1

Fisiología Médica II Clase N° 21 Prof. Francisco Monsalve

Fisiología Renal VLa clase pasada quedamos en el proceso de reabsorción de glucosa y los 2 transportadores que hay SGLT1 y SGLT2. EL dapagliflozin es un medicamento dirigido a los transportadores SGLT2.

Con respecto a los transportadores SGLT debemos decir que son transportadores activos secundarios, porque aunque no sea el transportador que gasta la energía es activo porque transporta uno de los elementos en contra de su gradiente de concentración, es tan fuerte el gradiente electroquímico para el sodio que es capaz de transportar la glucosa contra su gradiente.

En cambio el GLUT 2 es un transportador de difusión facilitada, el que en todos los lugares donde se ubica actúa como sensor de glucosa, ya que su Km es muy alta (16) no es específico para la glucosa, por lo tanto este actúa cuando se eleva la concentración intracelular de glucosa, lo que permite eliminarla.

Existe un umbral, que no es el transporte máximo, para la glucosa que es de aprox. 180mgr de glucosa por 100mL de sangre, por sobre este valor (200 por ejemplo) vamos a encontrar una pequeña cantidad de glucosa en la orina.

Matemáticamente el transporte máximo del riñón para la glucosa es de 375mgr de glucosa por min. ¿cómo se logra este valor tan alto?, se logra cuando como máx. en la sangre tengo 300mg de glucosa/100mL de sangre. Lo multiplicamos por la tasa de filtración glomerular (125ml/min) y nos dará el transporte máximo 375mg/min

¿Cómo ocurre esto si a los 180 ya tenemos glucosa en la orina? Se observa lo siguiente, cuando llegamos a una concentración de ±180-200 ya se observa una pequeña cantidad de glucosa eliminada por la orina, pero los transportadores de glucosa del riñón toleran como máximo un valor de aprox. 300 mgr/dL. Por lo que de ahí en adelante nos aseguramos un alta presencia de glucosa en orina.

Se cree que existe un alta diferenciación entre los nefrones corticales y los nefrones yuxtamedulares, y es esta la que hace que desde los 180 de glicemia ya se comience a observar, glucosa en orina, pero igual los transportadores de los nefrones tienen como máx. capacidad 300. Entonces ¿Por qué aparece glucosa en orina antes de los 300 mg?

1. Por la diferencia morfológica, ya que no todos tienen el mismo largo.2. No todos tiene el mismo número de transportadores lo que haría que exista esta diferencia.

Por eso sí o sí se debe observar presencia de glucosa en orina de un paciente diabético.

2

Fisiología Médica II Clase N° 21 Prof. Francisco Monsalve

La glucosa normal para un diabético compensado esta entre los 140-150, no esperemos que tenga 80-100. Por lo tanto un paciente diabético no compensado supera fácilmente los 200mg, por lo que la orina de un diabético contiene elevados valores de glucosa.

Teóricamente mientras estemos bajo el transporte máximo de glucosa, en la concentración de glucosa en sangre, los nefrones serán capaces, a través de sus transportadores, de reabsorber la cantidad de glucosa, pero si se sobrepasa los valores de transporte máximo tendremos presencia de glucosa en orina, ya que la cantidad de transportadores en los túbulos es limitada.

Otro fenómeno que ocurre a nivel del túbulo proximal es la reabsorción de calcio, la que es estimulada por la Vit D (cuya síntesis final se debe a la acción de la PTH)

Cuando la vit D se une a su receptor genera la expresión de un transportador de calcio TRPV (receptor transciente depediente de voltaje) que permite que se capture calcio, el que es reabsorbido desde el ultrafiltrado.

Factores que modifican la reabsorción: Túbulo Proximal Fuerza de starling(P° oncótica e hidrostática) TFG.

Cuando la P° hidrostática del capilar peritubular está elevada, el proceso de absorción esta desfavorecido, ya que este favorece que el agua salga de capilar.

Por el otro lado cuando aumenta la P° oncótica del capilar peritubular, toda la presión estaría ejercida hacia el interior del capilar lo que favorece la reabsorción.

Transporte máximo para sustancia está determinado por sus transportadores.

