生存時間解析の実務的課題のSASでの解決競合リスク，非PHモデルの被験者数設計，

最適被験者数配分

東京理科大学

浜田知久馬

SAS solution for practical issues

on survival analysis

Competing risks, Sample size design nonPH model

and Optimal allocation of sample sizeTokyo University of Science

Chikuma Hamada

要旨

LIFETEST，PHREGの近年の拡張によって，生存時間解析における競合リスクの解析，Cumulative

Incidenceの推定とGray検定，Cox回帰を拡張したFine

and Gray(FG) modelの解析が可能になった. また分子

標的薬は，遺伝子型によって，反応の仕方が大きく異なり，生存時間曲線が比例ハザード型にならないことが多い.

本発表では生存時間解析の実務的課題のSASでの解決について，次の内容のチュートリアルを行う．

１）最適被験者数配分

２）非PHモデルの被験者数設計

３）競合リスクキーワード：競合リスク，POWER，LIFETEST，PHREG

2

最適被験者数配分（POWER)

groupweights =オプション

3

被験者数設計のペンタゴンα，β，σ，Δ，NΔ：効果の大きさ

σ：ばらつきN

α β

meandiff

stddev

被験者数設計α，β，σ，Δを固定

検出力α，σ，Δ，N

を固定2

22)(2

SDzzN

4

非等例数被験者数設計NN:総例数 N1：群１のN N2：群2のN

NN

Nw

NN

Nw

ww

SDzzNN

SDzzSDzzNN

NNNN

22

11

2

21

22

2

22

2

22

21

,

)(

5.05.0

)()(4

SD,:

:2

アンバランスデザイン

バランスデザイン

：標準偏差平均値の差

群で必要な例数

5

非等例数被験者数設計

212121

2121

2121

21

2121

12

:2

1

2

5.0

1

1111

wwwwww

wwww

zz

wNNwSD

wNNw

wwSD

NNwNNwSD

NNSD

yyt

は

は最大のとき

6

非等例数被験者数設計の効率

ｗ1 ｗ2 ｗ1×ｗ2 1/（ｗ1×ｗ2)

1/2 1/2 1/4 4

1/3 2/3 2/9 9/2=4.5

1/4 3/4 3/16 16/3=5.33

1/5 4/5 4/25 25/4=6.25

1/6 5/6 5/36 36/5=7.2

2

21

22)(

ww

SDzzNN

7

非等例数被験者数設計

proc power;

twosamplemeans test=diff

meandiff = 1

stddevs =5

groupweights =

(1 1) (1 2) (1 3) (1 4) (1 5)

ntotal =.

power = 0.8;

run;8

非等例数被験者数設計Computed N Total Δ =1，SD=5，α =0.05，β =0.2

Weight1 Weight2 Actual Power

N Total（N1：N2）

1 1 0.801 788(394:394)

1 2 0.800 885(295:590)

1 3 0.801 1052(263:789)

1 4 0.801 1230(246:984)

1 5 0.800 1416(236:1180)

同一検出力に必要な総被験者数は等例数のとき最小9

非等例数被験者数設計

1)総被験者数は増えるが，特定の群のNは減少

1:2(+12%)，1:3(+33%)，1:4(+56%)

1:1が最適だが，1:2でもNはあまり増えない．

2)非等例数の利点

プラセボ群を減らして，

倫理性，参加意欲の向上

新薬群を増やして，使用経験を増やす

多群試験でより有効にNを配分10

多重比較の最適な配分

Tukey型（全ての対比較）：Nを等例数させる

Dunnett型（基準群とのk群との比較）

NN:総例数 N0：基準群のN Ni：比較群のN

基準群＋k比較群，p：比較群と基準群のNの比

N0 ＝p×Ni ，NN=ｐNi ＋ｋNi = （ｐ＋ｋ）Ni

このとき最適な比：

例 k=4(p=2)，NN=60： N0=20 Ni=10

kp

11

Dunnett型の比較(基準群との比較）

が最小のときQ01

)(

1

1

1

)(

1

1

111

2

0

0

0

kpp

k

dp

dQ

p

kpkp

kp

p

kp

Q

kp

p

kp

NN

SD

YY

NN

YYt i

i

i

12

多重比較の最適な配分NN=60，5群の場合

Tukey型（全ての対比較）

Dunnett型（基準群との比較）

１２ １２ １２ １２ １２

２０１０ １０ １０ １０

k=4(p=2) 13

最適と等例数デザインの比較

proc power;

twosamplemeans test=diff

meandiff = 0 to 2 by 0.1

stddev =1

groupns =(20 10)(12 12)

power = .;

plot x=effect;

run;14

最適と等例数デザインの検出力の比較

最適（20,10,10,10.10)等例数(12,12,12,12,12）

15

相対効率 最適な配分による効率の上昇はあまり大きくない

の比等例数の総症例数

に対する同じ検出力になる最適

相対効率）

NN

1

)1(2:(

k

kRE

比較群の数16

基準群との比較の最適配分・基準群の被験者数を 倍にするのが最適配分

1)検出力の改善は大きくない．

2)プラセボ群を増やすのは非倫理的で，臨床試験では用いられることはない．

3)非臨床のスクリーニングでは効率的．

（癌原性試験のデュアルコントロールデザイン）

4)Williams検定の検出力も改善．

5)CLMHデザインでは，用量相関性の検出力を上げるためにはC,Hの配分を増やす．

k

17

生存時間解析の被験者数設計

イベント発現割合

必要イベント数症例数＝:N

Schoenfeld式

統計ソフトウエア

α

β

HR

登録期間 登録パターン

観察期間 脱落率

octagon

参照群のハザード

2

2

))(log(

2}{

HR

zzd

18

生存時間解析の検出力proc power;

twosamplesurvival test=logrank

curve("Control") = (12):(0.70)

curve("Treatment") = (12):(0.90)

groupsurvival = "Control" | "Treatment"

groupweights=(100 100) (90 110)

