cerebelum

CEREBELUM I BOLESTI CEREBELUM I BOLESTI CEREBELUMACEREBELUMA

ODELJENJE ZA NEVOLJNE POKRETE I ODELJENJE ZA NEVOLJNE POKRETE I DEGENERATIVNE BOLESTI CENTRALNOG NERVNOG DEGENERATIVNE BOLESTI CENTRALNOG NERVNOG SISTEMASISTEMA

SNABDEVENOST KRVLJUSNABDEVENOST KRVLJU

� Gornja cerebelarna (a. cerebelaris Gornja cerebelarna (a. cerebelaris sup.) sup.)

� prednja donja cerebelarna arterija prednja donja cerebelarna arterija (a. cerebelaris inf. ant) (a. cerebelaris inf. ant)

� zadnja donja cerebelarna arterija zadnja donja cerebelarna arterija (a. cerebelaris inf. post.) (a. cerebelaris inf. post.)

GDE JE CEREBELLUM?GDE JE CEREBELLUM?

� Sastoji se od Sastoji se od dve hemisferedve hemisfere povezane povezane vermisvermisom. om.

� Vezan je sa ostalim Vezan je sa ostalim strukturama preko strukturama preko brahijum brahijum konjuktivumkonjuktivum

KAKO IZGLEDA CEREBELLUM?KAKO IZGLEDA CEREBELLUM?

� STRUKTURNA PODELA: PODELJEN JE STRUKTURNA PODELA: PODELJEN JE ANTERIOPOSTERIORNO NA TRI ANTERIOPOSTERIORNO NA TRI LOBUSA: LOBUSA:

� prednji (vprednji (vermis anteriornog lobusa, piramis, uvula I paraflokulus),

� veliki posteriorni deo (cveliki posteriorni deo (cerebelarne hemisfere, srednja porcija vermisa)

� flokulonodularni lobusflokulonodularni lobus

ANATOMSKA I FILOGENETSKA ANATOMSKA I FILOGENETSKA ORGANIZACIJA CEREBELUMAORGANIZACIJA CEREBELUMA

Strukture Filogenetskaoznaka

Aferentneprojekcije

Sadašnji naziv

Flokulonodularnilobus

Arhicerebelum Vestibularni receptoriI jedra

Vestibulocerebellum

Vermisanteriornoglobusa, piramis,uvula Iparaflokulus

Paleocerebelum Kičmenamoždina

Spinocerebelum

Cerebelarnehemisfere,srednja porcijavermisa

Neocerebelum Pons Pontocerebelum

SAGITALNA ORGANIZACIJA SAGITALNA ORGANIZACIJA CEREBELUMACEREBELUMA

Zona Aferentneprojekcije

Asocijativninukleusi

Eferentneprojekcijecerebelarnih jedara

Vermalna Kičmena moždina,retikularna Ivestibularna jedra

N. fastigii T. vestibulospinalisT. reticulospinalis

Intermediatna(paravermalna)

Kičmena moždina,moždano stablo Icerebralni korteks

N. interpositus Crveno jetro, talamus

Lateralna Pons, cerebralnikorteks

N. dentatus Talamus, cerebralnikorteks

GLAVNI KLINIČKI ZNACI VEZANI ZA GLAVNI KLINIČKI ZNACI VEZANI ZA SAGITALNU ORGANIZACIJU SAGITALNU ORGANIZACIJU

CEREBELUMACEREBELUMA

Zona Klinički znaci

Vermalna Izmenjeni hod I stajanje, trunkalna titubacija, rotatornaposturalnost glave, poremećaji ekstraokularnih pokreta

Lateralna Patološki hod I stajanje, poremećaj ekstraokularnihpokreta, dekompozicija pokreta, dizmetrija,dizdijadohokineza, ataksina, poremećaj kontrole I povratnekontrole, kinetički I statički tremor, dizartrija, hipotonija

FUNKCIONALNE KOMPONENTE FUNKCIONALNE KOMPONENTE CEREBELARNOG KORTEKSACEREBELARNOG KORTEKSA

� TRI CELULARNA SLOJATRI CELULARNA SLOJA� najbliže beloj masi nalazi se najbliže beloj masi nalazi se granularni slojgranularni sloj� na granularnom sloju je sloj na granularnom sloju je sloj Purkinje ćelijaPurkinje ćelija

(jedine autput neurone malog mozga)(jedine autput neurone malog mozga)� molekularni slojmolekularni sloj (sadrži dve glavne klase (sadrži dve glavne klase

inhibitornih neurona): velike I arborizovane inhibitornih neurona): velike I arborizovane dendrite Purkinje ćelija I duge aksone dendrite Purkinje ćelija I duge aksone granularnih ćelijagranularnih ćelija

PURKINJE ĆELIJEPURKINJE ĆELIJE� Inhibitorni neuroni za cerebelarna I Inhibitorni neuroni za cerebelarna I

vestibularna jedravestibularna jedra� informacija iz cerebelarnih nukleusa informacija iz cerebelarnih nukleusa

je uglavnom ekscitatorna osim za je uglavnom ekscitatorna osim za olivarna inferiorna jedra (iz olivarna inferiorna jedra (iz dentatnog nukleusa) I neke dentatnog nukleusa) I neke intracerebelarne strukture intracerebelarne strukture

FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMA

� kontrola položaja I pokretakontrola položaja I pokreta� motorno učenjemotorno učenje� kognitivne funkcijekognitivne funkcije� učešće u kontroli psihičkih učešće u kontroli psihičkih

funcijafuncija

FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMAKONTROLA POLOŽAJA I POKRETAKONTROLA POLOŽAJA I POKRETA

� cerebelum kontroliše cerebelum kontroliše POSTURALNOST I HODPOSTURALNOST I HOD, kao I , kao I KOORDINACIJU PROSTIH I SLOŽENIH POKRETAKOORDINACIJU PROSTIH I SLOŽENIH POKRETA

� poremećaji cerebelarne funckije poremećaji cerebelarne funckije – remete pokrete koji zahtevaju precizno dostizanje cilja u remete pokrete koji zahtevaju precizno dostizanje cilja u

vremenu I prostoruvremenu I prostoru– odlažu započinjanje pokreta I dovode do odlažu započinjanje pokreta I dovode do NESPRETNOSTI NESPRETNOSTI

PRI POKRETIMAPRI POKRETIMA– ne remeta izvršenje motorne akcijene remeta izvršenje motorne akcije

FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMAMOTORNO UČENJEMOTORNO UČENJE

� cerebelum uzima učešće u motornim zadacima cerebelum uzima učešće u motornim zadacima UČENJEM NOVIH POKRETA I INKORPORACIJOM UČENJEM NOVIH POKRETA I INKORPORACIJOM VEĆ NAUČENIH U NOVE ZADATKEVEĆ NAUČENIH U NOVE ZADATKE

� učenje spretnih motornih radnji započinje svesno pod učenje spretnih motornih radnji započinje svesno pod kontrolom cerebralne korekontrolom cerebralne kore

� od samog početka motornog učenja cerebelum utiče od samog početka motornog učenja cerebelum utiče na na kontrolu motornog pokreta, da bi na na kontrolu motornog pokreta, da bi SA SA MOTORNIM UČENJEM ODGOVORNOST MOTORNIM UČENJEM ODGOVORNOST CEREBELUMA POSTAJALA SVE VEĆA DOK ON NE CEREBELUMA POSTAJALA SVE VEĆA DOK ON NE PREUZME OVAJ ZADATAK SKORO U POTPUNOSTIPREUZME OVAJ ZADATAK SKORO U POTPUNOSTI

FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMAKOGNITIVNE FUNKCIJE IKOGNITIVNE FUNKCIJE I

� pamćenje I inteligencija ostaju očuvane u ljudi, sa pamćenje I inteligencija ostaju očuvane u ljudi, sa opsežnim cerebelarnim destrukcijama-cerebelum opsežnim cerebelarnim destrukcijama-cerebelum nije uključen u kognitivne funkcije?nije uključen u kognitivne funkcije?

� veze cerebeluma sa asocijativnim poljima motornog veze cerebeluma sa asocijativnim poljima motornog korteksa (premotorna kora, primarno I sekundarno korteksa (premotorna kora, primarno I sekundarno očno polje I polja 44,45 I 46) koji učestavuje u očno polje I polja 44,45 I 46) koji učestavuje u motornom planiranjumotornom planiranju

� motorne asocijativne zone primaju projekcije iz motorne asocijativne zone primaju projekcije iz delova mozga uključenih u percepciju I svesnostdelova mozga uključenih u percepciju I svesnost

FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMAKOGNITIVNE FUNKCIJE IIKOGNITIVNE FUNKCIJE II

� opisana asocijativna polja I cerebelarne strukture opisana asocijativna polja I cerebelarne strukture povezane sa njim postaju aktivne već pri nameri da povezane sa njim postaju aktivne već pri nameri da pokret bude izvedenpokret bude izveden

� I levi frontalni lobus, kao i desna cerebelarna I levi frontalni lobus, kao i desna cerebelarna hemisfera aktivne su pri nalaženju reči u zadatku hemisfera aktivne su pri nalaženju reči u zadatku asocijacijaasocijacija

� SA PONAVLJANJEM ZADATAKA ASOCIJACIJE SA PONAVLJANJEM ZADATAKA ASOCIJACIJE FRONTALNI KORKETS POSTAJE MANJE FRONTALNI KORKETS POSTAJE MANJE AKTIVAN, DOK AKTIVNOST CEREBELUMA RASTE AKTIVAN, DOK AKTIVNOST CEREBELUMA RASTE SUGERIŠUČI DA CEREBELUM POSTAJE SUGERIŠUČI DA CEREBELUM POSTAJE ODGOVORAN ZA EKZEKUCIJU NAVEDENOG ODGOVORAN ZA EKZEKUCIJU NAVEDENOG ZADATKAZADATKA

FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMA UČEŠĆE U KONTROLI PSIHIČKIH FUNCIJAUČEŠĆE U KONTROLI PSIHIČKIH FUNCIJA

AUTIZAM I SHIZOFRENIJAAUTIZAM I SHIZOFRENIJA

� Anatomske abnormalnosti su Anatomske abnormalnosti su nadjene u cerebelumu bolesnika sa nadjene u cerebelumu bolesnika sa autizmom I shizofrenijomautizmom I shizofrenijom

� ovi nalazi nisu dovoljno konzistentni ovi nalazi nisu dovoljno konzistentni da bi iz njih moga da bude izveden da bi iz njih moga da bude izveden bilo kakav zaključakbilo kakav zaključak

