carcinoma mammario - presentazione 2017 · l’inizio di taxano). la radioterapia/et può essere...

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CONGRESSO ANNUALE DELL’ASCO 20172-6 giugno 2017 | Chicago, USA

CARCINOMA MAMMARIO -PRESENTAZIONE 2017Abstract selezionati da:

Lettera dell’IBCSG

CARI COLLEGHI

Ho il piacere di presentarvi questa serie di diapositive del Gruppo internazionale per gli studi sultumore al seno (International Breast Cancer Study Group, IBCSG) strutturata in modo da mettere inevidenza e riassumere i risultati principali relativi al carcinoma mammario emersi dai congressi piùimportanti tenutisi nel corso del 2017. Questa serie di diapositive è specificamente incentrata sulCongresso annuale 2017 della Società americana di oncologia clinica (American Society ofClinical Oncology, ASCO) ed è disponibile in inglese, francese, italiano, tedesco, spagnolo egiapponese.

Quello della ricerca clinica in oncologia è un ambito impegnativo e in continua evoluzione. In taleambito, tutti riconosciamo il valore della possibilità di accedere a dati scientifici e a ricerche checonsentano la conoscenza e l’ispirazione per compiere ulteriori progressi nei nostri ruoli di scienziati,medici ed educatori. Mi auguro che troverete questa rassegna sugli ultimi sviluppi nell’ambito delcarcinoma mammario utile per la vostra prassi. Qualora desideriate condividere con noi le vostreopinioni, saremo lieti di ricevere i vostri commenti. Potete inviare la vostra corrispondenza all’indirizzoemail [email protected].

Ringraziamo, infine, Lilly Oncologia per il suo sostegno economico, amministrativo e logistico nellarealizzazione di questa attività.

Cordiali saluti,

Rolf Stahel

Presidente, Consiglio di fondazione dell’IBCSG

Presentazione di Oncologia medica dell’IBCSGRevisori 2017

Giuseppe Curigliano

Istituto Europeo di Oncologia, Milano, Italia

Guy Jerusalem

Centro ospedaliero universitario (C.H.U.) Sart Tilman, Liegi, Belgio

Konstantin Dedes

Ospedale universitario di Zurigo, Centro dei tumori di Zurigo, Svizzera

Argomenti

• Carcinoma mammario in fase iniziale

• Carcinoma mammario in fase avanzata/metastatico

– Terapie di prima linea

– Terapie di linee successive

Carcinoma mammario in fase iniziale

511: Follow-up di sette anni (an) della terapia adiuvante a base di paclitaxel(T) e trastuzumab (H) (sperimentazione APT) per il carcinoma mammario(BC) HER2-positivo, linfonodo negativo – Tolaney SM et al

Obiettivo dello studio

• Valutare l’effetto di paclitaxel + trastuzumab sulle recidive in pazienti con carcinomamammario HER2+, linfonodo negativo

Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

ENDPOINT PRIMARIO

• DFS

ENDPOINT SECONDARI

• Intervallo libero da recidiva (RFI), sopravvivenza specifica dacarcinoma mammario (BCSS), sopravvivenza globale (OS)

Paclitaxel 80 mg/m2 +trastuzumab x12 settimane

seguito da trastuzumab(settimanale o q3w)

x39 settimane

PD/tossicità/ritiro

Criteri di inclusione principali dellepazienti• Carcinoma mammario HER2+

(rapporto IHC 3+ e/o FISH >2,0)• Linfonodi negativi (è stata ammessa

un’unica micrometastasi nel linfonodoascellare)

• Dimensione del tumore <3 cm• Frazione di eiezione ventricolare

sinistra ≥50%• Nessun tumore maligno precedente

negli ultimi 5 anni(n=410)


Risultati principali

• Le analisi incorporavano i dati disponibili fino al novembre 2016 e includevano un follow-updi 2390 anni-paziente


Evento di DFS n (%)Tempo all’evento medio, mesi

(intervallo)

Recidive o decessi 23 (5,7)

Recidive locali/regionali

Ascella ipsilaterale (HER2+)

Seno ipsilaterale (HER2+)

5 (1,2)

3

2

29 (12–54)

51 (37–65)

Nuovo carcinoma mammario primario econtrolaterale

HER2+

HER2-

Non noto

6 (1,5)

1

3

2

56

36 (12–59)

87 (84–90)

Recidiva a distanza 4 (1,0) 49 (27–63)

Decessi

Non correlati al carcinoma mammario 8 (2,0) 58 (13–71)


Risultati principali (cont.)

• Nel corso di un follow-up di oltre 6,5 anni si sono verificate 4 (1,0%) recidive a distanza

• La sub-tipizzazione molecolare di 209 campioni ha indicato che il 68% era HER2-arricchito

*Eventi = recidiva locale/regionale invasiva, recidiva adistanza, decesso da carcinoma mammario Tolaney SM, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 511

Dati di 7anni

Punto stimato (%) IC al 95% N° di eventi*

DFS 93,3 90,4–96,2 23

HR- 90,7 84,6–97,2 10

HR+ 94,6 91,8–97,5 13

RFI 97,5 95,9–99,1 9

BCSS 98,6 97,0–>99,9 3

OS 95,0 92,4–97,7 14


Conclusioni

• Quando usata come terapia adiuvante per il carcinoma mammario HER2+ linfonodo-negativo, la combinazione paclitaxel + trastuzumab, dopo un follow-up mediano di 6,5 anni,è stata associata a poche recidive

• Questi risultati più a lungo termine indicano che paclitaxel + trastuzumab possono essereconsiderati una terapia standard per la maggior parte delle pazienti con carcinomamammario HER2+ di stadio I


LBA500: Sperimentazione APHINITY (BIG 4-11): confronto randomizzato trachemioterapia (C) più trastuzumab (T) più placebo (Pla) rispetto a chemioterapia piùtrastuzumab (T) più pertuzumab (P) come terapia adiuvante in pazienti (pz) concarcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2-positivo – Von Minckwitz G et al

Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500


• Valutare l’efficacia e la sicurezza di pertuzumab quando aggiunto a chemioterapia etrastuzumab in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2+

*Erano consentite diverse somministrazioni in sequenzadello standard antraciclina-taxano o un regime noncontenente antracicline

ENDPOINT PRIMARIO

• Sopravvivenza libera da malattia invasiva(IDFS)

ENDPOINT SECONDARI

• Intervallo libero da recidiva (RFI), RFI adistanza, intervallo libero da malattia(DFI), OS, sicurezza, HRQoL

R1:1

Follow-updi 10 anni

Placebo +chemioterapia* + trastuzumab

(n=2405)

Pertuzumab +chemioterapia* + trastuzumab

(n=2400)

Criteri di inclusione principali dellepazienti

• Stato HER2+ (ICH 3 o FISH/CISH+)

• Linfonodo positivo (qualsiasidimensione di tumore tranne T0)

• Linfonodo negativo (tumore >1 cm;tumori >0,5 e ≤1 cm con almeno 1 di: grado istologico/nucleare 3, ER-e PgR-negativo oppure età <35anni)

(n=4805)

Terapia anti-HER2 per 52 settimane in totale (in concomitanza conl’inizio di taxano). La radioterapia/ET può essere iniziata al termine dellachemioterapia adiuvante

Follow-updi 10 anni



• Dopo un follow-up mediano di 45,4 mesi, l’aggiunta di pertuzumab ha ridotto il rischio di unevento IDFS del 19% (p=0,045) rispetto a (vs) placebo


Prima manifestazione di evento IDFS, n (%)Pertuzumab

(n=2400)Placebo(n=2404)

Totale pazienti con evento IDFS 171 (7,1) 210 (8,7)

Categoria del primo evento IDFSRecidiva a distanzaRecidiva locoregionaleCarcinoma mammario controlateraleDecesso senza evento precedente

112 (4,7)26 (1,1)5 (0,2)28 (1,2)

139 (5,8)34 (1,4)11 (0,5)26 (1,1)

Sito della prima recidiva a distanzaPolmoni/fegato/effusione pleuricaSNCAltroOssa

43 (1,8)46 (1,9)9 (0,4)21 (0,9)