(80 120) (73 127) (67 133)

accrualtime = 0.001

followuptime = 5.999 11.999

ntotal=200 power =.;run; 19

想定する生存時間曲線

1)生存確率は高く,イベント発現率は低い2)特に２群では,イベントが10%しか起きない

１群

2群

生存確率

S1(12)=0.7

S2(12)=0.9

20

Fixed Scenario Elements

Method Lakatos normal approximation

Accrual Time 0.001

Group 1 Survival Curve Control

Form of Survival Curve 1 Exponential

Group 2 Survival Curve Treatment

Form of Survival Curve 2 Exponential

Group 1 Weight 100

Group 2 Weight 100

Total Sample Size 200

Index Follow-upTime

Weight1 Weight2 Power

1 6 100 100 0.726

2 6 90 110 0.745

3 6 80 120 0.756

4 6 73 127 0.759

5 6 67 133 0.758

6 12 100 100 0.944

7 12 90 110 0.952

8 12 80 120 0.956

9 12 73 127 0.957

10 12 67 133 0.95621

α =0.05，β =0.2, S1(12)=0.7, S2(12)=0.9

N1100 90 80 73 67

N2100 110 120 127 133

追跡期間

6.0 6.0 6.0 6.0 6.0

検出力 0.726 0.745 0.756 0.759 0.758

期待イベント

16+5=

21

14+6=

20

13+6=

19

12+6=

18

11+6=

17

73(36.5%)：127(63.5%)のとき検出力最大

追跡期間:6ヶ月

22

α =0.05，β =0.2, S1(12)=0.7, S2(12)=0.9

N1100 90 80 73 67

N2100 110 120 127 133

追跡期間

12.0 12.0 12.0 12.0 12.0

検出力 0.944 0.952 0.956 0.957 0.956

期待イベント

30+10

=40

27+11

=38

24+12

=36

22+13

=35

22+12

=34

73(36.5%)：127(63.5%)のとき検出力最大

追跡期間:12ヶ月

23

生存時間の被験者数設計Schoenfeld式

0logloglog: 120 HRH

dd

h

hhV

h

hhVh

11][

log][log,

2

2

2

＝＝≒

12

12

12

12

11

)log()log(

)]log()[log(

)log()log(

][log

log

dd

hh

hhV

hh

HRV

HRZ

≒

zzd

HR

dd

hhZ

2

)log(

11

)log()log(:Hunder 12

0 ≒

ハザード比群のハザード

群当たりの死亡数

:HR2,1:,

1:))(log(

}{2

21

2

2

HR

zzd

24

生存時間解析の最適な被験者数配分

1

2

1

2

2

2

2

1

2

2

2

1

21221121

21

1

)1(

0)1(

11][log

)1(

111111][log

1(:1

)1(1:

F

F

F

F

ppFpF

pNNFpNNFp

HRV

FpNNNNpFFNFNddHRV

SF

pNNNNpNNNNp

生存率）ト発生率最終時点の累積イベン

群の割合

F2が小さいので(1-ｐ)を大きくする必要がある．

25

α =0.05，β =0.2, S1(12)=0.7, S2(12)=0.9

群１のNの割合

21 )1(

11][log

FpNNNNpFHRV

p=0.366(73:127)のとき分散最小1:1より1:2の方が検出力が高い

26

検出力を最大にする配分F1累積発現1

F2累積発現2

最適配分（群１）

0.1 0.1 0.50000

0.2 0.1 0.41421

0.3 0.1 0.36603

0.4 0.1 0.33333

0.5 0.1 0.30902

0.6 0.1 0.28990

0.7 0.1 0.27429

0.8 0.1 0.26120

0.9 0.1 0.25000

0.3 0.3 0.50000

0.4 0.3 0.46410

0.5 0.3 0.43649

F1累積発現1

F2累積発現2

最適配分（群１）

0.6 0.3 0.41421

0.7 0.3 0.39564

0.8 0.3 0.37980

0.9 0.3 0.36603

0.5 0.5 0.50000

0.6 0.5 0.47723

0.7 0.5 0.45804

0.8 0.5 0.44152

0.9 0.5 0.42705

0.7 0.7 0.50000

0.8 0.7 0.48331

0.9 0.7 0.46863

0.9 0.9 0.50000

333.0

1.0

4.01

1.0

4.0

11

2

1

2

F

F

F

F

p

27

非等例数被験者数設計

1)計量データでは等例数が検出力が最大になる最適デザイン．生存時間解析でも帰無仮説の下では生存確率が等しいので等例数が最適

2)生存時間解析では,生存確率が高い群のNを増やした方が精度が改善され，検出力が高くなる．(1:2)でも検出力は高い．

3) (1:2)デザインは期待イベント数

が減少し，倫理的にも合理的

4)生存確率の誤特定の問題1

2

1

2

1F

F

F

F

p

28

TAS-102試験

TAS-102 monotherapy for pretreated

metastatic colorectal cancer: a double-

blind, randomised, placebo-controlled

phase 2 trial

Takayuki Yoshino, M.D., Nobuyuki Mizunuma, M.D., Kentaro Yamazaki, M.D., Tomohiro Nishina, M.D., Yoshito

Komatsu, M.D., Hideo Baba, M.D., Akihito Tsuji, M.D., Kensei Yamaguchi, M.D., Kei Muro, M.D., Naotoshi

Sugimoto, M.D., Yasushi Tsuji, M.D., Toshikazu Moriwaki, M.D., Taito Esaki, M.D., Yasuo Hamamoto, M.D.,

Chikuma Hamada, Ph.D., Atsushi Ohtsu, M.D.

Lancet OncologyVolume 13, No. 10, p993–1001, October 2012

http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70345-5

a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2

trial

多施設，二重盲験，ランダム化，プラセボ対照，第二相試験29

被験者数設計(N=162)

想定

HR:0.67

MST：Median Survival Time

TAS-102(2)：9m． Control(1)：6m.

登録期間

追跡期間

6m.（論文に情報なし）

12m. メディアン追跡期間：11.3m.

IQR(四分位範囲)：10.7-14.0m.

