classi di lipidi - sunhope.it gen 1 castoria metabolismo del colesterolo 2009... · abc g5 abc g8...

CLASSI DI LIPIDI

FOSFOLIPIDI

TRIGLICERIDI

COLESTEROLO

Lipoprotein Classes

HDLLDLChylomicrons,VLDL, and

their catabolic remnants

> 30 nm 20–22 nm 9–15 nm

Lipoproteina Origine Densità (g/ml) %Proteine %TG %PL %CE %C

Chilomicroni Intestino <0.95 1-2 85-88 8 3 1

VLDL Fegato 0.95-1.006 7-10 50-55 18-20 12-15 8-10

IDL VLDL 1.006-1.019 10-12 25-30 25-27 32-35 8-10

LDL VLDL 1.019-1.063 20-22 10-15 20-28 37-48 8-10

*HDL2Intestino, fegato (chilomicroni e

VLDL ) 1.063-1.125 33-35 5-15 32-43 20-30 5-10

*HDL3Intestino, fegato (chilomicroni e

VLDL ) 1.125-1.21 55-57 3-13 26-46 15-30 2-6

Caratteristiche delle principali apoproteine

apoproteina peso molecolare

numero di aa concentrazione plasmatica media (mg/dl)

origine

AI 29.016 243 130 fegato eintestino

AII 17.414 77 x 2 40 fegato

B100 550.000 4536 80 fegato

B48 264.000 2152 - intestino

CI 6.631 57 6 fegato

CII 8.837 79 3 fegato

CIII 8.764 79 12 fegato

E 34.145 299 5 fegato

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CHILOMICRONI

- sono sintetizzati nella mucosa intestinale -trasportano i trigliceridi alimentari al tessuto adiposo ed al muscolo

- trasportano il colesterolo alimentare al fegato.

VLDLLe VLDL sono sintetizzate dal fegato

Trasportano i trigliceridi di neosintesi ai tessuti extraepatici. Contengono, inoltre, colesterolo libero ed esterificato, fosfolipidi

Structure of HDL

Hydrophobic Coreof Triglyceride

and CholesterylEsters

apoA-II

Surface Monolayer of Phospholipids and Free Cholesterol

apoA-I

Heterogeneity of HDLApolipoprotein Composition

A-I HDL A-I/A-II HDL

A-II HDL

Particle Shape

Discoidal

Spherical

Lipid Composition

TG, CE, and PL

Particle Size

HDL2b HDL2a HDL3a HDL3b HDL3c


Structure of LDL

Hydrophobic Coreof Triglyceride

and CholesterylEsters

apoB

Surface Monolayer of Phospholipids and Free Cholesterol

Struttura del colesterolo

Valori ematici desiderabili

Colesterolo totale < 200mg/dlColesterolo LDL < 130 mg/dlColesterolo HDL > 35 mg/dl

costituente fondamentale dellemembrane plasmatiche

indispensabile per la sintesi diormoni steroidei

indispensabile per la formazionedegli acidi biliari

Slide SourceLipidsOnline

www.lipidsonline.org

Decreased Decreased liver LDLliver LDLreceptor receptor activity activity

increases increases circulating circulating

LDLLDL--CC

(1)(1) Peripheral cholesterol Peripheral cholesterol synthesissynthesis

(3)(3) Intestinal cholesterol Intestinal cholesterol absorptionabsorption

BiliaryBiliarycholesterolcholesterol

DietaryDietarycholesterolcholesterol

Healthier ar tery with decreased plaque

(2)(2) Hepatic cholesterol Hepatic cholesterol synthesissynthesis

HDLHDL

LiverSR-B1

LDL/apoB–E

Receptor

Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.

Intestinal Intestinal epithelial cellepithelial cell

BileBileacidacid

CE

Freecholesterol

excretion

uptakeuptake

MTPMTP

ACATACAT

ABC G5ABC G5ABC G8ABC G8(esterification)

