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228 CHEMO↑HERAPY MAY1967
ニ トロフラン誘導体の化学構造 と抗微生物作用 との関係についてI
試験管内菌発育阻止作用
藤 本 克 郎
大日本製薬株式会社中央研究所
(昭和42年1月23日 受 付)
緒 言
一 トロ フ ラ ン誘 導 体 が 医 薬 ,と くに 化 学 療 法 剤 と して
広 く研 究 され 始 め た の は,よ く知 られ て い る如 く1944
年 ア メ リカEaton研 究 所 のDOI)D,STILLMANに よる
5-Nitro-2-furaldehydeSemicarbaz◎ne(Nitr◎ 一一fura-
zone)の 発 見1)以 後 の こ とで,以 来 多 くの 研 究 者 達 に よ
つ て,各 種 ニ ト獄フ ラ ン化 合 物 が 合 成 せ られ,そ の拡 微
生 物 作 用 が 検 討 せ られ る に 至 つ た 。
我 国 に お い て も早 くか ら注 目を 惹 き,DODD等 の 発 表
に 遅 れ る こ と僅 か2年,1946年 に 西 海 枝 等2・3・4・5)によ
り始 め てFuracinが 合 成 さ れ,そ の 抗 菌 性 に つ い て 木
村 等6・7・8,9・10・ll・12,13)が報 告 して 以来,に わ か に 脚 光 を 浴
び るに 至 り,そ の後 多 くの研 究 が な さ れ る よ うに なつ た 。
と こ ろ が,当 時Penicillinの 発 見 を 契 機 と して,
Streptomycin,Chloramphenico1,Tetracycline等 の優
れ た 抗 生 物 質 の開 発 研 究 が 相 次 ぎ,グ ラ ム陽 性,陰 性 菌
を 問 わ ず 多 くの細 菌 感 染 症 に対 し驚異 的 な効 果 を 発 揮 し,
臨 床 上 輝 や か しい 成 果 を 収 め る に 至 り,一 トロ フ ラ ン誘
導 体 の 研 究 は この よ うな抗 生 物 質 の 華 々 しい 成 果 の 陰 に
か くれ て 一 時 等 閑 視 され て い た観 が あ つ た。 しか しそ の
間 に あ つ て も主 と して ア メ リカ お よび我 国 に お い て 着 々
と地 味 な研 究 が 進 め られ,ア メ リカ で はNitrofurazene
に 次 い でN-(5-Nitro-2--furfurylidene)-1-aminehydan-
toin(Nitrofurantin)14・15)が,我 国 で は5-Nitro-2-fur-
furylideneaminoguanidineHydrochl◎ride(Guano.
furacin)16),Bis-(5-Nitro-2-furyl)-3-pentadienene
guanylhydrazoneHydrochloride(Panazone)17,18)お よ
び5-Nitro-2-furylacrylicamide(Z.furan)19・2。)と,そ
れ ぞ れ 特 徴 を 有 す る 化合 物 が 市 販 化 さ れ 一 般 に 使 用 せ ら
れ る に 至 つ た 。 しか し これ らの 化 合 物 は グ ラ ム陰 陽 両 菌
に 対 し抗 菌 作 用 を 有 す る とは い え,抗 生 物 質 に 比 しそ の
抗 菌 力 並 び に 臨 床 的 効 果 は一 般 に必 ず し も満 足 す べ き も
の で は な く,し か も副 作 用 もか な り強 く,た め に 化 学 療
法 剤 と して一 般 に 広 く使 罵 せ られ るに は至 らな か つ た 。
近 年 ス ル フ ァ ミンお よび 抗 生 物 質 に 対 す る各 種 耐 性 菌
が 出現 し,そ の 頻 度 お よび 多 剤 耐 性 度 は 年 々増 加 の 傾 向
に あ り,こ れ ら耐性 菌 に 対 す る有 効 な化 学 療 法剤 の 出 現
が 強 く要 望 せ られ る よ うに なつ た 。 こ の よ うな情 勢 の 下
に 再 び ニ トロフ ラ ソ化 合 物 が 見 直 さ れ る 機 運 と な り,
最 近 ア メ リカ で 開 発 さ れ たS--Nitrofurfurylidene-3-
amino-2-oxazolidone(Furazolidon)21)が 我 国 に お いて
も主 と して 赤 痢 治 療 剤 と して 使 用 せ られ る よ うに な り,
そ の抗 菌 力 の優 れ て い る こ とお よび 抗 生 物 質 な らび に ス
ル フ ァ ミン剤 とは 交 叉 耐 性 を 示 さ ない こ とか ら諸 家 の注
闘を集 め る に 至 つ た ◎
と ころ で,従 来 の ニ ト巨 フ ラ ン化 合 物 を そ の 化 学 構造
の面 か ら眺 め て み る と,初 期 のEaton研 究 所 の グルPt
プ に よ る研 究1・22・23・24,25)および そ の後 の研 究26・27・2s・29)か
ら ニ トロ フ ラ ン化 合 物 が抗 菌 作 用 を 示 す た め に は5一 位
に ニ トPt基 が 必 要 で あ る こ と,し か もそ の誘 導 体 は2一 位
に導 入 す る 置 換 基 に よ り抗 菌 力 が 非 常 に 変 動 す る こ と,
お よび と くにinvivo効 果 を 示 す た め に は,2一 位 の置換
RIR2X ニ
基 は 一C=N-N-C-R3(Rl,R2:H,alkyl,hydroxymethyl,
hydroxyalky1,etc.;R3:alky1,hydroxyalkyl,alkoxy,
amido,alkylamido,carbamido,carboxyalkyl,guanido,
carbamyl,hydroxyalkylcarbamyl,etc.;X:0ジS,NH,
etc・)の 構 造 が 必 要 で あ る こ と が 明 らか と な り25),従 つ
て 諸 研 究 者 に よ り こ の 系 統 の 化 合 物 が 多 く合 成 せ られ,
ま た 市 販 せ ら れ た も の の 殆 ん ど は こ の 系 統 の 化 合 物 で あ
つ たo
し か し5・-Nitro-2-fury王acryiicamide[Z-furan]お
よ び 近 年 実 用 化 さ れ た3-Di-(hydroxymethyl)-amino-
6-一(5-nitro・-2-furylethey1)-1,2,4-triazine[panfuran-
S]30・31・32}は こ の 系 統 の 化 合 物 で な い こ と,お よ び2一 位
RlR2Xま き
の 置 換 基 は 必 ず し も一C=N-N-C-Rsの 構 造 で な くて も強
い抗 菌 性 を 示 す 化 合 物 が 存 在 す る との報 告33・s4,s5,36,s7)等
か ら,広 簿 囲 に亘 つ て,種 々の 置 換 基 を 有 す る ニ トロ フ
ラ ン誘 導 体 の 探 索 研 究 を 進 め て 行 く な らば,さ らに よ り
一 層 有 効 な 物 質 を 見 出 し得 る可 能 性 が あ る の で は な いか
