caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica
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Dra. Natalie Buitrón Jefe de residentes de Hematología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán México D.F. Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica. Caso Clínico. MCN Nacimiento: 23/3/75 Ocupación: comerciante Casada 3 hijos - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Dra. Natalie Buitrón
Jefe de residentes de Hematología
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
México D.F.
Caso Clínico
MCN Nacimiento: 23/3/75 Ocupación: comerciante Casada 3 hijos Lugar de nacimiento: Estado de México Lugar de residencia: Atizapán
Padecimiento actual En noviembre de 2007, al encontrarse
durante su séptimo mes de embarazo, inició con síntomas B, astenia, adinamia. Ingresó a hospital en donde se le encontró trombocitopenia y anemia y recibió transfusiones de 2 Paquetes Globulares y 9 concentrados plaquetarios.
Fue referida al INCMNSZ a los 9 días de puerperio inmediato (luego de cesárea a las 33 semanas de gestación) con una neumonía nosocomial. Ingreso el 28 de noviembre de 2007.
Examen físico
Palidez y mucosas
Ganglio cervical anterior derecho de 1cm
Soplo cardíaco funcional II/VI
Herida quirúrgica limpia
Hígado palpable a 1cm debajo de reborde
costal
Laboratorios de ingreso 28/11/07
Hb/Hto 7.9/22.6 Creatinina 0.36mg/dl
Plaquetas 25mil Calcio 7.9mg/dl
Leucocitos 1430 Bilirrubina total 0.99mg/dl
Neutrófilos 16% (229Nt) Bilirrubina dir 0.17
Linfocitos 82% Bilirrubina indir 0.82
Monocitos 2% ALT 35
Eos/Bas 0/0 AST 37
Frotis AS+, linfos con granulación y nucleolo aparente
Fosfatasa alcalina
182
Reticulocitos 1.2% Albúmina/glob 2.55/3.15
Vitaminas normales DHL 1160
Evolución 29/11/07: Aspirado de médula ósea
(AMO): infiltración por linfocitos atípicos (núcleo hendido, lobulado, citoplasma basófilo), sospechosa de infiltración por linfoma
Biopsia de hueso +: enfermedad linfoproliferativa de estirpe T
Recibió antibióticos desde su ingreso por una neumonía intrahospitalaria
Inició CHOEP 7/dic/07 Reingresó el día 16/dic/07 (+ 10) por
neutropenia grave y fiebre
Aspirado de médula ósea
Infiltración por células linfoides con núcleo lobulado, 2 o 3 nucleolos, compatible con infiltración por linfoma
Evolución Fiebre, sin foco aparente: TAC de senos
paranasales: compatible con sinusitis , opacidad en ambas fosas a nivel medial de cornetes medio y erosión de base de seno maxilar derecho. Sospecha de infección crónica e invasión por “hongos”
Evaluación por ORL: “ambos cornetes medios destruidos, irregulares y blanquecinos en la endoscopía rígida por lo que se tomó biopsia”
Evolución
Biopsia de cornete medio: Linfoma no Hodgkin centrofacial de estirpe T (CD20 positivo en linfocitos B reactivos, CD3 +, CD8+ y CD2+ en células neoplásicas; CD56 y LMP1 negativos)
Continuó CHOEP, se administró profilaxis al SNC con metotrexate con cada curso de quimioterapia (LCR sin infiltración)
Evolución Luego del 3er CHOEP 21(18/1/08), TAC con
respuesta parcial, médula ósea aún infiltrada 6 CHOEP el 24/3/08. Reingresó el 8/4/08 por NGF
Ingreso Luego del 3er CHOEP (6/2/08)
8/4/08 (día +16 del 6 CHOEP)
Hb/Hto 7.9/22.6 11.4/33 7.7/20
Plaquetas 25mil 323mil 29mil
Leucocitos 1430 4900 1100
Neutrófilos 16% (229Nt) 65.9% 66% (726Nt)
Linfocitos 82% 21.7% 31%
Monocitos 2% 10.3% 1.5%
Eos/Bas 0/0 1.5/0.6 1.5/0
Frotis AS+, linfos con granulación y nucleolo aparente
Dacriocitos+, macro+, as+
Reticulocitos 1.2% 5.37% 1.14%
Evolución Ingresó al día +16 con fiebre de 38°C de 1
semana de evolución, tos y dolor en hemitórax izquierdo. 3 días con evacuaciones diarreicas.