61 (2,5)45 (1,9)9 (0,4)30 (1,2)



• Nel sottogruppo con linfonodo positivo, la IDFS è stata significativamente maggiore conpertuzumab vs placebo (HR 0,77 [IC al 95% 0,62–0,96]; p=0,019)

*Secondo la definizione STEEP†Al 26% degli eventi target per l’analisi finale della OS Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

Esiti di 3 anni, %Pertuzumab

(n=2400)Placebo(n=2404)

HR (IC al 95%); valore p

IDFS (endpoint primario) 94,1 93,2 0,81 (0,66–1,00); 0,045

IDFS, inclusi eventi di seconditumori non mammari*

93,5 92,5 0,82 (0,68–0,99); 0,043

DFI 93,4 92,3 0,81 (0,67–0,98); 0,033

RFI 95,2 94,3 0,79 (0,63–0,99); 0,043

RFI a distanza 95,7 95,1 0,82 (0,64–1,04); 0,101

OS (prima analisi ad interim)† 97,7 97,7 0,89 (0,66–1,21); 0,467



• Il profilo di sicurezza di pertuzumab è risultato in linea con quello delle sperimentazioniprecedenti

*Endpoint primario di natura cardiaca;†Endpoint secondario di natura cardiaca Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA500

AE di grado ≥3, n (%)Pertuzumab

(n=2364)Placebo(n=2405)

Neutropenia 385 (16,3) 377 (15,7)

Neutropenia febbrile 287 (12,1) 266 (11,1)

Anemia 163 (6,9) 113 (4,7)

Diarrea 232 (9,8) 90 (3,7)

Sicurezza cardiaca

Insufficienza cardiaca + declino della LVEF o morte cardiaca* 17 (0,7) 8 (0,3)

Declino asintomatico/moderatamente sintomatico della LVEF† 64 (2,7) 67 (2,8)


Conclusioni

• Quando aggiunto a trastuzumab + chemioterapia, pertuzumab ha migliorato in modosignificativo la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) nelle pazienti concarcinoma mammario in fase iniziale HER2+

– La IDFS a 3 anni è stata del 94,1% con pertuzumab e del 93,2% con placebo

• Non sono stati individuati nuovi segnali di sicurezza; la cardiotossicità nei gruppi ditrattamento è risultata simile, nonostante vi sia stata una maggiore incidenza di diarrea nelbraccio di pertuzumab verificatasi prevalentemente durante la chemioterapia e contrastuzumab

• Il follow-up proseguirà; la prossima analisi verrà effettuata tra 2,5 anni


501: Trastuzumab adiuvante per 9 settimane vs 1 anno in combinazionecon la chemioterapia: risultati dello studio multicentrico italiano di fase IIIShort-HER – Conte PF et al

Conte PF, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 501


• Confrontare l’efficacia della terapia adiuvante a base di trastuzumab quandosomministrata per 9 settimane o per 1 anno a pazienti con carcinoma mammario HER2+nell’ambito di una sperimentazione di non inferiorità

AC: doxorubicina + ciclofosfamide q3wEC: epirubicina + ciclofosfamide q3wFEC: fluorouracile, epirubicina + ciclofosfamide q3w

R

ENDPOINT CO-PRIMARI

• DFS, OS

ENDPOINT SECONDARI

• Tasso di insufficienza cardiaca,cardiotossicità a 2 anni

PD

PD

Braccio B (9 settimane): Docetaxel 100 mgq3w x3 + trastuzumab 4 mg/kg (iniziale),

2 mg/kg q1w x9, quindi FEC x3(n=626)

Braccio A (1 anno): AC o EC x4 quindidocetaxel 100 mg q3w x4 +

trastuzumab 8 mg/kg (iniziale), 6 mg/kg q3w x14(n=627)

Criteri di inclusioneprincipali delle pazienti

• Carcinoma mammarioHER2+

• Linfonodo positivo olinfonodo negativo ad altorischio

• PS ECOG = 0–1

(n=1253)Quando indicato, la radioterapia è stata somministrata al termine dellachemioterapia. Per le pazienti con tumori HR+, la terapia ormonale èstata iniziata al termine della chemioterapia

Stratificazione

• Stato di HR

• Stato linfonodale



• Ad oggi, dopo un follow-up mediano di 5,2 anni, si sono verificati 189 eventi di DFS

• Gli esiti della DFS dei gruppi di trattamento sono risultati paragonabili:

– l’analisi Bayesiana pre-pianificata ha evidenziato che la probabilità di non inferiorità deltrattamento di 9 settimane rispetto al trattamento di 1 anno era pari a 0,78


Trastuzumab

1 anno (n=627) 9 settimane (n=627) HR (IC al 90%)

DFS

N° di eventi

Tasso a 5 anni, %

89

87,5

100

85,4

1,15 (0,91–1,46)

OS

N° di eventi

Tasso a 5 anni (%)

37

95,1

38

95,0

1,06 (0,73–1,55)




HR (IC al 90%) valore p

Analisi dei sottogruppi DFS

Stadio III vs stadi I+II 2,30 (1,35–3,94) <0,001

N2+N3 vs N0+N1 2,25 (1,33–3,83) <0,001


Sicurezza

• A 18 mesi, la variazione rispetto al basale della LVEF è stata significativamente maggioreper il trattamento di 1 anno vs il trattamento di 9 settimane (p=0,023)

• Gli eventi avversi di natura cardiaca sono stati più comuni nel gruppo di trattamento di1 anno; è stata riscontrata una differenza significativa in termini di tempo al primo eventoavverso di natura cardiaca di grado ≥2


Mesi dalla randomizzazione

0,15

0,10

0,05

0

0 20 40 60 80 100

Numero di eventi cardiaci

HR 0,32 (IC al 95% 0,21–0,50);p<0,0001

9 settimane

1 anno

Stim

adelr

ischio

Grado 1 anno, n (%) 9 settimane, n (%)

2 70 (11,2) 22 (3,5)

3 17 (2,7) 7 (1,1)

4 3 (0,5) 3 (0,5)

Totale 90 (14,4) 32 (5,1)

Tempo al primo evento cardiaco di grado ≥2


Conclusioni

• La sperimentazione non è riuscita a soddisfare il suo endpoint primario, ossia dimostrareche il trattamento di 9 settimane a base di trastuzumab non era inferiore al trattamento di1 anno

– Dopo un follow-up mediano di 5,2 anni, la DFS a 5 anni è stata dell'87,5% per iltrattamento di 1 anno e dell'85,4% per il trattamento di 9 settimane

• Rispetto al trattamento adiuvante di 1 anno a base di trastuzumab, la somministrazione di9 settimane, più breve, è stata associata a quasi metà del tasso di cardiotossicità grave

• Lo standard di terapia resta ancora la somministrazione di trastuzumab per 1 anno

• Il trattamento a base di trastuzumab più a breve termine può solo rappresentareun’opzione per le pazienti ad alto rischio di cardiotossicità e/o a basso rischio di recidiva


502: Risultati aggiornati della sperimentazione di fase III ALTTO (BIG 2-06; NCCTG(Alliance) N063D) che mette a confronto 1 anno di terapia anti-HER2 a base dilapatinib da solo (L), trastuzumab da solo (T), la loro somministrazione in sequenza(T→L) o in combinazione (L+T) per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo – Moreno-Aspitia A et al

Moreno-Aspitia A, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 502


• Confrontare 1 anno di terapia anti-HER2 a base di lapatinib, trastuzumab,trastuzumab→lapatinib o lapatinib + trastuzumab per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo

* Le pazienti potrebbero ricevere paclitaxel q1w o docetaxel q3w;docetaxel + carboplatino q3w; oppure nessuno di questi farmaci†Il braccio di lapatinib è stato chiuso anticipatamente in quanto nellaprima analisi ad interim aveva superato il limite di futilità specificatodal protocollo

ENDPOINT PRIMARIO

• DFS

ENDPOINT SECONDARI

• OS, TTR, tempo alla recidiva a distanza(TTDR), metastasi cerebrali, sicurezzacardiaca e globale