と考 え られ る。
これ らの 観 点 か ら,著 者 は種 々 の 化 学 構 造 を有 す るニ
トロ フ ラ ン誘 導 体 に つ い て,[1]抗 菌 作 用 の大 な る こ と,
[2]抗 菌 ス ベ ク トルの 広 い こ と,[3]抗 生 物 質 な らび に
ス ル フ ァ ミソ耐 性 菌 に対 して も有 効 で あ る こ と,[4]・ 一
VOL.15NO.3 CHEMσ 了HERAPY
Table1
NF二85
14
20
21
23
24
29
31
32
34
35
36
38
39
1占
¶1
11
11
哩1
11
噌↓
-晶
-ゐ
1
ーム
ー占
噌⊥
●
●
欄
柵
柵
㎜
㎜
M
M
.岬
M
柵
M
即
畑
柵
N・2一甲 一CH=CH-CH=N-NHC・-CH2-
CH3
N< ・HCl
CH3
N岬 ぐ=O
N覗C畷1:0
N・ガ甲_NH海N
N。ガ甲_ Q
N・2一甲 一 く⊃
N・2一甲 一CH硬 ⊃
⇔N。ゾ甲_CH至srH3
N岬 一c勲
N・ゾ91]。ile/一∩/CH3＼0ク
N・2一甲 一 ∩/C2H5＼Nク
N。ガ甲_C却CH、
N岬_CH至 」り
ごH,
N・2-EIX・19z硬N){{
NF;141
NF:146
841吻
OFN
941FN
051FN
{
{NF;ユ82{N・q-＼
i
NF:、,,l
lNF:2001
NF:153
NF:156
NF二161
NF・165
NF:170
NF:171
N岬硬1=OCOCH3
N・ガ甲一 δ
倉N・2一卿 一CH髭CH-IN!
占
N・窪一甲.CH=CH.6-。
<⊂>
N岬一 ぐ○
占
N。,.一甲_:訟 ア3
N・2一甲 一CH=CH<⊃ 一。
N岬 硬 護1:
N賑甲硬r -il'S,k
N・2U-C-∩IC2H5＼1ク
N・2一甲 認 ∩＼Nグ
[o-一 <Nゴ 瑞
N・ゼ甲 一 くゴH2
N・ガ甲 一 QCH,
229
230 CHEM◎THERAPY MAY1967
Table2
Type
Acidhydrazene
N・ガIJ-CH=醸 ε一
Heterocyclicvinyl
N・ ガ甲 一CH=と 一hetr。cycle
Schiff'sbase
N・鼎 一
Hydrazone
N・ガ甲 一CH=一
Testnumber
56
52
15
16
Selectednumber
彗
.
Type
2
肇奪層
Acidamide
N・2-O。.-CONH一
25
0
0
Oxime
N・ガ恥=N-・ 一
Others
Tota1
Test
number
13
4
15
171
Selectednumber
0
0
1
28
Taゐ～θ3/lcidhydra『eneかpeで56ノ 梅、」MoCH・～一庫6一
伽 紹%～,
0僧伽～5御 ≧100」 30 103 蓄 O.3 O.1鍾
3た吻 あぐ勲 ε{24κ4s 〃9 ノ%」
4ノ.ノ
ノ6ソ ε3-
54一
」
■■■■1-一 ■一
3ど病吻 ～o㈱ 鰯
副盈δ 躍』凸4a2
■■響」
2乱0 ε98ご加1鋤 ～ご
00左
εカをε～!α
プ∠鱒eパ
3ε7304
375
一 ノ四4842£8
1
一
一
Sρゐηoヵθ～血
9ηどθア～醒 お
3757ノ
ー
1窮872■■■■_
7aわ～θ4Hetetでcycl/c囲 僻 ～ オype(52)〃 α帰cκ ・6一ゐε鋤鰐e'8
伽c辞%」
0～3伽」δ加 ≧100 30 10 3」 α3 α1
5で物 ご・c・鱒
ζ～κr8乱5 ノa5a8 死8
皿i・li匡3272a'
'5=4ゐ9■■■■闘嗣__馴 一 一_繭 鳳_
ε～物 ～… 螂
a～加ε ノ3・57銑8 3.8
鰯
155.〃3289一 鳳嗣鳳鳳■繍繭 一 ■■■■■
自 肋8ガ 助 亀25.0ご
ρご'∠9
一
3.9 窮826=928,g
δゐをε11¢
伽 剛2a1
一
ノ∴5
一
77
一
妙3α8
β,4
▼
%賑
26㌧9
2姶一 ■
&8一
ん9-
%し
一 ■繭隔闘顧■■■■闘剛鳳鳳嗣馴一
34～〃70刀ε〃復
8認 ε濯1凄 δ 篇 ノ3,∂1
!ゐ8581弘2鳳鳳顯■剛1■■■闘■■願繭胴鳳鳳繭 一
Tabtθ50tゐep老ype∠83ノ
伽 ・伽1
0脚 η1s濁 ≧100 30 }0 3 } 0.3 0.i
3吻 ゐ31・c・ごcなε
ζ24戸a琵5
4乳6
■
34.9
635
25.4
3ぶ5
2%亀
2こ8
23.δ
o
一
ノ.6一
一一
孟θ一5～8吻1・ω鰯
2あ 捉5 孟6
■
32一 一
∴6隆廊 湧θr～`伽
ω～ご !4β一 一 o
∂ご～αi5405雛♂ 22.2 ノ59 祝5 孟6し
一
δ4伽 。ηθ〃α{65ノ
εη～ρ戸～ゴ～4～5120 ノ2.7 孟6 耀一 一 一一
VOL。15NO.3 CHEMOTHERAPY 231
Table6
Structure
Organism
岬c-∩ ク
リc-∩＼Nグ
N砺OC-∩
＼lf1
阜c-∩＼1グ
N・2一甲 一CH篇CH<ゴ3＼NH2
0。一一CH=CH<ゴ3＼NH2
N。『阜_CH呈JCH3
甲_CH量JCH3
N砺U硬1=O
阜硬1=O
N砺阜c_①
Oc_OりN・2一甲 一 く⊃
O甲 一CH=CH<⊃
o
StaPhyloごoこ ご霧s
a駕 γe%s
0ユ
010>
1
010>
0。3
>100
10
>100
0.3
>100
1
>100
0.3
30
StaPhyloceccus
σあ 欝
1
>100
3の
0
010>
0、3
>100
1
>100
0,1
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0.1
>100
ーロ0
001
Escherichia
ω 彦`
Shigella
ガexneri
1
>100
1る
0
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O.3
>100
1
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>100
1
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1
100
3
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3
0
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1
>100
1
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1
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1
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1
010>
Salmonellaenteritidis
1
>100
ーコ
0
010>
0.3
>100
0.3
>100
0.3
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3
>100
3
010>
232 CHEMOTHERAPY MAYI9'67
Table7
Structure
Organism8罐 蜘 ご・。ご篇s
」-s
N岬C_O〈
N・ガ恥=CdN!
