carcinoma hepatocelular 2016

7/25/2019 Carcinoma Hepatocelular 2016

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Cmo citar este artculo: Forner A, et al. Diagnstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Actualizacin del documento deconsenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI y SETH. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028

ARTICLE IN PRESSG Model

MEDCLI-3534; No.of Pages22

MedClin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1xxx.e22

www.elsevier .es /medic inac l inica

Conferencia de consenso

Diagnstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Actualizacindel documento de consenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI ySETH

Alejandro Forner a,b, Mara Reiga,b, Mara Varelac, Marta Burrel d, Jaime Feliu e, Javier Briceno f,Javier Sastre g, Luis Mart-Bonmati h, Josep Mara Llovet a,b,i, Jos Ignacio Bilbaoj, Bruno Sangro b,k,Fernando Pardo l, Carmen Ayuso d, Concepci Bru d, Josep Tabernero m y Jordi Bruix a,b,

a Unidadde Oncologa Heptica (Barcelona Clinic Liver Cancer), Servicio de Hepatologa, Hospital Clnic, Barcelona, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, Espanab Centro de Investigacin Biomdica en Redde EnfermedadesHepticas y Digestivas (CIBEREHD), Espanac Seccin de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital UniversitarioCentral de Asturias (HUCA), Universidad de Oviedo,Oviedo, Espana

d Unidadde Oncologa Heptica (Barcelona Clinic Liver Cancer), Servicio de Radiodiagnstico, Hospital Clnic, Barcelona, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, Espanae Servicio de OncologaMdica, Hospital Universitario La Paz, Universidad Autnoma deMadrid, Sociedad Espanola de OncologaMdica, Madrid, EspanafUnidadde Trasplante Heptico, Servicio de CirugaGeneral y del Aparato Digestivo, Hospital Universitario Reina Sofa, Crdoba, Espanag Servicio de OncologaMdica, Hospital Clnico SanCarlos, Madrid, Espanah Departamento de Radiologa, Hospital Universitario y Politcnico La Fe, Valencia, Espanai Mount Sinai Liver Cancer Program, Division of Liver Diseases, Department of Medicine,Mount Sinai School of Medicine, NewYork, Estados Unidosj Unidadde RadiologaVascular e Intervencionista,Departamento de Radiodiagnstico, Clnica Universidadde Navarra, Pamplona, Espanak Unidadde Hepatologa, Departamento deMedicina Interna, ClnicaUniversidad de Navarra, Pamplona, Espanal Servicio de Cirugia Hepatobliopancretica y Trasplante,ClnicaUniversidadde Navarra, Pamplona, Espanam Servicio de OncologaMdica, Hospital Universitario Vall dHebrn, Barcelona,UniversidadAutnoma de Barcelona, Barcelona, Espana

informacin del artculo

Historia del artculo:

Recibido el 3 de diciembre de2015

Aceptado el 28 de enero de2016On-line el xxx

Palabras clave:

Carcinoma hepatocelularHgadoCirrosis heptica

r e s u m e n

El carcinoma hepatocelular es la neoplasia primaria de hgado ms comn y una de las causas de muertems frecuentes en los pacientes afectos de cirrosis heptica. Simultneamente al reconocimiento de la

relevancia clnica de esta neoplasia, en los ltimosanos han aparecido novedades importantes en el diag-nstico, estadificacin y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Por tal motivo, desde la AsociacinEspanola para el Estudio del Hgado se ha impulsado la necesidad de actualizar las guas de prcticaclnica, invitando de nuevo a todas las sociedades involucradas en el diagnstico y tratamiento de estaenfermedad a participar en la redaccin y aprobacin del documento (la Sociedad Espanola de TrasplanteHeptico, la Sociedad Espanola de Radiologa Mdica, la Sociedad Espanola de Radiologa Vascular e Inter-vencionista y la Sociedad Espanola de Oncologa Mdica). Se ha tomado como documento de referencialas guas de prctica clnica publicadas en 2009 aceptadas como Gua de Prctica Clnica del SistemaNacional de Salud, incorporando los avances ms importantes que se han obtenido en los ltimos anos.La evidencia cientfica enel tratamiento del carcinoma hepatocelular se ha evaluado de acuerdo con lasrecomendaciones delNational CancerInstitute (www.cancer.gov) y l a fuerza dela recomendacin se basaen el sistema GRADE.

