GENÉTICA DE LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS

DRA BERTHA GALLARDO JUGO

INSTITUTO DE SALUD DEL NIÑOSERVICIO DE GENETICA

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS

• 4-6 POR 1000 NACIDOS VIVOS• SU FORMACIÓN SE INICIA A LOS 17 DÍAS

LUEGO DE LA FERTILIZACIÓN .• SON HETEROGÉNICAS• SE DESARROLLA POR EVENTOS

SINCRONIZADOS Y COORDINADOS• En el Possun se reportan 850 entidades con

cardiopatías congénitas

ML

anterior

posterior

Mesodermo cardiogénicocorazón

Mesodermo Hemangiogénico sangre vasos sanguineos

BMP

Nogina

Notocorda

DKK, Cerberus, crecentEndodermo anterior

WntTubo nerural

Actina cardiaca y

cadenas pesadas de la alfa miosina

ESTABLECIMIENTO DEL CAMPO CARDIOGÉNICO

• Las células cardiacas presuntivas migran por un gradiente antero posterior de fibronectina

• MESP-1,• GATA4,6• ERIZO SONICO• FURIN • Nkx2

Su falta produce cardia bifida ( 2 corazones

( mutación del gen miles apart )

ESTABLECIMIENTO DEL CAMPO CARDIOGÉNICO

GATA6, HAND, MEF2C, BMP2-4, VERSICAN, NLX5

ES,ECE-2,TGF-B1,BMP-2-4

TGF-B2,BMP2-4,ES28,130,46

Actina cardiaca y

cadenas pesadas de la alfa miosina

LATERALIDAD CARDIACA

3p21.3-p22

1q42.1

POLARIDAD CARDIACA

• ZIC.3.-(Xq26.2) ANORMALIDADES EN SITU.

• SMAD5.- POSICIÓN CARDIACA AL AZAR.

• GDF1.-FACTOR DE DIFERENCIACIÓN DE CRECIMIENTO

Nkx2. Tbx-5

GTF 3 ACIDO HIALURÓNICO

MIGRACIÓN DE LAS CÉLULAS DE LA CRESTA NEURAL

• INTEGRINAS• MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR CADERINAS N, CADERINA 6B• CONEXIN 45• PAX’3• GENES HÉLICES ALARES FKHL7 MHF-1 (FOXC2)

MF-1 (FOXC1).• ENDOTELINAS 1 (ET-1) Y SUS RECEPTORES ETA Y ETB, ENZIMA CONVERTIDORA DE ENDOTELINAS ECE-1-ECE-2• FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE LAS PLAQUETAS (PDGP)• NEUTROPINAS 3 • EL ACIDO RETINOICO Y SUS RECEPTORES RAR ALFA Y BETA Y

GAMA RXR ALFA BETA Y GAMA• DELECIÓN 22q11

ardiac defects

bnormal facies

cell deficit/thymic hypoplasia

left palate/palatal dysfunction

ypocalcemia

Deleción 22q11

• Sindrome Di George• Sindrome Shprintzen o Sd

Velocardiofacial• Sindrome Takao o Anomalía

Conotruncal Cara• Sindrome"Opitz" G/BBB• Sindrome cardiofacial Cayler

ALTERACIÓN REGIÓN 22q11 : FENOTIPOS

SINDROME DE DIGEORGE

• UFD1 GEN INVOLUCRADO EN LA DEGRADACIÓN DE LAS PROTEÍNAS UBIQUITINAS QUE REGULA AL GEN D HAND

• HIRA REPRESOR TRANSCRIPCIONAL • NO DISMORFIA• LLANTO AFÓNICO CON OBSTRUCCIÓN

LARÍNGEA • NO USAR VACUNA CON VIRUS MUERTOS• ANTIBIÓTICO PROFILÁCTICO

SÍND VELOCARDIOFACIAL

• HISTORIA NATURAL• HIPOTONÍA EN LA

INFANCIA (70-80%)• HIPOCALCEMIA

20%• RETARDO EN EL

LENGUAJE• PROBLEMAS DE

APRENDIZAJE

Actina cardiaca y

cadenas pesadas de la alfa miosina

Células cresta neural

SEPTUM INTERAURICULAR

4ta sem

DEFECTOS DEL SEPTUM AURICULAR

• 6.4/10,000 RN• MÁS FRECUENTE EN MUJERES• EXISTE UNA VARIEDAD :A D• NKX5 codifica un factor de transcripción

para formación del músculo cardiaco• Pueden tener CIV, TF, anormalidades

tricuspídeas.

TABICAMIENTO DE LOS VENTRÍCULOS

DEFECTOS SEPTALES AURICULO-VENTRICULARES

• ES LA MALFORMACIÓN CARDIOVASCULAR MÁS FRECUENTE

• 10/10000 nacidos vivos• CONSTITUYE EL 5% DE LAS

MALFORMACIONES CARDIOVASCULARES • GENES

* DOMINANTE 1p31-p21

* NKX 5

Actina cardiaca y

cadenas pesadas de la alfa miosina

DEFECTOS DEL SEPTUM A-V

ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS

• ANORMALIDAD MCV DSAV• SÍNDROME DOWN 40% 60%• TRISOMIA 18 95% 55%• TRISOMÍA 13 80% 36%• DELECIÓN 8p12 75% 40%• DELECIÓN 3p25 25% 35%• OTROS 8p23, T19, T14 T 3p2, 12p,1p21