/＼
N・2-一く⊃-IN!
N・ゼ恥CH<ゴ3＼NH2
N・ガ馴一 くゴ3＼NHa
N・℃ 〉一 くゴ3＼NH2
N岬_CH呈JCH3
N。ガ卿_CH呈JC瑞
N。,一く}CH呈JC恥
N岬c_Oり
N砺旦c_Oり
Nρc-<1:0
一りC一や
N岬_CH筆JCH、
N。プ卿_CH呈JCH,
10
>100
>100
0.3
3
>100
,10
>100
>100
1
>100
0.3
蟹
30
10
>100
s幼 ゐ夕彦ococcus
albess
1
>100
>100
O.3
3
>100
1
>100
>100
0.1
>100
O.1
30
3
>100
Escheriehia
ω 麗
1
30
>100
O、3
3
>100
1
>100
>100
1
>100
0.3
>100
0.3
>100
ε雇9吻
nexnerz
3
>100
>100
1
>100
>100
1
>100
>100
1
>100
1
010>
1
>100
Salmonella
enteri彦 鰯s
1
30
>100
0.3
3
>100
0,3
>100
>100
3
>100
0.3
>100
0.3
>100
VOL,.15NO.3 CHEMOTHERAPY 233
Table8
Structure
Organism
〈N・2-〔」-CH=CH-llN.!
〈N・2一卿 一CH=CH..UN!
占
N・ゾ甲 一CH=CH<⊃
N・2-O俳CH《 ⊃ 一。
/＼ ノC2H5
N・2一甲 一CHコCH還N!
/＼!C2H5
N・2一甲 一CH畿CH-IN⊥
0
N砺阜C_Oり
N岬C_Oり
N・2一甲 一CH篇CH<⊃
oN・2一甲 一CH瓢CH<⊃ 一。
9
N・グ卿 一CH瓢CH<三=>
9N・2一甲 一CH瓢C起>
O
N。『甲_CH呈slCH3
N。『甲 灘sl砥
S妙 勿loeec`霧s
召駕72霧s
01
1
穐δ
噸ユ
3
噌⊥
0。3
1
0.3
0。1
3
3
01
1
s勧 ゐヅioごo伽s
σあ駕s
1
0.3
0.3
0。3
0.3
1
0.1
0.3
O.1
0.03
3む0
3の0
1
0.3
Escherichiacoli
1
0。1
0.3
0,3
肇上
-
3
0
ーり
0
Shigella
卿 灘 εγ`
3
0.3
0.3
1
ハ0
噌■
【
1
0.3
1
3
1
0.3
0.3
1
-↓
-晶
01
01
1
0.3
Salmonellaenteritidis
1
0.1
O.1
0.3
1
0.3
0,1
0.3
3
0.3
1
1じ
0
0.3
0.1
234 CHEMOTHERAPY MAY1967
Table9
/＼
N・2-D。 一一CH=CH-IN!
〈N・2一甲 一CH=CH..(IN!
CH3〈1
N・ガ甲 一 く⊃
N・岬 一 く⊃ くfH3
N岬C_ec瑞
/＼!CH3
N・2阜CH謹CH-ilN!
CH3〈1
/＼/C2H5
N・2一卿 一CH鳳CH-IN!
/＼/C2H5
N・岬 一 一llN)CH3〈1
N岬C_Oり
N岬C_ゆ りCH3〈 工
N・2一甲 一CH;C曜 ⊃
ON・2-lo-CH=CH-<⊃ 〈εH3
0
StaPhyleeeccscs
a%7θ%s
10
>100
3
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◎
1
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3
>100
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Ωり
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3
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1
>100
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0
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0。3
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0.3
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Escheriehiaeoli
1
010>
ノ0・3
10
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0
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1
>100
-
唯↓
-凸
Ωσ
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抑 辮 θγ多
3
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0.3
30
1
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3
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3
-占
Ωり
SalinoneUaenteritidis
1
>100
0.1
10
3の0
30>
1
>100
3
03
3
01
VOL。15NO.3 CHEMOTHERAPY 235
Table10
StructureOrganism
ド吻 羅 野3ド彦@盤3``麗3
岬 …適く
N螺CH別N!
恥 讐o〈
N婦CH聾IN!
NOガ ＼
NO2-＼
NO2-＼
NO2-＼
縣 硬1:0
縣 渋1:0
縣 讐 く1:0
恥 雅1二〇
10
0.3
3
3
0.3
1
10
>100
1
1
り◎
つσ
0.1
100
10
>100
lEsch2γiごhia
`oli
1
1
>100
10
0.3
>100
>100
>100
Shigella
卿 物 θγ∫
3
1
>100
3
1
>100
>100
>100
lSalmonella
enteγitidis
1
1
>100
10
0.3
>100
>100
>100
Table11
StructureOrganism
岬c畷1=費
岬C一 ぐ=ぎHCOC瑞
岬 曜 諜羅 噸=肥N却c一 く一翫) 2
岬 硬 ▽澱
鋤2撒 野sド ≠砂臨3ご ご篇sl
O.3
3
3の
0
1
3
>ユ00
O.1
0.3
O.3
0.3
1
>100
Escheγichia
coli
0.1
1
0.3
3
Shigellα
卿 ズ麗 γゴ
1
0
3
1
01
100
>100
30
>100
Salmonella
e3teγi彦idis
0,1
1
0.3
10
10
>100
236 CHEMO「rHERAPY MAYl967
Table12
N岬一 〇
N・2一甲 一C畷 ⊃
N。『卿_CH呈JCHS
N・ガ甲 一C却CH,
N・2一阜 一CH=CH心
N砺OC_①
N・2一甲 一CH霜CH-〈⊃
o
N岬_CH呈 」りH
N岬_⑳
N砺りC_呈の
N・2一甲 一CH=CH心
く_>
N・2一甲 一CH=CH《じ
く_〉
S⑳ 塀oω ごcus
a駕7e%s
01
3
AU
{U
AU
雪↓
-
雪ム
1
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3け
0
1
010>
03
3
s彦aPhPtlococcus
albus
1
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1
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《U
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0
3のO
《U
《U
《V
61
1>
1
Eseherichiacoti
1
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0
1
3の
0
3の0
耀人
雫よ
3ひ
0
3ロ0
ハU
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AV
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ユ
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〉
〉
3
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AU
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Salmonellaenteritidis
1
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0
ハU
ハU
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〉
1
237CHEMOTH巨RAPYVOL.15NO.3
◎ooo
.O
ト目.O
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の矧。N
①H.O
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O
09〈
oり
oり.
