Caso ClínicoSociedad Catalana de Endocrinología 

30/05/2013

Ana de Hollanda Marine Renard

Antecedentes Personales 

• Mujer de 47 años

• Sin alergias medicamentosas ni hábitos tóxicos

• Escoliosis

• IQ: hemorroidectomía 2008 

Antecedentes Patológicos

1. Tumor Neuroendocrino Pancreático – Detectado por clínica de 2‐3 años de dolor y distensión 

abdominal– Tamaño: 3,2 x 1,4 cm localizado en la cola del páncreas– IQ mediante enucleación en julio de 2011– AP: tumor endocrino bien diferenciado de 3 cm, sin 

infiltración del parénquima adyacente, G1, Actividad mitótica: <2 mitosis/campo, KI67 < 2%, sin evidencia de afectación en 2/2 ganglios. 

– Inmunohistoquímica: positivo para cromogranina A, negativo para insulina, glucacón, gastrina, somatostatina.

Libre de enfermedad en el seguimiento por parte de cirugía. 

Enfermedad actual

• En el 2013, es remitida por su MF porhipercalcemia.

• Anamnesis: no presentaba clínica dehipercalcemia, no historia de urolitiasis.

• EF: fenotipo femenino normal.

Analítica

2013

Creatinina (mg/dl) 0,56 

Calcio (mg/dl) 10,6

Fósforo (mg/dl) 3,1

Magnesio (mg/dl) 2,3

PTH (pg/ml) 103

250H vitamina D (ng/ml) 17

2011

Calcio (mg/dl) 10,7 

Antecedentes Familiares

Hipercalcemia

TNE pancreático

#1 #2 #3

Calcio (mg/dl) 10,6 10,6 10,9

Fósforo (mg/dl) 3,1 2,6

Magnesio (mg/dl) 2,3 2,2

Excreción de calcio 24hs (mg) 81,14

Creatinina urinaria 24 hs (mg/g) 90,4

Creatinina plasmática (mg/dl) 0,56 0,94

Cociente ca/cr mg/g 70

PTH (pg/ml)  103 94 78

25 OH vitamina D (ng/ml) 17 20

#3

#1 #2

1. Orientación diagnóstica?

2. Prueba que determinó la etiología y la actitud a seguir con respecto a la hipercalcemia?  

Mujer de 47 años

TNE pancreático 

no funcionante

Hipercalcemia leve

Antecedentes familiares de hipercalcemia 

Analítica

#1 #2 #3

Calcio  (mg/dl) 10,6 10,6 10,9

Fósforo (mg/dl) 3,1 3,1 2,6

Magnesio (mg/dl) 2,3 2,2

Calciuria 24 hs mg/24 hs  (100‐300)

158,9 81,1

Cociente Ca/cr (mg/g) (80‐210)

149 70

Indice de excreción de calcio

0,17 0,07

PTH (pg/mL) 103 94 78

250H vit D (ng/mL) 17,3 18 20

Orientación Diagnóstica

TNE pancreático no funcionante

+ 

Hipercalcemia familiar

Síndromes de hipercalcemia familiar

• MEN 1‐2

• Hiperparatiroidismo‐tumor mandibular

• Hiperparatiroidismo familiar aislado

• Hipercalcemia hipo‐ calciurica familiar (HHF) 

MEN 1?

MEN 1 (11q13) Penetrancia

Adenomas paratiroideos 90%

Tumor enteropancreáticogastrinoma Insulinoma No funcionantes 

30‐70% 40%10%20‐55%

Adenomas pituitariosprolactinomasomatotropinoma corticotropinoma no funcionantes 

30‐40% 20%10% 5%<5%

Tumores asociadostumores corticoadrenalesfeocromocitomacarcinoide broncopulmonarcarcinoide timicocarcinoide gástricolipomas subcutáneosangiofibromas colagenomas meningiomas 