Evolución al choque séptico 2 días después, con requerimiento de aminas y antibióticos de amplio espectro. Ventilación mecánica
TAC (15/4/08): engrosamiento de mucosa maxilar + nivel hidroaéreo, seno esfenoidal con patrón de vidrio despulido difuso. Consolidación basal izquierda con derrame pleural y atelectasias bibasales. Hepatomegalia
Otros laboratorios
11/4/08
Fibrinógeno 40
Dímero D 387
DHL 1672
TP 14.1/8.6
TPT 49.6/29.8
ALT 230
AST 220
Creatinina 0.48
Apoyo transfusional
Laboratorios
23/4/08
Hb/Hto 6/16.1 TP 14.1/8.7
Plaquetas 3mil TPT 56.7/29.8
Leucocitos 300 ALT 246
Neutrófilos 5.1%(15Nt) AST 240
Linfocitos 75.6% Bt/Bd 15/9.9
Monocitos 18% Creatinina 0.87
Eos/Bas 1.3/0 DHL (22/4/08) 2308
Frotis AS+, linfos con granulación y nucleolo aparente
Triglicéridos (21/4/08) 286
Reticulocitos 15.4% Ferritina 699
Cultivos iniciales: negativos
Evolución AMO 17/4/08: sospechoso de infiltración
por linfoma, hemofagocitosis. LCR negativo
Recibió antibióticos de amplio espectro + anfotericina B, hidrocortisona a 50mg c/6h
El día 20/4/08 inició dexametasona 40mg IV por día + Etopósido 100mg/m2
Falleció el día 23/4/08 con falla orgánica multisistémica
AMO: presencia de múltiples macrófagos con hemofagocitosis, infiltración por linfoma
Macrófagos con hemofagocitosis
Infiltración por linfoma
Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH) Primera descripción en 1952 por Farquhar
y Claireux1: reticulosis hemofagocítica familiarDefecto autosómico recesivo letal asociada con
inflamación sistémica aumentada Dos tipos
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiarFormas secundarias2
Asociada a infeccionesAsociada a malignidadAsociada a fármacos
1. Farquhar J. Familial haemophagocytic reticulosis. Arch Dis Child 1952; 27: 519-5252. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al: Virus-associated hemophagocytic syndrome: A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979; 44:993
Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH) Grupo heterogéneo de enfermedades
con características “sepsis-like” tipicamente combinado con hemofagocitosis y citopenias variables, asociadas a hipercitocinemia y eventualmente con falla orgánica multisistémica.
Antes conocido como síndrome hemofagocítico
Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135: 299-314
Patogénesis Inflamación multisistémica
Activación de las células presentadoras de antígenos (macrófagos)
Células T CD8+ disminuídosProliferación excesiva y migración ectópica
de células T→ Hipercitocinemia e hiperquimocinemia
EquilibrioCélulas NK (actividad reducida)Apoptosis inducida por activación
Epidemiología
Incidencia en niños: 1 en 1millón (Escandinavia e Italia)
Incidencia en adultos no se conoceSubdiagnóstico
En Asia, LHH asociado a EBV y LNH es más común
Etiología-LHH secundaria Virus
Virus de Epstein-BarrCitomegalovirusVirus de varicella zoster, HHV6, HHV8Virus de influenza aviarRubeolaAdenovirusParvovirusVirus de hepatitis BVirus de inmunodeficiencia humana
Etiología-LHH secundaria
BacteriasMycobacterium tuberculosisSerratia marcesansBurkholderia cepacia
Hongos y parásitosCandidaAspergillusHistoplasmosisLeishmania
Etiología-LHH secundaria
Síndrome de activación de macrófagosArtritis inflamatoria juvenil de inicio