αエラー 片側10%

検出力（1-β) 80%(80%の確率で有意になる)

解析方法 ログランク検定30

想定する生存時間曲線

MST=6 MST=9

S(18)=0.25

S(18)=0.125

481.0

875.0

75.01

875.0

75.0

11

2

1

2

F

F

F

F

p

指数分布:67,09

6

2

1

1

2

MST

MST

h

hHR

31

POWERプロシジャによる被験者数設計proc power;

twosamplesurvival test=logrank

groupmedsurvtimes = (6 9)

accrualtime = 6 totaltime = 18

groupweights=(1 1) (1 2) (1 3) (1 4)

ntotal=.

alpha=0.20 power =0.80 ;

plot min=0.20 max=0.9

xopts=(ref=.8 crossref=yes)

vary (color by groupweights);run;

32

Computed N Total

Index Weight1

Weight2

Actual Power

N Total

Ceiling EventTotal

1 1 1 0.801 146 110

2 1 2 0.801 159 116

3 1 3 0.805 188 133

4 1 4 0.801 215 153

検出力と被験者数

（１：４）

（１：３）

（１：２）

（１：１）

33

等例数の被験者数設計 片側10%

検出力

TAS-102：73 Control:73 計146

TAS-102：106 Control:106

TAS-102：53 Control:53

1 1

（75：75） 検出力：80.9%期待イベント数：122

34

2:1の被験者数設計 片側10%

検出力

総被験者数

TAS-102：106 Control:53 計159

TAS-102：154 Control:77

TAS-102：76 Control:38

２ １

２：１の被験者数設計 片側10%

（100：50） 検出力：78.3%期待イベント数：119

35

非等例数被験者数設計2:1デザインは抗がん剤では有効

1)非等例数被験者数設計 (2:1)

総被験者数は増える（効率は低下する）が，

146 (1:1)→159 (2:1) （計量データほどは増えない）

N: 1:2(+9%)，1:3(+29%)，1:4(+47%)

E: 1:2(+５%)，1:3(+21%)，1:4(+39%)

プラセボ群のNは減少 73→53

脱落の影響等は POWERプロシジャで考慮可

2)非等例数の利点

致死性が強い疾患では，プラセボ群を減らして，倫理性の向上．新薬群を増やして，使用経験を増やす．

36

*TAS-102 の結果Overall Survival

ハザード比(0.56)とその信頼区間(0.39-0.81) p=0.0011

（57：112）

37

非比例ハザードモデルの被験者数設計（POWER）

curve=オプションpiecewise

mixture(PM)

モデル

Fleisher

モデル

38

Nivolumab（オブジーボ）の第3相臨床試験

Nivolumab versus Docetaxel in Advanced

Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer

n engl j med 373;17 nejm.org October 22, 2015

H. Borghaei, L. Paz-Ares, L. Horn, D.R. Spigel, M. Steins, N.E. Ready, L.Q. Chow,

E.E. Vokes, E. Felip, E. Holgado, F. Barlesi, M. Kohlh.ufl, O. Arrieta, M.A. Burgio,

J. Fayette, H. Lena, E. Poddubskaya, D.E. Gerber, S.N. Gettinger, C.M. Rudin,

N. Rizvi, L. Crinò, G.R. Blumenschein, Jr., S.J. Antonia, C. Dorange,

C.T. Harbison, F. Graf Finckenstein, and J.R. Brahmer39

研究デザイン

http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1507643/suppl_file/

nejmoa1507643_protocol.pdf (試験のプロトコール）

Test

Cont

オブジーボ

ドセタキセル

40

がん免疫療法開発のガイダンス 2016

後期臨床試験の考え方http://www.jaci.jp/pdf/kg.pdf

免疫チェックポイント阻害剤及びがんワクチンの特性として，効果発現までに一定の時間を要すること，効果が長期的に持続することがあげられる．対照群と被験薬群の生存曲線が重なったまま推移した後，一定の時期以降に開く場合，比例ハザード性の仮定が成立しないため，中間解析及び最終解析の方法及び時期について十分に検討する必要がある．

免疫チェックポイント阻害薬：免疫チェックポイントと呼ばれている免疫のブレーキ役の部分（PD-L1とPD-1の結合）を阻害する薬

41

当初の被験者数設計(N=574， 403総イベント数)

想定 MST(Median Survival Time)

Tｅｓｔ：11.1m． Control(1)：8m.

ハザード比HR:0.72(8/11)指数分布

期間 登録期間：13m. 追跡期間：12m.

αエラー O’Brien–Fleming型α消費関数

両側5%（1.1%，4.7%)，情報時間65% (262イベント) で中間解析

検出力（1-β) 90%(90%の確率で有意になる)

解析方法 ログランク検定42

当初の生存時間曲線の想定

Ｃｏｎｔ：MST=8

Tｅｓｔ（オブジーボ）：MST=11.1

HR=0.72

43

POWERによる被験者数設計proc power;

twosamplesurvival test=logrank

groupmedsurvtimes=(8 11.1)

accrualtime = 13

followuptime =17

sides=2

alpha=0.047 0.050

eventtotal =.

power =0.90; run;

44

Fixed Scenario Elements

Method Lakatos normal approximation

Form of Survival Curve 1 Exponential

Form of Survival Curve 2 Exponential

Number of Sides 2

Accrual Time 13

Follow-up Time 17

Group 1 Median Survival Time 8

Group 2 Median Survival Time 11.1

Nominal Power 0.9

Computed Ceiling Event Total

Index Alpha Fractional EventTotal

Actual Power Ceiling EventTotal

1 0.047 397.777975 0.900 398

2 0.050 391.392245 0.900 392

(計画総イベント数：403) 45

Protocol amendment

Based on observations from ipilimumab trials and observations from CA209-003 study in lung cancer, key modeling assumptions are made as follows: a 4-months delayed separation of curves between docetaxel and nivolumab treatment groups, a 18% ‘cure’ rate (long term survival) in the nivolumabtreatment group, and a 8 months median OS for ‘non-cured’ nivolumab subjects.