2016 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Asociacin Espanola para el Estudiodel Hgado (AEEH): Alejandro Forner, Mara Reig, Mara Varela, Josep Mara Llovet, Bruno Sangro, Jordi Bruix.Sociedad Espanola de TrasplanteHeptico (SETH): JavierBriceno, Fernando Pardo.Sociedad Espanola de Radiologa Mdica (SERAM): Luis Mart-Bonmat, CarmenAyuso,Conxita Bru.Sociedad Espanola de Radiologa Vascular e Intervencionista (SERVEI):Marta Burrel, Jose Ignacio Bilbao.Sociedad Espanola de Oncologa Mdica (SEOM): Jaime Feliu, Javier Sastre, Josep Tabernero. Autor para correspondencia.Correoelectrnico:[email protected] (J. Bruix).

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.0280025-7753/ 2016 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028http://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.cancer.gov/mailto:[email protected]://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028mailto:[email protected]://www.cancer.gov/http://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028


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xxx.e2 A. Forner et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1xxx.e22

Keywords:

Hepatocellular carcinomaLiverLiver cirrhosis

Diagnosis and treatment ofhepatocellular carcinoma. Update consensusdocument from theAEEH, SEOM, SERAM, SERVEI and SETH

a b s t r a c t

Hepatocellular carcinoma is the most common primary malignancy ofthe liver and one ofthe most fre-quent causes ofdeath in patients with liver cirrhosis. Simultaneously with the recognition ofthe clinicalrelevance ofthis neoplasm, in recent years there have been important developments in the diagnosis, sta-ging and treatment ofHCC. Consequently, theAsociacin Espanolapara el Estudio del Hgadohas driven the

need to update clinical practice guidelines, continuing to invite all the societies involved in the diagnosisandtreatmentofthis disease to participate in the drafting and approval ofthe document (SociedadEspanolade Trasplante Heptico, Sociedad Espanola de Radiologa Mdica, Sociedad Espanola de Radiologa Vasculare Intervencionista y Sociedad Espanola de Oncologa Mdica). The clinical practice guidelines published in2009 accepted as Clinical Practice Guidelines ofthe National Health System has been taken as referencedocument, incorporating the most important advances that have been made in recent years. The scientificevidence for the treatment ofHCC has been evaluated according to the recommendations ofthe NationalCancer Institute (www.cancer.gov) and the strength ofrecommendation is based on the GRADE system.

2016 Elsevier Espana, S.L.U. All rights reserved.

Introduccin

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la neoplasia primaria de

hgado ms frecuente. Aparece predominantemente en pacien-tes con enfermedad heptica crnica que han desarrollado unacirrosishepticaydiversosestudioshanconstatadoqueenlaactua-lidad la aparicin de CHC es una de las causas de muerte msfrecuentes en esta poblacin. Simultneamente al reconocimientode la relevancia clnica de esta neoplasia se ha asistido al des-arrollo de nuevas tcnicas para el diagnstico precoz del CHC ysu tratamiento eficaz en todos los estadios. Con objeto de revisarla situacin actual de la epidemiologa, el diagnstico y el trata-miento del CHC, la Asociacin Espanola para el Estudio del Hgado(AEEH) organiz una conferencia monotemtica sobre CHC (San-tander, mayo de 2008) y al mismo tiempo propuso la elaboracinde un documento de consenso elaborado por un panel de exper-tos. Con objeto de conseguir una mxima aceptacin y validez se

invita participar en la elaboracin de dicho documento a la Socie-dad Espanola de Trasplante Heptico (SETH), la Sociedad Espanolade Radiologa Mdica (SERAM), la Sociedad Espanola de Radiolo-ga Vascular e Intervencionista (SERVEI) y la Sociedad Espanola deOncologa Mdica (SEOM). De este modo, se integraban en estapropuesta todos los campos del conocimiento que participan enel diagnstico y el tratamiento de esta neoplasia. En este sen-tido, una de las principales conclusiones del panel de expertosfue la necesidad de que el diagnstico y el tratamiento de estospacientes se lleve a cabo en grupos multidisciplinares asentadosen centros de referencia en los que participen todas las espe-cialidades involucradas: hepatologa/gastroenterologa, radiologa(incluyendo radiologa intervencionista), ciruga, anatoma patol-gica y oncologa mdica. Esta necesidad abarca todos los estadios