KLINIČKI ZNACIKLINIČKI ZNACI kod cerebelarnih poremećajakod cerebelarnih poremećaja

� poremećaj stajanja I hodaporemećaj stajanja I hoda� ataksična dizartrijaataksična dizartrija� dekompozicija pokretadekompozicija pokreta� dizmetrijadizmetrija� dizdijadohokineza I dizdijadohokineza I

dizritmokinezadizritmokineza� ataksijaataksija� tremortremor

� titubacijatitubacija� rotirani položaj glave ili tilt rotirani položaj glave ili tilt

glaveglave� poremećaj ekstraokularnih poremećaj ekstraokularnih

pokretapokreta� poremećaji mišićnog tonusaporemećaji mišićnog tonusa� poremećaj kontrole I poremećaj kontrole I

povratne kontrolepovratne kontrole

ETIOLOGIJA CEREBELARNIH ATAKSIJA

� Akutni (sati ili dani)� Intoksikacije: alkohol, litijum,

difenilhidantoin, barbiturati (pozitivna anamneza I toksikološki nalaz)

� Akutni virusni cerebelitis (nalaz u likvoru govori o akutnoj virusnoj infekciji

� Postinfektivni sindrom


� Subakutni (dani I nedelje)� Intoksikacije: olovo, rastvarači, lepak,

citotoksični hemioterapijski lekovi� Alkohol-nutritivni faktori (nedostakat

vitamina B1 iB12) � Lyme-ska bolest


� Hronični (meseci I godine)� Paraneoplastični sindromi� Hipotireoidizam� Nasledne bolesti� Tabes dorsalis (tercijarni sifilis)

CEREBELARNI SINDROM CEREBELARNI SINDROM subakutna cerebelarna paraneoplastična subakutna cerebelarna paraneoplastična

degeneracijadegeneracija

� najčešće vezana za tumore plućanajčešće vezana za tumore pluća� odlikuje se brzima razvojem cerebelarnih odlikuje se brzima razvojem cerebelarnih

simptoma I znakova, subakutnimsimptoma I znakova, subakutnim� vezane za ukrštenu imunološku reakciju vezane za ukrštenu imunološku reakciju

(detekcija anti HU, anto Ro I anti Jo (detekcija anti HU, anto Ro I anti Jo antitela)antitela)

� lečenje imunoglobulinima, KSTlečenje imunoglobulinima, KST


� Akutni (sati I dani)� Vaskulni: cerebelarni infarkti, hemoragije I

subduralni hematomi� Infekcije: cerebelarni abscesi � pozitivna ekspanzivna lezija

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA CEREBELARNIH POREMEĆAJACEREBELARNIH POREMEĆAJA� DEGENERATIVNE DEGENERATIVNE

BOLESTIBOLESTI (OPCA, MSA, FA, (OPCA, MSA, FA, alkoholna cerebelarna alkoholna cerebelarna degeneracijadegeneracija

� demijelinizacione bolestidemijelinizacione bolesti� neoplazme (primarne, neoplazme (primarne,

sekundarne, von Hippel-sekundarne, von Hippel-Lindau sindrom)Lindau sindrom)

� Paraneoplastični poremećajiParaneoplastični poremećaji� vaskulni poremećaji (AV vaskulni poremećaji (AV

malformacije, infarkti, malformacije, infarkti, hemoragije)hemoragije)

� infekcije (apscesi, infekcije (apscesi, Creutzfeld-Jacobova Creutzfeld-Jacobova bolest, akutna cerebelarna bolest, akutna cerebelarna ataksija dece)ataksija dece)

� efekat lekova (antikonvlzivi, efekat lekova (antikonvlzivi, psihotropne supstance, psihotropne supstance, litijum)litijum)

� teški metali (talijum, olovo)teški metali (talijum, olovo)� malformacije (Dandy-malformacije (Dandy-

Walker, Arnold-Chiari)Walker, Arnold-Chiari)� nasledne ataksijenasledne ataksije� endokrini poremećaju endokrini poremećaju

(miksedem)(miksedem)

DEGENERATIVNE CEREBELARNE I DEGENERATIVNE CEREBELARNE I SPINOCEREBELARNE ATAKSIJESPINOCEREBELARNE ATAKSIJE

� hereditarne autosomalno hereditarne autosomalno dominantnedominantne� autosomalne autosomalne recesivnerecesivne� x vezanex vezane� idiopatske idiopatske sporadičnesporadične cerebelarne cerebelarne

ataksijeataksije


� SCA1 (autosomalno dominantna tip 1)� SCA2 (autosomalno dominantna tip 2) � Machado-Josephova bolest (autosomalno dominantna tip 3) � SCA4 (autosomalno dominantna tip 4) � SCA5 (autosomalno dominantna tip 5) � SCA6 (autosomalno dominantna tip 6) � SCA7 (autosomalno dominantna tip 7) � SCA8 (autosomalno dominantna tip 8) � SCA10 (autosomalno dominantna tip 10) � SCA11 (autosomalno dominantna tip 11) � SCA12 (autosomalno dominantna tip 12) � SCA13 (pojedeinačni slučajevi)� Dentatorubropallidoluysianska atrofija (autosomalno dominantna)� Friedreichova ataksija (autosomalno recesivna)� Friedreichova ataksija (autosomalno recsivna) � Kearns-Sayreov sindrom � Mioklonička epilepsija I bolest crvenih krpičastih vlakana (MERRF) (maternalno nasledjivanje) � Mitohondrijska encefalopatija, laktična acidoza I “stroke” epizode (MELAS) (maternalno nasledjivanje)� Leighova bolest; subakutna nekrotizirajuća encefalopatija (maternalno nasledjivanje ili autosomalno recesivno)� Epizodična ataksija-tip 1(EA-1) (autosomalno dominantna) � Epizodična ataksija, tip 2 (EA-2) (autosomalno dominatna) � Ataksija teleangiektazija (autosomalno recesivna) � Spinocerebelarna ataksija sa infantilnim početkom Nikolija I saradnika, Nikoli I sar. (autosomalno recesivna)

