ciclo de krebs 2

Origens e síntese do acetil-CoA, catabolismo dos aminoácidos

cetogénicos e relação com o ciclo de Krebs

Origens e síntese do Acetil-CoA

Acetil CoA

Glicogénio Triacilgliceróis

Proteína

Glicose

Piruvato

Ácidos gordos livres Aminoácidos

Proteólise

Desaminação oxidativa

Glicogenólise

Glicólise

Descarboxilação

Oxidativa

Lipólise

β-oxidação

Acetil CoA

Glicogénio Triacilgliceróis

Proteína

Glicose

Piruvato

Ácidos gordos livres Aminoácid

os

Proteólise

Desaminação

oxidativa

Glicogenólise

Glicólise

Descarboxilação

Oxidativa

Lipólise

β-oxidação

A acetil-CoA é formada a partir da descarboxilação oxidativa do piruvato, realizada sequencialmente pela piruvato desidrogenase –PDH (complexo multienzimático de 3 enzimas), na matriz mitocondrial:

Desidrogenase pirúvica (grupo prostético TPP)

Dihidrolipoiltranscetilase (grupo prostético Lipoamida)

Dihidrolipoildesidrogenase (grupo prostético FAD)

– …e 5 coenzimas: Tiamina pirofosfato (TPP) – reage com o piruvato

Lipoamida – aceita grupo acetil e transfere-o para o CoA

CoA – aceita grupo acetil

FAD – aceita equivalentes redutores

NAD+ – aceita equivalentes redutores

Síntese de Acetil-CoA:1-Descarboxilação oxidativa do piruvato

Reacção global:

Reacção altamente exergónica

É irreversível

Ácidos gordos não podem gerar directamente glícidos

2 - β-oxidação

3 – Desaminação oxidativa

no decurso do seu catabolismo desdobram-se, levando à formação de Acetil-CoA e

Acetoacetil-CoA

Aminoácidos Cetogénicos

.

. .

.

. .

Acetoacetil-CoA (1)

Tirosinatransaminação

(Glutamato) Para-hidroxifenilpiruvato

Fumaril-acetoacetatohidrolisado

(Fumarato) Acetoacetato

Acetoacetil-CoA

Acetoacetil-CoA (2)

Lisina Leucina

Fenilalanina (que se converte em tirosina):

fenilalanina + tetrahidrobiopterina + O2 → TIROSINA + dihidrobiopterina + H2O ( por acção da hidroxílase da fenilalanina)

Triptofano

Triptofano Glutatil-CoA Acetoacetil-CoA

Acetoacetil-CoA Acetil-CoA

Conversão de Acetoacetil-CoA em Acetil-CoA

Acetil-CoA (1)

Isoleucina

Perda dos grupos α-amina em reacções de transaminação, formando α-cetoácidos ramificados .

α-cetoácidos ramificado + CoA + NAD+ → acetil-CoA ramificado + CO2 + NADH + Propionil-CoA ( cisão tiolítica);

Leucina Perda dos grupos α-amina em reacções de transaminação,

formando α-cetoácidos ramificados

α-cetoácidos ramificado + CoA + NAD+ → acil-CoA ramificado + CO2 + NADH

Acil-CoA Acetoacetato + Acetil-CoA ( por cisão)

Acetil-CoA (2)

TreoninaTreonina desidrogenase

2-amino-3-cetobutirato

Acetil-CoA

ligase

Triptofano(gera-se através da hidrólise de um intermediário do catabolismo da 3-

hidrocinurenina)

Libertação de alanina e 3-hidroxiantranilato

Acetil-CoA

Acetil-CoA (3)

Ciclo de Krebs

Etapas e intervenientes

Ciclo de Krebs (ciclo dos ácidos tricarboxílicos, ciclo do ácido cítrico)

Hans Krebs (1900-1981)

Realiza-se na matriz mitocondrial, porque as principais fontes de acetil-CoA estão na mitocôndria

Ciclo anfibólico

Objectivo• Oxidação completa da acetil-CoA em CO2;

• Formação de equivalentes redutores.

Gerar ATP na cadeia de transporte de electrões e fosforilação oxidativa.

Substracto: acetil-CoA

Produtos: 2 CO2 , 1 GTP (ATP) , 3 NADH , 1 FADH2

1ª reacção: formação de citrato

Citrato sintase: cadeia polipéptidica com 2 domínios diferentes, com o centro activo entre estes.

Formação de um composto intermédio bastante energético ( citroil-CoA), que rapidamente se transforma em citrato, libertando CoA.

Reacção de condensação altamente exergónica. Formas de regulação da enzima dependente da quantidade dos substractos.

2ª reacção: formação de isocitrato

Reacção catalisada pela enzima aconitase ( ou aconitase hidratase). Composto por 2 reacções envolvendo a perca e recuperação de H2O.

Formação de cis-aconitato é endergónica. Logo cis-aconitato citrato exergónica, com tendência para se dar.

