ciclo celular eduardo montagner dias 04/abril/2005
TRANSCRIPT
CICLO CELULAR
Eduardo Montagner Dias
04/Abril/2005
Ciclo Celular
• Processo celular;• Objetivo: divisão celular.
– Mitose: crescimento e diferenciação.
– Intérfase: período entre duas mitoses.
Ciclo Celular
Fases: G0, G1, S, G2 e M.
Iniciação do Ciclo Celular
• Seqüência ordenada de eventos:1) Ligação fator crescimento a receptor específico;
2) Ativação do receptor ===> ativa proteínas transdutoras de sinal;
3) Transmissão do sinal até o núcleo;
4) Ativa proteínas regulatórias nucleares;
5) Iniciação e progressão do ciclo celular;
Controladores Positivos do Ciclo
CDKs (cinases dependentes de ciclina)Presentes durante todo o ciclo;
Ativadas quando ligadas a ciclinas;
Fosforila e ativa proteínas específicas.
CiclinasQuantidade varia durante as fases do ciclo;
Sintetizadas conforme necessidade;
Ligam-se às CDKs.
Controladores Negativos do Ciclo
CKIs (inibidores de CDKs)p15, p16, p18, p19: específicas
p21, p27, p57: inespecíficas
Complexo ubiquitina Degrada ciclinas e outras proteínas
Fosfatases Desfosforila CDKs e ciclina/CDKs.
Checkpoint
• Mecanismo que monitora o ciclo celular;
• Controle de qualidade: correta execução dos eventos;
• Impede início de eventos subseqüentes até que o anterior seja executado com sucesso;
• Reparo ou apoptose.
• Se erros: cânceres, anomalias cariotípicas.
Intérfase
• Prepara para divisão celular e duplica material genético.
• Velocidade depende do tipo celular (ex: derme, mucosa intestinal).
• 16 a 24h.
Intérfase - G0
• Repouso• Neurônios:
– totalmente diferenciadas
– sempre em G0
– não se dividem.
• Hepatócitos: podem entrar em G0, mas de acordo com a necessidade retornam a G1 e continuam o ciclo.
Intérfase – G1
• Responde a estímulos externos: + ou –.
• 10 a 12h.• Aumento do volume
celular.• Aumento no nº de
organelas.• Produção de enzimas e
outras moléculas.
Intérfase – G1
• Estímulo para multiplicação.• Síntese ciclina D; complexos com CDK4 e CDK6.• Síntese ciclina E; complexos com CDK2.• Complexos fosforilam pRb, que se desliga de E2F.• pRb ativa (fosforilada) permite progressão do ciclo.• Se gene pRb mutado: perde controle do ciclo –
associação com tumores.
Intérfase – G1
• CKIs p53, p21 e p27: controle – sobre pRb
Bloqueiam atividade de cinase
do complexo ciclina/CDK
p53 – supressor tumoral − freqüente alvo de mutações
Intérfase - S
• 6 a 8h.• Ciclina A/CDK2.• Complexo fosforila proteínas envolvidas
com as origens de replicação do DNA.• Síntese de DNA (cópia idêntica).• Complexo ciclina B/cdc2 (MPF – Fator
Promotor da Mitose): inativo.
Origens de Replicação do DNA
Fatores licenciadores // Pontos de metilação
Intérfase – G2
• Síntese de RNA, proteínas e estruturas necessárias para iniciar divisão celular.
• Início da condensação cromossômica.• MPF (complexo ciclina B/cdc2)
– Permanece inativo
– Quando fosfatase específica remove alguns fosfatos, MPF torna-se ativo e a célula é encaminhada à mitose.
Mitose
• Divisão celular• 1 a 2h• Fases:
– Prófase: condensação cromossômica
– Prometáfase: desestruturação do envoltório nuclear
– Metáfase: placa equatorial
– Anáfase: separação das cromátides-irmãs
– Telófase: cromossomos em pólos opostos.
Cancer Research - March 15th, 2005
• “Oncogenes are activated by mutation and cause cancer”;
• “The cell is continuously getting instructions to divide”;
• “When we inhibited gene Tbx2 in melanoma cells, they senesced and stop dividing”.
• “Senescence: the cell can’t divide anymore – permanent ‘coma’”.
Cancer Res, 2005; 65: 2260-2268