Marien Báez Jiménez 2007-1227

Universidad Católica Tecnológica del Cibao

(UCATECI)

FarmacologíaDr. José Luis

Coronado

Cascada del Ácido

Araquidónico (AA)

¿Qué es el AA?

Es un AG poliinsaturado de 20 C, derivado de diversas fuentes alimenticias o por conversión del ácido linoleico.

Ácido 5,8,11,14- eicosatetraenoico.

Acción Autacoide

Los lípidos de la MC generan mediadores lipídicos biológicamente activos: Autacoides u hormonas de poca amplitud.

Acción autacoide: ejercen sus efectos localmente y luego decaen espontáneamente o se destruyen enzimáticamente.

El AA es un mediador lipídico

Metabolitos del AA

Son llamados: Eicosanoides o icosanoides.

Se sintetizan por 2 clases de enzimas principales: Cicloxigenasas (COX) y Lipoxigenasas (LOX)

Metabolitos del AA

AA

COX LOX

PG Tx Leucotrienos

(Lt)

Lipoxinas(LX)

Prostanoides

Nombre que reciben en conjunto las PG, PGI y TX.

Son liberados de células predominantemente por TRANSPORTE FACILITADO, con la intervención del transportador de PG.

AG esenciales precursores de eicosanoides

Dihomo y-linolénico: Ácido 8,11,14-eicosaenoico.

AA: Ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico.++ Los prostanoides derivados de este llevan de subíndice un 2

EPA (Ácido eicosanopentaenoico): Ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico. Es el constituyente principal de los aceites de peces grasos como el salmón.

Fx general de los Eicosanoides

Contribuir :

Inflamación

Hemostasia

Tono del músculo de fibra lisa

Parto

Secreciones gastrointestinales

Trombosis

Biosíntesis de Eicosanoides a partir del AA

Depende de:

Disponibilidad del sustrato, princ. Liberación de AA esterificado en los fosfolípidos de la MC u otros lípidos complejos.

Disponibilidad de las enzimas que sintetizan eicosanoides por acción de las acilhidrolasas, ej, Fosfolipasa A₂ (PLA2).

Una vez liberado el AA, es metabolizado por acción de sistemas enzimáticos como las cicloxigenasas, las lipoxigenasas y el citocromo P450.

Biosíntesis de Eicosanoides a partir del AA

Cascada del AA

HOX

Síntesis de Lipoxinas

LXA4 y LX B4

Fx principales de las Lipoxinas

Inhiben el reclutamiento de leucocitos y de los componentes celulares de la inflamación.

Inhiben la quimiotaxis de neutrófilos y su adhesión al endotelio.

DIFERENCIAS ENTRE LA COX-1 Y LA COX-2

Cox-1 Cox-2

1. Se expresa de forma constitutiva en todas las células.

2. Fx de conservación

3. El TxA2 derivado de ésta domina en las PLT.

4. Regula hemostasia e inflamación.

1. Está ausente en la mayoría de tejidos en estado normal de reposo.

2. Se produce por alza de citocinas, fuerzas de cizallamiento y factores de crecimiento.

3. Es el origen princ. De prostanoides formados en la inflamación y el Ca.

4. Regula sólo inflamación.

5. Las PGE₂ y TXA₂ derivados ella predominan en los macrófagos activados.

Productos del citocromo P450

Metabolizan al AA y son muy diversos.

Ejemplos:

EET (Ácidos epoxieicosatrienoicos), por medio de las epoxigenasas de CYP: CYP2C y CYP2J

Se metabolizan por diversas vías, por EH a DHET.

Son muduladores import. De fx cardiovasculares y renales.

Se sintetizan en el endotelio y originan vasodilatacion al activar canales de Ca++

Otras vías de formación de icosanoides

Vias no enzimaticas: ataque directo en radicales libres, AA o sustratos lipídicos similares.

Esto genera AA libre el cual circula y es eliminado en la orina inmediatamente.

Células que producen

M. cardíaco: PGI2, PGE2 y PGF2alfa

Encéfalo: PGD2

Hígado: PGI2

Endocrino: PGE1, PGE2, PGF2alfa

Útero: PGE2, PGF2alfa

PLT: TxA2, PGI2

Eo., neutrófilo: LTB4

Basófilo, mastocito: LTD4,C4,E4

Inhibidores de la Síntesis de los Eicosanoides

a) Inhibidores de las cicloxigenasas:

Inhibidores de la Cox-2

Inhibición de la Fosfolipasa A₂: Ca++

Aspirina (ácido acetilsalicílico)

AINES (tNSAID)

a) Inhibidores de las lipoxigenasas: Zileutón, antileucotriénicos, inhibidores de la sintetasa de TxA₂

b) Inhibidores de amplio espectro: ej. Glucocorticoides

c) Modificación de la captación y contenido de lípidos de la dieta aumentando el consumo de aceite de pescado.

Propiedades Farmacológicas de los

Eicosanoides

Los eicosanoides originan efectos diversos e innumerables en sistemas biológicos.

Aparato Cardiovascular

PGE2: vasodilatación, disminuye la presión arterial

PGD2: hiperemia en la mitad sup. Del cuerpo, congestión nasal e hipotension.

PGF 2 :vasoconstrictor arterial y venoso.