ADCA tip ataksija ADCA tip ataksija (A. Harding, 1982)(A. Harding, 1982)

� ADCA tip IADCA tip I: ataksija udružena sa dodatnim : ataksija udružena sa dodatnim znacima (poremećaj vida, piramidni, znacima (poremećaj vida, piramidni, ekstrapiramidni znaci, poremećaj cerebralnog ekstrapiramidni znaci, poremećaj cerebralnog korteksa I poremećaj perifernih nerava)korteksa I poremećaj perifernih nerava)

� ADCA tip IIADCA tip II: udružen sa pigmentnom : udružen sa pigmentnom makularnom distrofijommakularnom distrofijom

� ADCA tip IIIADCA tip III: čisto cerebelarni sindrom: čisto cerebelarni sindrom� ADCA tip IVADCA tip IV: praćen mioklonusom I gluvoćom : praćen mioklonusom I gluvoćom

(kasnijom modifikcijom tip IV biva izbačen iz (kasnijom modifikcijom tip IV biva izbačen iz klasifikacije)klasifikacije)

GENETSKA OSNOVA ATAKSIJAGENETSKA OSNOVA ATAKSIJA

� Otkriveno 10 dominantnih I dva recesivna Otkriveno 10 dominantnih I dva recesivna lokusa lokusa

� SCA 1SCA 1 /6p22-p23/, SCA 2/12q24.1/, /6p22-p23/, SCA 2/12q24.1/, SCA SCA 3/MJD3/MJD /14q32.1, /14q32.1, SCA 6SCA 6/19p13/, /19p13/, SCA SCA 77/3p12-q13/, /3p12-q13/, SCA 8SCA 8/13q21/, /13q21/, DRPLADRPLA /12p/, /12p/, SCA 12SCA 12 /5q/, /5q/, SCA4, SCA 5, SCA10,SCA 11, SCA4, SCA 5, SCA10,SCA 11, SCA 17SCA 17

� 10-20% Japanaca I 30% belaca nosi 10-20% Japanaca I 30% belaca nosi nepoznate mutacijenepoznate mutacije

GENETSKA ANALIZAGENETSKA ANALIZA� Izolovanje genomske Izolovanje genomske

DNK iz limfocita DNK iz limfocita periferne krviperiferne krvi

� Kvantifikacija Kvantifikacija izolovane genomske izolovane genomske DNK DNK

� PCR analiza SCA1, PCR analiza SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA12, SCA7, SCA8, SCA12, SCA17, DRPLA i FRDA SCA17, DRPLA i FRDA genagena

Vizuelizacija PCR Vizuelizacija PCR produkata na produkata na agaroznom gelu i agaroznom gelu i analiza PCR analiza PCR produkata na produkata na denaturišućem denaturišućem poliakrilamidnom poliakrilamidnom gelu (PAGE)gelu (PAGE)

ADCA tipoviADCA tipovi:: poznate genetske mutacije poznate genetske mutacije

� ADCA IADCA I: SCA 1, SCA 2, SCA 3/MJD, : SCA 1, SCA 2, SCA 3/MJD, SCA 4, SCA 8SCA 4, SCA 8

� ADCA IIADCA II: SCA 7: SCA 7� ADCA III: SCA 5, SCA 6, SCA 10, ADCA III: SCA 5, SCA 6, SCA 10,

SCA 11SCA 11� klinička slika u korelaciji sa brojem klinička slika u korelaciji sa brojem

CAG ponovaka (veći broj- raniji CAG ponovaka (veći broj- raniji početak, brža progresija)početak, brža progresija)

UČESTALOST POJEDINIH UČESTALOST POJEDINIH MUTACIJAMUTACIJA

ADCA IADCA I� SCA1-SCA1- 5-40%5-40%� SCA2-SCA2- 10-40%10-40%� SCA3-SCA3- 11-84%11-84%� SCA4-SCA4- 1 1

porodicaporodica� SCA12-SCA12- 1 1

porodicaporodica� drugo-drugo- ??

ADCA IIIADCA III� SCA5-SCA5- 2 porodice2 porodice� SCA6-SCA6- 1-16%1-16%� SCA8-SCA8- oko 5%oko 5%� SCA11-SCA11- 1 porodica1 porodica� SCA10-SCA10- 2 porodice2 porodice

ADCA II SCA7- 5-8% drugo- ?