R

Lapatinib +trastuzumab 3 volte a

settimana

Trastuzumab 3 volte asettimana

Criteri di inclusione principalidelle pazienti

• Carcinoma mammario infase iniziale HER2+

(n=8381)

Lapatinib†

PD

PD

PD

PD

52 settimane

LapatinibTrastuzumab

1 volta asettimana

*

*

*

*



• Dopo un follow-up mediano di 6,9 anni (al dicembre 2016), con la combinazione lapatinib+ trastuzumab si sono verificati 705 eventi di DFS vs trastuzumab (meno degli 850 eventiprevisti)

• A partire dall’analisi primaria (dicembre 2013) con la combinazione lapatinib + trastuzumabsi sono verificati altri 20,3 eventi per 1000 anni-paziente (vs 21,4 con trastuzumab)


Risultati a 6 anniLapatinib +

trastuzumab (n=2093)Trastuzumab→

lapatinib (n=2091)Trastuzumab

(n=2097)

Tasso di DFS, % 85 84 82

Eventi, n 327 352 378

HR (IC al 95%) vs trastuzumabValore p

0,86 (0,74–1,00)0,048

0,93 (0,81–1,08)0,362

OS, % 93 92 91

Decessi 166 168 194

HR (IC al 95%) vs trastuzumabValore p

0,86 (0,70–1,06)0,152

0,88 (0,71–1,08)0,222




AE, n (%) L+T (n=2061) T→L (n=2076) L (n=2057) T (n=2076)

Qualsiasi AE 1979 (96) 1956 (94) 1964 (96) 1834 (88)

AE correlati al trattamento 1922 (93) 1801 (87) 1857 (90) 1329 (64)

Qualsiasi AE serio 459 (22) 391 (19) 461 (22) 326 (16)

AE seri correlati al trattamento 276 (13) 191 (9) 275 (13) 116 (6)

AE di natura cardiaca, n (%)

Pazienti con eventi, n (%) 181 (9) 144 (7) 120 (6) 220 (11)

Eventi, n 221 166 142 268

Seri 33 (15) 28 (17) 19 (13) 29 (11)

Correlati al prodotto sperimentale 186 (84) 128 (77) 81 (57) 232 (87)

Determinanti il ritiro 83 (38) 38 (23) 14 (10) 90 (34)

Fatali (grado 5) 2 (<1) 3 (2) 2 (1) 2 (<1)


Conclusioni

• In questa analisi aggiornata (dopo 5 anni di follow-up) i rapporti di rischio della DFS sonosimili a quelli osservati nell’analisi primaria

– Il tasso di eventi permane al di sotto di quello previsto

– I livelli di cardiotossicità si mantengono bassi


503: SOLE (Studio dell’estensione di letrozolo): sperimentazione clinica randomizzatadi fase III della somministrazione di letrozolo in modo continuo vs letrozolosomministrato in modo intermittente in donne in postmenopausa con carcinomamammario (BC) in fase iniziale e con linfonodi positivi, che hanno ricevuto una terapiaendocrina adiuvante della durata di 4-6 anni – Colleoni M et al

Colleoni M, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 503


• Confrontare l’efficacia di letrozolo, quando somministrato in modo continuo o in modointermittente nelle pazienti con carcinoma mammario HR+ che hanno terminato la ET

*Letrozolo assunto per i primi 9 mesi degli anni 1-4,quindi 12 mesi nell’anno 5

ENDPOINT PRIMARIO

• DFS

ENDPOINT SECONDARI

• Intervallo libero da tumore mammario(BCFI), intervallo libero da recidiva adistanza (DRFI), OS

R

PD

PD

5 anni di letrozolointermittente*

(n=2443)

5 anni di letrozolocontinuo, 2,5 mg/die

(n=2441)


• Donne in postmenopausa concarcinoma mammario HR+ elinfonodi positivi

• Completamento di 4–6 anni diET adiuvante

(n=4884)

Stratificazione

• ET precedente (modulatori selettivi del recettoredegli estrogeni, inibitori dell’aromatasi, entrambi)

HRQoL esaminato in un sottostudio dalbasale a 2 anni



• Dopo un follow-up mediano di 60 mesi, in 4851 pazienti valutabili non è stata riscontrataalcuna differenza significativa tra il gruppo della somministrazione in modo continuo equello della somministrazione in modo intermittente


Risultati a 5 anni Continuo (n=2426) Intermittente (n=2426)

DFS, % 87,5 85,8

Eventi, n 319 346

HR (IC al 95%); valore p 1,08 (0,93–1,26); 0,31

DFS a 5 anni, %

Solo SERM 90,0 (n=435) 87,3 (n=438)

Sia SERM che AI 87,5 (n=977) 85,3 (n=979)

Solo AI 85,9 (n=1014) 85,6 (n=1008)




Risultati a 5 anni Continuo (n=2426) Intermittente (n=2426)

BCFI, % 91,2 90,9

Eventi, n 217 214

HR (IC al 95%); valore p 0,98 (0,81–1,18); 0,84

DRFI, % 93,2 92,5

Eventi, n 179 159

HR (IC al 95%); valore p 0,88 (0,71–1,09); 0,25

OS, % 94,3 93,7

Decessi, n 170 146

HR (IC al 95%); valore p 0,85 (0,68–1,06); 0,16




Siti del primo evento di DFS, % Continuo (n=2426) Intermittente (n=2426)

Eventi di DFS 13,1 14,3

Primo sito di eventi di carcinoma mammarioLocaleSeno controlaterale ± sopraRegionale ± sopraTessuto molle/LN distante ± sopraOssa distanti ± sopraViscerale distante ± sopra

8,90,80,70,40,22,34,4

8,70,91,10,50,42,13,7

Secondo tumore maligno (non mammario) 3,1 3,9

Decesso senza evento tumorale precedente 0,9 1,4

Decesso, informazione incompleta 0,3 0,3




Grado peggiore segnalato Continuo (n=2411) Intermittente (n=2417)

CTCAE v3 Grado 1–5 Grado 3–5 Grado 1–5 Grado 3–5

Fratture 8,9 2,7 8,3 2,6

Osteoporosi 46,9 0,7 47,5 1,1

Mialgia 37,1 2,2 36,1 2,2

Artralgia 68,7 6,3 65,8 5,6

Dolore osseo 28,7 2,4 27,3 1,9

Ischemia cardiaca 1,5 0,9 1,8 0,8

SNC, ischemia cerebrovascolare 1,7 1,2 1,4 1,0

SNC, emorragia 0,5 0,3 0,6 0,74

Ipertensione 43,8 21,4 44,6 24,2

Vampate di calore 54,3 2,9 52,9 2,4

Insonnia 43,2 2,4 42,0 2,2

Affaticamento 44,9 2,4 41,5 2,0

Depressione 34,1 2,2 34,1 2,5

Qualsiasi evento mirato di grado 3–5 34,5 36,2


Conclusioni

• Rispetto al trattamento con letrozolo in modo continuo, il trattamento con letrozolo estesoin modo intermittente non ha migliorato la DFS delle donne in postmenopausa concarcinoma mammario HR+

– In base allo stato della ET precedente, è stata riscontrata la tendenza per un effettodifferenziale

• Il tasso di AE dei gruppi di trattamento è risultato simile

• Alcuni esiti del HRQoL sono risultati migliori con il trattamento in modo intermittente

• Gli esiti simili associati a letrozolo somministrato in modo intermittente e continuopotrebbero essere clinicamente rilevanti per le pazienti che potrebbero trarre beneficio dainterruzioni temporanee del trattamento


504: Sperimentazione PlanB prospettica di fase III del WSG: analisi finale dellaterapia adiuvante a base di 4xEC→4x docetaxel vs 6x docetaxel/ciclofosfamide in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-negativo ad elevatorischio clinico e rischio genomico da intermedio a elevato – Harbeck N et al

Harbeck N, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 504


• Valutare la non inferiorità della chemioterapia senza antracicline a base didocetaxel/ciclofosfamide vs antraciclina-taxano in pazienti con carcinoma mammario infase iniziale HER2-, ad alto rischio

