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OFICINA ESPAOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAA

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Nmero de publicacin:

T312

51 Int. CI.:

A61K 9/16 (2006.01)

A61K 31/546 (2006.01)

Formulacin de cefdinir con tasa de disolucin mejoradaTtulo:54

TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA

Fecha de presentacin y nmero de la solicitud europea:96 E 11156115 (5)25.02.2011

97 Fecha y nmero de publicacin de la concesin europea: EP 236637908.04.2015

73 Titular/es:SANOVEL ILA SANAYI VE TICARET ANONIMSIRKETI (100.0%)Istinye Mah., Balabandere Cad. No:1434460 Sariyer/Istanbul, TR

72 Inventor/es:

TOKSZ, AHMET;CIFTER, MIT;TRKYILMAZ, ALI;ZER, IBRAHIM MURAT yPALANTKEN, ARZU

74 Agente/Representante:

ARIAS SANZ, Juan

30 Prioridad:25.02.2010 TR 201001417

45 Fecha de publicacin y mencin en BOPI de latraduccin de la patente:13.07.2015

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, dela mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo seconsiderar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 delConvenio sobre concesin de Patentes Europeas).


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DESCRIPCIN

Formulacin de cefdinir con tasa de disolucin mejorada

Campo de la invencin

La presente invencin se refiere a formulaciones de cefdinir o una sal de cefdinir farmacuticamente aceptable. Lapresente invencin se refiere ms particularmente a formulaciones que permiten aumentar la tasa de disolucin y la5biodisponibilidad de cefdinir.

Antecedentes de la invencin

Cefdinir, con el nombre qumico cido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoglioxilamido]-8-oxo-3-vinil-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carbnico, es una cefalosporina semisinttica de amplio espectro. Su estructuraqumica se ilustra con la frmula I facilitada a continuacin.10

Frmula I

Cefdinir se dio a conocer originariamente con la solicitud US 4.559.334.

La solicitud de patente EP 1 905 432 da a conocer una composicin nanoparticulada estable, que comprende

cefalosporina de un tamao de dimetro de menos de 2000 nm y al menos un estabilizador de superficie adsorbido15 sobre la superficie de partculas, estando dicho estabilizador de superficie libre de entrecruzamientosintermoleculares.

La solicitud de patente WO2005060936 protege una formulacin de suspensin oral que contiene cefdinir.

La patente EP 0 890 359 B1 protege una formulacin de comprimido que contiene antibiticos de beta-lactama, queincluyen, entre otros, cefdinir. Segn esta formulacin, un comprimido contiene del 60 al 85% en peso de un20antibitico de beta-lactama, del 1 al 10% en peso de hidroxipropilcelulosa y/o polivinilpirrolidona reticulada,hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.

La patente US2006233878 da a conocer una formulacin de liberacin controlada que comprende antibitico debeta-lactama y uno o ms carbmeros.

El documento US2006122165 A1 da a conocer composiciones farmacuticas que comprenden una forma cristalina25

de cefdinir y procedimientos para prepararlas.Cefdinir es un slido, con un color blanco o amarillo blanquecino. Prcticamente es insoluble en agua. Su reducidasolubilidad y tasa de disolucin reducen la biodisponibilidad de cefdinir.

Se requiere un determinado periodo de tiempo para conseguir la eficacia de las formulaciones actuales.Considerando este problema, resulta evidente que es necesaria una novedad en la tcnica relevante de las30formulaciones que comprenden cefdinir.

Objeto y breve descripcin de la invencin

La presente invencin proporciona una formulacin de cefdinir que elimina todos los problemas mencionadosanteriormente y proporciona ventajas adicionales con respecto a la tcnica anterior relevante.

Por consiguiente, el objeto principal de la presente invencin es obtener una formulacin de cefdinir estable con35biodisponibilidad mejorada.

Otro objeto de la presente invencin es obtener una formulacin mediante la cual se potencie la solubilidad y la tasade disolucin de cefdinir.

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Se ha desarrollado una formulacin farmacutica que comprende cefdinir o una sal o polimorfo de cefdinirfarmacuticamente aceptable para realizar todos los objetos a los que se hizo referencia anteriormente y que sedesprende de la siguiente descripcin detallada.

Segn una realizacin preferida de la presente invencin, dicha novedad se realiza con una sal o polimorfo decefdinir farmacuticamente aceptable, que est granulada en hmedo y tiene un tamao medio de partcula de510 m como mximo, y carboximetilcelulosa clcica. El tamao de partcula de cefdinir es de entre 1 y 10 m.