MUTACIONI MEHANIZMI MUTACIONI MEHANIZMI NASTANKA ADCANASTANKA ADCA

� translirajući CAG ponovci (SCA translirajući CAG ponovci (SCA 1,2,3,6,7- formiraju se ekspandirani 1,2,3,6,7- formiraju se ekspandirani poliglutaminski nizovi, koji stiču poliglutaminski nizovi, koji stiču patološku funkciju)patološku funkciju)

� tačkaste mutacije koji kodiraju za tačkaste mutacije koji kodiraju za jonske kanale- kanalopatije (SCA 6, jonske kanale- kanalopatije (SCA 6, EA1, EA2)EA1, EA2)

� netranslirajući CTG ponovci (SCA 8)netranslirajući CTG ponovci (SCA 8)

BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH PONOVAKAPONOVAKA

� ponovci u ponovci u nekodirajućem regionunekodirajućem regionu (varijabilne (varijabilne ekspanzije koje rezultiraju u disfunkciji više ekspanzije koje rezultiraju u disfunkciji više tkiva)- tkiva)- Fridreichova ataksija, miotonička distrofija, fragilni X hromozom, Fridreichova ataksija, miotonička distrofija, fragilni X hromozom, SCA 8, SCA 12)SCA 8, SCA 12)

� ponovci u ponovci u kodirajućem regionukodirajućem regionu imaju ekspanziju imaju ekspanziju ponovaka koja je manja po veličini i manje ponovaka koja je manja po veličini i manje varijabilna (više bolesti, ali slična klinička varijabilna (više bolesti, ali slična klinička prezentacija, koja se odlikuje progresivnom prezentacija, koja se odlikuje progresivnom neuronalnom disfunkcijom, koja počinje u srednjem neuronalnom disfunkcijom, koja počinje u srednjem životnom dobu i rezultira u ozbiljnoj životnom dobu i rezultira u ozbiljnoj neurodegeneraciji)-neurodegeneraciji)-SCA 1, SCA 2, SCA 3, SCA 6, SCA 7, HD, SCA 1, SCA 2, SCA 3, SCA 6, SCA 7, HD, DRPLA, spinalna I bulbarna mišićna atrofija) DRPLA, spinalna I bulbarna mišićna atrofija)

BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH PONOVAKAPONOVAKA

� normalni ponovci su stabilni I broj im se ne normalni ponovci su stabilni I broj im se ne menja iz generacije u generacijumenja iz generacije u generaciju

� patološki ponovci su nestabilni I uvećavaju patološki ponovci su nestabilni I uvećavaju se tokom vertikalne transmisije se tokom vertikalne transmisije

� postoje različiti ponovci: CCG ponovci u postoje različiti ponovci: CCG ponovci u fragilnom X hromozomu, CTG ponovci kod fragilnom X hromozomu, CTG ponovci kod miotoničke distrofije, GAA ponovci kod miotoničke distrofije, GAA ponovci kod Fridreichove ataksije, CAG ponovci kod Fridreichove ataksije, CAG ponovci kod Huntingtonova horejaHuntingtonova horeja

ATAKSINI-GENSKI PRODUKTI U ATAKSINI-GENSKI PRODUKTI U SCA I MOGUĆI MEHANIZMI SCA I MOGUĆI MEHANIZMI

NEURODEGENERACIJENEURODEGENERACIJE

� Ataksini-funkcija nejasna izuzev u slučaju Ataksini-funkcija nejasna izuzev u slučaju subjedinice za voltažno zavisni kalcijumski subjedinice za voltažno zavisni kalcijumski kanalkanal

� ekspremiraju se u neuralnim tikivimaekspremiraju se u neuralnim tikivima� kako veličina ekspanzije korelira sa kako veličina ekspanzije korelira sa

težinom kliničke slike najverovatnije je težinom kliničke slike najverovatnije je opisani poliglutaminski niz sam aktivan u opisani poliglutaminski niz sam aktivan u procesu neurodegeneracijeprocesu neurodegeneracije

� protein dobija toksičnu uloguprotein dobija toksičnu ulogu

ATAKSINI-GENSKI PRODUKTI U ATAKSINI-GENSKI PRODUKTI U SCA I MOGUĆI MEHANIZMI SCA I MOGUĆI MEHANIZMI

NEURODEGENERACIJENEURODEGENERACIJE� lokalizacija ataksina u ćelijskom jedrulokalizacija ataksina u ćelijskom jedru� uklanjanje mutiranog ataksina iz jedra uklanjanje mutiranog ataksina iz jedra

(ubikvitinacija)(ubikvitinacija)� rezultat je protozomska degradacija ili rezultat je protozomska degradacija ili

formiranje agregataformiranje agregata� u jednom broju ataksija ataksini se u jednom broju ataksija ataksini se

redistribuiraju u jedru I formiraju redistribuiraju u jedru I formiraju intranuklearne neuronalne inkluzije, koje nisu intranuklearne neuronalne inkluzije, koje nisu nužne za pokretanje neurodegeneracijenužne za pokretanje neurodegeneracije

� agregati poliglutaminskih proteina agregati poliglutaminskih proteina sekvestriraju jednu ili više prokaspaza, koje sekvestriraju jednu ili više prokaspaza, koje aktiviraju proces apoptoze aktiviraju proces apoptoze

� remete transkripcione procese I remete remete transkripcione procese I remete regulatirne proteineregulatirne proteine

BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH PONOVAKA PONOVAKA (kliničke karakteristike svih (kliničke karakteristike svih

poliglutamatskih bolesti)poliglutamatskih bolesti)

� početak u odraslom životnom dobu, ali se opisuju I početak u odraslom životnom dobu, ali se opisuju I juvenilni slučajevijuvenilni slučajevi

� tok bolesti je progresivan, neremitentan I tok bolesti je progresivan, neremitentan I najčešće se završava fatalno posle 10-30 godina najčešće se završava fatalno posle 10-30 godina evolucijeevolucije

� klinički simptomi se pojavljuju iznad praga broja klinički simptomi se pojavljuju iznad praga broja ponovaka od 20 u SCA 6 do 54 u SCA 3.ponovaka od 20 u SCA 6 do 54 u SCA 3.