O
⇔◎.
O
祠
H
H
回.
O
H
肖
H
題鷲
勉き
隔
壽O
鷲O§
謹、謹訟
q
H.
O
oウO
.O
oっO
.O
oっ.
O
◎◎.
O
o◎O。
O
oうO。
O
目.
O
H.
O
oっO
.O
δO
。O
ゆ◎O
。O
H.
O
6.O
§ミ、勉ミ
唱
欝§
。,蕊ミ竃
◎薗
お.
O
oうO
.O
HO
.O
一.
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VOL、15NO.3 CHEMO「 『HERAPY 239
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Shigellaガ ¢xnerila
Shigella/iexneγi2a
Shigellafiexneri3a
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Shigella/Yexneri2aSA-r
Shigella/iexneγi2aSA-r
Skigellaガexneri2aSA,TCイ
Shigellafiexneri2aSA,TC.r
Shi8・ellaflexneri2aSA,TCイ
Shigellaガexneri2aSA,DSM,TCイ
Shig・ellaflexneri2aSA,DSM,CP一 三
Shigellaflexneri2aSA,DSM,CP,TC-r
Shigellafiexneri3aSA,DSM,CP,TCイ
ShigellasenneiSA,DSM,CP,TC-r
Shigella/Zexneγi2aSA-r
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Shigellafiexneri3aSA,DSM,CP,TC-r
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NF123
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0.3
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0.3
>100
0。274
240 CHEMOTHERAPY MAY1967
Table16(b)～ NF124 NF129 NF131 NF132 NF134
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0.1
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Shigella/1exneri2aSA,TC-r
ShigellafiexnePti2aSA,TC-r
Shigellaflexneri2aSA,DSM,TCイ
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Shigellaflexneri2aSA,DSM,CP,TC-r
Shigellaflexneri3aSA,DSM,CP,TC-r
ShigellasenneiSA,DSM,CP,TC-r
0.3
0.3
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0.3
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0,30.3
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0.1
0.3
蓉謙壼葛日ミ
S砺98π σガ6劣犯6プ客2aSAイ.
翫 ∫gθ磁 卿 辮8γf2aDSMイ
81圃96∫1ごzガ8メ"6γづ2aFZイ
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1
10
0.1
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0.3
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>100
0.3
0.3
>100
Geometricmean 0.274 ・O .093 O.698 0.366 0.274
Table16(c)一 NF135 NF136 NF138 .NF139 NF141
o峯・冨
.望舘
8栃
葛
5砺9召 πσ プτθズ%〃 ∫1a
s痂98π σ ガ粥 爾2a
5形8β 砺 ガ醐 〃`3a
3雇98π σ50%錫6
1
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0.3■
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0.1幽
偶煽層郭畷
go」鯛
℃$謡oの咽儲鳴レぢ
胴q8碧のε
Shigella/lexneri2aSA-r
Shi8・召πσ ノ7exn¢ri2aSA-r
S痂gθ 〃σガexneri2aSA,TC-r
ε1露9召πα ガθ甥 〃ゴ2aSA,TC-r
Shigellafiex"eri2aSA,TC-r
Shigella"exneri2aSA,DSM,TC-r
Shigellalexneri2aSA,DSM,CP-r
S痂gε πσ卿 物 θプ`2aSA,DSM,CP,TC-r
Shigellanexn〃i3aSA,DSM,CP,TC-r
Shigellaso%煽SA,DSM,CP,TC-r
1
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Shigellafiexneri2aSA-r
Shigellaガexneアi2aDSMイ
Shigella/iexneri2aFZ-r
1
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0.3
100
Geo】 阻etricmean 0.805 O;453 0.393 0.698 0.143
VOL.15NO.3 CHピMOTHERAPY 241
Table16(d)
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q一帽」お
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8
ωつの
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乃
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バδ
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～}
gellafiexnerila
gellafiexneri2a
gellafiexneri3a
gellasennei
Skigellaガexner
Shigellaガ θ辮 θγ
Shigellaガexn〃
Shigella卿 甥 〃
Shigellaガexner
Shigellaガ8朋 θγ
s砺8・ε砺 御 湖 召7
Shigellafiexner
Shigella抑 燐 群
2aSA-r
2aSA-r
2aSA,TC-r
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2aSA,DSM,CP-r