40%<1% 2%2%10%30%85%70%8%

Rajesh V, J Clin Endocrinol Metab 2012. 97:2990‐3011

Bases para el diagnóstico MEN1

Clínica

2 o más Tumores asociados al MEN1

Familiar

1 Tumor + 1 familiar de 1º g con MEN1

Genética

Mutación sin manifestaciones

Rajesh V, J Clin Endocrinol Metab 2012. 97:2990‐3011

Características clínicas y pronósticas en los tumores del MEN 1 vs. esporádicos

Tumores Enteropancreáticos MEN 1 Esporádicos

Número Múltiples Únicos

Edad de presentación (insulinomas‐gastrinomas) 30 años >40 años

Curación post cirugía de múltiples gastrinomas 15% 45%

Curación a 5 años de gastrinomas múltiples 5% 40%

Expresión plurihormonal Frecuente < Frecuente

MetástasisInsulinomas 50% <10%

Hiperparatiroidismo

Edad de presentación 20‐25 años 55 años

Persistencia de hipercalcemia a 10 a de cirugía 20‐60%  4% 

Ratio H:M 1:1 1:3

Reducción mineral ósea Mayor  Menor 

Tumores Hipofisarios

Tamaño >1 cm  85% 42%

Persistencia de HiperPRL tras MED, CIR, RT  45% 10‐40%

Jensen R, Cancer  2008. 113(7 Suppl): 1807–1843 

Rajesh V, J Clin Endocrinol Metab 2012. 97:2990‐3011

Genética en MEN1

• Mutaciones en el gen MEN1 ocurrenen 78‐93% de las familias MEN1, 10%ocurren de novo

• 1336 mutaciones descritas, 75%formas truncadas de la menina

• No correlación fenotipo‐genotipo

• 5‐10% sin mutaciones: 3% sondelecciones del gen, <2% mutacionesen el inhibidor dependiente de laciclina CDK1 (Men 4)

Marx, Ann Int Med, 1998, 129 (6) 484‐494 

Jensen R, Cancer  2008. 113(7 Suppl): 1807–1843 

H. Knudson

TNE enteropancreáticos familiares (10% de los TNE) 

• HPP  TNE (gastrinomas y No F)• adenomas hipofisarios                 AP: microadenomatosisMEN1

• Hemangioblastomas T pancreáticos 75% • Ca de cel renales  10‐15% TNE no F• Feocromocitomas AP: células claras

VHL

• ManchasC+L TNE (somatostatinomas)• Neurofibromas AP: cuerpos de psamoma• Gliomas ópticos

NF1

• Hamartomas múltiples TNE en pequeño %Esclerosis Tuberosa

Síndromes de hipercalcemia familiar

• MEN 1‐2

• Hiperparatiroidismo‐tumor mandibular

• Hiperparatiroidismo familiar aislado

• Hipercalcemia hipo‐ calciúrica familiar (HHF) 

Hiperparatiroidismo‐Tumor mandibular

Hiperparatiroidismo• 80‐90%

• Adenoma único (quístico)

• 2º tumor sincrónico o metacrónico

• 10‐15% carcinoma paratiroideo

• Adolescentes y jóvenes

Tumor Mandibular• 30‐40%

• Fibromas osificantes, uni obilaterales, molares o premolares

• Benignos, aveces agresivoslocalmente

• No se resuelven conparatiroidectomíaOtras Manifestaciones

• T renales, quistes, Wilms

• Poliposis uterina

Mutación en el gen de líneas germinales HRPT2 conocido como CDC73

Masi, Endocr Relat Cancer. 2008 Dec;15(4):1115‐26

HPP + TM o fibromas osificantes

HPP + Historia Familiar del sdme

HPP Histología atípica, quistes o carcinoma

HPP familiar + MEN1 y MEN2A negativos 

Hiperparatiroidismo‐Tumor mandibular

Síndromes de hipercalcemia familiar

• MEN 1‐2

• Hiperparatiroidismo‐tumor mandibular

• Hiperparatiroidismo familiar aislado

• Hipercalcemia hipo‐ calciurica familiar (HHF) 