� gen se eksprimira ubikvitarnogen se eksprimira ubikvitarno

BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH PONOVAKA PONOVAKA (kliničke karakteristike svih (kliničke karakteristike svih

poliglutamatskih bolesti)poliglutamatskih bolesti)

� visoko varijabilan fenotip u okviru iste porodicevisoko varijabilan fenotip u okviru iste porodice� duži ponovci daju težu kliničku slikuduži ponovci daju težu kliničku sliku� klinička anticipacijaklinička anticipacija� dominantno nasledne bolestidominantno nasledne bolesti� ekspanzija poliglutaminskih nizova dovodi do nove ekspanzija poliglutaminskih nizova dovodi do nove

toksične uloge proteinatoksične uloge proteina� neurodegenerativni proces je sličan u svim neurodegenerativni proces je sličan u svim

bolestima poliglutaminskih nizovabolestima poliglutaminskih nizova

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA CEREBELARNIH POREMEĆAJACEREBELARNIH POREMEĆAJA� DEGENERATIVNE DEGENERATIVNE

BOLESTIBOLESTI (OPCA, MSA, FA, (OPCA, MSA, FA, alkoholna cerebelarna alkoholna cerebelarna degeneracijadegeneracija

� demijelinizacione bolestidemijelinizacione bolesti� neoplazme (primarne, neoplazme (primarne,

sekundarne, von Hippel-sekundarne, von Hippel-Lindau sindrom)Lindau sindrom)

� Paraneoplastični poremećajiParaneoplastični poremećaji� vaskulni poremećaji (AV vaskulni poremećaji (AV

malformacije, infarkti, malformacije, infarkti, hemoragije)hemoragije)

� infekcije (apscesi, infekcije (apscesi, Creutzfeld-Jacobova Creutzfeld-Jacobova bolest, akutna cerebelarna bolest, akutna cerebelarna ataksija dece)ataksija dece)

� efekat lekova (antikonvlzivi, efekat lekova (antikonvlzivi, psihotropne supstance, psihotropne supstance, litijum)litijum)

� teški metali (talijum, olovo)teški metali (talijum, olovo)� malformacije (Dandy-malformacije (Dandy-

Walker, Arnold-Chiari)Walker, Arnold-Chiari)� nasledne ataksijenasledne ataksije� endokrini poremećaju endokrini poremećaju

(miksedem)(miksedem)


� hereditarne autosomalno hereditarne autosomalno dominantnedominantne� autosomalne autosomalne recesivnerecesivne� x vezanex vezane� idiopatske idiopatske sporadičnesporadične cerebelarne cerebelarne

ataksijeataksije

ADCA tipoviADCA tipovi:: poznate genetske mutacije poznate genetske mutacije

� ADCA IADCA I: SCA 1, SCA 2, SCA 3/MJD, : SCA 1, SCA 2, SCA 3/MJD, SCA 4, SCA 8SCA 4, SCA 8

� ADCA IIADCA II: SCA 7: SCA 7� ADCA III: SCA 5, SCA 6, SCA 10, ADCA III: SCA 5, SCA 6, SCA 10,

SCA 11SCA 11� klinička slika u korelaciji sa brojem klinička slika u korelaciji sa brojem

CAG ponovaka (veći broj- raniji CAG ponovaka (veći broj- raniji početak, brža progresija)početak, brža progresija)

BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH BOLESTI TRINUKLEOTIDNIH PONOVAKA- PONOVAKA- SCA 1SCA 1

� Neuropatološki: neuronski gubitak u Purkinjeovim Neuropatološki: neuronski gubitak u Purkinjeovim ćelijama cerebeluma I u moždanom stablu, uz ćelijama cerebeluma I u moždanom stablu, uz oštećenje spinocerebelarnih putevaoštećenje spinocerebelarnih puteva

� počinje kao ataksija hoda na koju se nadovezuju počinje kao ataksija hoda na koju se nadovezuju ataksija ekstremiteta I govoraataksija ekstremiteta I govora

� osećaj vrtoglavice I smetnje u pisanjuosećaj vrtoglavice I smetnje u pisanju� vezanost za kolica posle 15 godina od početka vezanost za kolica posle 15 godina od početka

bolestibolesti� fenotip SCA 1 je priličnol uniforman, evolucija fenotip SCA 1 je priličnol uniforman, evolucija

bolesti je predvidljivabolesti je predvidljiva


� blage smetnje sa gutanjemblage smetnje sa gutanjem� gubitak telesne težine pre razvoja disfagijegubitak telesne težine pre razvoja disfagije� stepen progresije je u korelaciji sa brojem stepen progresije je u korelaciji sa brojem

ponovakaponovaka� oftalmoparezaoftalmopareza� MRI: olivopontocerebelarna atrofijaMRI: olivopontocerebelarna atrofija� SCA 1 ponovcu su u protein kodirajućem regionu I SCA 1 ponovcu su u protein kodirajućem regionu I

kodiraju za poliglutaminski niz od 6-39 ponovaka u kodiraju za poliglutaminski niz od 6-39 ponovaka u normalnih I 40-83 u obolelihnormalnih I 40-83 u obolelih

Univarijantna logistička regresiona Univarijantna logistička regresiona analiza SCA1 u odnosu na ostale ADCAanaliza SCA1 u odnosu na ostale ADCA

OdsustvoNy

Parezapogleda

Disfagija

Spasticitet“Buljave

Oči”

>10 god.