The piecewise mixture distribution for nivolumabhas an overall 9.8 mo median OS. Accrual rates are updated based on observed.

（シミュレーションによって被験者数設計）2群でN=574，442総イベント数

46

最終的な被験者数設計(N=574，442総イベント数)

想定 MST： Median Survival Time

Tｅｓｔ：9.8m． 区分混合分布

Control：8m. 指数分布

期間 登録期間：13m. 追跡期間：1７m.

αエラー O’Brien–Fleming型α消費関数

両側5%（3.1%，4.1%)情報時間86%(380イベント）で中間解析

検出力（1-β) 90%(90%の確率で有意になる)

解析方法 ログランク検定47

piecewise mixture distribution

区分混合分布

・対照群はMST=8の指数分布

・試験群の効果は，４ヶ月まで発現しない

・試験薬に反応するのは，18%のみ，残りの82%は対照群と同じMST=8の指数分布

82% 18%

指数分布 区分指数分布

４ヶ月以降ハザードが低下

48

piecewise mixture distribution

区分混合分布

能について解くことが可から

を与えるとと

2

1

21

1

11

1

1

5.0)8.9(

)8()18.0(

))4(exp()4exp(

)exp()1()(:4

)exp()exp()1(

)exp()(:4

mixturepiecewise:

)exp()(exponntial:

S

MSTw

tw

twtSt

twtw

ttSt

Test

ttSCont

ハザード関数

時点4

λ１

λ2

Cont

Test

49

Ncure Cure

Cont：100% 0%

Test： 82% 18%

Ncure効集団PL-1低発現

Cure集団PL-1高発現

exponential(指数)モデル

piecewise(区分)モデル

))4(exp()4exp()( 21 ttS

)exp()( 1ttS

生存関数

50

混合率と区分混合分布

100%

80%

60%

40%

20%

0%

))4(exp()4exp()( 21 ttS

)exp()( 1ttS

生存関数

混合率w

51

piecewise mixture(PM) モデル

Cont:N:100%

Test:N:82% C:18%Cｏｎｔ：MST=8

Ｔｅｓｔ：MST=9.8

))4(exp()4exp(

)exp()1()(

21

1

tw

twtS

52

同じMSTの比例ハザード(PH)モデル

Ｔｅｓｔ：MST=9.8

Cｏｎｔ：MST=8最後の差は小さい

53

比例ハザードモデルに基づく被験者数設計

proc power; twosamplesurvival test=logrankgroupmedsurvtimes=(8.0 9.8)accrualtime = 13followuptime =17sides=2alpha=0.041 0.050eventtotal =.power =0.90; run;

MST

Tｅｓｔ：9.8m． 指数分布

Control：8m. 指数分布

54

Fixed Scenario Elements

Method Lakatos normal approximation

Form of Survival Curve 1 Exponential

Form of Survival Curve 2 Exponential

Number of Sides 2

Accrual Time 13

Follow-up Time 17

Group 1 Median Survival Time 8

Group 2 Median Survival Time 9.8

Nominal Power 0.9

Number of Time Sub-Intervals 12

Computed Ceiling Event Total

Index Alpha Fractional EventTotal

Actual Power Ceiling EventTotal

1 0.041 1071.919471 0.900 1072

2 0.050 1018.717297 0.900 1019

(PMモデル：442総イベント数) 55

CURVE=オプション区分直線(Piecewise Linear)モデル生存確率の指定方法

CURVE("label")=points 0.9

0.70.6

0.70.55

=1:0.9 2:0.8

(3 to 6 by 1):(0.7 0.65 0.6 0.55)

=1:0.9 2:0.7 3:0.6

=(1 to 3 by 1):(0.9 0.7 0.6)

各時点の生存確率をＰＭモデルから算出各時点が一つの

場合は指数分布

1 2 3 4 5 6 56

区分直線分布に基づく被験者数設計

proc power;

twosamplesurvival test=logrank

curve("Control") = (8):(0.5)

curve("Test") =(1 to 30 by 1):

(0.917 0.8409 0.77111 0.70711 0.66371 0.62387 0.58729 0.5537 0.52285 0.49453

0.4685 0.4446 0.42263 0.40245 0.38389 0.36683 0.35115 0.33672 0.32345 0.31124

0.29999 0.28964 0.28011 0.27132 0.26322 0.25575 0.24886 0.2425 0.236620.23119)

groupsurvival = "Control" | "Treatment"

accrualtime = 13

followuptime =17

sides=2 alpha=0.041 0.050

eventtotal =.

power =0.90; run; ))4(exp()4exp(

)exp()1()(

:4:

)exp()(:

21

1

1

tw

twtS

tTest

ttSCont

57

Fixed Scenario Elements

Method Lakatos normal approximation

Number of Sides 2

Accrual Time 13

Follow-up Time 17

Group 1 Survival Curve Control

Form of Survival Curve 1 Exponential

Group 2 Survival Curve Treatment

Form of Survival Curve 2 Piecewise Linear

Nominal Power 0.9

Computed Ceiling Event Total

Index Alpha Fractional EventTotal

Actual Power Ceiling EventTotal

1 0.041 415.518329 0.900 416

2 0.050 394.895065 0.900 395

(計画総イベント数：442) 58

PM vs. PH

中間解析（有意水準4.08%)

413 イベント (最終解析の442イベントの93%)

6ヶ月から分離

59

BEYOND試験Zhou C et al.J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204 PMID:26014294

PFS OS

OSのカプランマイヤー曲線の中のPFSにあたる部分を見ると差がないように見える

60

生存時間のモデル(Fleischer)