Arterial lumen

Atherosclerotic plaque/foam cells

Three Sources of CholesterolThree Sources of Cholesterol

Ovary

Intestine

Muscle

Skin

Adrenal

Increased Increased liver LDLliver LDLreceptor receptor activity activity

decreases decreases circulating circulating

LDLLDL--CC

LuminalLuminalcholesterolcholesterol

MicellarMicellarcholesterolcholesterol

CM

Atherosclerotic plaque

Artery with increased plaque

LDL LDL

Il fegato è l’organo che regolal’omeostasi del colesterolo


Sintesi endogena del colesterolo

Regolazione ormonale della sintesi di colesterolo

Insulina,tiroxina

Glucagone,glucocorticoidi

HMG-CoA reduttasi

HMG-CoA reduttasi

Reverse Cholesterol Transport

BloodPeripheralTissues

Liver

Bile

Cholesterol

HDL

Cholesterol Catabolism into Bile Salts

CholateCholesterol

Cholesterol7α-hydroxylase

HOHO

OH

COO -

OH


Duodenum

Jejunum

Ileum

Colon

BiliaryTransport

and Storage

Fecalexcretion(1.2 g/d)

DietaryCholesterol(0.4 g/d)

Absorption~50%

LiverBiliary

Cholesterol (2 g/d)

Biliary and Dietary Cholesterol

Le LDL sono il principale trasportatore di colesterolo ai tessuti.

L‘internalizzazione delle LDL avviene per via recettoriale al fegato ( 75 %), corteccia surrenale e tessuto adiposo.

Meccanismo di internalizzazione del colesteroloCATABOLISMO DELLE LDL ATTRAVERSO LA VIA RECETTORIALE

LDL

B100 LDL

B100

legame al recettore

internalizzazione

idrolisi lisosomiale

effetti regolatori

LDL

B100

LDL

colesterolo aminoacidi

HMGCoA reduttasi

recettori LDL

ACAT


IL 75% DEL CATABOLISMO DELLE LDL E’ MEDIATO DAL RECETTORE APO B, E

IL 25% AVVIENE IN PARTE ATTRAVERSO MECCANISMI NON–RECETTORIALI (VIA SCAVENGER)

UN RECETTORE PER LE LDL MODIFICATE (ACETIL-LDL) È ABBONDANTEMENTE RAPPRESENTATO SULLA SUPERFICIE DEI MACROFAGI

L’ipercolesterolemia familiare (FH) è la piu’ nota tra le cause diipercolesterolemia e rappresenta uno dei piu’ comuni difetti monogenici

descritti in patologia umana

Struttura del gene del recettore per le LDL

Overall, the gene takes up 45 kb of DNA; the mRNA is 5.3 kb ofRNA; and the protein consists of 839 amino acids plus a 21 amino acid signal sequence.

Classe 1 allele nullo e mancata sintesi

Classe 2 deficit di trasporto al Golgi

Classe 3 deficit di legame alle LDL

Classe 4 deficit di internalizzazione

I: Aspetti genetici della malattia

Classi di mutazioni


Classe 1: mutazioni particolarmente diffuse negli omozigoti canadesidelezione del promotore e del I esone del geneattività recettoriale < 2%

Classe 2: mutazioni particolarmente diffuse nella popolazione libanesesostituzione di un singolo nucleotide

Classe 3: mutazioni per delezione e duplicazione che alterano i dominiricchi in cisteina e responsabili del legame alle LDL

Classe 4: mutazioni che alterano il domino citoplasmatico del recettore


Mutazioni di classe 4

FH 380 – J.D. mutazione puntiformesostituzione di un residuo di cisteina con un residuo di tirosina in posizione 807

FH 763 mutazione frameshiftil dominio citoplasmatico contiene 8 aminoacidi aggiuntivi

FH 683 mutazione non senso in posizione 792il dominio citoplasmatico contiene solo 2 dei 50 aminoacidi


II: Manifestazioni cliniche della malattia

A) Colesterolo totale: 2-3 volte superiore rispetto alla norma negli eterozigoti (270-550 mg/dl)

gli omozigoti hanno livelli doppi (600-1200mg/dl) di colesterolo rispetto agli eterozigoti

II: Manifestazioni cliniche della malattia

B) Lesioni xantomatose: infiltrati di lipidi contenenticellule schiumose istiocitiche

localizzati ai tendini ed alla cute

xantomi piani sottocutanei sono tipici dell’omozigosi

C) Xantelasmi palpebrali


D) Aterosclerosi

• Negli omozigoti la comparsa di angina pectoris è molto precoce e la morte per infarto del miocardio si verifica entro i 30 anni di età

• Gli eterozigoti presentano aterosclerosi coronarica circa 20 anni prima rispetto ai soggetti normali con una corrispondente riduzione della spettanza di vita