ENDPOINT PRIMARIO

• DFS

R

PD

PD

Braccio B: standard a base diantraciclina-taxano

Epirubicina + ciclofosfamide x4,quindi docetaxel x4

Braccio A: senza antraciclineDocetaxel + ciclofosfamide x6

Criteri di inclusioneprincipali delle pazienti

• pN0 ad alto rischio (T2-4,G2-3, <35 anni, o uPA/PAI-1elevato) oppure carcinomamammario in fase inizialeHER2- pN+

• Età ≤75 anni

(n=2449)

ENDPOINT SECONDARI

• Sicurezza, OS



• Il tasso di DFS a 5 anni è stato del 90% in entrambi i bracci di trattamento (HR 0,996 [IC al95% 0,77–1,29])

• Nel sottogruppo HR+, i tassi di DFS sono stati maggiori tra le pazienti con un punteggio direcidiva ≤25% (Braccio A 94%; Braccio B 95%) vs un punteggio di recidiva >25 (Braccio A 86%; Braccio B 85%)

• Anche la OS a 5 anni è stata uguale al 95% in entrambi i gruppi (HR 0,94 [IC al 95%0,66–1,35])

• Rispetto al Braccio A, nel Braccio B si è verificato un numero significativamente maggioredi riduzioni della dose e di ritardi dei cicli (rispettivamente 6,6% vs 19,7% e 4,0% vs 6,7%;tutti p ≤0,004)




• Degli AE di grado 3–4 di interesse, nel Braccio B si sono verificati in modosignificativamente più frequente leucopenia, neutropenia, nausea, vomito, polineuropatie,sindrome palmare, mucositi, artralgie, dolori e affaticamento rispetto al Braccio A


AE di grado 3–4 verificati nel >5%, n (%) Braccio A Braccio B

Leucopenia 598 (50,8) 671 (57,5)

Neutropenia 598 (50,8) 676 (57,9)

Neutropenia febbrile 63 (5,3) 45 (3,9)

Infezione 82 (7,0) 62 (5,3)

Dolore 37 (3,1) 61 (5,2)

Affaticamento 35 (3,0) 68 (5,8)


Conclusioni

• La chemioterapia senza antracicline a base di docetaxel + ciclofosfamide non è risultatainferiore alla chemioterapia a base di antraciclina-taxano nel trattamento del carcinomamammario in fase iniziale HER2-

– Non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia nei sottogruppi di pazientiad alto rischio (stato triplo negativo, stato linfonodale o punteggio di recidiva elevato)

• È necessario condurre urgentemente ulteriori studi prospettici prima di poter trarre leconclusioni finali riguardo all’effetto delle antracicline sul carcinoma mammario HER2-negativo


506: Pembrolizumab più terapia neoadiuvante standard per il carcinomamammario (BC) ad alto rischio: risultati della sperimentazione I-SPY 2– Nanda R et al


• Determinare quali tipi di tumore rispondono alle diverse terapie neoadiuvanti sperimentalinelle pazienti con carcinoma mammario invasivo

Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 506


• Carcinoma mammario invasivo

• Tumore ≥2,5 cm mediante esame o ≥2 cm mediante imaging

• Candidata a chemioterapiapreoperatoria

• RMI e biopsia dello studio

• PS <2

(n=1020)

ENDPOINT PRIMARIO

• Risposta patologica completa (pCR)

R

Paclitaxel 80 mg/m2 q1w(n=180)

Pembrolizumab 200 mg q3w x4 +paclitaxel 80 mg/m2 q1w x12

(n=69)

PD

PD



• Pembrolizumab si è dimostrato efficace in tutte le firme HER2- esaminate

– Nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), il tasso di pCR con pembrolizumab èrisultato pari a 3 volte quello del controllo

– Nel carcinoma mammario HR+/HER2- il tasso di pCR è risultato pari a 2,5 volte quellodel controllo


Firma

Tasso stimato di pCR(intervallo di probabilità del 95%)

La probabilità dipembrolizumabè superiore, %

Probabilità predittivadel successo in

fase 3, %Pembrolizumab Controllo

Tutti gli HER2- 0,46 (0,34–0,58) 0,16 (0,06–0,27) >99 99

TNBC 0,60 (0,43–0,78) 0,20 (0,06–0,33) >99 >99

HR+/HER2- 0,34 (0,19–0,48) 0,13 (0,03–0,24) >99 88



• Gli AE di particolare interesse - ipotiroidismo (8,7% vs 0,6%), ipertiroidismo (4,3% vs 0%)e insufficienza surrenalica (8,7% vs 0%) – sono risultati rispettivamente molto più frequenticon pembrolizumab che con il controllo


TRAE, n (%)Pembrolizumab (n=69) Controllo (n=180)

Tutti i gradi Grado 3–5 Tutti i gradi Grado 3–5

Neutropenia febbrile 5 (7,2) 5 (7,2) 12 (6,7) 12 (6,7)

Neutropenia senza febbre 4 (5,8) 1 (1,4) 3 (1,7) 0 (0)

Anemia 19 (27,5) 3 (4,3) 34 (18,9) 7 (3,9)

Affaticamento 55 (79,7) 4 (5,8) 146 (81.1) 1 (0,6)

Nausea 51 (73,9) 3 (4,3) 129 (71,7) 0 (0)

Vomito 24 (34,8) 1 (1,4) 33 (18,3) 0 (0)

Diarrea 34 (49,3) 5 (7,2) 68 (37,8) 4 (2,2)

Neuropatia periferica motoria 9 (13,0) 1 (1,4) 8 (4,4) 0 (0)

Neuropatia periferica sensoriale 35 (50,7) 1 (1,4) 107 (59,4) 2 (1,1)


Conclusioni

• Quando somministrato in aggiunta alla terapia standard, pembrolizumab ha migliorato itassi di pCR di tutte le pazienti con carcinoma mammario HER2- che soddisfacevano icriteri di idoneità I-SPY 2; la risposta è risultata maggiore nelle pazienti con TNBC

• I tassi di insufficienza surrenalica sono stati superiori a quelli segnalati precedentementenelle pazienti con carcinoma in fase avanzata; la terapia sostitutiva è efficace


520: Studio di fase 3 per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza diveliparib (V) più carboplatino (Cb) o Cb in combinazione con lachemioterapia neoadiuvante (NAC) standard in pazienti (pz) con carcinomamammario triplo negativo (TNBC) in fase iniziale – Geyer CE et al

Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520


• Valutare la risposta ottenuta con veliparib + carboplatino o con carboplatino da solo quandoaggiunti alla chemioterapia neoadiuvante a base di paclitaxel seguita da doxorubicina +ciclofosfamide in pazienti con TNBC in fase iniziale

*Doxorubicina + ciclofosfamide 60 mg/m2 o600 mg/m2 q2w o q3w

ENDPOINT PRIMARIO

• pCR nel seno e nei linfonodi

ENDPOINT SECONDARI

• Sopravvivenza libera da eventi (EFS), OS,tasso di conversione all’idoneità perl’intervento conservativo al seno, sicurezza

R2:1:1

Placebo bid + placebo +paclitaxel 80 mg/m2 q1w

(n=158)

Veliparib 50 mg bid +carboplatino AUC 6 mg/ml/minq3w + paclitaxel 80 mg/m2 q1w

(n=316)Criteri di inclusioneprincipali delle pazienti

• TNBC invasivo (cT2–T4N0–2 o cT1 N1–2)confermato istologicamente

• Test gBRCA documentati

(n=634)

Intervento

Placebo bid + carboplatinoAUC 6 mg/ml/min q3w +paclitaxel 80 mg/m2 q1w

(n=160)

Doxorubicina+ CP*

Segmento 112–16 settimane

Segmento 28-12 settimane



• L’età media delle 634 pazienti randomizzate era di 51 anni e ~15% presentava unamutazione gBRCA deleteria

*p<0,001 vs paclitaxel Geyer CE, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 520

Pazienti, %

Veliparib +carboplatino +

paclitaxel(n=316)

Carboplatino +paclitaxel(n=160)

Paclitaxel(n=158)

pCR 53,2* 57,5 31,0

CRR 83,4* 83,3 55,7

Intenzione di eseguire un intervento

conservativo al seno61,6 44,1 44,1

Malattia residua minima 68,3* 70,0 47,2



• L’aggiunta di carboplatino ha determinato un aumento di TRAE di grado 3–4, neutropenia,trombocitopenia e anemia