Pojačani refleksi

SCA1

p=0,029*

p=0,006*

p=0,0034*

p=0,0032*p=0,0006*

p=0,006*

p=0,038*


� Sporo progresivna forma cerebelarne Sporo progresivna forma cerebelarne ataksije, usporene sakade I sniženi mišićni ataksije, usporene sakade I sniženi mišićni refelksirefelksi

� neuropatološki nalaz: zahvaćenost neuropatološki nalaz: zahvaćenost multisistemskih struktura multisistemskih struktura (olivopontocerebelarna degneracija sa (olivopontocerebelarna degneracija sa zahvaćenošću nigralnih struktura)zahvaćenošću nigralnih struktura)

� nekada slika levodopa reaktivnog nekada slika levodopa reaktivnog parkinsonizmaparkinsonizma


� ataksija hodaataksija hoda� parkinsoni znaciparkinsoni znaci� ograničenost pogleda (supranuklearna ograničenost pogleda (supranuklearna

oftalmoplegija)oftalmoplegija)� retrakcija kapaka, slika “izbuljenih” očijuretrakcija kapaka, slika “izbuljenih” očiju� široko rasprostranjeme fascikulaciješiroko rasprostranjeme fascikulacije� gubitak refleksa na nogama ili hiperrefleksijagubitak refleksa na nogama ili hiperrefleksija� nistagmusnistagmus� ekstenzioni plantarni ogdovorekstenzioni plantarni ogdovor� dizartrija, disfagija I disfonijadizartrija, disfagija I disfonija� facijalna paraliza, ptoza I lingvalna atrofijafacijalna paraliza, ptoza I lingvalna atrofija


� klinička heterogenost klinička heterogenost � bolest napreduje 10-20 godinabolest napreduje 10-20 godina� početak u 3. I 4. deceniji, ali se može javiti I pre početak u 3. I 4. deceniji, ali se može javiti I pre

20 I posle 60 godina20 I posle 60 godina� MRI: uvećanje IV komore do spinopontine atrofijeMRI: uvećanje IV komore do spinopontine atrofije� očuvanost olivaočuvanost oliva� patoanatomski: gubitak neurona I glioza u patoanatomski: gubitak neurona I glioza u

supstanciji nigri, putamenu, vestibularnim I supstanciji nigri, putamenu, vestibularnim I kranijalnim nervima, prednjim rogovimakranijalnim nervima, prednjim rogovima


� Ekspanzija u genu za Ekspanzija u genu za αα-1A voltažno zavisnni -1A voltažno zavisnni kalcijumski kanalkalcijumski kanal

� sporo progresivna ataksija trupa I ekstremiteta, sporo progresivna ataksija trupa I ekstremiteta, dizartrija, nistagmus I laki gubitak vibracijskog dizartrija, nistagmus I laki gubitak vibracijskog senzibilitetasenzibiliteta

� početak bolesti podmukaopočetak bolesti podmukao� često se javljaju kao naizgled sporadične bolestičesto se javljaju kao naizgled sporadične bolesti� životni vek nije skraćenživotni vek nije skraćen� kasnije se javljaju hiperrefleksija I spasticitetkasnije se javljaju hiperrefleksija I spasticitet� neuropatološki nalaz u cerebelarnom korteksu I neuropatološki nalaz u cerebelarnom korteksu I

olivarnom kompleksuolivarnom kompleksu


� Početak u odraslom dobuPočetak u odraslom dobu� znaci oštećenja moždanog stablaznaci oštećenja moždanog stabla� značajna varijabilnost kliničke slikeznačajna varijabilnost kliničke slike� dužina ekspanzije se smanjuje kod dužina ekspanzije se smanjuje kod

paternalne, a produžava kod paternalne, a produžava kod maternalne transmisijematernalne transmisije


� spinocerebelarna degenercijaspinocerebelarna degenercija� degeneracija retine (snižena oštrina vida degeneracija retine (snižena oštrina vida

kod 83%, slepilo u 28% I pigmentna kod 83%, slepilo u 28% I pigmentna retinopatija u 43% zahvaćenih)retinopatija u 43% zahvaćenih)

� ponekad postoji hiperrefleksija na ponekad postoji hiperrefleksija na nogama, snižen vibracijski senzibilitet, nogama, snižen vibracijski senzibilitet, disfacija, usporene sakade, demencija I disfacija, usporene sakade, demencija I retko ekstrapiramidni znaciretko ekstrapiramidni znaci

� izražena anticipacijaizražena anticipacija

RANO NASTALE ATAKSIJERANO NASTALE ATAKSIJEFridreichova ataksijaFridreichova ataksija