II: Manifestazioni cliniche della malattiaDIAGNOSI DI IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

Negli omozigoti:

Dosaggi del colesterolo totale(colesterolemia superiore a 650 mg/dl )

Incubazione in vitro di fibroblasti del paziente con LDL marcate(assenza o marcata riduzione dell’attività recettoriale)

Negli eterozigoti:

Coesistenza di livelli di colesterolo totale > 290 mg/dl e di xantomi tendinei

Coesistenza di livelli di colesterolo totale > 190 mg/dl e di storia familiare di cardiopatia ischemica comparsa entro i 50 anni

Role of LDL in Inflammation

Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.

Endothelium

Vessel LumenLDL

LDL Readily Enter the Artery Wall Where They May be Modified

LDL

Intima

Modified LDL

Modified LDL are Proinflammatory

Hydrolysis of Phosphatidylcholineto Lysophosphatidylcholine

Other Chemical Modifications

Oxidation of Lipidsand ApoB

Aggregation

LDL

LDL

Modified LDL Stimulate Expression of MCP-1 in Endothelial Cells

Navab M et al. J Clin Invest 1991;88:2039-2046.

Endothelium

Vessel Lumen

Intima

Monocyte

Modified LDL

MCP-1


LDL

LDL

Differentiation of Monocytes into Macrophages


Endothelium

Vessel Lumen

Intima

Monocyte

Modified LDL

Modified LDL PromoteDifferentiation ofMonocytes intoMacrophages

MCP-1

Macrophage

LDL

LDL

Modified LDL Induces Macrophages to Release Cytokines That Stimulate Adhesion Molecule Expression in

Endothelial Cells

Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:319-326.

Endothelium

Vessel LumenMonocyte

Modified LDL

Macrophage

MCP-1

AdhesionMolecules

Cytokines

Intima

LDL

LDLEndothelium


Macrophage

MCP-1

AdhesionMolecules


Macrophages Express Receptors That Take up Modified LDL

Foam Cell

Modified LDL Taken

up by Macrophage

Intima

LDL

LDLEndothelium


Macrophage

AdhesionMolecules

Macrophages and Foam Cells Express Growth Factors and Proteinases

Foam Cell

IntimaModified

LDLCytokines

Cell ProliferationMatrix Degradation

Growth FactorsMetalloproteinases

Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.

MCP-1


LDL

LDL

Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80.

Endothelium


Modified LDL

Macrophage

MCP-1AdhesionMolecules

Cytokines

HDL Prevent Formation of Foam Cells

IntimaHDL Promote Cholesterol Efflux

Foam Cell

LDL

LDL

Mackness MI et al. Biochem J 1993;294:829-834.

Endothelium


Modified LDL

Macrophage


Cytokines

HDL Inhibit the Oxidative Modification of LDL

Foam Cell

HDL Promote Cholesterol EffluxIntima

HDL InhibitOxidation

of LDL

LDL

LDL

Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.

Endothelium


Modified LDL

Macrophage


Cytokines

Inhibition of Adhesion Molecules

Intima

HDL InhibitOxidation

of LDL

HDL Inhibit Adhesion Molecule Expression

Foam Cell

HDL Promote Cholesterol Efflux

Lipoprotein Classes and Inflammation

Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000;149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.

HDLLDLChylomicrons,VLDL, and

their catabolic remnants

> 30 nm 20–22 nm

Potentially proinflammatory

9–15 nm

Potentially anti-inflammatory


Inhibitors of Cholesterol Synthesis

• Inhibit synthesis of cholesterol by cells

• Lower LDL cholesterol

Mechanism: Promote LDL Clearance

LDLReceptor

Statins

Acetate

LDL

HMG-CoAReductase

Cholesterol

Cholesterol Absorption Inhibitors• Inhibit absorption of dietary cholesterol

• Inhibit reabsorption of biliarycholesterol

• Lower LDL cholesterol

Mechanism: Inhibit LDL Formation

Lymph Enterocyte IntestinalLumen

Ezetimibe

Cholesterol

NPC1L1

Cholesteryl

EsterABCG5/G

8

ACAT

Ezetimibe

X


Cholesterol Absorption Inhibitors

Duodenum

Jejunum

Ileum

CMapoB48

Liver

CM RemnantapoB48

VLDLapoB100

EzetimibeX

LDLapoB100

Colon


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