死亡

増悪

ランダム化

ＴＴＰＰＰＳ

薬剤がＴＴＰのみを延長増悪が起きても，死亡までは時間がかかる

HR=1

HR=1

HR=0.1

増悪をほぼ完全に抑制

S without progression

61

PFS OS

増悪が起きても，死亡までは時間がかかる

62

ＰＰＳ：Post Progression Survival

λ1

λ2

λ3

63

Fleisherのモデル

死亡と増悪が競合

の指数分布ハザードが

指数分布）　　　

)(

ondistributi lexponentia:))(exp(1)(

))(exp()exp(1)(

)exp(1

)exp(1

)exp(1

( 関数各イベントの累積分布

21

21

21

321

323

321

1

3

2

1

ttF

tttF

tF

tF

tF

PFS

os

S

PPS

TTP

64

生存時間のモデル(Fleischer)

死亡

増悪

ランダム化

ＴＴＰ

ＰＰＳ

試験薬剤がＴＴＰのみを延長増悪後は，同一の後治療

薬剤は再発のハザードを低下させる

λ1=1.2,0.6

HR=0.5

λ2=0.5,0.5

HR=1

λ3=1.4,1.4

HR=1

S without progression

65

OSの生存時間曲線

))(exp()exp()( 21

321

323

321

1 tttS

効果非比例ハザード的な

最初は差が小さい

66

PFSの生存時間曲線

)7.1exp()( ttS

)1.1exp()( ttS

0.6471.1/1.7 ハザード比：

比例ハザードモデル

67

区分直線モデルによる被験者数設計

proc power;

twosamplesurvival test=logrank

curve("Control") = (0.1 to 1 by 0.1):

(0.94644 0.88782 0.82670 0.76499 0.70410

0.64506 0.58858 0.53514 0.48501 0.43834)

curve("Treatment") = (0.1 to 1 by 0.1):

(0.94879 0.89599 0.84268 0.78969 0.73768

0.68713 0.63842 0.59179 0.54742 0.50542)

groupsurvival = "Control" | "Treatment"

accrualtime = 0.001 followuptime =0.999

sides=2 alpha=0.050 ntotal =. power =0.80; run;

))(exp()exp()( 21

321

233

321

1 tttS

68

Fixed Scenario Elements

Method Lakatos normal approximation

Number of Sides 2

Accrual Time 0.001

Follow-up Time 0.999

Alpha 0.05

Group 1 Survival Curve Control

Form of Survival Curve 1 Piecewise Linear

Group 2 Survival Curve Treatment

Form of Survival Curve 2 Piecewise Linear

Nominal Power 0.8

Computed N Total

Actual Power N Total

0.800 207469

1年生存確率に基づくPHモデルの被験者数設計

proc power;

twosamplesurvival test=logrank

curve("Control") = (1):(0.43834)

curve("Treatment") = (1):(0.50542)

groupsurvival = "Control" | "Treatment"

accrualtime = 0.001

followuptime =0.999

sides=2 alpha=0.050

ntotal =.

power =0.80; run;

70

Fixed Scenario Elements

Method Lakatos normal approximation

Number of Sides 2

Accrual Time 0.001

Follow-up Time 0.999

Alpha 0.05

Group 1 Survival Curve Control

Form of Survival Curve 1 Exponential

Group 2 Survival Curve Treatment

Form of Survival Curve 2 Exponential

Nominal Power 0.8

Computed N Total

Actual Power N Total

0.800 1624

最初は差が小さいことが考慮されてない

71

競合リスクモデルによる解析

LIFETEST，PHREG

eventcode=オプション

がん

心臓病脳卒中

72

MEDLINEで”competing risks”で検索された論文数

2016 29482015 8972001 84

73

競合リスクモデルによる解析

SAS/STAT 13.1

Fine and Gray

(1999)の競合リスク

モデルをPHREGプロシジャで

実行できる．

SAS/STAT 14.1

LIFETESTプロシジャは，競合リスクデータの

ノンパラメトリックな分析（CI推定とGray検定)を実行できる．

SAS

R, STATA SPSS

74

競合リスク(Competing Risks）

• Multiple possible failures

複数のイベントを設定

e.g. death(死亡）,recurrence(再発）

death, local relapse（局所）, distant relapse（遠隔）

• 全ての死因をイベントして解析

• 原因別(cause specific)failureの解析

他のfailure typeを打切りと扱って解析

(独立性の仮定が必要）

• Cumulative Incidence（CI)の解析

75

生存時間 3種類の関数の関係式と指数分布の場合

)(

)())(1log()(log)(

)exp()()()(')(

)exp(1)()(1)(

)exp())(exp())(exp(

)(1)Pr()(

0

0

tS

tf

dt

tFd

dt

tSdth

tthtStFtf

tduuftStF

tduuhtH

tFtTtS

t

t

76

３種類の確率密度関数

0

21

0

0

000

1)(),()()()()3

1:

)()()()()(

,

1)(),()()(2)

1)(,OS

:)()()(1)

)()(,)()(,)()(

dttftftSthtf

KM

tStStStStS

j

dttftSthtf

dttf

tSthtf

CIdttftFdttftFdttftF

bjajjbj

jm

ajjjaj

t

jbjbj

t

ajaj

t

価確率密度関数を過大評

独立性が前提：

他は打ち切りがイベント特定の死因

数に対応する確率密度関

全ての死因がイベント

77

＊イベント，打切り，競合リスク・打切りを起こした個体は，その時点以降，将来，当該のイベントを起こす可能性がある．

生存時間解析では，イベントと打切りの独立性を仮定，KM法では打切り例はイベント例と同様のリスクがあることを前提.

・競合リスクを起こした個体は，その時点以降，将来，当該のイベントを起こす可能性はない．

がん死亡，心疾患死亡，脳疾患死亡

死亡した個体は再発を起こさない.1-KMは累積再発率を過大に評価，Bone Marrow

Transplantation (2001;28:1001-1011)CIの利用を推奨78

競合リスクのタイプ

1

2

1

2

2

1

確率が変化

1

2

2

確率が変化

古典的競合リスク1:心疾患死亡2:脳疾患死亡1と2は背反

広義の競合リスク1:心筋梗塞2:脳梗塞1と2は独立でない

準競合リスク1:癌の再発2:死亡

終了イベント

79

競合リスクの扱い

1，2 2種類の原因による死亡(fａilure)

1）1，2の双方をイベントとして扱う（黒）. 正の相関

2のイベントが起きた直後に1も起こる.