evolutivosy debeconsiderase un requisito fundamental parapoderavanzar en el diagnstico y tratamiento del CHC. La aparicin deesta neoplasiaen el seno de un hgadoenfermo implica unaelevadacomplejidad, y al mismo tiempo todo el proceso de diagnstico,estadificacin y seguimiento obliga a una estrecha relacin entrelos diversos especialistas con aplicacin de tecnologa de ltimageneracin. Este documento fue publicado en 20091 y posterior-mente aceptado como Gua de Prctica Clnica delSistema Nacionalde Salud (http://portal.guiasalud.es/web/guest/catalogo-gpclud).

En los ltimos anos han aparecido novedades importantes en eldiagnstico, estadificacin y tratamiento del CHC. Por tal motivo,desde la AEEH se ha impulsado la necesidad de actualizar las guasde prctica clnica, invitando de nuevo a todas las sociedades invo-lucradas en el diagnstico y el tratamiento de esta enfermedada participar en la redaccin y aprobacin del documento. Se han

tomado como documentos de referencia las guas de prctica cl-nica publicadas en 2009, las guas de laAmericanAssociation for theStudy of Liver Diseases (AASLD)2 y las guas de la European Asso-

ciation for the Study of the Liver/European Organisation for Researchand Treatment of Cancer(EASL/EORTC)3 incorporando los avancesms importantes que se han obtenido en los ltimos anos. Los cri-terios de bsqueda bibliogrfica estn descritos en el anexo 1. Laevidencia cientfica en el tratamiento del CHC se ha evaluado deacuerdo con lasrecomendacionesdelNationalCancerInstitute(NCI)(www.cancer.gov) y la fuerza de la recomendacin se basa en elsistema GRADE (tablas 1 y 2). En ltimo trmino, estas guas pre-tenden exponer cules el proceso diagnstico y teraputico vigentede acuerdo con la evidencia cientfica, y facilitar la base a partirde la cual implantar proyectos de investigacin para mejorar losinstrumentos actuales. No ha habido financiacin externa para laelaboracin de este documento.

Epidemiologa y prevencin

El CHC es un problema mdico relevante. Actualmente consti-tuyelasextaneoplasiamsfrecuenteenelmundoylaterceracausade muerte por cncer4. Su distribucin mundial es muy heterog-nea y est estrechamente relacionada con la prevalencia variablede los diferentes factores de riesgo asociados al desarrollo de estaenfermedad. La incidencia es mximaen el Sudeste asitico y frica

Tabla 1

Niveles de evidencia de acuerdo conel diseno delestudio

Fuerzade la evidencia de acuerdo conel diseno del estudioNivel 1: Ensayos clnicos aleatorizados o metaanlisis de estudios aleatorizados

(i) Doble ciego(ii) Tratamiento no ciego

Nivel 2: Ensayos clnicos no aleatorizados

Nivel3: Series de casosa

(i) Poblacionales, series consecutivas(ii) Casos consecutivos (no poblacionales)(iii) Casos no consecutivos

Fuerzade la evidencia de acuerdo conlos objetivosdel estudioA. Mortalidad global (o supervivencia de acuerdo con un punto de tiempo definido)

B. Mortalidad especficade la enfermedad (omortalidadespecfica de la

enfermedad de acuerdo conun punto de tiempo definido)

C. Evaluacin de calidad de vida

D. Subrogados indirectos

(i) Supervivencia libre del episodio(ii) Supervivencia libre de enfermedad(iii) Supervivencia libre de progresin(iv) Respuesta tumoral

a Incluye estudios prospectivos (estudios de cohortes) y estudios retrospectivos(estudios de casos-control, serie de casos).
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028http://www.cancer.gov/http://portal.guiasalud.es/web/guest/catalogo-gpcludhttp://www.cancer.gov/http://www.cancer.gov/http://portal.guiasalud.es/web/guest/catalogo-gpcludhttp://www.cancer.gov/http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028


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Tabla 2Grado de evidencia y nivel de recomendacin (adaptado del sistemaGRADE)