Existen sustancia que son reabsorbidas y otras que son secretadas.

Inulina excelente marcador de TFG, esta inulina y su método de medición no son prácticos ya que se necesita de la hospitalización del paciente, pero existe la creatinina, la que también sirve como marcador ya que cumple con todos los requisitos excepto que está es secretada por los túbulos proximales. Pero para medir esta creatinina el paciente también debe poseer ciertas características, por ejemplo que no sea un poli traumatizado, ya que estos llegan con los músculos dañados, y al medir su creatinina esta saldrá alterada pero no por una insuficiencia renal.

3

El urato es ácido úrico, el que al elevarse en la concentración plasmática, se deposita como cristales en las articulaciones principalmente de la primera falange del pie. Por lo que al caminar y flectar esta articulación, los depósitos de estos cristales producen dolor. Lo que se conoce como GOTA.

Fisiología Médica II Clase N° 21 Prof. Francisco Monsalve

Otras condicione en las que no sirve la creatinina son las personas obesas, fisicoculturistas y personas que consuman alimentos ricos en creatina.

Existe secreción en los túbulos Proximales, la que puede ser de aniones o cationes.

Aniones orgánicos: aquí participa la bomba sodio potasio ATPasa, porque esta genera el “desequilibrio” entre el interior y el exterior de la célula con respecto al sodio, lo que genera movimientos de ciertos transportadores en la membrana apical, los que finalmente reabsorberán o en este caso secretaran aniones.

Endógenos: como AMPc y GMPc, etc (cuadro)

Alguno fármacos también se secretan en esta zona.

El ácido úrico aumenta con el aumento de catabolismo proteico , el que es elevado por ejemplo en las dietas ricas en carnes. A la larga puede haber una acumulación de este ácido, el que filtra libremente, no se une a proteínas, se secreta por el túbulo proximal, se excreta como pequeñas cantidades al filtrado, finalmente de todo lo que se filtra, rápidamente el 99% es reabsorbido, y luego secretado y nuevamente reabsorbido, finalmente se excreta por la orina un pequeño porcentaje de lo que se filtró, un 10%.

Cationes secretados por el túbulo proximal: nuevamente está la bomba sodio potasio ATPasa, y estos cationes al igual que los aniones presentan transportadores específicos. Ejemplo de cationes dopamina Dopamina, cretinina y fármacos como la morfina.

4

Fisiología Médica II Clase N° 21 Prof. Francisco Monsalve

Asa de Henle

Esta tiene la particularidad de estar bien diferenciada, en 2 zonas, las ascendente y la descendente. La zona descendente es permeable al agua pero el asa ascendente es impermeable al

agua. Esta diferencia se debe a que en la zona descendente está presente el canal de acuaporina 1 y en el ascendente no.

La zona ascendente es permeable a soluto, por lo tanto en un parte del asa se reabsorbe agua y en la otra agua.

La zona descendente es llamada la zona concentradora ya que saca el agua, y en el asa ascendente es la zona dilutora, ya que lo que quede concentrado y de poco volumen en esta zona comienza a desconcentrarse ya que se le quita soluto.

Aquí se reabsorbe un 15% de agua de forma obligada.

Túbulo Distal

Esta zona, la primera zona ascendente gruesa del túbulo distal es impermeable al gua, ya que no tiene canales de agua pero es permeable a solutos, por lo que al igual que la zona ascendente del asa de Henle es parte de la zona dilutora.

Hay reabsorción de electrolitos y reabsorción de agua pero ahora de manera facultativa, ya que aquí actúa la aldosterona, la que retiene sodio y cambia la osmolaridad desde el ultrafiltrado hacia el intersticio, lo que genera arrastre de agua. A esto se le llama arrastre osmótico.

Hay reabsorción de otros elementos como calcio, aquí de nuevo en el túbulo distal actúa la PTH y VIT D, a diferencia del proximal donde solo actúa la vit D, y hay secreción de protones y potasio.