1:心筋梗塞 2：脳梗塞

2）1をイベント，2を打切りとして扱う(赤）.独立

3）2が起きた場合，1は最終時点で打切り（緑）負の相関．

2のイベントが起きたら，1は起きない.

1:心筋梗塞の死亡 2：脳梗塞の死亡

N=21の仮想データ

6 2 6 1 6 1 6 1 7 1 9 2 10 2 10 1 11 2 13 1 16 1 17 2 19 2 20 2 22 1 23 1 25 2 32 2 32 2 34 2 35 2 80

イベントと打切りの独立性の仮定と乖離

―：独立 ----：負の相関 ‐‐黒：正の相関

競合リスク

打切り

1，2の双方をイベント

81

競合リスクの定式化

死亡数，のリスク集合の大きさ時点

で死亡するハザード）時点ｔの瞬間で死因

のみをイベント

:t:

)|,Pr()(

j(

),,min(

,,1

function hazard specific Cause

lim0

1

dn

n

dtTjJtTtth

TTifjJTTT

j

mJ

t

t

jt

j

jm

82

Cumulative Incidence(CI)

CI：特定の死因ｊで死亡する累積確率

全てイベント）

数部分分布の確率密度関

(1)()(

:)(

)()()(

),Pr(

1

00

KMtCItF

uf

duuhuSduuf

jJtTCI

m

j

j

j

t

j

t

j

j

83

イベント（2種類)の種類別の累積分布関数を求めたい!

)()((t))(

)()()()(

)()()()((t)3)

)(1)()(

21

)()()(2)

)(1)(:21)1

210

21

21

21

tCItCIdtftF

tSthtSth

tftftSthf

tStFtSKM

tStStS

tStF

t

jjj

を推定法で

を打切りとしてをイベント

独立を前提に

をイベントと

積で分解

和で分解

84

イベントの種類別の累積分布関数を求めたい!

1生存率

時間

)))(exp(

)exp()exp(

)()()(

21

21

21

t

tt

tStStS

1生存率

時間

1生存率

×

累積死亡率

累積死亡率

累積死亡率

)))(exp(1(

)(

21

21

2

2

t

tCI

))(exp(1

)()()(

21

21

t

tCItCItF

)(1 tCI

)(2 tCI

+

)exp(

)(

1

1

t

tS

)exp(

)(

2

2

t

tS

)))(exp(1(

)(

21

21

1

1

t

tCI

時間85

F(t)とCI(t)の関係

1:1

)()()()()()(

)()()()(

)()()()()()(

)()((t))(

)()()()()(

))(1))((1(

)()()()(1

212121

2121

212121

210

2121

21

21

の和は最終時点でCI

FFFFCICI

tFtFtCItCI

tFtFtFtFtCItCI

tCItCIdtftF

tFtFtFtFtF

tFtF

tStStStF

t

86

生存関数の分解KM

イベント 1 1 2 1 2 2 1 2 1 2

10

11

9

11

8

11

7

11

6

11

5

11

4

11

3

11

2

11

2

11

2

2

1

1

11

11

1)()()(

n

d

n

d

n

dtStStS

i

i

tti

6

11

8

11)(2 tS

9

11

10

11)(1 tS

×

87

累積分布関数の分解(CI)

イベント 1 1 2 1 2 2 1 2 1 2

1.0

1.0

1.0

1.0

1.0

1.0

1.0

1.0

1.0

1.0

21)()( CICItftFtti

+

tti

j tftCI )()(j

88

累積分布関数を求めたい!

ノンパラメトリック

)(1 tS

)()()( 21 tStStS

)(2 tS

×

)()()( 21 tCItCItF

+)(2 tCI

)(1 tCI

89

Cumulative Incidence(CI)

の実際のノンパラ推定法

の大きさ：時点ｔのリスク集合

のイベント数時点ｔの死因

イベント扱い）法によって推定（全て

の累積分布関数特定の死因

t

jt

t

jt

j

t

jtt

j

t

j

jj

n

d

n

dth

KMtS

tSn

ddttSthdttft

tSthtf

tFt

j:

)(

:)(

)()()()()(CI

)()()(

)(j:)(CI

00j

j

90

ログランク検定の統計量t1< t2<… < tN ：個体のイベント発生時間 ( t )

– t ：イベント発生時点 ( 1,2,…,N )

群ｉ

–dti ：時点ｔ における群ｉの観測イベント数

–eti ：時点ｔ における群ｉの期待イベント数

–nti ：時点ｔi における群ｉのリスク集合の大きさ

21

21

22

)(

][,)(

tt

tittti

titi

nn

ndde

uV

uZedu

91

Gray検定のリスク集合

してログランク検定をリスク集合を水増し検定は

とすることに相当を競合解析はリスク集合

競合とおくと

打ち切り競合

した累積分布関数競合死因を打ち切りと

の累積分布関数特定の死因

t

t

t

jt

t

j

tt

t

jt

jj

t

jt

t

jt

t

jtt

j

t

jtt

j

t

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nGray

n

tSn

dn

tS

tSnn

tSn

dtS

tS

tSn

dtS

n

d

tSn

ddttStht

t

tSn

ddttSthdttft

t

j

'

'

)('

:)(

)('

)(:),(

)(

)()(:

)()()()(F

:)(F

)()()()()(CI

j:)(CI

j

j0

jj

j

00j

j

92

指数分布の場合（CI：独立）

))(exp(1)(

)))(exp(1()()(

))(exp()()()(

)))(exp(1()()(

))(exp()()()(

2121

210

21

222

21222

210

21

111

21111

tCICItF

tdttSthCI

ttSthtf

tdttSthCI

ttSthtf

t

t

イベント１の割合

イベント２の割合

93

イベントｊの部分分布のハザードγj(t)

(subdistribution hazard)