• Veliparib non è sembrato aumentare la tossicità


TEAE, n (%)

Veliparib +carboplatino +

paclitaxel(n=313)

Carboplatino +paclitaxel(n=158)

Paclitaxel(n=157)

Grado 3–4 269 (85,9) 134 (84,8) 71 (45,2)

SAE 95 (30,4) 42 (26,6) 22 (14,0)

Determinanti l’interruzione di veliparib 18 (5,8) 9 (5,7) 4 (2,5)

Determinanti l’interruzione di carboplatino 17 (5,4) 10 (6,3) 1 (0,6)

Determinanti l’interruzione di paclitaxel 36 (11,5) 11 (7,0) 4 (2,5)

AE fatali 1 (0,3) 0 0

Decessi (inclusi quelli non determinati dal

trattamento)9 (2,9) 4 (2,5) 4 (2,5)


Conclusioni

• Rispetto a paclitaxel, veliparib aggiunto a carboplatino + paclitaxel entrambi seguiti dadoxorubicina + ciclofosfamide ha migliorato la pCR in modo significativo

– Al contrario, veliparib + carboplatino + paclitaxel non hanno dimostrato di migliorare lapCR vs carboplatino + paclitaxel entrambi seguiti da doxorubicina + ciclofosfamide; ilmiglioramento della pCR è stato determinato dal carboplatino, un effetto indipendentedallo stato della mutazione gBRCA

• L’aggiunta di carboplatino è stata associata a:

– piccolo prolungamento del tempo a ed aumento delle riduzioni della dose di, paclitaxel

– aumento della tossicità ematologica e gastrointestinale


Carcinoma mammario in faseavanzata/metastatico


Terapie di prima linea

1001: Risultati sulla sopravvivenza globale dello studio di fase IIrandomizzato su palbociclib (P) in combinazione con letrozolo (L) vsletrozolo da solo come trattamento di prima linea per il carcinoma mammarioER+/HER2- in fase avanzata (PALOMA-1; TRIO-18) – Finn RS et al


• Valutare gli esiti di sopravvivenza e la sicurezza di palbociclib + letrozolo vs letrozolo dasolo in pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- in fase avanzata

Finn RS, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1001

R1:1

PD/decesso/tossicità

Palbociclib 125 mg/die(3 sett. + 1 sett. di

sospensione) + letrozolo2,5 mg/die (n=84)


• Parte 1: donne in menopausacon carcinoma mammarioER+/HER2- in fase avanzata(n=66)

• Parte 2: donne in post-menopausa con BCER+/HER2- in fase avanzatascreenate per l’amplificazionedi CCND1 e/o la perdita di p16(n=99)

(n=165)

ENDPOINT PRIMARIO

• PFS

ENDPOINT SECONDARI

• OS, ORR, beneficio clinico, DOR, sicurezza

Letrozolo 2,5 mg/die(n=84)

Stratificazione

• Sito della malattia (viscerale vs solo ossa vs altro)

• Intervallo libero da malattia (>12 vs ≤12 mesi dalla fine della terapia adiuvante fino a recidiva o nuovainsorgenza di malattia in fase avanzata)


1001: Risultati sulla sopravvivenza globale dello studio di fase IIrandomizzato su palbociclib (P) in combinazione con letrozolo (L) vsletrozolo da solo come trattamento di prima linea per il carcinoma mammarioER+/HER2- in fase avanzata (PALOMA-1; TRIO-18) – Finn RS et al



OS (ITT)

Pro

babili

tàdis

opra

vviv

enza

com

ple

ssiv

a,%

Tempo, mesi

30

40

50

60

70

80

90

100

20

10

0

N° a rischioPalbociclib + letrozolo

Letrozolo8481

7367

6352

3833

2821

1310

83

0 12 24 36 48 60 72 84

Palbociclib + letrozolo(n=84)

Letrozolo(n=81)

Pazienti con eventi, n (%) 60 (71) 56 (69)

mOS, mesi (IC al 95%) 37,5 (31,4–47,8) 34,5 (27,4–42,6)

HR (IC al 95%) 0,897 (0,623–1,294)

valore p 0,281

Palbociclib + letrozoloLetrozolo

1001: Risultati sulla sopravvivenza globale dello studio di fase IIrandomizzato su palbociclib (P) in combinazione con letrozolo (L) vsletrozolo da solo come trattamento di prima linea per il carcinomamammario ER+/HER2- in fase avanzata (PALOMA-1; TRIO-18) – Finn RS et al

Conclusioni

• Nello studio PALOMA-1 condotto su pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- infase avanzata, la combinazione palbociclib + letrozolo non è stata associata ad unasignificativa tendenza al miglioramento della OS

– Per rilevare una differenza di OS, si prevede la necessità di un campione piùconsistente di pazienti con carcinoma mammario ER+ in trattamento di prima linea

– A causa della piccola dimensione del campione, questa sperimentazione non aveva lapotenza necessaria per elaborare un’ipotesi formale che valutasse la OS

• Si prevede che i dati sulla sopravvivenza dello studio PALOMA-2 di fase 3 diventinodisponibili a breve


1008: Studio di fase 2 con pembrolizumab (pembro) in monoterapia per ilcarcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC) precedentementetrattato: Coorte A dello studio KEYNOTE-086 – Adams S et al


• Valutare la sicurezza e l’attività antitumorale di pembrolizumab come monoterapia per ilTNBC metastatico PD-L1 positivo

Adams S, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1008

ENDPOINT CO-PRIMARI

• ORR

• Sicurezza

ENDPOINT SECONDARI

• DOR, DCR, PFS, OS

Pembrolizumab200 mg ev. q3w

Per 2 anni ofino a

PD/tossicità/ritiro


• TNBC metastatico confermato a livellocentrale

• ≥1 precedente terapia sistemica per malattia metastatica con PD documentata

• Punteggio combinato positivo (CPS)dell’espressione di PD-L1 nel tumore ≥1%

• PS ECOG = 0–1

(n=170)




Popolazione totale(n=170)

PD-L1 positivo(n=105)

PD-L1 negativo(n=64)

ORR, n (%) [IC al 95%] 8 (4,7) [2,3–9,2] 5 (4,8) [1,8–10,9] 3 (4,7) [1,1–13,4]

DCR, n (%) [IC al 95%] 13 (7,6) [4,4–12,7] 10 (9,5) [5,1–16,8] 3 (4,7) [1,1–13,4]

Migliore risposta complessiva, n (%)

CR 1 (0,6) 1 (1,0) 0

PR 7 (4,1) 4 (3,8) 3 (4,7)

SD 35 (20,6) 22 (21,0) 12 (18,8)

PD 103 (60,6) 66 (62,9) 37 (57,8)

NE 5 (2,9) 2 (1,9) 3 (4,7)

Non valutabile 19 (11,2) 10 (9,5) 9 (14,1)

Tempo alla risposta mediano, mesi(intervallo)

3 (1,9–8,1)

DOR mediana, mesi (intervallo) 6,3 (1,2+–10,3+)

PFS mediana, mesi (IC al 95%) 2,0 (1,9–2,0) 2,0 (1,9–2,1) 1,9 (1,6–2,0)

OS mediana, mesi (IC al 95%) 8,9 (7,2–NR) 8,3 (6,9–10,5) 10,0 (6,2–NR)




AE, n (%) Qualsiasi grado Grado 3-4

Correlati al trattamento verificati nel >5%

Affaticamento 35 (20,6) 1 (0,6)

Nausea 18 (10,6) 1 (0,6)

Inappetenza 13 (7,6) 0

Ipotiroidismo 13 (7,6) 0

Diarrea 12 (7,1) 3 (1,8)

Astenia 11 (6,5) 0

Artralgia 10 (5,9) 0

Prurito 10 (5,9) 0

Immuno-mediati verificati in ≥3 pazienti

Ipotiroidismo 19 (11,2) 0

Ipertiroidismo 8 (4,7) 0

Polmonite 6 (3,5) 1 (0,6)