•DS-CAM 21q22.1-21

ALTERACIONES GENICAS

SÍNDROME NOONAN/ COSTELLO / CASRDIO FACIO

CUTÁNEO• AD PTPN 12q22• FACIE TRIANGULAR,

HIPERTELORISMO, PTOSIS, FISURAS PALPEBRALES HACIA ABAJO

• TALLA CORTA.• ANOMALÍAS

CARDIOVASCULARES DSAV, EP CARDIOMIOPATÍA

• HIPERTERMIA MALIGNA

VAN DERWOUDE

HOLT-ORAM • Autosómico dominante 12q 24-1

• prevalencia de 0.95/1000 nacidos vivos

• 3/4 presentan anomalías cardiacas :

• defectos septal auriculo-ventriculares

• isomerismo • defectos de conducción

(fibrilación atrial, bloqueoaurículoventricular)

TBX5

Gen similar al Brachyury se expresa en el músculo cardíaco (Haz de His) y el cartílago de los miembros.

TBX (tail box) en relación a la cola del ratón

12q24

EVC 4p16

CREMALLERA DE LEUCINA

ELLIS VAN CREVEL

11q12-13

DEF ENZIMA 17 DIHIDROCOLESTEROL

SMITH LEMLI OPITZ

CONDRODISPLASIA PUNTATA

ARSE X Xp22

CORNELIA DE LANGE

3q+

GOLDENHAR

ASOCIACIÓN VACTERL

ALT VERTEBRALES

ANO IMPERFORADO

CARDIOPATÍA

FISTULA TRAQUEOESOFÁGICA

ALTERACIONES DEL RADIO

ALTERACIONES DE MIEMBROS

(LIMBS)

Endostatina

COARTACIÓN DE AORTA

• 5-8% DE NIÑOS CON MALFORMACIONES CARDIACAS

• MUTACIÓN DEL GEN GRIDLOCK AD

FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN • HIF-1ALFA HIF-2 ALFA• VEGF• ENDOTELINAS

SINDROME DE TURNER

1/1500

•25-45% CC:

• Coartación de la aorta 10%

•problema de válvula aorta 10%

TETRALOGIA DE FALLOT

• 5/10,000 RN• CRESTA NEURAL

CARDIACA DEL 22p11, DEL

10p13, HOX1.5, RXR4, NT-3, FOG-2

• JAGGED-1• TFAP2B• SINDROME DE

NAGER 9q 32- 1q21 TRISOMIA PARCIA q 14

4.8 / 10,000 RN

Síndrome de Williams• AD 1/20,000 RN• Gen de la elastina (ELN)

7q11.23• Pérdida anormal de la

orientación paralela de las fibras elásticas produciendo desorganización de las fibras elásticas y su hipertrofia de las células musculares lisas.

• El diagnostico es clínico y se confirma con análisis cromosómico mediante la técnica de FISH

MARFAN

GEN FIBRILINA

15q21.1

Síndrome de Alagille • AD 20p12.• MUTACIÓN JAGGED-1(JAG1)• 10-20% TIENEN DEFECTOS

CARDIACOS• HIPOPLASIA DE CONDUCTOS

BILIARES• EMBRIOTOXON POSTERIOR• HEMIVERTEBRAS.

DUCTUS ARTERIOSO PATENTE

• 1/1000 RECIEN NACIDOS

• GEN AD• CROMOSOMA 5

SÍNDROME DE CHAR

• AD SITUADO 6p12-21• DISMORFIA FACIAL Y

ANOMALÍAS EN LAS MANOS• TFAP2B.- CODIFICA UN

FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN EN LA CRESTA NEURAL

MIM 126830

KLIPPEL FEIL

8q22.1

MULTIFACTORIALES

2%

TERATOGENOS

Rubeola Congénita

Efectos fetales de la rubeola

Efectos fetales del alcohol

DEF ENZIMA ALCOHOL DESHIDROGENASA

RECURRENCIA FAMILAR DE LAS CARDIOPATÍAS

• 6640 FAMILIARES POR ECOCARDIOGRAFÍA FETAL.• RECURRENCIAS TOTALES 149 2.1%• ANTECEDENTE MATERNO 1119 2.2% (5-10%)

– PATERNO 370 1 %• HERMANO 1151 2.2• CARDIOPATÍAS IDENTICAS 1/3) 22q11= 3 FAMILIAS• 17 FAMILIAS TENÍAN ALGUNA MANIFESTACIÓN

EXTRACARDIACA CON CARIOTIPO NORMAL

PREVENCIÓN

• Diabetes.- Lateralidad del asa, TF• EVITAR EXPOSICIÓN MATERNA • Fiebre.- EP• Influenza.- TGV• Herbicidas .- TGV• Raticidas .- TGV• Solventes .- CA, Hipoplasia cardiaca

PREVENCION NUTRICIONAL

• COMER FRUTAS, VERDURAS Y CERELALES DURANTE LA ETAPA FÉRTIL DE LA MUJER

• EQUIVALENTE A 40 MICROGRAMOS DE ÁCIDO FÓLICO DIARIO

PREVENCION PRIMARIA

• ACIDO FOLICO • 4000 microgramos DIARIO

• DESDE DOS MESES ANTES DE LA CONCEPCIÓN Y DURANTE TODO EL EMBARAZO