))(exp(

))(exp(

)(

)()(

)(exp(log))(1log(

)))(exp(1(

))(1(log()(

21

21

1

21

2

211

1

11

21

21

1

21

21

21

21

11

11

t

t

tS

tft

ttCI

tCI

dt

tCIdt

イベント２の割合 イベント1の割合 94

イベントｊの部分分布のハザードγj(t)

Fine and Grayモデル：

0

0

0)(

)0(

))(exp(

))(exp()(

21

21

1

21

1

21

2

11

21

21

1

21

2

2111

t

tt

)exp()()( 101 xβTtt

95

イベント１のCI：HR=2赤：群a 青：群b

)))3(exp(1(3

2)(1 ttCIa

)))2(exp(1(2

1)(1 ttCIb

1,1,1,2 2121 bbaa

2/3がイベント１で死亡

96

イベント2のCI：HR=1赤：群a 青：群b

)))2(exp(1(2

1)(2 ttCIb

)))3(exp(1(3

1)(2 ttCIa

1/3がイベント１で死亡

97

イベント１＋２のCI

赤：群a 青：群b

))3(exp(1)( ttCIa

))2(exp(1)( ttCIb

ハザード比1.5の比例ハザードモデル

98

イベント1の部分分布のハザード

)2exp(2

1

2

1

)2exp(1)(

)3exp(3

2

3

1

)3exp(2)(

1

1

t

tt

t

tt

b

a

比例ハザード性が成り立たないハザード比が2を下回る

競合が強いのでａのハザードが後半小さくなる

HR

群b

群a

HRは2以下

赤：群a 青：群b 緑：HR

99

イベント2の部分分布のハザード

)2exp(2

1

2

1

)2exp(1)(

)3exp(3

1

3

2

)3exp(1)(

2

2

t

tt

t

tt

b

a

赤：群a 青：群b 緑：HR

比例ハザード性が成り立たないハザード比が１を下回る競合が強いのでａのハザードが後半小さくなる

HR

群b群a

HRは1以下

100

Cumulative Incidenceの計算例OBS WEEK e1 e2 n survival ci1 ci2 ci12

KM 死亡 再発 ci1+ci21 0 0 0. . 0 0 02 6 3 1 21 1 0.14286 0.04762 0.190483 7 1 0 17 0.80952 0.19048 0.04762 0.23814 9 0 1 16 0.7619 0.19048 0.09524 0.285715 10 1 1 15 0.71429 0.2381 0.14286 0.38095

6 11 0 1 13 0.61905 0.2381 0.19048 0.42857

7 13 1 0 12 0.57143 0.28571 0.19048 0.476198 16 1 0 11 0.52381 0.33333 0.19048 0.523819 17 0 1 10 0.47619 0.33333 0.2381 0.57143

10 19 0 1 9 0.42857 0.33333 0.28571 0.6190511 20 0 1 8 0.38095 0.33333 0.33333 0.6666712 22 1 0 7 0.33333 0.38095 0.33333 0.7142913 23 1 0 6 0.28571 0.42857 0.33333 0.761914 25 0 1 5 0.2381 0.42857 0.38095 0.8095215 32 0 2 4 0.19048 0.42857 0.47619 0.9047616 34 0 1 2 0.09524 0.42857 0.52381 0.9523817 35 0 1 1 0.04762 0.42857 0.57143 1

１/２１づつ増加

9/２１ １2/２１

101

CIと1-KMの比較 死亡CI 1-KM

打切りとタイがなければ1/nづつ増加

後半は階段が高くなる

9/２１

102

CIと1-KMの比較 再発CI 1-KM

１2/２１

103

適切なグラフ表示

死亡(CI1)

再発(CI2)

F(t)=CI1+CI2

1-KM

104

CIF推定量 LIFETEST

eventcode=オプションDATA GEHAN;z=1;

DO I=1 TO 21;INPUT time censor @@;output;

end;

CARDS;

6 0 6 1 6 1 6 1 7 1 9 0 10 0 10 1 11 0 13 1 16 1

17 0 19 0 20 0 22 1 23 1 25 0 32 0 32 0 34 0 35 0

;

proc lifetest data=gehan plots=cif(cl);

time time*censor(2)/eventcode=1;run;

proc lifetest data=gehan plots=cif(cl);

time time*censor(2)/eventcode=0;run;

105

CI（死亡）累積発生関数の推定

time 累積発生

標準誤差

95% 信頼区間

0 0 0 . .

6 0.1429 0.0782 0.0341 0.3260

7 0.1905 0.0877 0.0574 0.3821

10 0.2381 0.0952 0.0839 0.4356

13 0.2857 0.1011 0.1131 0.4867

16 0.3333 0.1057 0.1445 0.5358

22 0.3810 0.1096 0.1770 0.5840

23 0.4286 0.1125 0.2112 0.6302 95% 信頼区間

106

CI（再発）累積発生関数の推定

time 累積発生

標準誤差

95% 信頼区間

0 0 0 . .

6 0.0476 0.0476 0.00304 0.2020

9 0.0952 0.0656 0.0154 0.2661

10 0.1429 0.0783 0.0341 0.3261

11 0.1905 0.0879 0.0572 0.3825

17 0.2381 0.0957 0.0834 0.4365

19 0.2857 0.1018 0.1122 0.4880

20 0.3333 0.1066 0.1432 0.5374

25 0.3810 0.1109 0.1749 0.5861

32 0.4762 0.1156 0.2445 0.6765

34 0.5238 0.1182 0.2776 0.7216

35 0.5714 0.1222 0.3063 0.7674

95% 信頼区間

107

例題 BMT (bone marrow

transplant)データ出典： Klein and Moeschberger (1997) SASHELPより

137人の骨髄移植データ（３群）

群変数：GROUP（３種類の疾患）

ALL (acute lymphoblastic leukemia)：

急性リンパ芽球性白血病

AML -L(acute myelocytic leukemia)：

急性骨髄性白血病 Low Risk

AML-H(acute myelocytic leukemia)：

急性骨髄性白血病 High Risk

エンドポイント 無病生存時間：T

打切り変数：STATUS（0:打切り 1:再発 2:死亡) 108

骨髄移植(bone marrow transplant)