Conclusioni

• Come terapia di prima linea, pembrolizumab in monoterapia ha dimostrato di svolgereattività antitumorale nell’arco di un follow-up mediano di 10,9 mesi in pazienti con TNBCPD-L1 positivo e pesantemente pre-trattate

– La ORR è risultata 4,7% (IC al 95% 2,3–9,2) e la DCR 7,6% (4,4–12,7)

– L’attività antitumorale è risultata indipendente dall’espressione di PD-L1, mentre laORR è risultata inferiore nelle pazienti che presentavano fattori prognostici sfavorevoli(metastasi epatiche; ≥3 siti metastatici a livello di organi; malattia viscerale; lattato deidrogenasi sierica)

• Pembrolizumab in monoterapia è stato generalmente ben tollerato



Terapie di linee successive

1000: MONARCH 2: abemaciclib in combinazione con fulvestrant in pazienticon carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata che sono andate inprogressione durante la terapia endocrina – Sledge GW et al


• Determinare l’efficacia e la sicurezza di abemaciclib + fulvestrant vs placebo + fulvestrantin donne con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata

*Dose ridotta da 200 a 150 mg bid per emendamento delprotocollo in tutte le pazienti nuove e in corso di trattamentodopo l’arruolamento di 178 pazienti Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

R2:1

PD

Stratificazione

• Sito metastatico

• Resistenza all’ET precedente (primaria vssecondaria).

Abemaciclib 200 mg* bid q12h+ fulvestrant 500 mg

(n=446)


• Donne in pre/peri/post-menopausa concarcinoma mammario HR+/HER2- infase avanzata

• Resistenza alla ET; progressionedurante la terapia neoadiuvante, durantela o entro 1 anno di terapia ET adiuvanteo durante la ET di prima linea

• Nessuna chemioterapia per carcinomamammario metastatico

• PS ECOG ≤1

(n=669)

ENDPOINT PRIMARIO

• PFS valutata dallo sperimentatore

ENDPOINT SECONDARI

• ORR, risposta, CBR, sicurezza

PDPlacebo +

fulvestrant 500 mg(n=223)



• Rispetto a placebo + fulvestrant, la combinazione abemaciclib + fulvestrant è stataassociata a un prolungamento significativo della PFS (p<0,0000001)

– L’HR per il beneficio della PFS è risultato di 0,460 (IC al 95% 0,363–0,584);p<0,000001

Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

PFS della ITTPFS della ITT

PF

S,

%

Abemaciclib + fulvestrant: 16,4 mesiPlacebo + fulvestrant: 9,3 mesi

HR 0,553 (IC al 95% 0,449–0,681)p<0,0000001

18

10132

Tempo, mesi

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

0

446223

3

367165

6

314123

9

281103

15

17161

24

324

27

21

30

00

12

23480

21

6513

PFS mediana

N° a rischioAbemaciclib

Placebo



• ORR, risposta e CBR sono risultati maggiori nelle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib+ fulvestrant

*p<0,001 Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1000

Popolazione ITT ORR, % CR, % CBR, %

Abemaciclib + fulvestrant

ITT (n=446)

Misurabile (n=318)

35,2*

48,1*

3,1

3,5

72,2*

73,3*

Placebo + fulvestrant

ITT (n=223)

Misurabile (n=164)

16,1

21,3

0,4

0

56,1

21,8




TRAE verificati in≥20%, n (%)

Abemaciclib + fulvestrant (n=441) Placebo + fulvestrant (n=223)

Tutti Grado 3 Grado 4 Tutti Grado 3 Grado 4

Qualsiasi 435 (98,6) 241 (54,6) 26 (5,9) 199 (89,2) 46 (20,6) 5 (2,2)

Diarrea 381 (86,4) 59 (13,4) 0 55 (24,7) 1 (0,4) 0

Neutropenia 203 (46,0) 104 (23,6) 13 (2,9) 9 (4,0) 3 (1,3) 1 (0,4)

Nausea 199 (45,1) 12 (2,7) – 51 (22,9) 2 (0,9) –

Affaticamento 176 (39,9) 12 (2,7) – 60 (26,9) 1 (0,4) –

Dolore addominale 156 (35,4) 11 (2,5) – 35 (15,7) 2 (0,9) –

Anemia 128 (29,0) 31 (7,0) 1 (0,2) 8 (3,6) 2 (0,9) 0

Leucopenia 125 (28,3) 38 (8,6) 1 (0,2) 4 (1,8) 0 0

Inappetenza 117 (26,5) 5 (1,1) 0 27 (12,1) 1 (0,4) 0

Vomito 114 (25,9) 4 (0,9) 0 23 (10,3) 4 (1,8) 0

Cefalea 89 (20,2) 3 (0,7) – 34 (15,2) 1 (0,4) –


Conclusioni

• La combinazione abemaciclib 150 mg (ridotto da 200 mg) + fulvestrant è risultata efficacenelle pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata che sono andate inprogressione durante la precedente ET e ha migliorato la sopravvivenza in modosignificativo

• Somministrato a ciclo continuo, abemaciclib è stato generalmente ben tollerato

– Circa 1/4 delle pazienti ha presentato neutropenia di grado 3 e 4

– La diarrea (di grado 3, verificatasi precocemente nel 13,4% delle pazienti che hannoricevuto abemaciclib + fulvestrant vs 0,4% di quelle che hanno ricevuto fulvestrant) èstata gestita mediante adeguamento della dose e trattamento con antidiarroici

• Sulla base di questi risultati, la sperimentazione monarchE [sic] inizierà il reclutamento nel3° trimestre del 2017 per valutare la combinazione abemaciclib + ET come terapiaadiuvante per le pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- ad alto rischio


1002: Sperimentazione di fase II sull’inibitore di CDK4/6 palbociclib (P) in monoterapiao in combinazione con la stessa terapia endocrina (ET) ricevuta prima dellaprogressione della malattia, in pazienti (pz) con carcinoma mammario metastatico(mBC) positivo al recettore ormonale (HR+) e HER2 negativo (HER2-) (TREnd trial)– Malorni L et al


• Confrontare l’efficacia di palbociclib in monoterapia con quella della combinazionepalbociclib + ET in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-

*Inibitori dell’aromatasi o fulvestrant Malorni L, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1002

R

PDPalbociclib 125 mg/die

(3 sett. + 1 sett. di sospensione)(n=58)


• Donne in post-menopausa concarcinoma mammariometastatico HR+/HER2-

• Pre-trattamento con 1 o 2precedenti ET

• È consentita 1 linea precedentedi chemioterapia

(n=115)

ENDPOINT PRIMARIO

• CBR: CR, PR e SD per ≥24 settimane

ENDPOINT SECONDARI

• Sicurezza, PFS

PDPalbociclib 125 mg/die

(3 sett. + 1 sett. di sospensione)+ ET pre-progressione* (n=57)

Stratificazione

• Sito della malattia (viscerale vs altro)

• Numero di linee precedenti di ET per mBC (1 vs 2)

• Durata delle linee precedenti di ET (>6 vs ≤6 mesi)



Malorni L, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1002

Palbociclib + ET (n=57) Palbociclib (n=58)

CBR, n (%) [IC al 95%] 31 (54) [41,5–63,7] 35 (60) [47,8–72,9]

CR, n (%) 0 (0) 0 (0)

PR, n (%) 6 (10) 4 (7)

SD, n (%) 25 (44) 31 (53)

Durata del beneficio clinico, mesi (IC al 95%) 11,5 (8,5–17,8) 6 (3,9–10,8)

PFSPalbociclib + ET

(n=57)Palbociclib

(n=58)

Pazienti con eventi, n (%) 40 (70) 50 (86)

mDoCB, mesi (IC al 95%) 10,8 (5,6–12,7) 6,5 (5,4–8,5)

Pro

babili

tàdis

opra

vviv

enza

Tempo, mesi

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

0,0

0 2 4 8 12 14 20 2216 186 10

Palbociclib + ETPalbociclib

valore p (esplorativo) 0,12HR 0,69 (IC al 95% 0,4–1,1)




AE, n (%)