� autosomalno recesivna bolest (bolest trinukleotidnih autosomalno recesivna bolest (bolest trinukleotidnih ponovaka)ponovaka)

� izmenjen poliglutaminski niz kodira za frataksin (210 AK), izmenjen poliglutaminski niz kodira za frataksin (210 AK), koji su najprisutniji u tkivima koja su bogata mitohondrijama koji su najprisutniji u tkivima koja su bogata mitohondrijama (srce, bubrezi, jetra, korenovi dorzalnih ganglija, granularni (srce, bubrezi, jetra, korenovi dorzalnih ganglija, granularni ćelijski sloj cerebeluma)ćelijski sloj cerebeluma)

� početak u kasnijem detinjstvu početak u kasnijem detinjstvu � 25-40% obolelih ima atipičan početak bolesti posle 25. God.25-40% obolelih ima atipičan početak bolesti posle 25. God.� posle 20-25 godina ne mogu da se krećuposle 20-25 godina ne mogu da se kreću� degeneracija dorzalnih kolumni, spinocerebelarnih I degeneracija dorzalnih kolumni, spinocerebelarnih I

lateralnih kortikospinalnih puteva, dorzalnih ganglija I velikih lateralnih kortikospinalnih puteva, dorzalnih ganglija I velikih mijelinizovanih aksona u perifernim nervimamijelinizovanih aksona u perifernim nervima

RANO NASTALE ATAKSIJERANO NASTALE ATAKSIJEFridreichova ataksijaFridreichova ataksija

� progresivno oštećenje hodaprogresivno oštećenje hoda� ataksija ekstremitetaataksija ekstremiteta� arefleksijaarefleksija� senzorineuralno oštećenje sluha I optička atrofija senzorineuralno oštećenje sluha I optička atrofija � kifoskoliozakifoskolioza� neuropatijeneuropatije� hipertrofična kardiomiopatija I aritmijehipertrofična kardiomiopatija I aritmije� diabetes mellitus kod 10-15% obolelihdiabetes mellitus kod 10-15% obolelih

OSTALE PROGRESIVNE OSTALE PROGRESIVNE ATAKSIJEATAKSIJE

� AbetalipoproteinemijaAbetalipoproteinemija� ceroidna lipofuscinozaceroidna lipofuscinoza� holestanolozaholestanoloza� defektna reparacija DNA defektna reparacija DNA

(ataksija (ataksija teleangiektazija, teleangiektazija, xeroderma pigmentosum)xeroderma pigmentosum)

� Kokainov sindromKokainov sindrom� Fridreischova ataksijaFridreischova ataksija� GM 2-gangliozidozaGM 2-gangliozidoza

� Leukodistrofije Leukodistrofije (adrenoleukodistrofija, (adrenoleukodistrofija, leukodistrofija globoidnih leukodistrofija globoidnih ćelija, metahromatska ćelija, metahromatska leukodistrofija)leukodistrofija)

� mitohondrijske bolestimitohondrijske bolesti� sijaloidozasijaloidoza� bolest deponovanja bolest deponovanja

sfingomijelinasfingomijelina� Neimann-Pickova bolestNeimann-Pickova bolest� Vitamin E deficijencijaVitamin E deficijencija

NMR NALAZINMR NALAZI

� Blaga olivopontocerebelarna atrofija Blaga olivopontocerebelarna atrofija kod SCA 1kod SCA 1

� teža olivopontocerebelarna atrofija teža olivopontocerebelarna atrofija kod SCA 2kod SCA 2

� atrofija frontalnih, temporalnih atrofija frontalnih, temporalnih režnjeva I globusa palidusa u SCA 3režnjeva I globusa palidusa u SCA 3

Kaplan Meier kriva preživljavanja “čisto Kaplan Meier kriva preživljavanja “čisto cerebelarnih bolesnika u odnosu na ostale grupecerebelarnih bolesnika u odnosu na ostale grupe

Vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)

302520151050

Ve

rova

tno

ca

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0


302520151050

Ve

rova

tno

ca

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

“Čisto cerebelarni”

SCA1

“Čisto cerebelarni”

FRDA


302520151050

Ve

rova

tno

ca

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

“čistocerebelarni”

MSA

Vreme preživljavanja bez pomagala MSA u Vreme preživljavanja bez pomagala MSA u odnosu na ostale bolesnike sa ataksijomodnosu na ostale bolesnike sa ataksijom


20151050

Ve

rova

tno

ca 1.0

.8

.6

.4

.2

0.0


1614121086420

Ve

rova

tno

ca 1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)

3020100

Ver

ovat

noca

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

MSASCA1SCA2

MSA


14121086420

Ve

rova

tno

ca

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

FRDA

MSACerebelarniplusMS

A


302520151050

Ve

rova

tno

ca1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

“cerebelarniplus”SCA1


302520151050

Ve

rova

tno

ca

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

“cerebelarniplus”

FRDA

“Čisto cerebelarna” grupa

“Cerebelarna plus”

SCA2

SCA1

FRDA

MSA

LEČENJE CEREBELARNIH LEČENJE CEREBELARNIH POREMEĆAJAPOREMEĆAJA

� isonijazidisonijazid� fizostigminfizostigmin� L-5-hidroksitriptofanL-5-hidroksitriptofan� TRHTRH� vitamin Evitamin E� amantadinamantadin� propranololpropranolol� clonazepamclonazepam

cerebelum

Health & Medicine