El transportador presente en la zona apical es el transportadores 1:2:1, su nombre se debe a que reabsorbe 1 Na+ , 2 Cl-, 2 K+, este transportador es finamente el que genera la dilución del ultrafiltrado, ya que quita estos electrolitos. Este actúa gatillado por la acción de la bomba sodio/potasio ATPasa, que genera el gradiente electroquímico para el sodio.

Por lo tanto esta zona es impermeable al agua, y permeable solo a algunos solutos.

La aldosterona actúa en la porción final, o zona contorneada del túbulo distal, y permite la expresión de transportadores como la bomba de sodio/potasio ATPasa, pero también aumenta un transportador de sodio en la membrana apical llamado ENaC (canal epitelial de sodio).

5

Fisiología Médica II Clase N° 21 Prof. Francisco Monsalve

Por lo tanto hay dos formas de absorción de agua la obligada y facultativa, la aldosterona partcicipa en la reabsorción de agua de tipo facultativa en el TCD y en la primera porción del tubulo colector.

Tubulos colector:

En el túbulo colector tambien existe reabsorción de elementos como agua y electrolitos, en la primera porción del túbulo colector actúa la aldosterona nuevamente y es por eso que hay reabsorción facultativa de agua, pero en los segmentos mas medulares actúa principalmente la ADH la que reabsorbe agua libre.

La reabsorción de agua libre se da, cuando la ADH se une a su receptor V2, que permite la expresión de canales AQ2, los que reabsorben agua libre y finalmente el agua sale por AQP 3y 4 de la membrana basolateral.

Por lo tanto son la ADH y la aldosterona las que generan la reabsorción facultativa de agua en el riñón, una lo hace de forma indirecta (aldosterona) y otra reabsorbe agua libre.

Además en el tubulo colector tenemos las celulas intercaladas.

La celula intercalada α, encargada de secretar p+ a la orina, por lo que acidifica la orina La celula intercalada β encargada de secretar bicarbonato a la orina por lo que la alcaniza.

Estas celulas actuan con mayor fuerza cuando hay un desregulación acido-base en el organismo.Estas están constantemente secretando protones y bicarbonatos para mantener un pH normal de los líquidos corporales.

Además las Celulas principales: secretan potasio a través de 2 transportadores: el ROM-K o Maxi K, estos son expresados en memebrana solo en ciertas condiciones, ya que no son constitutivos de membrana.

En condicones como la baja ingesta de potasio ambos canales se encuentran cerrados, y más encima el ROMK se encuentra al interior de la célula principal, pero si consumo potasio en una cantidad normal se expresa el ROMK y comienza a secretar potasio en la orina, en el caso de una gran ingesta de potasio comienza a actuar el Bk o Maxi K (su nombre se debe a su gran capacidad) por lo que se comienza a excretar un gran cantidad de potasio a la orina.La regulación de potasio es delicada, ya que niveles elevados o disminuidos pueden generar graves problemas como debilidad muscular en el caso de baja concentración o en el caso de estar elevado hiperexcitablidad de neuronas o fibras musculares, por ejemplo problemas cardíacos como arritmias.

6

Fisiología Médica II Clase N° 21 Prof. Francisco Monsalve

La aldosterona además ayuda a la expresion de los canales ROMK y finalmente a través de este mecanismo aldosterona tambien se incrementa la exreción de potasio por la orina.Aldosterona aumenta la expresión de bomba Na+/k+

expresa el canal EnaCaumenta la expresión de ROMK

Por lo tanto al final de todo el proceso de transporte de ultrafiltrado al interior de los túbulos se genera este gráfico, donde en algunos sectores tendremos reabsorción parcial o total , tambien podemos encontrar secreción de algunos metabolitos.

En la regulación de la excreción de NaCl y agua hay varia hormonas conocidas, pero hay hormonas como la Guanilina y la uroguanilina, las que son secretadas por epitelio gástrico cuando comemos cosas saladas, y son rápidamente enviadas al riñón, las que llevan la información de no reabsorber tanta sal porque viene un alta carga, es una señal como “dejala correr”, por lo que cae la reabsorción de NaCl.

Concentración de la orina

Para la concentración de la orina utilizamos los nefrones yuxtamedulares que son los de asa larga, estos se profundizan hasta el vértice de la pirámide.

¿Qué ocurre en la concentración de la orina?