Palbociclib + ET(n=57)

Palbociclib(n=58)

Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4

Neutropenia 35 (61) 6 (11) 28 (48) 11 (19)

Leucopenia 20 (35) 2 (4) 17 (29) 1 (2)

Anemia 2 (4) 0 0 0

Trombocitopenia 1 (2) 0 1 (2) 0

Mucosite 3 (5) 0 0 0

Infezione 2 (4) 0 2 (3) 0

Artralgia/mialgia 1 (2) 0 0 0

Affaticamento 0 0 1 (2) 0

Interruzione trattamento per AE 4 (9) 3 (6)


Conclusioni

• Quando somministrato da solo, palbociclib ha dimostrato di avere attività clinica nellepazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2 che avevano ricevuto inprecedenza ET

• La combinazione palbociclib + ET, rispetto a palbociclib in monoterapia, è stata associataa una PFS e a una durata dei benefici clinici maggiori indicando che palbociclib potrebbeannullare la resistenza alla linea precedente di ET


1004: Studio di fase III su lapatinib (L) più trastuzumab (T) e inibitoridell’aromatasi (AI) vs T+AI vs L+AI in donne in post-menopausa (PMW) concarcinoma mammario metastatico (MBC) HER2+, HR+: ALTERNATIVE– Gradishar WJ et al


• Valutare la sicurezza e l’efficacia del duplice vs singolo blocco di HER2 (lapatinib +trastuzumab vs i 2 agenti da soli) + inibitori dell’aromatasi in pazienti con carcinomamammario metastatico HR+/HER2+ andato in progressione dopo chemioterapia

*8 mg/kg, quindi 6 mg/kg ev. q3w;†A discrezione del medico Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

R1:1:1

PD/tossicità/decesso/

ritiro

Lapatinib 1500 mg/die+ inibitori dell’aromatasi†

(n=118)

Trastuzumab*+ lapatinib 1000 mg/die+ inibitori dell’aromatasi†

(n=120)


• Donne in post-menopausa concarcinoma mammariometastatico ER+ e/o PgR+HER2+ confermato

• Progressione durante terapia(neo)adiuvante/di prima linea abase di trastuzumab +chemioterapia

• PS ECOG = 0–1

(n=355)

ENDPOINT PRIMARIO

• PFS

ENDPOINT SECONDARI

• ORR, CBR, OS, sicurezza

Trastuzumab*+ inibitori dell’aromatasi†

(n=117)

Stratificazione• Trastuzumab precedente• Inibitore dell’aromatasi a discrezione dello sperimentatore


ritiro


ritiro



Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

Trastuzumab +lapatinib + AI

(n=120)

Trastuzumab+ AI

(n=117)

Eventi, n (%) 62 (52) 75 (64)

PFS mediana, mesi (IC al 95%) 11 (8,3–13,8) 5,7 (5,5–8,4)

HR (IC al 95%); valore p 0,62 (0,45–0,88); 0,0064

PFS della ITT

Perc

entu

ale

viv

ae

libera

da

pro

gre

ssio

ne

Tempo dalla randomizzazione, mesi

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

0

120117

2

10998

4

7757

6

6439

8

5937

10

3928

12

2419

14

1915

16

1613

18

1212

20

107

22

106

24

73

26

73

28

53

30

53

32

21

34

10

36

10

37

00

40

00

42

00

44

00

46

00

N° a rischioTrastuzumab + lapatinib + AI

Trastuzumab + AI



• Tra i gruppi di trattamento non è stata riscontrata una differenza significativa di OS


Trastuzumab +lapatinib + AI (n=120)

Trastuzumab + AI(n=117)

Lapatinib + AI(n=118)

Miglior risposta, %

CR 5 <1 7

PR 27 13 12

SD 43 45 53

PD 15 31 24

CBR, % 41 31 33

ORR: CR+PR, % (IC al 95%) 31,7 (23,5–40,8) 13,7 (8,0–21,3) 18,6 (12,1–26,9)

OPPURE 2,83 (IC al 95% 1,43–5,89);p=0,0017

OPPURE 1,492 (IC al 95% 0,69–3,3);p=0,2829




AE verificati in >10%, %

Trastuzumab + lapatinib+ AI (n=118)

Trastuzumab + AI(n=116)

Lapatinib + AI (n=119)

Qualsiasi G3/4 Qualsiasi G3/4 Qualsiasi G3/4

Qualsiasi 92 34 74 22 92 32

Diarrea 69 13 9 0 51 6

Eruzione cutanea 36 0 2 0 28 3

Paronichia 30 0 0 0 15 2

Nausea 22 0 9 0 22 2

Inappetenza 18 0 3 0 13 0

Stomatite 17 0 3 0 13 <1

Artralgia 13 <1 12 0 14 0

Dermatite acneiforme 13 0 2 0 8 <1

Affaticamento 12 <1 10 0 14 2

Vomito 10 0 <1 <1 14 0

Tosse 8 0 15 0 8 0

Aumento dell’ALT 7 0 6 4 15 3

Aumento dell’AST 6 0 9 4 17 5

Cefalea 5 0 10 <1 16 2


Conclusioni

• La combinazione trastuzumab + lapatinib + AI somministrata a pazienti con carcinomamammario metastatico HR+/HER2+ precedentemente trattate è stata associata a unaPFS più prolungata rispetto a trastuzumab + AI; tuttavia, gli eventi avversi si sonomanifestati con maggior frequenza con la combinazione trastuzumab + lapatinib piuttostoche con i singoli trattamenti

• Questa combinazione potrebbe costituire un’opzione chemioterapica efficace economicaper il sottogruppo di pazienti HR+/HER2+ non candidate alla chemioterapia


1005: TBCRC 022: sperimentazione di fase II su neratinib + capecitabina inpazienti (pz) con metastasi cerebrali da carcinoma mammario (BCBM)positivo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2+)– Freedman RA et al


• Valutare l’efficacia e la sicurezza di neratinib + capecitabina in pazienti con metastasicerebrali da carcinoma mammario HER2+

*La profilassi con loperamide (16 mg/die) è stataraccomandata durante il ciclo 1 Freedman RA, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

ENDPOINT PRIMARIO

• ORR del SNC

ENDPOINT SECONDARI

• Risposta del SNC, PFS, OS, sicurezza

Neratinib 240 mg/die os. +capecitabina 750 mg/m2

bid per 14 giorni quindisospensione per 7 giorni*

PD


• Carcinoma mammario metastaticoHER2+

• Progressione nel SNC

• Malattia misurabile: ≥1 lesione del SNC ≥10 mm

• Nessun trattamento precedente conlapatinib o capecitabina

• PS ECOG = 0–2

(n=37)



RANO-BM: valutazione della risposta delle metastasi cerebraliin neuro-oncologia

*6 pazienti non hanno ottenuto la valutazione per laristadiazione e sono state classificate con il valore zero Freedman RA, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

Al 1 aprile 2017 n=31*

ORR del SNC (mediante risposta volumetrica del SNC), % (IC al 95%) 49 (32–66)

ORR del SNC (mediante criteri RANO-BM), % (IC al 95%) 24 (12–41)

Tempo mediano alla progressione nel SNC, mesi 5,5

PFS a 6 mesi, % 38

OS mediana, mesi (eventi) 13,5 (19)

Sopravvivenza stimata a 12 mesi, % (IC al 95%) 57 (39–72)



• Non sono stati segnalati TRAE di grado 4–5

Freedman RA, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

51

14

32

1622

8 8 5 5 3 3 3 3 3 30

20

40

60

80

100

Pa

rte

cip

anti,%

TRAE di grado 3


Conclusioni

• Neratinib in combinazione con capecitabina agisce in quasi la metà delle pazienti conmetastasi cerebrali da carcinoma mammario HER2+

• Questi risultati promuovono un ulteriore sviluppo del regime per questa indicazione

Freedman RA, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1004

1007: Risultati finali di uno studio di fase 2 su talazoparib (TALA)somministrato dopo terapia a base di platino o regimi con più farmacicitotossici in pazienti (pz) con carcinoma mammario in fase avanzata emutazioni BRCA1/2 nella linea germinale (ABRAZO) – Turner NC et al


