cefalosporine

CEFEME – STRUCTURA GENERALĂ

2-Cefeme 3-Cefeme (inactive) (active)

Nomenclatura cefalosporinelor

X Y Cefeme

S H Cefalosporine

S OCH3 Cefamicine

O H Oxacefalosporine

CH2 H Carbacefeme

Cefalosporina C

! 1

S

NO

S

NO

1 2

3

R

R CONHS

N

COOH

1

O

H

2

H

1 2345

678

R

R CONHS

N

COOH

1

O

H

2

H

1 23

4567

8

Mecanismul de actiune al cefalosporinelor : Cefalosporinul se fixeaza pe P.B.P (penicilin binding protein) aflate pe

membrana bacteriana ce servesc ca substrat pentru transpeptidaze, enzime necesare pentru sinteza peptidoglicanului, component de baza din structura peretelui celular (aflat în afara membranei celulare) inhibând astfel formarea peretelui la bacteriile tinere (în faza de multiplicare). În plus se fixeaza pe autolizine determinând distrugerea bacteriei.

Clasificarea cefalosporinelor de semisinteză Se clasifică în 4 generaţii după următoarele criterii:

- spectrul antibacterian; - stabilitatea faţă de beta-lactamaze; - activitatea antibacteriană intrinsecă exprimată prin CMI (concentraţia minimă inhibitorie);

Generaţia I

!

Acid Cefalosporanic Acid 7-amino-Cefalosporanic 6R, 7R

N

S

R'

COOH

O

R-CO-NH

DCI R R’ Denumiri comerciale

Uz

Cefalotina (FR X)

-CH2OCOCH3 Cefalotina parenteral

!

SCH2

! 2

R

R CONHX

N

COOH

1

O

R

3

2

Alte cefalosporine de generaţia I: cefacetril, cefapirina, cefaloridina (uz parenteral), cefradina, cefatriazina (uz oral).

Particularitatile cefalosporinelor de generatia I: - rezistenţă crescută faţă de betalactamaze secretate de stafilococi meticilino-rezistenţi; cefalotina este cea mai activă pe stafilococi din acest grup; - activitate mai slabă decât penicilina G pe streptococi şi pneumococi; - activitate pe unii bacili Gram – non-producători de cefalosporinaze; - inactive pe Pseudomonas, slab active pe Haemophilus; Indicaţii majore: infecţii urinare şi respiratorii cu germeni sensibili.

Cefazolina Cefazolin parenteral

Cefalexina - CH3 Cefalexin Keflex

Ospexin

oral

Cefadroxil - CH3 Cefadroxil Cexyl

Duracef

oral

Cefaclor - Cl Cefaclor Ceclor

Ceclodyne

oral

!

C6H5-CH-

NH2

! N N

S CH3-CH2-S

!

HO-C6H4-CH-

NH2

!N NN

N

CH2-

!

C6H5-CH-

NH2

! 3

Generaţia II

Particularitatile cefalosporinelor de generatia II: - activitate superioară cefalosporinelor din generaţia I-a pe enterobacterii; - rezistenţă crescută faţă de cefalosporinaze; - au spectru mai extins pe bacterii Gram – comparativ cu cefalosporinelor din generaţia I-a; - cefoxitina este rezistentă la betalactamaze;

Indicaţii majore: otite medii, sinuzite, uretrite gonococice, infecţii pulmonare.


Uz

Cefamandol Mandol parenteral

Cefuroxim -CH2OCONH2 Zinnat Axetine Zinacef

oral parenteral

Cefoxitina (Cefamicina)

-CH2OCONH2 Mefoxin oral

! - OCH3

SCH2-

!

C6H5-CH-

OH

!

O

N-OCH3

!

NNN

N-CH2-S

CH3

! 4

Generaţia III

Alte cefalosporine de generaţia III: latamoxef (cefamicină), cefotiam, ceftazidima, cefotetan (uz parenteral).

Particularitatile cefalosporinelor de generatia III: - spectru de activitate este superior cefalosporinelor din generaţiile 1 şi 2, au proprietăţi farmacocinetice superioare (difuziune tisulară, timp de înjumătăţire), se utilizează numai curativ, în infecţii grave (antibiotice de rezervă) - au activitate foarte bună pe enterobacterii, inclusiv pe cele secretoare de betalactamaze (indicate în infecţii intraspitaliceşti multirezistente) - rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze; - ceftriaxona este medicament de elecţie în meningita meningococică, infecţii gonococice, slamoneloze, pneumonii nozocomiale; - ceftazidima are o excelentă activitate contra Pseudomonas şi rezistentă la betalactamze; - cefoperazona are cea mai bună concentrare biliară (peste 70%) dintre toate cefalosporinele, poate fi administrat şi în insuficienţă renală.