2aSA,DSM,CP,TC-r
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ShigellasonneiSA,DSM,CP,TC-r
Shigellafiexneri2aSAイ
Shigel互afβexneri2aDSM-r
Shi8幽e〃aflexneγi2aFZイ
NF146
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1
>100
Geometricmean 0。393
lNF・481NF・49
0.3
0.3
0.1
0.1
0.1
0.1
0、1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
O.1
0.3
30
0。1
0.3
0.03
0.1
0。1
0.1
0.1
0.3
0.1
0。1
0。1
0.1
0、03
0。1
O,1
0.3
>ioO
・…41 O.108
lNF・5・
0。1
0.3
0.03
0.03
0。1
0.1
0.1
0.3
0.1
0。1
0。1
0.03
0。03
0.3
0.1
0.3
>ユ00
0.100
lNF・53
0.3
0.3
0.3
0.1
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0,3
0.3
0.1
0.1
0.3
0.1
1
100
0.255
般病原細菌 以外の他の病原微生物に対 して も抑制作用 を
示す ものを探 索す ること,[5]抗 微生物作用 と化学構造
との関連性 についての知見を得 ること,の 以上5点 を主
目的 とする探 索研 究を企図 し,ま ずその手始め と して種
種 の構造を有 する ニ トPtフ ラソ誘導体171化 合物 な らび
に30数 種 の関連 化合 物について抗菌 作用を検討 し,そ
の結果 より化学構造 との関連性 に つ い て 考察を行なつ
たo
実験材料 および 実験方 法
供試薬物:使 用 したニ ト導 フラン誘導体お よび関連化
合物は大 日本製薬株式会社 中央研究所 の化学合成部 門で
合成 された ものであ る。
被検液の調製:水 に可溶 の化合物はそ のまま滅菌蒸溜
水に溶解 し,難 溶 の化合物はTween80を 最終2%に
なるよ うに加えて1mg/mlの 溶液 または懸濁液 とした。
希釈は滅菌蒸溜水を用いhalflog段 階に行なつた。
抗菌試 験法:培 地はStreptOCOCCushemolyticus,Di・
plococcuspneumoniaeの 場合はBrainheartinfusien
broth,(Difco)を,耐 性赤痢菌 の場 合はKnight半 合成
培地を,そ の他 の場 合はすべてブイ ヨン培地を用いた。
接種菌量は 発育可能の最少菌量 の100～1,000倍 量 を
用い,菌 液 の希釈 には使用 培地 を用い た。 菌 接種後37
℃ に培養 し,StreptOCOCCUShemolytiCUS,1)iploceccus
Pneumoniaeお よび耐性赤痢菌 の場合は72時 間後に,
その他の菌は48時 間後に菌発育 の有無を 肉眼的 に観察
し,菌 発育最小阻止濃度(MIC)を 求めた。
〔註〕 使用菌株 の一般病原細菌 は大阪大学微生物病研
究所微生物株管理室 よ り,ま た耐性赤痢菌株 は大阪市立
桃 山病院 よ り分与せ られた。
実 験 結 果
1・ 化学構造 と抗菌作用 との関連性
171種 のニ トロフラソ化合物 に つ いて,StaPhylococ-
cusαureus,StaPhPtlecoccusalbus,Escherichiacoli,
Shigレellafiexneri2aお よびSaJmenellaenteγitidisの
5菌 株に対す る抗菌力を検討 した結果,こ れ ら5菌 株 に
対 しすべ て3mcg加1以 下 のMICを 示 した 化 合 物は
28種 であつた。それ らの化学構 造式をTable1に ,ま
た構造別 内訳をTable2に 示す。ぼ
これ らはIAcidhydrazonetype(-C=N-N-C-・)2化
合 物 お よびOthertype1化 合 物,そ れ 以 外 の25化 合ご物 は す べ てHeterocyclicvinyltyPe(-CH=C-helerocy・
cle)の 構 造 を有 す る も の で あ る。
つ ぎに 検 討 した171種 の ニ トロ フ ラ ソ化 合 物 の 抗 菌 作
用 と化 学 構 造 との 関 連 性 を 検 討 す るた め,[1】 従 来 よ り
よ く検 討 され て い るAcidhydrazonetypeと[2]本 実
験 結果 よ り抗 菌 作 用 の 強 い 化 合 物 が 多 数 見 出 さ れ た
Hete「ocyclicvinyltyPeお よび[3]こ れ ら以 外 のす べ
て の構 造 を 含 むOthertypesの3群 に 分 類 した 。
242 CHEMOTHERAPY MAY1967
Table3は5菌 株 に 対 す るAcidhydrazonetype56
化 合 物 の ≧100mcg/m1,30mcg/ml,101ncg/m乳,3
mcg/ml,1mcg/m1,0.3mcg/mlお よび ≦o.1mcg/m1
の各 濃 度 のMICを 試 験 化 合 物 数 の29-一 セ ン トで表 示 し
た も の で,同 様 にTable4はHeterocyclicvinyltype
52化 合 物,Table5はOthertypes63化 合 物 に つ い
て の各 パ ー セ ソ トを 表示 した もの で あ る。
Acidhydrazonetype:こ の系 統 の化 合 物 はNitr◎-
furazoneの 発 見 以 来 よ く研 究 さ れ て い る 群 で,こ の
typeに 属 す る も の と して はNitrofurazoneの 他 に
Furantoin,Furazolidone等 が あ る。i著 者 が こ のtype
の化 合 物56種 に つ い て 検 討 した 結 果 で も,10mcg/m1
程 度 のMICを 示 す 化 合 物 は か な り多 く,グ ラム陽 性 菌
(StaPhylOCOCCUSaecreUS,StaPhyleCOCCUSalbUS)か こ対 し
て は 約50%の 化 合 物 が10mcg/m1のMlcを 示 し,
グ ラ ム陰 性 菌(Eseherichiacoli,ShlgeUaflexneri2a,
Salmonellaenteritidis)に 対 して は そ の 抗 菌 力 は や や 劣
るが,10～40%が10mcg/mlのMICを 示 した 。 しか
しそ れ 以上 の抗 菌 力 を示 す 化 合 物 は 比 較 的 少 なか つ た。
Heterocycl藍cvinyltypelこ のtypeに は 強 い抗 菌
力 を示 す化 合 物 が 最 も多 く見 出 さ れ た 。 即 ちTable4
に 示 す 如 く,52化 合 物 に つ い て 検 討 した 結 果 グ ラム陽
性,陰 性 両 菌 株 に 対 し,3mcg/m1以 下 のMlcを 示 す
化 合 物 が50%以 上 を 占め て お り,AcidhydrazonetyPe
に比 し優 れ た 抗 菌 力 を 有 す る化 合 物 が は るか に 多 い こ と
を示 して い る。 しか し30mcg/ml～10mcg/m1のMlc