• Valutare l’efficacia di talazoparib in pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata euna mutazione BRCA1/2 nella linea germinale

Turner NC, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr 1007

R1:1


Talazoparib1 mg/die

Criteri di inclusione principali delle pazienti

• Carcinoma mammario localmente avanzato ometastatico

• Mutazione gBRCA1/2

• PS ECOG = 0/1

• Malattia misurabile secondo i RECIST

• Coorte 1: PR o CR all’ultima terapia a basedi platino con PD >8 settimane dopo l’ultimadose di platino

• Coorte 2: ≥3 precedenti regimi con farmaci citotossici e nessuna precedente terapia abase di platino

(n=84)

ENDPOINT PRIMARIO

• ORR

ENDPOINT SECONDARI

• DOR, CBR, PFS, OS, sicurezza



• La ORR è stata del 21% (IC al 95% 10–35) nella coorte 1 e del 37% (IC al 95% 18–39)nella coorte 2


PFS

PF

S,

%

Durata, mesi

30

40

50

60

70

80

90

100

20

10

0

N° a rischioCoorte 1Coorte 2

4935

3031

1412

46

21

00

00

0 3 6 9 12 15 18

Coorte 1 Coorte 2

Pazienti, 49 35

Eventi, n (%) 44 (89,8) 30 (85,7)

Censurati, n % 5 (10,2) 5 (14,3)

Mediana, mesi (IC al95%)

4,0 (2,8–5,4) 5,6 (5,5–7,8)

Coorte 1Coorte 2




Coorte 1 (n=48) Coorte 2 (n=35) Totale (N=83)

DOR, mesi 10 13 23

Eventi, n (%) 5 (50) 10 (77) 15 (65)

Mediana (IC al 95%) 5,8 (2,8–NS) 3,8 (2,8–10,1) 4,9 (2,9–9,7)

CBR, n (%) [IC al 95%] 18 (38) [24–53] 23 (66) [48–81] 41 (49) [38–61]

OS, mesi (IC al 95%) 12,7 (9,6–15,8) 14,7 (11,0–24,4)

AE ematologici

Coorte 1 (n=48) Coorte 2 (n=35)

Totale Grado 3 Grado 4 Totale Grado 3 Grado 4

Pazienti con ≥1 TEAE, n (%) 33 (68,8) 25 (52,1) 3 (6,3) 26 (74,3) 17 (48,6) 4 (11,4)

Anemia 24 (50,0) 16 (33,3) 0 19 (54,3) 13 (37,1) 0

Trombocitopenia 18 (37,5) 8 (16,7) 2 (4,2) 9 (25,7) 4 (11,4) 2 (5,7)

Neutropenia 10 (20,8) 6 (12,5) 0 12 (34,3) 6 (17,1) 0

Leucopenia 7 (14,6) 1 (2,1) 0 6 (17,1) 2 (5,7) 0

Riduzione della conta piastrinica 7 (14,6) 3 (6,3) 2,1 (1) 5 (14,0) 1 (2,9) 2 (5,7)

AE non ematologici

Pazienti con ≥1 TEAE, n (%) 47 (97,9) 11 (22,9) 2 (4,2) 34 (97,1) 10 (28,6) 1 (2,9)

TEAE di grado 3 verificati in >5%

Affaticamento 29 (60,4) 3 (6,3) 0 8 (22,9) 0 0

Dispnea 11 (22,9) 1 (2,1) 2 (2,1) 9 (25,7) 2 (5,7) 0

Effusione pleurica 4 (8,3) 3 (6,3) 0 4 (11,4) 2 (5,7) 0


Conclusioni

• Talazoparib ha dimostrato un’attività antitumorale promettente nelle pazienti con carcinomalocalmente avanzato o metastatico e mutazioni BCRA1/2 nella linea germinale

– Nelle pazienti in cui si è verificata una risposta alla precedente terapia a base di platino(coorte 1) la risposta è stata del 21%

– Nelle pazienti che hanno ricevuto ≥3 linee di regimi con farmaci citotossici precedenti ma nessuna terapia a base di platino (coorte 2), la risposta è stata del 37%

• Il profilo di sicurezza di talazoparib è risultato gestibile

– L’evento avverso e il motivo della riduzione della dose più comune è stato l’anemia


LBA4: OlympiAD: Sperimentazione di fase III su olaparib in monoterapiarispetto alla chemioterapia in pazienti (pz) con carcinoma mammariometastatico (mBC) HER2-negativo e una mutazione germinale BRCA(gBRCAm) – Robson ME et al

Robson ME, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstr LBA4


• Valutare l’efficacia e la sicurezza di olaparib vs chemioterapia nelle pazienti con carcinomamammario metastatico HER2- e mutazione gBRCA

*Capecitabina 2500 mg/m2 os. Giorni 1–14, vinorelbina 30 mg/m2

ev. Giorni 1 e 8 o eribulina 1,4 mg/m2 ev. Giorni 1 e 8

ENDPOINT PRIMARIO

• PFS (RECIST v1.1)

ENDPOINT SECONDARI

• Tempo alla seconda progressione/decesso(PFS2), OS, ORR, sicurezza, HRQoL

R2:1

PD

PD

Chemioterapia*a discrezione del medico

(n=91)

Olaparib 300 mg bid os.(n=205)


• Carcinoma mammario metastatico HER2-

• Mutazione gBRCA deleteria o consospetto di effetto deleterio

• Trattamento precedente con antraciclinae taxano

• ≤2 linee chemioterapiche precedenti nel contesto metastatico

• Malattia HR+ andata in progressionedurante ≥1 ET o non adeguata

(n=302)



• Delle 302 pazienti randomizzate, 6 non hanno ricevuto trattamento chemioterapico

• La percentuale di pazienti con carcinoma mammario ER+ e/o PgR+ (50%) vs TNBC (50%)è risultata simile, mentre un numero maggiore di pazienti presentava mutazione BRCA1(~55%) vs mutazione BRCA2 (~45%)


Tempo, mesi

100

PF

S,%

80

60

40

20

0

N° a rischioOlaparib

Chemioterapia

0

20597

2

17763

4

15444

6

10725

8

9421

10

6911

14

234

16

214

18

111

20

41

22

31

24

21

26

10

28

00

PFS (mediante esame centrale indipendente in cieco)

12

408

Olaparib300 mg bid

Chemioterapia

Progressione/decessi, n (%) 163 (79,5) 71 (73,2)

PFS mediana, mesi 7,0 4,2

HR 0,58 (IC al 95% 0,43–0,80);p=0,0009




Olaparib Chemioterapia HR (IC al 95%); valore p

PFS2, n (%) 104 (50,7) 53 (54,6)

PFS2 mediana, mesi 13,2 9,3 0,57 (0,40–0,83); 0,0033

OS mediana ad interim, mesi 19,3 19,6 0,90 (0,63–1,29); 0,5665

OR, % 60 29

CR, % 9 2

DOR, mesi (IC al 95%) 6,2 (4,6–7,2) 7,1 (2,8–12,2)



• Si è verificato un decesso in ciascun gruppo di trattamento


AE, n (%) Olaparib (n=205) Chemioterapia (n=91)

Grado 1–2 124 (60,5) 42 (46,2)

Grado 3–4 75 (36,6) 46 (50,5)

AE determinanti l’interruzione del farmaco 10 (4,9) 7 (7,7)

AE determinanti le riduzioni della dose 52 (25,4) 28 (30,8)

AE determinanti le interruzioni della

dose/il ritardo72 (35,1) 25 (27,5)

Grado ≥3 verificati in ≥10%, %

Anemia 16 4

Neutropenia 9 26

Riduzione dei leucociti 3 10


Conclusioni

• Tra le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo e mutazione gBRCA:

– la PFS è risultata significativamente migliore con olaparib vs la chemioterapia

– olaparib è stato generalmente ben tollerato

• Questo è il primo studio che dimostra che nelle pazienti con carcinoma mammariometastatico un inibitore della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) presenta dei vantaggirispetto a un comparatore attivo


carcinoma mammario - presentazione 2017 · l’inizio di taxano). la radioterapia/et può essere...

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