Uz

Cefotaxima (FR X)

-CH2OCOCH3 Cefotax parenteral

Ceftriaxona Rocephin parenteral

Cefoperazona Cefobid Medocef

parenteral

!

OH CH

NHC=ONN

O O

C2H5

!N

S

N-OCH3

NH2

!

N

N

NOH

O-CH2S

CH3

!N

S

N-OCH3

NH2

!

NNN

N-CH2-S

CH3

! 5

Generaţia IV

Particularitatile cefalosporinelor de generatia IV: - au o structură “zwitterionica” care le permite penetrarea mai uşoară prin porinele din peretele bacterian - au spectru antibacterian ultra-larg care le conferă activitate asupra majorităţii bacteriilor Gram +.

Unele cefalosporine din generaţiile 2 şi 3 au fost transformate în esteri dublii la nivelul grupei carboxil, în scopul obţinerii de cefalosporine de uz oral.

!

OBTINEREA CEFALOSPORINELOR 1. Biosinteza Cefalosporinei C:


Uz

Cefpirona Cefrom parenteral

Cefepima Axepin parenteral

!

N

SNH2 NOCH3

!N

CH2

CH3 +

!

N

SNH2 NOCH3

!NCH2+

S

O

R-CO-NH

COOR"

R'

DCI R R’ R” Denumiri comercial

e

Cefuroxim axetil

-CH2OCONH2 Zinnat

Cefpodoxim proxetil

Cefodox

!

CH-OCOOCH(CH3)2

CH3

!

O

N-OCH3

!-CH2-O-CO-CH3

!

N

SNH2 NOCH3

!

CH-OCOOCH3

CH3

! 6

!

2. Semisinteza cefalosporinelor:

1. Obţinerea acidului 7-aminocefalosporanic Procedeul Morin:

HOOC-CH-CH2-CH2-CH2-COOH

NH2

NH2

CHCOOH

SHCH

COOHNH2

CH3

CH3

HOOC-CH-CH2-CH2-CH2-CO-NH

NH2

SH

ONH

CH3

CH3

COOH

HOOC-CH-CH2-CH2-CH2-CO-NH

NH2

SH

ONH

CH3

CH2OCOCH3

COOH

ON

S

COOH

CH2OCOCH3

HOOC-CH-(CH2)3-CO-NH

NH2

acid alfa-aminoadipic

+

L-cisteina

+

L-valina

tripeptida

oxigenaza

ciclizare oxidanta

Cefalosporina C

! 7

!

Procedeul Peter:

! 2. Acilarea chimică a acidului 7-aminocefalosporanic

Acilarea şi modularea la C3

!

Identificare: ♦ Spectroscopie UV, IR;

ON

S

COOH

CH2OCOCH3


NH2

NOCl

ON

S

COOH

CH2OCOCH3


OH

ON

S

COOH

CH2OCOCH3

NO

HOOC

ON

S

COOH

CH2OCOCH3

NH2

HOOC-CH-(CH2)3-COOH

OH

ciclizare H2O

acid 7-aminocefalosporanic

+

acid 2-hidroxi-adipic

ON

S

COOH

CH2OCOCH3


NH2

ON

S

COOH

CH2OCOCH3

HOOC-CH-(CH2)3-C=N

OH

ON

S

COOH

CH2OCOCH3

NH2

OH

POCl3

ON

S

COOH

CH2OCOCH3

HOOC-CH-(CH2)3-C=N

OH Cl

C2H5OH

N

S

COOH

CH2OCOCH3

HOOC-CH-(CH2)3-C=N

O

OH OC2H5


Pyr

hidroliza

ON

S

COOH

CH2OCOCH3

NH2

ON

S

COOH

R'

R-CO-NH


1. acilare2. modulare la C3

! 8

♦ Metoda HPLC si spectroscopia RMN1Н; ♦ Formarea hidroxamatilor (vezi penicilinele); ♦ Oxidarea cu amestec de solutii 80% de H2SO4 si solutie 1% de HNO3

(cefalexina→coloratie galbena); ♦ Reactia cu ninhidrina (vezi penicilinele);

Impuritati: HPLC, Cromatografia de gaze.

Dozare:

♦ Metoda iodometrica (vezi penicilinele); ♦ Metoda spectrofotometrica; ♦ Metoda HPLC; ♦ Neutralizarea in mediu anhidru cu solvent protogeni:

cefalexina ♦ Metoda fotocolorimetrica.

! 9

NH

O

S

O

NH2

COOH

CH3

HClO4

NH

O

S

O

NH3

COOH

CH3

ClO4

N+ N

+

. -

cefalosporine

Documents