PGI2: hipotensión (al relajar los vasos) y taquicardia

TxA2: vasoconstricción potente.

PGE y PGF: aumento del gasto cardíaco.

LTC4 y LTD4: hipotensión(dicusminuir vol. vascular y reducir contractilidad cardíaca), contraen las a. coronarias y segmentos distales de la a. pulmonar.

Isoprostanos: vasoconstricción y abcs vasodilatación.

Plaquetas(PLT)

PGE2: concentraciones bajas intensifican la agregación plaquetaria y mayores la inhiben.

PGI2 y PGD2: inhiben in vitro la agregación de PLT humanas.

TxA2: en las plt induce a la agregacion de trombocitos. Envia potentes señales para activar agonistas como la trombina y el ADP.

PGI2: inhibe la acción del Tx2

12-HETE: intensifica la agregación trombocítica inducida por ADP.

Isoprostanos: incrementan la respuesta de las plt a los agonistas proagregatorios in vitro.

Inflamación e Inmunidad

LT: son proinflamatorios

Lx: antiflamatorias

Prostanoides: Ejercen ambas actividades

LTB4: agente quimioatrayente potente

PG: inhiben la fx y la proliferacion linfocitaria y suprimen la respuesta inmunitaria.

PGE2: aplaca la respuesta humoral de los anticuerpos al inhibir la diferenciación de linfocitos B en plasmocitos.

PGE2: en los linfocitos T inhibe su proliferación por linfocinas.

PGE2 y TXA2: regulan la apoptosis de linfocitos inmaduros.

PGD2(Cél. Cebadas): poderoso quimioatrayente y activador de eosinófilos.

Lipoxinas: activan monocitos y macrófagos, inhiben activación de neutrófilos,eo. Y linfocitos

Inflamación e Inmunidad

Músculo de Fibra lisa

PG: contraen o relajan, tb en vasos s.

LT: contraen

Órganos influenciados

Bronquios y tráquea

Útero

Vías gastrointestinales

Secreciones de estómago e intestino

Riñones

Ojo

Bronquios y tráquea

PGF2 alfa y PGD2: contraen el músculo

PGE2 y PGI2: relajan

LTC4 ,LTD4 y LTE4: son broncoconstrictores y estimulan la secreción de moco por los bronquios y causan edema de la mucosa

PGI2: broncodilatación

Útero

PGF2alfa y TXA2: contracción de tiras del útero de una mujer no embarazada.

PGE2: relajan

PGE2 y Oxitocina: ayudan al parto

PGF2alfa y PGE: incrementa el tono del útero en embarazadas y la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas rítmicas.

PGI2 y PGE2: en altas concentraciones= relajación uterina

Músculo de Vías Gastrointestinales

PGE y PGF: contracción de músc. Longitudinal desde estómago a colon.

TXA2 y PCI2: contraen este músc. Pero con menos actividad.

PGE2: relaja al músc. Circular

PGF2 alfa: contrae al músc. Circular

LT: efectos contractiles

PGE y F: estimulan el desplazamiento de agua y electrólitos en el intestino.

PGI2: no induce diarrea

PGE2: puede producir diarrea, cólico y reflujo de bilis en mujeres que reciben PG para abortar.

PG: acortan el tránsito intestinal

Secreciones de Estómago e intestino

PGE2 y PGI2: intensifican la secreción de moco, disminuyen la secreción de ácido y aminoran el contenido de pepsina.

PGE2: inhiben la lesión gástrica que causan diversos agentes ulcerosos

Riñones y Formación de Orina

PG: influyen en la excrecion de Na y agua, al alterar el flujo sanguineo que reciben y por efecto directo en tubulos renales.

PGE2 y PGI2:estimulan la diuresis, natriuresis y caliuresis.

TXA2: disminuye flujo sanguíneo por los rinones y la filtracion glomerular.

PGE2: inhibe la accion de la ADH

PGI2,E2 y D2: estimulan la secrecion de renina por la corteza renal, por accion en las celulas yuxtamedulares.

Ojo

PGF2alfa: constricción del m. esfínter del iris, pero su efecto global es disminuir la presión intraocular (IOP) al intensificar la salida de humor acuoso del ojo por medio de la red uveoescleral y trabecular.

Tratamiento de glaucoma, que se da por pérdida de la expresión de Cox-2 en el epitelio pigmentado del iris.

SNC

PGF2 alfa y PGI2 exógenas: fiebre, no respuesta pirogena.

PGD2 y TXA2: no inducen fiebre.

PGD2: induccion del sueno al incrementar la adenosina extracel. En la aracnoides del prosencefalo.

PG: contribuyen a la aparicion del dolor periferico y central, aumentan la sintesis de PLA2 y Cox-2

PGE2 y PGI2: sensibilizan las terminaciones de nervios perifericos a estimulos dolorosos, al disminuir el umbral de los nocirreceptores.LTB4: origina hiperalgesia

Sistema Endocrino

PGE2: aumenta las concentraciones circulatorias de la ACTH y de de la GH, gonadotropinas

PGF2alfa: importante en el parto pq induce una disminución de los niveles de progesterona, dependiente de oxitocina

Huesos

PG: potentes moduladoras del metabolismo del hueso.

PGE2: estimula la formación y la resorcion del tejido oseo.

Mecanismo de Acción

Muchas Gracias!!!Dios les bendiga!