cellules souches - nephro.blog · design etude ... bmi>28, gb
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Cellules souches mésenchymateuses
Peu nombreuses Moelle osseuse Tissu adipeux, placenta, liquide amniotique,
poumons fœtal, peau, coeur… Capacité réplicative Pluripotentes
Os, cartilage, tissu adipeux, muscle, cerveau Cellules pluripotentes mésenchymateuses
stromales = MSCs
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Isolement lié à: capacité à se lier aux surfaces plastiques caractéristiques morphologiques
• fibroblast-like
immunophénotype• Pas de marqueur spécifique• CD105, 73, 90, 29
capacité de différenciation
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A leur surface Molécules d’adhésion à leur surface:
• VCAM-1, ICAM-1, LFA• Interactions avec les lym T
• Inhibition de la prolifération des lym T
Peu Ag HLA classe I, pas de molécules de costimulation
• Peu immunogénique
• Non reconnue par lym T ni NK
• Pas de prolifération T allogénique
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In vitro Lym T:
Inhibe activation et prolifération • Quel que soit le stimulus antigénique
Induction des lym T régulateurs Cellules dendritiques:
Inhibe différentiation, maturation, fonction Phénotype inhibiteur
NK: Inhibe prolifération et cytotoxicité via
↓INFγ et IL2
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Immunomodulateurs
Maintien de la tolérance périphérique Autoimmunité
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In vivo Babouin:
Prolongation de la survie d’une greffe de peau 7 à 11j post perfusion MSCs
Souris: Encéphalomyélite aigue expérimentale GVH: prévention
Rat Protection contre lésions d’ischémie-
reperfusion Greffe foie et îlots pancréas
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Hommes
GVH aigue et chronique Garçon de 9 ans, LLA Greffe cellules souches, immunosuppression GVH intestinale et hépatique Echec bolus, PUVA, infliximab et daclizumab MSCs maman
• Perfusion 2.106/kg, très bien supportée
Bonne évolution à 1 an
Le Blanc Lancet 2004
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Hommes
Études européennes randomisées prospectives de phase III Prévention rejet aigue, GVH Traitement GVHA et GVHC, corticorésistante
Etudes non randomisées: SLA SEP AVC Maladie de Crohn
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Quelle que soit la source des MSCs: Donneur
• HLA identique, haploidentique ou mismatch
Receveur (+ pratique greffe rénale) Moelle osseuse, tissu adipeux
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Mécanismes d’action
Homing dans tissus /organes avec lésions inflammatoires Immunosuppression locale
• Indépendant de l’antigène• Autologue, allogénique
Réparation, régénération tissus Dans capillaires pulmonaires Production de facteurs solubles inhibant
les lym et les CD
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Immunosuppresseurs
Avec cyclosporine A et MPA Effets immunosuppresseurs synergiques
• ↓production INF-γ Réduction des doses journalières
Meilleure combinaison inconnue
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Autologous Mesenchymal Stromal Celles and Kidney Transplantation: a Pilot Study of Safety and Clinical Feasibility
2 transplantés rénaux, DV apparentés, CM -, pas de DSA
4 mois prégreffe: ponction sternale MSCs autologues
Basiliximab ou ATG, CsA, MMF, CS J7: MSCs 1.7 et 2.106/kg ↓CD8 mémoire,↑lym T rég
Perico et al Clin J Am Soc Nephrol 2011
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Camillo Ricordi
Professeur chirurgie, médecine, ingénierie biomédicale, microbiologie et immunologie
Université de Miami Inventeur de la
machine à isoler les îlots
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Fuzhou, capitale de la province du Fujian
1.5 millions d’habitants La plus grande ville
chinoise proche de Taipei
Vitrine des échanges avec Taïwan
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Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command
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Design
Etude monocentrique, prospective, randomisée
02.2008-05.2009
Profil risque-bénéfice: 2 perfusions MSCs autologue 2 perfusions Ac monoclonal anti-IL2 R
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Transplantés rénaux: Faible risque immunologique
• CM négatif, pas de DSA
• ABO identique ou compatible
Donneurs vivants apparentés du 1er degré Exclusions:
• Infections systémiques, ex cancer, grossesse, BMI>28, GB<3’000, plaquettes<75’000, bilan lipidique trop perturbé
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Dans les 3 groupes, mêmes doses:
Mycophénolate mofétil
Corticostéroïdes
80% dose
Tac / CsA
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Culture autologue MSCs
J-30: Ponction médullaire 60-80ml, en AL, crête
iliaque postérieure Isolement cellules mononuclées,
centrifugation, adhésion à vasques avec milieux de croissance, repiquage/3j
Phénotype caractéristique à la cytométrie de flux:CD29, CD73, CD90, CD105 +; CD34, CD45-
Différentiation en adipocytes et ostéocytes en culture
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70-80% confluence: cellules prélevées et remise en culture; 3-4 passages
Testés pour les agents infectieux Caryotype pour exclure anomalies
chromosomiques Perfusions:
pré-anastomoses vasculaires et à J15 15-20mn 1-2x106/kg
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Suivi
1x/semaine pdt 3 mois 1x/mois pdt 9 mois
Suspicion RA: tjs PBR bolus SM, ATG si corticorésistant
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End points
Incidence RA et eGFR à 1 an
Survies patient et greffon à 1 an Incidence effets indésirables à 1 an
infections opportunistes
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Donneurs
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Receveurs
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Primary end-point
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Primary end-point
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Secondary end-points
Pas de différence entre les 3 groupes
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Thérapie cellulaire
1ère utilisation de MSCs en phase d’induction Remplacement basiliximab
Moins de RA à 6 mois Pas de RA corticorésistant Récupération fonction greffon plus rapide J30 Moins d’infections opportunistes
Low dose CNI Diminution des lésions ischémie-reperfusion
Effet antioxydant des MSCs dans modèle ratZhou et al Urol Int 2011
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Sureté à long terme? Follow up après 1 an
Infections, tumeur Diminution plus grande des CNI
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Transplantation d’organe solide
Janvier 2010, Rotterdam MSCs = candidat idéal pour le thérapie
cellulaire