LA MÉNOPAUSE :LES ACTUALITÉS EN HRT SÉCURITÉ, EFFICACITÉ ET

APPROCHE THÉRAPEUTIQUECEFO-P-SD

Liège, le 24 octobre 2013Docteur Elahe Aghayan

Introduction

La ménopause est un tournant dans la vie d’une femme souvent associée à une altération de la qualité de vie.

L’espérance de vie de la femme est passée de 50 ans vers la fin XIXème siècle à 84 ans actuellement en Belgique 40% de leur vie dans la période de ménopause !

Introduction

Durant des siècles, la physiologie et le mécanisme de la ménopause ont été le fruit d’hypothèses étranges…

Les propositions thérapeutiques pour soulager les femmes de leurs symptômes étaient aussi empiriques que variées: fumigations, injections vaginales d’urine d’âne, des saignées, des feuilles de chou macérées…

Introduction

Dans les années 1920, va apparaître le terme œstrogène

Dès 1942, sont commercialisées aux Etats-Unis les œstrogènes de substitution issus de l’urine de juments gravides enfin les femmes allaient être soulagées de leurs symptômes!!

Mais commence alors une période d’euphorie, le traitement hormonal est prescrit tous azimuts, même chez des femmes ménopausées depuis longtemps

Jusqu’en 2002,HRT était prescrit tous azimuts, quelque soit le dosage :

Pour aider les symptômes liés à la ménopause

Pour la prévention de l’ostéoporose Pour la prévention des maladies cardio-

vasculaires Pour la prévention des démences séniles

16 608 femmes agées entre 50-79 Evaluation du rapport

risques /bénéfices du HRT (CEE+ MPA) en prévention primaire

Des affections cardiovasculaires

Cancer du sein Cancer colorectal Fractures

Women’s Health Initiative (WHI)

WHI: arrêt prématuré

Événements négatifs (risque attribué/10 000 fe par an) :

+ 6 infarctus + 8 AVC + 18 thrombo-

phlébites + 8 cancers du

sein

Événements positifs ( /10 000 fe par an):

- 5 fractures de hanche

- 6 cancers colorectal

- 1 cancer endométrial

Population dans WHI

Moyenne d’âge : 67 ans BMI > 30kg/m2 : 34% Tabagisme : 50% HTA : 36%

LES CONSEQUENCES EN PRATIQUE…

Réduction voire abandon du HRT Remise en cause de l’intérêt réel à court

ou long terme Tendance aux faibles doses Besoin des médecins d’être « rassurés »

par une « evidence based medecine » avec nos traitements et dans notre population!

LES CONSEQUENCES … REMISE EN QUESTION DE LA PRATIQUE WHI , malgré toutes les critiques de l’étude, a

mis en lumière un ratio risques/bénéfices défavorable au HRT

>>la ménopause est un état certes physiologique, mais entraînant des conséquences sur la qualité de vie et l’état de santé.

>>notre challenge , à nous médecins , est de trouver un moyen d’optimaliser ce ratio R/B en faveur du HRT pour soulager nos patientes:

1. Par le choix du traitement2. Par le choix du progestatif3. Par le choix de la dose

Quel choix de HRT

HRT et risque de cancer du sein HRT et risque cardiovasculaire HRT et ostéoporose HRT et démence sénile

HRT ET RISQUE DE CANCER DU SEIN

Différents facteurs de risque du cancer du sein en terme de risques relatifs

Avec HRT : RR 1.26 Obèses : RR 1.26 Grandes consommatrices de graisse : RR

4 Atcd de cancer de l’endomètre ou du

colon : RR 8 Alcool ou tabac : RR 1.32 1ère grossesse tardive ou nullipare : RR 3 Génétique familial : RR 3.4

WHI

WHI, 2002 : sur 1000 fe (50-70 ans) ne prenant pas de THS et suivies pendant 5 ans, 3 cas cancer de sein. Groupe des 1000 fe sous HRT (même âge et même suivi à 5 ans) : moins de 1 cas supplémentaire.

Risque reste minime

WHI – cohorte sous E2 seulLancet oncol, March 7, 2012

10 739 femmes en post ménopause et hystérectomisées sous CEE

Follow-up 11,8 ans : diminution du risque du cancer sein

Incidence cancer sein 0,27% v/v 0,35% placebo

Etude E3N : évaluation du risque du cancer du sein selon différents types

de HRT

Cohorte 80 377 femmes post-ménopausées ( étude épidémiologique prospective, questionnaires:

identifier type HRT, durée HRT et survenue cancer du sein)

Suivi 8,1 ans Moyenne d’âge 53 ans ( au début du suivi) Conclusions :1- Risque du cancer du sein < type de progestatifs2- Pas d’augmentation du risque du cancer sein avec la

progestérone naturelle ni avec la dydrogesterone 3- Toutes les autres combinaisons ont un risque relatif

augmenté.