Segn una realizacin preferida de la presente invencin, la proporcin en peso de cefdinir con respecto acarboximetilcelulosa clcica est en el intervalo de 3 a 17.

Segn otra realizacin preferida de la presente invencin, la proporcin en peso de cefdinir con respecto acarboximetilcelulosa clcica est en el intervalo de 4 a 15.10

Segn una realizacin adicional preferida de la presente invencin, la proporcin en peso de cefdinir con respecto acarboximetilcelulosa clcica est en el intervalo de 5 a 12.

Una realizacin preferida segn la presente invencin comprende adems estearato de polioxietileno como agentetensioactivo.

Una realizacin preferida segn la presente invencin comprende adems dixido de silicona coloidal como15fluidificante.

Una realizacin preferida segn la presente invencin comprende adems estearato de magnesio como lubricante.

Una realizacin adicional preferida segn la presente invencin proporciona un mtodo para preparar unaformulacin farmacutica, comprendiendo este mtodo las etapas de

a. aadir carboximetilcelulosa clcica y estearato de polioxietileno a cefdinir y mezclar la mezcla resultante,20

b. formar una granulacin en hmedo con alcohol y agua,

c. secar los grnulos,

d. aadir dixido de silicona coloidal y mezclar la mezcla resultante,

e. tamizar los grnulos secados,

f. mezclar estearato de magnesio junto con los grnulos,25

g. llenar cpsulas con los grnulos

en el que la proporcin en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa clcica est en el intervalo de 3 a 17.

En una realizacin adicional preferida de la presente invencin, dicha formulacin farmacutica contiene slo lossiguientes componentes:

a. cefdinir o una sal farmacuticamente aceptable del mismo a del 50 al 90% en peso,30

b. carboximetilcelulosa clcica a del 5 al 20% en peso,

c. estearato de polioxietileno a del 0,1 al 5% en peso,

d. dixido de silicona a del 0,5 al 5% en peso,

e. estearato de magnesio a del 0,5 al 3% en peso

en la que la proporcin en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa clcica est en el intervalo de 3 a 17.35

Descripcin detallada de la invencin

Ejemplo

Contenido Cantidad (mg)cefdinir 300carboximetilcelulosa clcica 44,25

estearato de polioxilo 40 (finamente tamizado) 2dixido de silicona coloidal 1,875estearato de magnesio 1,875peso total 350

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Se aaden carboximetilcelulosa clcica y estearato de polioxietileno a cefdinir y se mezcla la mezcla resultante. Seforma la granulacin en hmedo con alcohol etlico y agua, entonces se secan los grnulos. Despus, se aadedixido de silicona coloidal a los grnulos y se mezclan. Entonces, se tamizan los grnulos secados y se aadeestearato de magnesio y se mezcla junto con los grnulos. Finalmente, se llenan cpsulas con los grnulos.

Con esta formulacin desarrollada se obtienen los resultados deseados gracias a que se mantiene el tamao medio5de partcula de cefdinir en la misma a 10 m como mximo, se obtiene la formulacin mediante granulacin enhmedo y se mantiene la cantidad de carboximetilcelulosa clcica en las proporciones especificadas.

A continuacin en el presente documento se facilita la tasa de disolucin de diferentes formulaciones que contienencantidades variables de carboximetilcelulosa clcica a pH 4,5 y medio de HCl 0,1 N.

Tiempo

Formulacin quecontiene 44,25 mg decarboximetilcelulosa

clcica


clcica


clcica


clcica(minuto) pH: 4,5 pH: 4,5 HCl 0,1 N HCl 0,1 N

0 0,0 0,0 0,0 0,05 68,2 45,8 77,7 62,6

10 84,2 75,6 85,9 73,515 88,0 80,3 88,8 80,320 90,2 83,1 91,4 84,630 90,9 86,1 93,3 90,445 93,2 88,0 96,0 94,9

El uso de 44,25 a 60 mg de carboximetilcelulosa clcica en la formulacin da como resultado los mejores perfiles de10disolucin. Cuando se usan de 20 a 30 mg de carboximetilcelulosa clcica en las formulaciones, se obtienenmenores tasas de disolucin, tal como se muestra en los resultados.

La diferencia en la tasa de disolucin en el plazo de los primeros 15 minutos del estudio es extremadamente crticacon respecto a la Cmx, que es uno de los criterios de biodisponibilidad.