• Descrita por primera vez en 1966• Prevalencia 1: 78.000• Tipo 1 (65%): mutaciones en el Cr 3q• Tipo 2: mutaciones en Cr 19p (proteína G alfa)• Tipo 3: mutaciones en Cr 19q • 150 mutaciones encontradas en el brazo largo del cromosoma 3 del gen receptor del calcio

• Alta penetrancia

Hipercalcemia Hipocalciurica familiar

Receptor sensible al calcio

• Mutación heterozigosis

– Hipercalcemia leve 

– PTH normal o aumentada (20%)

– Disminución de la excreción urinaria de calcio 

• Mutación en homozigosis

– Hiperparatiroidismo neonatal severo

Elevated serumCalcium

CaSR actvation

Parathyroid: Decreased PTH production

LOW PTH level

Kidney: Reducedcalcium

reabsorption

Hypercalciuria

Elevated serumCalcium

No CaSRactivation

ParathyroidContinued PTH production

HIGH PTH level

Kidney: continuedcalcium

reabsorption

Hypocalciuria

CaSR mutation

HHF ‐ HPP

HHF HPP

Edad de diagnóstico Antes de los 10 años 3‐5ª década

Calcemia  (<12)

Calcio orina 24 hs (<200) (déficit de vitamina D, IR, fcos)

PTH N o en 20%

Fósforo N o 

Magnesio N o N o 

Indice de exceción urinaria de calcio  (mg/100 ml)

<0,01 >0,02

Consecuencias Pancreatitiscondrocalcinosis? 

Osteoporosisnefrolitiasis, Tnos ps

Tratamiento Ninguno Cirugía 

Shinall, 2013, Endocr Pract 20:1‐19

Aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina: (mg/100 ml): Cau x Crp/Cap x Cru

• HFF <0,01: más del 99% del calcio filtrado es reabsorbido a pesar de la presencia de hipercalcemia

Prueba Sensibilidad Especificidad

Disminución Excreciónu de calcio 24 hs 87% 72%

Indice de Excreción urinaria de calcio < 0,01 80% 88%

Shinall, 2013, Endocr Pract 20:1‐19

Indice de excreción urinaria de calcio

• Idéntico fenotipo a HHF

• Familiar/esporádico

• Asociado a TPO, enf celíaca, endocrinopatía autoinmune múltiple tipo I

:

Sdme Hipercalcemia Hipocalciúricapor Ac anti Receptor sensible al calcio

Kifor, 2003, J Clin Endocrinol Metab  88 (1):60‐72

Mujer de 47 años

TNE pancreático 

no funcionante

Hipercalcemia leve

Antecedentes familiares de hipercalcemia

Estudio genético MEN 1

Se han estudiado, mediante  n, las regiones codificantes de los exones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 asi como las zonas que flanquean dichos exones, del gen MEN1 (ENSG00000133895) Se han estudiado posibles deleciones del gen MEN1 mediante MLPA. 

Resultado: No se observa  n cambio de  tido en el gen MEN1, responsable del MEN1, en las regiones estudiadas. No se observa  n cambio en el  n del MLPA. 

n /  n: Este resultado no confirma un posible  stico tico de MEN1. 

Mujer de 47 años

TNE pancreático 

no funcionante

Hipercalcemia leve

Antecedentes familiares de hipercalcemia e hipocalciuria

Gen del receptor de calcio 

n 7 en heterozigosis. 

Presente en los tres casos

Fenocopia de MEN1

1. Orientación diagnóstica?

OD/  Hipercalcemia hipocalciurica familiar + TNE esporádico 

2. Prueba que determinó la etiología y la actitud a seguir con respecto a la hipercalcemia?  

Estudio genético del gen del receptor sensible al calcio

Fenocopia

• Manifestaciones clínicas/analíticas asociadas a una mutación determinada que es debida a otra etiología 

• MEN 1: 5‐10% no tienen mutación del gen MEN1, sin embargo no todos son fenocopias

Fenocopias n total n MEN1

Turner et al, Hum Mutat, 2010;31 (1)1089‐101

5% 857 261 

Burgess,  Clin Endocrinolol, 2000, 53:205‐211

10% 152 71

• Gracias