の競合リスク(急性白血病の治療）

骨髄移植時間の原点0

打切り(0)

再発(1)

死亡(2)

109

BMT SASデータセットN=137，3群

data BMT;

input Disease T Status @@;

cards;

1 2081 0 1 1602 0 1 1496 0 1 1462 0 1 1433 0 1 1377 0 1 1330 0 1 996 0 1 226 0 1 1199 0

1 1111 0 1 530 0 1 1182 0 1 1167 0 1 418 2 1 383 1 1 276 2 1 104 1 1 609 1 1 172 2

1 487 2 1 662 1 1 194 2 1 230 1 1 526 2 1 122 2 1 129 1 1 74 1 1 122 1 1 86 2

1 466 2 1 192 1 1 109 1 1 55 1 1 1 2 1 107 2 1 110 1 1 332 2 2 2569 0 2 2506 0

2 2409 0 2 2218 0 2 1857 0 2 1829 0 2 1562 0 2 1470 0 2 1363 0 2 1030 0 2 860 0 2 1258 0

2 2246 0 2 1870 0 2 1799 0 2 1709 0 2 1674 0 2 1568 0 2 1527 0 2 1324 0 2 957 0 2 932 0

2 847 0 2 848 0 2 1850 0 2 1843 0 2 1535 0 2 1447 0 2 1384 0 2 414 2 2 2204 2 2 1063 2

2 481 2 2 105 2 2 641 2 2 390 2 2 288 2 2 421 1 2 79 2 2 748 1 2 486 1 2 48 2

2 272 1 2 1074 2 2 381 1 2 10 2 2 53 2 2 80 2 2 35 2 2 248 1 2 704 2 2 211 1

2 219 1 2 606 1 3 2640 0 3 2430 0 3 2252 0

3 2140 0 3 2133 0 3 1238 0 3 1631 0 3 2024 0 3 1345 0 3 1136 0 3 845 0 3 422 1 3 162 2

3 84 1 3 100 1 3 2 2 3 47 1 3 242 1 3 456 1 3 268 1 3 318 2 3 32 1 3 467 1

3 47 1 3 390 1 3 183 2 3 105 2 3 115 1 3 164 2 3 93 1 3 120 1 3 80 2 3 677 2

3 64 1 3 168 2 3 74 2 3 16 2 3 157 1 3 625 1 3 48 1 3 273 1 3 63 2 3 76 1

3 113 1 3 363 2

110

LIFETESTによる解析STATUS（0:打切り 1:再発 2:死亡)

data bmt;set bmt;where disease=2 or disease=3;

proc lifetest data=bmt plots=s(f test) notable;

time T*Status(0)/;strata disease;* 死亡:イベント;

proc lifetest data=bmt plots=s(f test) notable;

time T*Status(0,2)/;strata disease;* 死亡:打切り;

proc lifetest data=bmt notable plots=cif(test);

time T*Status(0)/eventcode=1;strata disease;* 死亡:競合;

run;

111

再発・死亡：イベント

Disease 再発 死亡 打切り

AML-High Risk 21 13 11

AML-Low Risk 9 16 29

イベント イベント

HR=2.565再発のリスクは高いが死亡のリスクは低い

112

再発：イベント，死亡：打切り

Disease 再発 死亡 打切り

AML-High Risk 21 13 11

AML-Low Risk 9 16 29

打切りで

死亡（競合リスク）の割合が高い

打切りで死亡の割合が低い

打切りイベント 打切り

HR=4.545

113

再発：イベント，死亡：競合Disease 再発 死亡 打切り 全体

AML-High Risk

21 13 11 45

AML-Low Risk

9 16 29 54

30 29 40 99

ログランク型の検定しか出力できない

競合イベント 打切り

Fine and GrayモデルのHR=3.702はＣｏｘ回帰より小さい

114

PHREGによる解析STATUS（0:打切り 1:再発 2:死亡)

data Risk;

Disease=2; output;Disease=3; output;run;

proc phreg data=bmt ;

class Disease (order=internal ref=first);

model t*status(0)=Disease ;* 死亡:イベント;

proc phreg data=bmt ;

class Disease (order=internal ref=first);

model t*status(0,2)=Disease ;* 死亡:打切り;

proc phreg data=bmt ;

class Disease (order=internal ref=first);* 死亡:競合;

model t*status(0)=Disease / eventcode=1;

baseline covariates=Risk out=out1 cif=_all_ /seed=191;

run;115

最尤推定値の分析 イベント：再発・死亡

パラメータ 自由度 パラメータ推定値

標準誤差 カイ 2 乗値

Pr > ChiSq

ハザード比

Disease AML-High Risk

1 0.94197 0.26629 12.5126 0.0004 2.565

最尤推定値の分析 イベント：再発 打切り：死亡

パラメータ

自由度 パラメータ推定値

標準誤差 カイ 2 乗値

Pr > ChiSq

ハザード比

Disease AML-High Risk

1 1.51413 0.40166 14.2102 0.0002 4.545

最尤推定値の分析 イベント：再発 競合：死亡

パラメータ

自由度 パラメータ推定値

標準誤差 カイ 2 乗値

Pr > ChiSq

ハザード比

Disease AML-High Risk

1 1.30899 0.38408 11.6151 0.0007 3.702116

Fine and GrayモデルのBASELINE文による予測CI

全体 関心の対象である事象

競合事象

打切り

99 30 29 40

HR=3.702

再発 死亡

117

３種類の確率密度関数

0

21

0

0

000

1)(),()()()()3

1:

)()()()()(

,

1)(),()()(2)

1)(,OS

:)()()(1)

)()(,)()(,)()(

dttftftSthtf

KM

tStStStStS

j

dttftSthtf

dttf

tSthtf

CIdttftFdttftFdttftF

bjajjbj

jm

ajjjaj

t

jbjbj

t

ajaj

t

価確率密度関数を過大評

独立性が前提：

他は打ち切りがイベント特定の死因

数に対応する確率密度関

全ての死因がイベント

118