を示 す 化 合 物 は 比 較 的 少 な く,ま た 反 面MICが ≧100
m¢g/m1と 殆 ん ど抗 菌 作 用 を 示 さな い化 合 物 も10～20%e
存 在 して い る。 こ の こ とはHeter6cyclicvinyltyPeの
化 合 物 で あ つ て も,置 換 基 の種 類 と位 置 に よ り抗 菌 力 を
全 く示 さな い もの の あ る こ とを 表 わ して い る◎ 以上 の こ
と よ り,こ の 系 統 の 化 合 物 は 強 い 抗 菌 力 を示 す か ま た は
反 対 に 殆 ん ど抗 菌 力 を 示 さ ない も のか の いつ れ か に属 す
る よ うに 思 わ れ る。 尚 この 系 統 の化 合 物 で強 い抗 菌 力 を
有 す る"ト ロ フ ラ ン化 合 物 が 既 に 報 告 され て い る80・31,33・
34,35,38,39`4⑰,41)0
0thertypes:63種 の化合物に つ い て検討 した結果
Table5に 見 られ る如 く,大 半の ものはその抗菌力は非
常 に弱 く,グ ラム陽性,陰 性両 菌 株 に 対 しMICが ≧
30mcg/m1の ものが70～85%を 占 め,3mcg/m1以 下
の濃度 で抗菌作用 を示す化 合物 は非常に少 な い。 し か
しNF=114(Table3)は か な り強い抗菌 力を示 した。
この化合物は ニ トロフラ ソ環 にベ ソツイ ミダ ゾール環が
直接結合 した ものである。
以上171種 の ニ トロフラン化合物 につ いて抗菌作用を
検討 した結果 を化学構造 との関連性 の面か ら大別的に考
察 したが,Heterocyclicvinyltypeの 化 合 物に抗菌作
用の強い化合物が多数見 出 された こ とより,こ の系統に
つ いて,化 学構造 と抗菌 作用 との関係を更 に詳細 に検討
した。
(1)ニ トロ基の 必要性:ニ ドロフラ ン化 合物 が抗菌
作用 を現わ すためには,ニ トロ基の存在が必 須であるこ
とは よく知 られ て い る ことであるが25),Heterocyclic
viny1の 場合 で も全 く同様で,Table6に 添す如 く,5一
位 のニ ト官基を除 くと抗菌作用 は完全に消失 した。
(2)7ラ ン環の有効性:ニ トロフラソ化合物 のフラ
ソ環 を他の環状置換基 と換 える と抗菌力は低下す る とい
われ ているが25),Heterocyclicvinyltypeの ものもチ
オ フエ ンお よびベ ソゼ ソi環に換 え るとTable7に 示す
如 く抗菌作 用は低下 または全 く消失 した。
(3)含 窒 素 異 項 環 のN-oxide化 の 影響=Hetero・
cyclicvinyltypeの 化合物 の含 窒素異項環 のNをoxide
化 した場合にはTable8に 示す如 く,oxide化 しない
ものの化合 物に く らべその抗菌 力は同程度 または幾分増
強 され る よ うであ る。
(4)含 窒素異項環のNの4級 化の影響:含 窒素異項
環 のNを4級 化 し4級 塩 と した場 合は,Table9に 示
す如 く殆 ん どの場合その抗菌作 用は著 るし く低下 した。
X
(5)CH=C-heterocycleのXに 置換基 を導入 した場
琴合の影響:-CH二C-heterocycleのXをHに 換 えて 一CN,
COOC2H5,CONH2等 の置換基を導 入す る と,Table10
に示す 如 く一般にそ の抗菌作用 は低下 し,多 くの場合ば
殆 ん ど消失す るに至つた。
(6)異 項環(ビ リミジ ン環)に 導入 したア ミノ基を
アセチル化 した場合の影響:異 項環(ピ リミジン環)に
ア ミノ基 を導入す ると,Table11に 示 す如 くそ の 抗菌
力は増強 され る傾 向を認 めたが,ア ミノ基 がアセチル化
され る と一般 に抗菌作用は低下 した。
(7)異 項環の影 響:Heterocyclicvinyltypeの 異
項 環の抗菌力 にお よぼす 影響は,Table12に 示す如 く,
ビ リジ ン環,ピ リミジ ソ環,チ アゾール環,オ キサ ゾー
ル環 等単環の異項環誘導体 は一般に抗菌力は 優 れ て お
り,ベ ンゼ ン環の融合 した異項環の誘導体 でもキ ノリン
環,ベ ンツイ ミダ ゾール環 の化 合物は抗菌力が優れてい
るが,ベ ンツチ ア ゾール環,ベ ンツオキサ ゾール環,ベ
ンツピ リミジン環お よびペ ンツピ リダ ジン環誘導体は一
般 に抗菌力 が低下す る傾 向が認 め られ た。
以上,Heterocyclicvinyltypeの ニ トロフラン誘導
体 につ いて,そ の化学構造 と抗菌作用 との関連性につい
て検討 を加 えたがs一般 に このtypeの 化 合物は強い抗菌
作用 を有す る もの と考え られ るが,し か しこのtypeの
VOL,15NO.3 CHEMOTHERAPY 243
苓
化 合 物 にあ つ て も,-CH=C-heterocyc1eのXに 置 換 基
を導 入 した 場 合,含 窒 素 異 項環 のNを4級 塩 化 した 場 合
お よび ベ ンゼ ン環 融 合 の異 項 環 の うち キ ノ リンな らび に
ベ ン ツイ ミダ ゾー ル を除 く他 の ベ ンゼ ン環融 合 異 項 環 誘
導 体 は,そ れ ぞれ 抗 菌 力 の低 下 も し くは 消 失 の 傾 向 が 認
め られ た。
II.抗 菌 ス ベ ク トル
上 述 の グ ラ ム陰 陽 菌5株 に 対 し,す べ て3mc9/m1以
下 のMICを 示 した28化 合 物(Table1)に つ い て,
更 に グ ラム陽 性 菌9株,陰 性菌12株,計21菌 株 に 対
す る抗 菌 作 用 を検 討 した。
まず グ ラ ム陽 性 菌9株 に 対 して は,Table13に 示 す
如 く,NFl114,120,121,124,129,131,132,134,
135,138,141,146,148,149,150,153,156,161,
165,171,182,185,200の24化 合 物 がMlc3mcg/
ml以 下 の強 い 抗 菌 力 を示 し,と くにNF;120,129,
141,149,161,165,182,185の 抗 菌 力 は 優 れ た もの
で あ つ た。
つ ぎに グ ラ ム陰 性 菌12株 に 対 して は,Table14に
示 す 如 く,緑 膿 菌 お よび 変 形 菌 を 除 く他 の 菌 に 対 して は
強 い 抗 菌 作 用 を 示 し,NF:85,114,120,123,124,
131,134,135,136,138,139,141,148,149,150 ,
153,156,161,165,170,171,182,185,200の24
化 合 物 がMICsmcg/m1以 下 で,そ の うち と くにNF:
124139141148150153156161170182,,,,,,,,,,
185,200の12化 合物の抗菌力は優れた ものであつた。
III.耐 性菌に対する抗菌作用
ニ トロフラン化合物の スル フア ミンお よび抗生物質耐
性菌に対す る抗菌作用に関 しては,す でに これ まで検討
されてい るところであ り3。,31・32,蝉3・執45),invitro抗 菌