La situación expuesta a continuación ocurre solo 1 vez y luego se mantiene, en el periodo de la embriogénesis, que es cuando ponemos en marcha los riñones, lo primero que ocurre es que ingresa ultrafiltrado con una osmolaridad similar a la del plasma.Cuando ingresa el ultrafiltrado ocurre un equilibrio entre el exterior (médula) y el ultrafiltrado, un equilibrio pasivo del contenido electrolítico (osmolaridad). Por lo tanto se genera una médula con valores parecidos a los del ultrafiltrado.

7

Fisiología Médica II Clase N° 21 Prof. Francisco Monsalve

Los nefrones tienen 2 zonas bien marcadas, una zona concentradora y una zona dilutora.Cuando el agua pasa por la zona dilutora se encuentra con los transportadores 1:2:1 los que sacan electrolitos desde el ultrafiltrado y lo aportan a la médula renal. Por lo que la osmolaridad del ultrafiltrado cae. Por lo tanto afuera (en la médula) aumenta.

Cuando ingresa otro poco de ultrafiltrado, este se encuentra con que el medio del intersticio está más concentrado por lo que intenta equilibrarse con este, y lo hace sacando agua (por eso el nombre de zona concentradora) si yo saco agua lo que logro es equilibrar el ultrafiltrado con el medio, por lo que ahora circula por el túbulo con 400, cuando llega este ultrafiltrado de 400 de concentración a la zona dilutora, esta saca soluto y deja un medio más hipertónico y el ultrafiltrado sale con un valor de 150 a 100 mOsm.Cuando ingresa otro poco más de ultrafiltrado se encontrará con un medio hipertónico, por lo que también se elimina agua para equilibrarse y se concentra (ahora baja con una concentración mayor por ejemplo 600), este cuando llega a la zona dilutora saca soluto del ultrafiltrado y lo deja en el intersticio por lo que se genera una médula hipertónica.La idea de todo esto es que en la primera etapa cuando se pone en marcha este proceso, el nefrón yuxtamedular va a generar en la corteza una concentración similar a la del plasma 300mOsm, pero a medida que descendemos por la médula la concentración va aumentando hasta ± 1200 mOsm, los que facilitan el proceso de reabsorción, ya que como la médula esta más concentrada, el ultrafiltrado al ingresar rápidamente saca agua para equilibrarse con el medio externo, luego al ascender se encuentra con una zona que solo saca soluto, por lo que deja un pequeño volumen.

En todo esto está involucrada la vasa recta, ya que si por una parte saco agua y por otro soluto debería todo quedar en equilibrio, pero gracias a la vasa recta se mantiene esta hiperosmolaridad

de la médula.

Esta es la que se encarga de acompañar al asa de Henle en todo su recorrido, pero esta tiene un flujo de contracorriente por lo que la vasa recta al ingresar a la médula, lo hace por el lado por donde va saliendo el ultrafiltrado, de manera que va incorporando el soluto que salió desde la zona dilutora del asa, por lo que la sangre que va por la vasa recta también va aumentando su tonicidad, pero al llegar a la zona

8

Fisiología Médica II Clase N° 21 Prof. Francisco Monsalve

concentradora del asa se encuentra con toda el agua que está siendo eliminada, por lo que la sangre de la vasa recta se diluye y sale con una concentración menor.

La hiperpolaridad de la médula se mantiene ya que NO todo el soluto que sale del ultrafiltrado se va hacia la vasa recta, parte de ello queda en la médula lo que le da estos valores más elevados a la médula.El nefrón cortical también se introduce en la médula pero en menor proporción por lo que solo alcanza un concentración de ±500 mOsm

9

Fisiología Médica II Clase N° 21 Prof. Francisco Monsalve

Los mecanismo de contracorriente generan que aumente el gradiente de tonicidad a medida que nos adentramos en la médula, esto es vital para concentrar la orina ya que de lo contrario nuestra diuresis sería de muchos litros.

Los vasos rectos son importantes en la mantención de la tonicidad porque son los que se encargan de sacar el agua que se reabsorbe y regenerar las sales de la médula para mantener la

hipertonicidad.