No entanto o isocitrato está em baixa concentração na célula e consome-se rapidamente na próxima reacção, conseguindo a aconitase captar H2O,sendo necessário Fe2+ como co-factor.

3ª reacção: formação de α-cetoglutarato

Este conjunto de 3 reacções (descarboxilação oxidativa) é primeiramente catalizado pela enzima isocitrato desidrogenase ( requer a presença de NAD+).

Essencial a ligação de Mn2+ ou Mg2+ ao grupo carbonilo do composto intermédio oxalosuccinato para que se forme o produto final.

Nesta reacção é produzido NADH e CO2.

4ª reacção: formação de succinil-CoA

Descarboxilação oxidativa catalizada pelo complexo multienzimático α-cetoglutarato desidrogenase (α-cetoglutarato, dihidrolipoil transsuccinilase e dihidrolipoil desidrogenase), na presença de coenzimas e grupos proestéticos (tiamina pirofosfato, ácido lipoico, CoA, FAD e NAD+), activada pelo Ca2+.

Forma-se, igualmente NADH e CO2. A ligação S-CoA conserva a energia.

Na presença de glutamato desidrogenase, um intermediário de α-cetoglutarato pode ser redutoramente aminado e deixar o ciclo ( na presença de NADH e amónia) dando origem ao glutamato.

5ª reacção: formação de succinato

Na presença do nucleósido difosfato cinase.

Permitindo a fosforilação a nível do substracto de GDP a GTP.

A succinil-CoA sintetase (constituida por 2 subunidades) convertendo o substracto em succinato, quebrando uma ligação bastante energética.

Conservando o carácter de alta energia da ligação tiol-éster.

Equação reversível com ATP e GTP são energeticamente equivalentes

6ª reacção: formação de fumarato

Succinato oxidado a fumarato pela succinato desidrogenase.

FAD ligado covalentemente Intimamente ligada na membrana mitocondrial interna.

Complexo II da cadeia respiratória ( passagem de electrões)

Malonato ( semelhante ao succinato) é um inibidor desta reacção podendo ligar-se ao succinato desidrogenase.

Bloquear o Ciclo de Krebs

7ª reacção: formação de malato

O fumarato é hidratado a malato ( mais concretamente L-malato) pela enzima fumarase.

Só no fumarato ( devido a ligação dupla) é que esta reacção ocorre.

8ª reacção: formação de oxaloacetato

Catalizada pela enzima malato desidrogenase na presença de NAD+, havendo formação de NADH.

Reacção endergónica no sentido directo

Baixa concentração de oxaloacetato na célula (novo ciclo) e a oxidação de NADH a NAD+ pela respiração mitocondrial obrigam a reacção a progredir neste sentido.

Oxaloacetato

Aspartato ( transminação)

Piruvato ( descarboxilação)

Relembrar…

A completa oxidação da acetil-CoA em CO2 e H2O conserva energia

O ciclo serve como via oxidativa terminal para a maioria dos combustíveis metabólicos

Ciclo de Krebs

Características anfibólicas, energéticas e regulação

Características Energéticas

Equação geral do ciclo


Rendimento energético:

3 NADH

1 FADH2

1 GTP/ATP


Moléculas de NADH e FADH2, reduzidas nas etapas oxidativas

Gerando mais ATP durante a fosforilação oxidativa

Transporte de electrões para a cadeia respiratória

Características anfibólicas

O ciclo de Krebs é um ciclo anfibólico

Participa em reacções de catabolismo e anabolismo


Catabolismo

O ciclo de Krebs participa do catabolismo oxidativo de:

Ácidos gordos

Oses

Aminoácidos

que servem como substrato em diferentes etapas do ciclo.


Anabolismo

Vários intermediários do ciclo servem como precursores em reacções de biossíntese.


AnabolismoAs concentrações dos intermediários têm de se manter

constantes, caso contrário o ciclo não decorre normalmente. Como tal, os intermediários têm de ser repostos por outros compostos, através de reacções anapleróticas.

Regulação

A regulação faz-se a dois níveis:

antes do início do ciclo, na conversão do piruvato em Acetil-CoA;

durante o ciclo, nas 3 etapas exergónicas.

Regulação

Regulação da conversão de piruvato em Acetil-CoA

Pode ser:

Alostérica

Covalente

Positiva - presença de AMP, CoA, Ca2+, NAD+

Negativa – presença de ATP, ácidos gordos, NADH e Acetil-CoA

Acção na presença de ATP sobre uma das subunidades da

enzima E1 do complexo PDH

Regulação

Regulação do ciclo Ocorre principalmente em 3 etapas consideradas limitantes:

1- Síntese do citrato;

2- Conversão do isocitrato em α-cetoglutarato;

3- Conversão do α-cetoglutarato em succinil-CoA.

Pode também ocorrer nas outras etapas, devido à concentração de substratos e de produtos finais.

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