Tabla 115

Lote 1 Lote 2

CEFDINIR DE 10 MICRMETROS(GRANULACIN EN HMEDO)

CEFDINIR DE 70 MICRMETROS(COMPRESIN DE TABLOIDES)

Cefdinir 300 mg Cefdinir 300 mgCMC Ca 44,25 mg CMC Ca 44,25 mgEstearato de polioxilo 40 2 mg Estearato de polioxilo 40 2 mgAerosil 200 1,875 mg Aerosil 200 1,875 mgEstearato de Mg 1,875 mg Estearato de Mg 1,875 mgTOTAL 350 mg TOTAL 350 mg

Tabla 2

Lote 1 Lote 2

CEFDINIR DE 10 MICRMETROS(GRANULACIN EN HMEDO)

CEFDINIR DE 70 MICRMETROS(COMPRESIN DE TABLOIDES)

Tiempo (minuto) Tasa de disolucin Tiempo (minuto) Tasa de disolucin5 71% 5 43,6%10 86% 10 63,3%15 89% 15 72,8%20 91% 20 76,4%30 92% 30 82,2%45 94% 45 85,6%

60 87,2%

Lote 1: formulacin granulada en hmedo de 10 m.

Lote 2: formulacin de compresin de tabloides de 70 m.El lote 1 cubre cefdinir de 10 m. Se fabrica mediante granulacin en hmedo.

El lote 2 cubre cefdinir de 70 m. Se fabrica mediante compresin de tabloides.20

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Se llevaron a cabo las pruebas de disolucin en estas condiciones; HCl 0,1 N; 900 ml; cesta; 50 rpm; 37C. Comoresultado de este estudio comparativo, se encontr sorprendentemente que los resultados de disolucin del lote 1son mejores que los resultados de disolucin del lote 2.

Con la invencin llevada a cabo, pueden obtenerse formulaciones de cefdinir estables que tienen una solubilidad ytasas de disolucin sorprendentemente buenas, y por tanto una alta biodisponibilidad.5

Esta formulacin se usa en el tratamiento de bronquitis, faringitis, otitis media, neumona, sinusitis, amigdalitis,vaginosis bacteriana y enfermedades infecciosas de los tejidos.

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REIVINDICACIONES

1. Formulacin farmacutica en forma de una cpsula, que comprende una sal o polimorfo de cefdinirfarmacuticamente aceptable, que est granulada en hmedo y tiene un tamao medio de partcula en el

intervalo de 1-10 m, y carboximetilcelulosa clcica, en la que la proporcin en peso de cefdinir conrespecto a carboximetilcelulosa clcica est en el intervalo de 3 a 17.5

2. Formulacin farmacutica segn la reivindicacin 1, en la que la proporcin en peso de cefdinir conrespecto a carboximetilcelulosa clcica est en el intervalo de 4 a 15.

3. Formulacin farmacutica segn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la proporcin enpeso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa clcica est en el intervalo de 5 a 12.

4. Formulacin farmacutica segn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adems10estearato de polioxietileno, como agente tensioactivo.

5. Formulacin farmacutica segn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademsdixido de silicona coloidal, como fluidificante.

6. Formulacin farmacutica segn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende estearato demagnesio, como lubricante.15

7. Mtodo para preparar una formulacin farmacutica segn cualquiera de las reivindicaciones anteriores,que comprende las etapas de

a. aadir carboximetilcelulosa clcica y estearato de polioxietileno a cefdinir que tiene un tamao medio departcula en el intervalo de 1-10 m, y mezclar la mezcla resultante, en la que la proporcin en peso decefdinir con respecto a carboximetilcelulosa clcica est prevista en el intervalo de 3 a 17,20

b. formar una granulacin en hmedo con alcohol y agua,

c. secar los grnulos,

d. aadir dixido de silicona coloidal y mezclar la mezcla resultante,

e. tamizar los grnulos secados,f. mezclar estearato de magnesio junto con los grnulos,25

g. llenar cpsulas con los grnulos.

8. Formulacin farmacutica segn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que slo comprende lossiguientes componentes:

a. cefdinir o una sal farmacuticamente aceptable del mismo a del 50 al 90% en peso,

b. carboximetilcelulosa clcica a del 5 al 20% en peso,30

c. estearato de polioxietileno a del 0,1 al 5% en peso,

d. dixido de silicona a del 0,5 al 5% en peso,

e. estearato de magnesio a del 0,5 al 3% en peso.

9. Formulacin farmacutica segn cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso comomedicamento para el tratamiento de bronquitis, faringitis, otitis media, neumona, sinusitis, amigdalitis,35vaginosis bacteriana y enfermedades infecciosas de los tejidos.

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