効果な らびに臨床効果において,抗 生物質耐性菌に対 し
て も感受性 菌 と同様効果を示す ことが 明 らかに されてい
る。著 者 も検討 した ニ ト胃フラン化合物の うちか ら数種
の化合物を選び,ス ル フ ァミンお よび抗生物質耐性菌に
対 し抗菌作用を示すか否かを,主 として人体分離耐性赤
痢菌について検討 した。
実験に供 した薬剤お よび化合物は スルフ ァミンとして
スル ファチ アゾ・-mm一ルを,抗 生物質 と し てDihydrostre・
ptomycin,Chloramphenico1,Tetracyclineを,対 照
ニ トロフラン化合物 としてFurazolidoneを 用い,試 験
菌株 は感受性菌4株,人 体分離耐性菌10株,試 験管 内耐
性菌3株 の計17株 を使 用 し,培 地はKnight半 合成培
地 を用いた。なお人体分離菌株 の内訳 は,ス ルフ ァミン
単剤耐性菌2株,ス ル ファ ミン・Tetracycline2剤 耐性
菌3株,ス ルフ ァ ミン ・Dihydrostreptomycin・Tetracy。
cline3剤 耐 性 菌 お よ び ス ル フ ァ ミ ン・Dihydrostrepto-
mycin・Chloramphenico13剤 耐 性菌 各 々1株,ス ル フ ア
ミンDihydrostreptomycin・Ch1oramphenico1・Tetra-
cycline4剤 耐 性 菌3株 で あ る。 試 験 管 内耐 性 菌 は3
株 で,ス ル フ ァ ミ ン,Dihydrostreptomycinお よ び
Furazolidoneを そ れ ぞ れ 増 量 継 代 した もの で,各 々 ス ル
フ ァ ミン,Dihydrostreptemycin・ スル フ ァ ミ ンお よび
Furazolidone・ ス ル フ ァ ミン耐 性 で あ る こ とを 確 認 した 。
これ らの 菌 に対 す る対 照 薬 剤 の 抗菌 作 用 はTable15
に,検 討 した ニ トロフ ラ ン化 合 物 の 抗 菌 作 用 はTable
16に 示 す 如 くで あ る。 即 ち,こ れ らニ ト・Ptフラ ン化 合
物 は,ス ル フ ァ ミンお よび 抗 生 物 質 耐 性 菌 に対 し,単 剤
耐 性,多 剤 耐 牲 を 問 わ ず,感 受 性 菌 とほ ぼ 同 程 度 の抗 菌
力 を 示 した 。 しか しFuraz◎lidone耐 性 とは 明 らか に 交
叉 耐 性 を 示 した 。
考 察 な らび に総 括
種 々の 化 学 構 造 を 有 す る5一 ニ トロフ ラ ン誘 導 体171
化 合 物(Acidhydrazone系56種,Heterocyclicviny1
系52種,Schiff'sbase系15種,Hydrazone系16種
Acidamide系13種,Oxime系4種,そ の 他 の 系15
種)に つ い て 抗 菌 作 用 を 検 討 し,化 学 構 造 との 関連 性 の
面 か ら検 討 を 行 な つ た。
そ の 結 果,従 来 か ら抗 菌 作 用 の優 れ た 化 合 物 が多 く,
また よ く研 究 され て 来 たAdidhydrazonetype
(N照 幟 のよ り もHeterocyclicvinyltype
(N賜c-一 祠に抗菌力の強い化合物が多 く見出 され ることが 明 らか と
なつた◎ この系統の化合物については,こ こ数年来か な
りの研究がみ られ3e・31・33・3G・35・38・39・4e・C1),その殆ん どは こ
れ ら化合物の抗菌力は優れた ものであ ると報告 し,と く
に三浦等蝉7)は この系統の誘導体で強い抗菌力を有す る
数種の化合物を見 出 して い る。 そ こ でHeterocyclic
vinyltypeの 化 合物に着 目し,そ の 化学構造 と抗菌作
用 との関連性を検討 し,そ の 結果,1)ニ トロフラ ン環
の必要な こと,2)含 窒素 異項 環 のNをN-oxideと し
て も抗菌力には変化がないか,も しくは若干 増 強 さ れ
る。 しか し4級 化す ると抗菌力は著 る しく低下す るこ と,ほ
3)-CH=C-heterocycleのXにH以 外 の置換基 を導入す
る と一般に抗菌力が低下 す る こ と,4)異 項環 にア ミノ
基を導入す る と抗菌 力は増 強され るが,ア セチルア ミノ
基にす る と抗菌力 は一般 に低下 す る こ と,5)異 項環 が
ベ ンゼ ン環 と融合 した誘導 体はキ ノ リン誘導 体お よびベ
ンツイ ミダ ツオール誘導体 の他 は一般 に抗菌 力が低下 す
244 CHEMOTHERAPY MAY 1967
る傾向に あるこ と等が明 らか となつた。
また,171種 の ニ トロフラン化合物 の うち,抗 菌力 の
強 い28化 合物について,グ ラム陰陽21菌 株 につ いて
抗菌 スペ ク トルを検討 した結果,緑 膿菌 お よび変形菌 を
除 く他のすべで の菌株 に対 し強 い抗 菌作用を示 し,こ れ
ら化合物が広範 囲の抗菌 スペ ク トルを有す ることが明 ら
か となつた。
さ らに耐性赤 痢菌 に対す る抗菌力を検討 した結果,ス
ル ファ ミンお よび数種 の抗生 物質の単剤な らびに多剤耐
性菌に対 し交叉 耐性 は全 く認め られなかつた。
結 語
新 轟 トロフラン誘導体171化 合物を使用 しそ の試験管
内抗菌作用を検討 し,化 学 構造 との関連{生につ いて述べ
た。
欄筆 に際 し,終 始御懇篤 なる御教示,御 校 閲を賜 わつ
た神戸大 学医学部 堀 田進教授 に謹 んで深謝 する と共 に,
本 研究 発表の機会を与 え られ た大 日本製薬株式会 社 宮
武 徳次郎社長,常 に御鞭捷,御 助言を頂 いた常 務取 締役
筒井清博士,取 締役 中央 研 究 所 長 於勢真輔博士,副 所
長 高松秀二博士 に深甚 の謝意 を表 す る。 尚試 料を合成
された同所 南新作博士藤 田昭夫博士,な らび に終始 本
研 究に御協力頂い た同所 清水 当尚博士,高 瀬善 行所員,
中西功所員,中 村信一所員始 め所員各位 に厚 く御礼申 し
上げ る。
(本論文 の要 旨は昭年39年6、 月第12回 化学療 法学
会 総会におい て発表 した。)
文 献
1) DODD, M. C. & STILLMAN, W. B. : J. Pharm. & Exp. Therap., 82, 11(1944)
2)西 海 枝:薬 学 研 究,20(2),24(1948)
3)関 沢,藪 内,河 田.薬 学 研 究,20,27(1948)
4)高 橋,西 海 枝,佐 々木,木 村,鈴 木,森 谷,吉 多
重,水 野:薬 学 雑 誌,68,42(1948)
5)西 海 枝:薬 学 研 究,21,150(1949)
6)木 村,東,五 井,高 橋,西 海 枝 二抗 菌 物 質 研 究,
4,31(1947)
7)柴 田:抗 菌 物 質 研 究,4,27(1947)
8)木 村,東,五 井,高 橋,西 海 枝:日 本 細 菌 学 雑 誌,
3,132(1948)
9)柴 田=薬 学 研 究,20,32(1948)
10)柴 田:抗 菌 物 質 研 究,2,152(1948)
11)柴 田:抗 菌 物 質 研 究,2,300(1949)
12)生 垣:抗 菌 物 質 研 究,2,442(1949)
13)水 野=日 本 細 菌 学 雑 誌,4,93(1949)