sistémicoArtritis reumatoide pauciarticularLupus eritematoso sistémicoSíndrome de BehçetEnfermedad inflamatoria intestinalSarcoidosisDermatomiositis
Grom A. Macrophage activation syndrome and reactive hemophagocytic lymphohistiocytosis: the same entities? Curr Op Rheum 2003, 15:587–590
Etiología-LHH secundaria Leucemia aguda linfoblástica Linfomas de células T/NK Linfoma angiocéntrico Linfoma de células grandes de células B Mieloma múltiple Tumor de células germinales Timoma Carcinomas
Etiología-LHH secundaria
MedicamentosAntiinflamatorios no esteroideosFenitoína, lamotriginaMetotrexateSales de oroSulfasalazinaNutrición parenteralTratamiento anti factor de necrosis tumoral αTratamiento anti-CD52 (alemtuzumab)
Presentación clínica
Fiebre prolongadaNo responde a antibióticos
Hepatoesplenomegalia Menos frecuentes:
LinfadenopatíasIctericiaRash, edema, diarreaSignos neurológicos: convulsiones, ataxia,
parálisis de pares craneales, opistótonos (1/3)
Hallazgos clínicos en LHH
Revisión de la literatura (n:121)
Estudio basado en población (n=32)
Registro de LHF (n=122)
Fiebre 98/108 (91%) 29/32 (91%) (100%) 114/122 (93%)
Esplenomegalia 98/100 (98%) 27/32 (84%) (100%) 119/122 (97%)
Hepatomegalia 94/100 (94%) 28/31 (90%) (97%) n.d.
Adenopatías 17/100 (17%) 13/31 (42%) (52%) 39/122 (31%)
Rash cutáneo 7/108 (6%) 13/30 (43%) (65%) 30/122 (24%)
Alteraciones neurológicas
n.d. (20%) 6/30 (20%) (47%) n.d.
Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol Allergy Clin N Am 2002; 22: 281–300.
n.d.: no disponible
Hallazgos de laboratorio en LHH
Revisión de la literatura (n:121)
Estudio basado en población (n=32)
Registro de LHF (n=122)
Anemia 93/104 (89%) 23/31 (71%) (94%) n.d.
Trombocitopenia (<100×109 /L) 77/94 (82%) 26/28 (93%) (100%) 104/122 (85%)
Neutropenia (<1 × 109 /L) 56/96 (58%) 19/28 (68%) (87%) 73/122 (59%)
Leucopenia (<4 × 109 /L) 38/98 (39%) 16/28 (57%) (87%) n.d.
Hipertrigliceridemia 25/30 (83%) 4/5 (80%) (100%) 78/97 (80%)
Hipofibrinogenemia 26/35 (74%) 3/3 (100%) (85%) 66/101 (65%)
Elevación de alanino aminotransferasa
Cerca de un tercio 12/20 (60%) (92%) 55/104 (53%)
Elevación de bilirrubinas Cerca de un tercio 6/15 (40%) (74%) n.d.
Hiponatremia Frecuente 8/15 (53%) (79%) n.d.
Pleocitosis del líquido cefalorraquídeo
17/33 (52%) 6/10 (60%) (91%) 55/94 (58%)
Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol Allergy Clin N Am 2002; 22: 281–300.
n.d.: no disponible
Síntomas explicados por hipercitocinemia e infiltración por linfocitos y macrófagos
Síntoma Causa
Fiebre Altos niveles de citocinas (IL-1)
Pancitopenia Altas concentraciones de FNT-α e IFN-Ƴ y hemofagocitosis
Hipertrigliceridemia Altos niveles de FNT-α que inhibe a la lipasa de lipoproteínas
Hipofibrinogenemia Secreción de activador de plasminógeno por macrófagos, lo que incrementa plasmina
Ferritina elevada Secretada por macrófagos activados
CD25 soluble Producidas por linfocitos activados
Hepatoesplenomegalia, ↑ transaminasas y bilirrubina, signos neurológicos
Infiltración tisular con linfocitos y macrófagos
Janka G. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr (2007) 166:95–109
Henter J. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2): 124-31.