Hormone Therapy and the Risk of Breast Cancer in BRCA 1 mutation cancer

J. Natl. Cancer Inst. 2008

Étude sur 472 femmes post ménopause avec mutation BRCA 1 v/v placebo : HRT associé ou pas à une augmentation du risque de cancer du sein.

Intérêts de l’étude : ovariectomie prophylactique fréquente vers 40 ans (réduction 50% cancer sein et 80% cancer ovaires)

Breast Cancer in BRCA1 mutationRésultats

Suivi : +/- 4 ans 236 cas v/v 236 sujets contrôle ( 58 ans) Pas d’augmentation du risque du cancer

du sein chez les patientes porteuses de la mutation BRCA1 : E seul ou EP

BRCA 1Explications - Discussion

Majorité (68%) cancers sein associés à la mutation : ER-Négative

(HRT accélère le développement de tumeurs préexistantes ER-positives )

HRT aurait un effet protecteur : différenciation des précurseurs des cellules cancéreuses et empêcherait le développement du cancer.

Tamoxifene et ovariectomie : protecteur aussi ?!

Action sur un stade plus tardif de la cancérisation

Travaux Alfred O. Mueck, Germany ( 9ème congrès de la

société européenne de gynécologie , Danemark, sept

2011

Œstrogène seul : pas toxique, protecteur Certains métabolites E deviennent toxiques

sous l’effet de substances provoquant un stress oxydatif ( tabac, lupus…)

Certains Pg peuvent augmenter le risque du cancer sein ( MPA, norethitestosterone) : dose-dépendant et concentration œstrogénique intracellulaire ( sein).

Choix HRT par rapport au risque du cancer du sein

Avantage d’un HRT low –dose ( 1mg) voire ultra-low dose ( 0,5 mg) : pas d’augmentation de la densité mammaire

Choix d’un progestatif neutre : naturel ou dydrogesterone

HRT ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE

Usefulness of Baseline Lipids and C-Reactive Protein in Women

Receiving Menopausal Hormone Therapy as Predictors ofTreatment-Related Coronary Events

Article de Paul F. Bray , al. American journal of cardiology, 2008

Article de Bray

Il s’agit d’une sous-analyse de la WHI Comprendre et expliquer les résultats

alarmants de la WHI concernant l’impact d’un HRT sur les accidents cardio-vasculaires

Article de Bray - Résultats

Patientes avec des taux élevés : LDL Cholestérol/HDL LDL/HDL augmentation d’accidents cardio-

vasculaires en prenant CEE+MPA Patientes avec des taux bas pas d’augmentation d’accidents cardio-

vasculaires en prenant CEE+MPA

Article de Bray - Résultats

LDL/HDL < 2.5 : pas augmentation du risque de maladies cardio-vasculaires avec la prise CEE associé ou non à la MPA.

LDL/HDL ≥ 2.5 : nette augmentation du risque de développer un accident cardio-vasculaire sous CEE associé ou non à la MPA.

HRT – profil lipidique

WHI : -12,7% LDL et +7,3% HDL mais +6,9% triglycérides

Étude suisse , randomisée , placebo ( Willy Hänggi et al., 1997, BJ):

- E2 2mg, oral ou transdermique 50µg /jour, continu

+ 10mg dydrogesterone , 14j/mois ( n=35)- Tibolone ( n=35)- Placebo (n= 35)

Résultats à 24 mois

E2 oral : +7% HDL = idem avec transdermique

- 11,8% LDL Tibolone : -26% HDL

- 11,8% LDL Augmentation du taux de triglycérides

dans les 3 groupes

HRT et protection cardiovasculaire

• Les estrogènes ont des effets positifs sur le système vasculaire Les estrogènes stimulent la synthèse de NO (Nitric oxide)

• NO est considéré comme le composant vasodilatateur endogène le plus important

• NO possède des propriétés anti-aggrégantes, antiprolifératives, anti-inflammatoires et anti-oxydatives

La progestérone naturelle et la Dydrogestérone N’INHIBENT PAS la synthèse de NO

effets oestrogéniques préventifs

Effets du HRT sur la paroi artérielle

Salpeter SR et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 538-54.

Meta-analyse: effet du HRT sur les différents paramètres du syndrome métabolique chez des femmes en postménopause.