14) MINTZER, KADISON, SHLAES & FELSENFELD Antibiotics & Chemotherapy., 3, 151(1953)
15) NORFLEET, BEAMER, et al.: Southeast Sect, Am. Urol, Assoc., 26(1952)
16)三 浦,湯 本,阪 東,池 田 十 全 医誌,51,273
(1948),
17)卯 尾 田,高 井:目 本 薬 学 会 講 演(1951)
18)卯 尾 田:匝 本 特 許196651
19)高 橋,西 海 枝,佐 々木:薬 学 雑 誌,69,286(1948)
20)松 本,上 野:目 本 特 許,185672
21) ROGERS, G. S., BELLOFF, G. B., PAUL, M. F., ZURCHENCO, J. A. & GEVER, G.: Antibiotics
& Chemotherapy 6, 231(1956) 22) DODD, M. C.: J. Pharm. & Exp. Therap., 86,
311(1946) 23) CRAMER. D. L. & DODD, M. C.: J. Bact., 51,
293(1946) 24) CRAMER, D. L.: J. Bact., 54, 119(1947) 25) DODD, M. C., CRAMER, D. L. & WARD, W. C.:
J. Am. Pharm. Assoc., Sci, Ed. 39, 313(1950) 26) SKAGIUS, K., RUBINSTEIN, K. & IEVERSEN, E.:
Acta Chem. Scand. 14, 1054(1960) 27) SKGIUS, K. & ZETTERBERG, B.: Antibiotics &
Chemotherapy, 11, 37(1961) 28) BECKETT, A. H. & ROBINSON, A. B.: J. Med.
Pharm. Chem., 1, 135(1959) 29) BECKETT, A. H. & ROBINSON. A. B.: J. Med.
Pharm. Chem., 1, 155(1959)30)木 村,甲 斐 原,吉 田,新 井,高 橋,宮 永:Che・
motherapy,10,68(1962)
31)甲 斐 原,田 中:日 本 伝 染 病 学 会 誌,36,129(1962)
32)小 張,田 尻:日 本 俵 染 病 学 会 誌,36,344(1962)
33)三 浦,池 田,大 橋,五 十 嵐,市 村;薬 学雑 誌 ,81,
1357(1961)
34)三 浦,池 田,大 橋,市 村,五 十 嵐,長 谷 川:薬 学
雑 誌,81,1372(1961)
35)三 浦,他:第14回 日本 薬 学大 会 講 演 要 旨,200
(1961)
36) SHERMAN, W. R. : J. Org. Chem., 26, 88(1961) 37) SHERMAN, W. R. & DICKSON, D. E. : J. Org.
Chem., 27, 1351(1962)38)三 浦,池 田,大 橋,五 十 嵐 市 村,丹 後:十 全 医
学,68,411(1961)
39) BOEHRINGER & SOEHNE G. m. b. H., C. F.: Bel-
gian Patent Report 615319(1962)40)三 浦:第10回 日本 化 学 療 法 学 会 総 会 講 演(1962)
41)三 浦:第11回 目本 化 学 療 法 学 会 総 会 講 演(1963)
42)GREEN,M.N.,etal.:Proc.Soc.Exp.Bio1.&
Med.,64,57(1947)
43) PAUL, H. E., HARRINGTON, C. M., BENDER, R. C. & BRIGGS, W. P.: Proc. Soc. Exp. Biol. &
Med. 79, 199(1952)44)山 上,杉 山,土 肥 臨 床 内 科 小 児 科,18,731
(1963)
45)御 簾 納:目 本 伝 染 病 学 会 誌36,495(1963)
46)三 浦,大 橋,松 田,五 十 嵐 薬 学i雑誌,83,771
(1963)
47)三 浦,池 田,五 十 嵐,大 森:薬 学 雑 誌,83,778
(1963)
VOL. 15 NO. 3 CHEMOTHERAPY 245
STUDIES ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
CHEMICAL STRUCTURE AND ANTIMICROBIAL ACTION
OF NITROFURAN DERIVATIVES. I
Antibacterial activity in vitro.
KATSURO FUJIMOTO
Research Laboratory, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Summary
In vitro antibacterial activities of 171 nitrofuran compounds having various chemical structures (acid hydrazone type, heterocyclic vinyl type, SCHIFF's base type, hydrazone type, acid amide type, oxime type and the other types) were tested.
It was found that many of compounds in the heterocyclic vinyl type exhibited the outstanding activity. The relationship between structure and activity of this type was discussed in detail and following
results were generally shown. 1) The 5-nitrofuryl ring was essential for the activity.
2) In compounds with heterocycles containing nitrogen, N-oxide compounds were more or same active than the corresponding compounds while ammonium salt compounds were less.
3) Substitution in the 1-position of the vinyl chain reduced the activity. 4) Substitution of an amino group in heterocycles increased the activity while that of an acetylamino
group decreased it. 5) Benzheterocycle compouds were less active than the corresponding heterocycle compounds except
for quinoline and benzimidazole compounds.