Criterios diagnósticos para linfohistiocitosis hemofagocítica
1 o 2 de los siguientes:A. Diagnóstico molecular consistente con LHHB. 5 o más de 8 de los siguientes criterios
1. Fiebre2. Esplenomegalia3. Citopenias (2 de 3 linajes en la sangre periférica): hemoglobina < 9
g/dl, plaquetas menores de 100x109 /L, neutrófilos < 1x109/L4. Hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia: triglicéridos en ayuno
>265mg/ml, fibrinógeno < 1.5g/L5. Hemofagocitosis en médula ósea, bazo, hígado, ganglios linfáticos
o líquido cefalorraquídeo6. Actividad baja o ausente de células NK (en número, normales)7. Ferritina elevada (>500mg/mL)8. CD25 soluble (receptor de IL-2 soluble) elevado
Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and other hemophagocytic disorders. Immunol Allergy Clin N Am 2008; 28: 293-313
CD163
Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and other hemophagocytic disorders. Immunol Allergy Clin N Am 2008; 28: 293-313
CD25 soluble (ajustar x edad)
LHH en adultos Principalmente secundario
Causas infecciosas y malignas Kaito K, et al.
34 pacientes → ○ 20 murieron (59%), mediana de edad:
54.7+/-17.8 años○ De los 41% vivos, mediana de edad 29.6+/-11.5
años21% causa desconocida (62%), 38%
infecciones virales o malignidadesTratamiento agresivo con quimioterapia y
sostén
Kaito K. Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. Eur J Haematol 1997;59: 247-53
LHH en adultos 52 pacientes1
Linfoma: 26/52 (50%) Lupus eritematoso: 3/52 (6%) Infecciones virales: 7/52 (13%) Infecciones micóticas: 6/52 (11%) Causa desconocida: 20% 83% recibieron prednisona como tratamiento inicial 96% de los casos asociados a linfoma recibieron
quimioterapia: CHOP○ 81% murieron (21/26), mediana de sobrevida 83 días
12% de los otros pacientes murieron (44días) Supervivencia de linfomas T/NK: 69 días, linfomas
B: 242 días2
80% de pacientes con linfomas T/NK con genoma para EBV
1. Takahashi N. A clinical analysis of 52 adult patients with hemophagocytic syndrome: the prognostic significance of the underlying diseases. Int J Hematol 2001;74: 209-73
2. Takahashi N. Lymphoma associated hemophagocytic syndrome. Nippon Rinsho 2000; 58(3): 665-8
Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135: 299-314
Tratamiento
ObjetivosSuprimir el incremento de inflamaciónEliminar células presentadoras de antígeno
patógeno-infectadas ○ Remover el estímulo para la activación
ineficiente de NK y células TEn LHH primario, sustituir el sistema inmune
defectuoso por uno normal (trasplante de células hematopoyéticas)
Tratamiento Protocolo HLH-94, en niños Disminuyó mortalidad, incluso en casos
secundarios (extrapolación a adultos)
85%
65%
Blood 2002; 100: 2367-73
Tratamiento Protocolo HLH-94 Modificación 2001: ciclosporina desde
inicio
(150/m2)
Tratamiento Esteroides
Citotóxicos para linfocitosInhiben la expresión de citocinas y quimiocinasInterfieren con la producción del ligando CD95,
necesario para la diferenciación de células dendríticas
Ciclosporina AInhibe la activación de linfocitos T al interferir en
la vía de ciclofilinaMantenimiento de remisión en niños
Tratamiento
Inmunoglobulinas1,2
Unión específica de anticuerpos contra IFN-α, IL-1 e IL-6
EtopósidoAltamente efectivo contra monocitos y
macrófagos, usado desde 1980. Gamaglobulina antitimocito +
esteroides + ciclosporina A2
1. Ross C. Increased in vivo antibody activity against interferon alpha, interleukin-1alfa and interleukin-6 after high-dose Ig therapy. Blood 2002;90: 2376-80
2. Emmenegger U. Haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314
3. Stephan JL. Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte globulins, steroids and cyclosporin A. Blood 1996; 82:2319-23
TRATAMIENTO EN ADULTOS.
Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135: 299-314
Conclusiones Asociación principal con malignidad en adultos, y
entre estas, con linfoma Tratamiento de la causa subyacente Medidas iniciales de sostén y esteroides a altas
dosis, dexametasona (atraviesa barrera hematoencefálica)
Baja sospecha clínica y falta de guías de tratamiento en adultos
Alta mortalidad, aún con tratamiento agresivo temprano