CONCLUSIONS:1. HRT reduit obésité abdominale, insulino- résistance, nouveaux cas

de diabète, lipidémie, PA et les facteurs procoagulants chez les non-diabétiques

2. HRT reduit l’ insulino-résistance et la glycémie à jeun chez les diabétiques de type 2

3. Voie orale affecte défavorablement la CRP et la protéine S (1er passage hépatique) à l’inverse des voies transdermiques

Mais pour des dosages élevés >>>pas de différence pour des dosages < 1,5 mg !!

Mais HRT tous les autres marqueurs inflammatoires ( IL6, homocystéine…) ( Cornelius Kluft, Denmark 2011)

Prévention cardiovasculaire par le HRT: voie orale ou voie transdermique

( Stevenson John C. and al, 2007) Réduction LDL : v. orale > v. transdermique Augmentation HDL :v. orale >v. transdermique Effet sur les triglycérides : CEE par le 1er

passage hépatique de cette hormone qui a une durée de vie intracellulaire plus élevée. Voie orale ( autre que CEE) : effet 1er passage minime. Voie transdermique

Certains progestatifs diminuent cet effet positif des E : MPA, Pg androgéniques .

Métabolisme glucidique : v. orale améliore l’insulino-résistance , v. transdermique a un effet neutre

Prévention cardiovasculaire par HRT : voie orale ou

transdermique Répartition de la graisse : voie orale réduit

l’obésité abdominale, voie transdermique pas

Effet complexe des œstrogènes sur la coagulation: activité pro-coagulante et fibrinolytique.

Voies orale et transdermique Certains facteurs pro-coagulants

(fibrinogène, facteur VII) Certains facteurs anti-coagulants

(antithrombine)

Prévention cardiovasculaire par HRT : voie orale ou

transdermique>>> Initiation d’un HRT peut causer un

« déséquilibre » transitoire entre coagulation et fibrinolyse

>>>responsable d’une augmentation du risque de thrombo-embolique pendant les 6 – 12 premiers mois.

Mais cet effet est dose-dépendant étude Collins et al, 2006 : E2 1mg + NETA 0,5

mg>>> aucun effet sur la coagulationétude Renoux et al.BMJ 2010 : >900 000 fe ,

aucune augmentation avec faibles doses ( <2mg)

Kronos Early Estrogen Prevention Study ( KEEPS)

Effet d’un HRT low-dose sur la progression de l’athérosclérose

727 femmes, âgées de 42-58, 3 ans post-ménopause

CEE voie orale 0.450 mg v/v TTS 50µg v/v placebo + Pg micronisée ( 12j/mois)

Suivi : 4 ans Conclusion : pas d’augmentation du

risque de VTE ou AVC

Traitement hormonal et risque d’AVC et de maladies cadiovasculaires -

Conclusion

Œstrogènes : rôle protecteur au niveau des artères (formation de l’athérosclérose)

Cet effet protecteur dépend

1. Précocité d’instauration du HRT2. Présence ou non de facteurs de risque et d’antécédents

cardiovasculaires3. Type de progestatif : MWS et E3N 4. Dose –dépendant : préférer la plus petite dose efficace Instauration tardive d’un HRT sur des artères déjà « abîmées »

augmente le risque d’AVC

HRT ET PREVENTION OSTEOPOROSE

HRT et ostéoporose Prévention de l’ostéoporose : 40% diminution

des fractures vertébrales après 5 ans HRTMais quel dosage est efficace?1- Etude Gambacciani et al, Maturitas, 2008 :

BMD évaluée chez 3 groupes de femmes ménopausées : low-dose ( 1mg E2+0,5mg NETA) / ultra-low-dose (0,5mg E2+0,25 mg NETA) /pas HRT ( Calcium chez toutes)

Résultats BMD à 2 ans: Pas HRT : 2,8% BMD Low-dose :5 % (colonne) et 2,8% ( hanche) Ultra –low-dose : 2%

HRT et ostéoporose

2- Etude Prestwood et a, 2003 : randomisée, double-aveugle versus placebo , 4 ans suivi chez 167 patientes post-ménopause ( >65 ans à l’inclusion), n=83 : 0,25 mg E2 +Pg micronisée 100mg ou pas , n= 84 : placebo

Résultats : Nette augmentation de la BMD à différents

niveaux ( hanche, colonne, squelette) et diminution significative des marqueurs du turnover osseux et des phosphatases alcalines

HRT ET MALADIE D’ ALZHEIMER

Alzheimer

Chez la femme après 65 ans 20% de femmes atteintes après 80 ans Cause inconnue: on constate dans le cerveau

une anomalie de la protéine (tau) dans les neurones et des dépôts de substances amyloïdes

Athérosclérose : responsable à 70 % Etude publiée en 2011 : 4 ans HRT après 65 ans (athérosclérose) :double

nb de patientes atteintes Avant 60 ans : diminution de 40 à 60 %!

