cirrosi epatica: una malattia curabile? -...
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CIRROSI EPATICA:Una malattia curabile?
PD Dr. med. Florian Bihl
Caposervizio Servizio multisito di Epatologia, EOC
Médecin consultant, Gastro-entérologie et Hépatologie, HôpitauxUniveristaires de Genève
Studio medico, Via Gemmo 11, 6900 Lugano
PD Dr. med. Florian Bihl
Caposervizio Servizio multisito di Epatologia, EOC
Médecin consultant, Gastro-entérologie et Hépatologie, HôpitauxUniveristaires de Genève
Studio medico, Via Gemmo 11, 6900 Lugano
Ordine dei MediciManno, 16.02.2017Ordine dei MediciManno, 16.02.2017
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… la cirrosi è reversibile?
Magari !
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Definizione FIBROSI
Un processo dinamico, multicellulare,lento e (parzialmente) reversibile dicicatrizzazione (wound healing).
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Evoluzione di fibrosi
F1 F2 F3 F4
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Evoluzione di una malattia epatica
EPATITE ACUTA80% asintomatica, 20% sintomatica
TUMORE
CIRROSI
EPATITE CRONICA95 % asintomatica
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Iredale, J Clin Invest 2007; 117:539
L’attivazione delle cellule stellate porta a proliferazione dei fibroblasti e deposito dicollagene, attivazione di Kupffer cells, perdita di microvilli degli epatociti
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Friedman SL, J Biol Chem 2000;275:2247
Hepatic stellate cells: the effectors of liver wound healing
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Vascular
Viral Biliary
ASH/NASH
Patterns of fibrosis development
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La fibrosi epatica si sviluppa con pattern morfologicie spaziali diversi
Differenti meccanismi molecolari e fisici sono allabase dello sviluppo di fibrosi (ess: sinusoidal pressurehypothesis)
Il processo coinvolge cellule residenti e distanti
Concetti chiave
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Cause della fibrogenesi I
Virus epatitici (HCV, HBV) stomolano vari meccanismi difibrogenesi
Stimulating the extracellular matrix (collagens, TGF-beta,CTGF, etc)
Up-regulation of MMP-2 (index of HSC activation)
Down-regulation of fibrolytic matrix-metalloproteinases(e.g. MMP-1)
Induction of ROS generation
Up-regulation of pro-inflammatory cytokines and cell-adhesion molecules)
Bataller et al., Gastroenterology 2004;126:529. Mazzocca A et al., J Biol Chem 2005; 280:11329. Schulze-Krebs A et al.,Gastroenterology 2005;129:246
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↑ LEPTIN↑ RESISTIN↑ VISFATIN↓ ADIPONECTIN
Adipokine stimolanola fibrogenesi
Cause della fibrogenesi II
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Marra et al, Trends Mol Med 2008;14:72-81
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Alcohol-mediated fibrogenesis
Cenni E, et al. World J Gastroenterol 2014 Dec; 20(47): 17772
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Ipotesi della pressione intrasinusoidalecome causa della fibrogenesi
Finora, un cambio della pressione sinusoidale è statovisto come consequenza di una cirrosi
L’aumento della pressione porta ad uno “streching delleperisinusoidal cells” che stimola cellule stellate e quindicollagene
Progressione della fibrosi dipende dall’entità e duratadella pressione sinusoidale (≥ 12mmHg > 4 settimane)
Müller S, World J Gastroenterol, 2016 Dec; 22(48): 10482
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Hepatic venous pressuregradient (mmHg)
< 6 6-10 > 10 > 12 > 20-22
normale HTP nonsignificativa
varici erischio OP
emorragiavarici mortalità
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El Serag, Am J Gastro, 2000. D‘Amico, Gastroenterology, 2001. Stokkeland, Hepatology, 2006
1%
3-5%
15-20%
40-60%
7%
7%
8%
SENZA VARICISENZA ASCITE
Mortalità annuale
CON VARICISENZA ASCITE
CON ASCITE +/-VARICI ESOFAGO
EMORRAGIA PER VARICI +/-ASCITE
Marcatori di prognosiHV
PG
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Beyond F4…?
F0/F1 F4
HVPG> 5
HVPG >10
Clinical Signs ofDecompensatedCirrhosis/HCC
HVPG >12
Significant Risk ofVariceal Bleeding
PROGRESSION OF CIRRHOSIS(F4 A-B-C ???)
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Müller S, World J Gastroenterol, 2016 Dec; 22(48): 10482
“Ipotesi della pressione intrasinusoidale”come causa della fibrogenesi
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Quindi la progressione della fibrosi dipendedalla malattia di base?
La regressione dell’ipertensione sinusoidalemigliora la prognosi
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Si può trattare la fibrosi ?
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Siti d’azione di trattamenti anti-fibrotici
Cura della malattia di base (virus, noxae, etc)
Riduzione infiammazione
Riduzione dell’attivazione delle cellule stellate
Diminuzione della pressione sinusoidale
Promuovere degradazione della matrice di collagene
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EPIC3 trial
The “suppressive” interferon trials
HALT-C trial
COPILOT trial
Long-term, low-doseinterferon in pazienti nonrisponders
Ipotesi: Soppressione viralelimita la fibrogenesi o lo riduce
Effetto antifibroticodell’interferone alfa
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Fig. 4Farmaci anti-HCV migliorano il CHILD score
Charlton M et al. (SOLAR-1) Gastroenterol 2015 Sep;149(3):649-59
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Fig. 4Farmaci antivirali HBV diminuiscono la fibrosi
Marcellin P, et al. Lancet 2013 Feb; 381 (9865): 468.
5 anni trattamento antivirale anti-HBV porta a regressione istologica di cirrosi
CalvarusoV, Craxì A, Liver International, 2013; 34(s1): 23.
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Statine come antifibrotici
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EASL guidelines Cholestatic Diseases
Statine prevengono/diminuiscono fibrosi via attivazione dei PPAR-γ(evidenza per cuore, polmone, fegato)
Statine sembrano diminuire il rischio di svilluppo epatocarcinoma
Statine sembrano diminuire l’ipertensione portale
Uso clinico:
Statine possono essere usati in pazienti cirrotici
Pazienti con indicazione di una statina dovrebbero essere trattati
Statine come antifibrotici
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Come seguire pazienti con cirrosi?
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Fig. 3
Follow-up di routineF0 Nessun follow up specialistico necessarioF1-F2 Controlli annuali specialistici (labor, ecografia, fibroscan)F3 e F4 compensati Controlli ogni 6 mesi (labor, ecografia, fibroscan annuale)F4 scompensati Controlli ogni 3 mesi (labor, ecografia e fibroscan semestrale)
Sorveglianza complicazioniVarici esofagee Gastroscopia ogni 1-2 anni (dipende dallo stato iniziale delle
varici)ScreeningEpatocarcinoma
Ecografia ogni 6 mesi/IRM annuale +/- alfa-fetoproteina
Evoluzione fibrosi Fibroscan ogni 12-24 mesi
Norah A. Terrault, et al., JHep, October 2016; 65 (1), S120-S129
Quale follow-up per pazienti con cirrosi?
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Conclusione
• La regressione di una fibrosi è possibile!
• La diminuzione della pressione sinusoidale migliorala prognosi di una cirrosi!
• Questioni da risolvere:
• Come diagnosticare precocemente una fibrosi epatica (essNASH, ASH)
• Sviluppo di farmaci anti-fibrotici epato-specifici
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… la cirrosi è reversibile…!