Menopausal hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions : A Systemic Review to Update the U.S. Preventive Services

Task Force Recommendations ( USPSTF)

Heidi D. Nelson , al.Annals of Internal Medecine, May 2012

USPSTF

E seul et EP : diminuent le risque de fractures

MAIS augmentent le risque d’AVC, d’accidents thromboemboliques !!!

EP augmentent le risque du cancer du sein , des démences

E seul : diminue le risque du cancer du sein!

Qui croire?

Back to 2002 traumatism?

USPSTF - Analyse

Methodologie : revue de la littérature sur Medline

( janvier 2002 à novembre 2011) Études randomisées , versus placebo,

publiées en anglais, sur la prévention primaire du HRT sur certaines pathologies chroniques (cardiovasculaires…)

USPSTF - Analyse

9 études incluses : la plupart des résultats viennent de la WHI ( 11 ans de suivi, cohorte importante) !!

Autres études : petites cohortes ( effet HRT sur BMD/ hyperplasie de l’endomètre…), interrompues pendant le recrutement, suivi court et beaucoup d’abandons.

USPSTF

Revue de la littérature = résultats WHI

rien de nouveau , les mêmes biais de cohorte

Différents résultats selon les études

Études randomisées : HRT Initiation tardive HRT Dose et type d’E Dose et type de Pg Athérosclérose et thrombose

Études observationnelles : HRT Initiation proche de la ménopause Patientes en  bonne santé 

HRT: OUI bénéfices à court et moyen terme

Allège ou supprime la majorité des symptômes:

Bouffées de chaleur Sècheresse , atrophie vaginale Sècheresse cutanée et ophtalmique Arthralgies Troubles de l’humeur Troubles du sommeil Perte de la libido …

HRT: OUI bénéfices à long terme

Prévention de l’ostéoporose : 40% diminution des fractures vertébrales après 5 ans HRT

Prévention cardiovasculaire : réduction de l’épaississement de la paroi artérielle par les œstrogènes

Prévention du cancer colorectal : étude (USA) sur 57 000fe suivies pendant 15 ans : diminution de 45% après 5 ans de HRT

Prévention de la démence d’Alzheimer

HRT : effets bénéfiques à condition :

Instauration tôt à la ménopause Pas > 5 ans après l’installation de la ménopause Bilan santé préalable : exclure syndrome métabolique

( importance du bilan lipidique, diabète…), diabète type 1

Anamnèse personnelle et familiale Privilégier la plus petite dose efficace quelque soit la

voie d’administration Voie orale, faiblement dosée, présente de nombreux

avantages dont la compliance et la précision de la dose administrée

A long terme : privilégier low-dose 1mg( risques thrombo-phlébites) voire ultra-low 0,5 mg

Traitement personnalisé

HRT Low-Dose

Permet d’optimaliser le ratio R/B en faveur du HRT

En préservant l’efficacité du HRT sur les symptômes liés à la ménopause, sur la prévention cardiovasculaire, sur la prévention de l’ostéoporose, sur la prévention de la maladie d’Alzheimer

En réduisant les risques thromboemboliques

En réduisant la densité mammaire

HRT – Choix Du Progestatif

Préférer un progestatif neutre tel que la progestérone naturelle ou la dydrogesterone

Innocuité mammaire Innocuité cardiovasculaire Innocuité sur le syndrome métabolique Ne diminuent pas les effets positifs des

œstrogènes

Traitement hormonal : modalités de prise

La posologie , les modalités de prise sont à évaluer au cas par cas

1. Prise en combiné continu2. Prise en combiné discontinu3. Prise en séquentiel continu4. Prise en séquentiel discontinu

Voie orale v/v transdermique

Si patientes sans ou à faible risque cardio-vasculaire : pas d’importance, low –dose ( < 1.5mg)

Si patientes à haut risque : transdermique HTA : transdermique ( système angiotensine) Diabète type 2: voie orale :

insulinorésistance Diabète type 1 : HRT contre-indiqué Cancers ( vulve, vagin, col) : HRT Cancer endomètre : type Cancer ovaires : type

HRT – durée du traitement

IMS recommandations ( Climateric 2011) : après 5 ans , si pas de CI ( évaluation R/B)

>>> poursuivre HRTAvec une surveillance annuelle.

EMAS (European Menopause and Andropause Society) : très long terme en l’absence de risques et avec une évaluation annuelle.

Conclusion

Malgré le bénéfice démontré Aucune obligation à prendre un THS Contre-indications au THS Solutions alternatives : phyto-œstrogènes

…prudence

Merci pour votre attention