Notas Smbolo

Grado de evidencia

Alta calidad de evidencia Estudios nuevos probablemente no cambiarn nuestra confianza en la estimacin del efecto AModerada calidad de evidencia Estudios nuevos probablemente tendrn un importante impa cto en la estimacin del efecto y

podra cambiar nuestra estimacinB

Bajao muybajacalidad deevidencia Estudios nuevos tendrn unimportante impacto enlaestimacin del efecto y esmuy probableque cambie nuestra estimacin. Cualquier estimacin del efecto es insegura

C

Gradode recomendacinFuerte Los factores que influyen en la fuerza de la recomendacin incluyen la calidad de la evidencia,la importancia presumida de la evolucinde los pacientes y el coste

1

Dbil Variabilidad en preferencias y valores, o mayor inseguridad; mayor probabilidad de realizaruna recomendacin dbilLa recomendacin es realizada con menos seguridad: mayor coste o consumo de recursos

2

Subsahariana. La mayor parte de los casos en esa zona se hallan enrelacin con el virus de la hepatitis B (VHB), asociado o no a afla-toxina, y la incidencia excede los 15 casos/100.000 hab/ano4. Elsur de Europa, incluyendo Espana, presenta una incidencia inter-media, de 5-10 casos/100.000 hab/ano, y finalmente, el norte deEuropa y Amrica tienen la menorincidencia, aproximadamente de5 casos/100.000 hab/ano5,6. En ambas zonas desempenan un papelpredominante la infeccin por virus de la hepatitis C (VHC)7 y el

alcoholismo8. No obstante, en los ltimos anos se han evidenciadociertos cambios epidemiolgicos en diversas reas9,10. As, en pa-ses donde la infeccin crnica por el VHB es la principal causa deCHC, como Taiwn, la incidencia ha descendido debido a la imple-mentacin universal de la vacunacin contra el VHB11,12. Por elcontrario, la incidencia de CHC ha aumentado en pases como elReino Unido13, Canad14 y los EE. UU.15, reflejando probablementela diseminacin de la infeccin crnica por el VHC. Finalmente,aquellos pases en los que la epidemia por VHC apareci ms tem-pranamente, como Japn, la incidencia ha alcanzado su meseta16.En Espana, el VHC constituye en el momento actual el principalfactor de riesgo asociado a la aparicin de CHC, y aunque los datosson heterogneos, dado que en muchas ocasiones las metstasishepticas son registradas como tumores hepticos primarios, exis-

ten evidencias de que la incidencia de CHC ha aumentado en losltimos anos17,18.

En todas las reas geogrficas el riesgo de CHC vara segnel grado de afectacin heptica, siendo menor al 1% anual enpacientes con hepatitis crnica sin fibrosis significativa, incremen-tndose a 3-7% anual cuando el paciente desarrolla cirrosis7. Elriesgo relevante se adquiere al establecerse la cirrosis hepticay es obvio que la intensidad de la inflamacin heptica (relacio-nada con carga viral o genotipo) es la responsable del procesocrnico de necrosis/regeneracin que evoluciona a cirrosis, y portanto, este es el parmetro que debe utilizarse para establecer laadquisicin de riesgo clnicamente significativo. En este sentido,una vez instaurada la cirrosis heptica, el riesgo de desarrollo deCHC se mantiene a pesar de obtener una respuesta viral persis-

tente tras tratamiento, posiblemente debido al dano estructuraly molecular que ya presenta el hgado a pesar de la eliminacinde la infeccin1921. Por tanto, cualquier enfermedad que puedadar lugar a una cirrosis heptica (hemocromatosis hereditaria,cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune) debe consideraseun factor de riesgo para CHC. En los ltimos anos se ha demos-trado que la diabetes mellitus2225 y otros factores asociados alsndrome metablico como la obesidad o la dislipidemia2630 seasocian a incremento de muerte relacionada con CHC, al igual queel tabaquismo31,32. El consumo de caf disminuye el riesgo3335,mientras que los suplementos vitamnicos, la soja o elementos dela medicina alternativa no tienenninguna eficacia preventiva. Estu-dios preliminares muestran que el uso prolongado de metforminaen pacientes diabticos36 o de propranolol en pacientes infectadospor el VHC37 podra asociarse a un descenso de la incidencia de

CHC. Asimismo, una reciente revisin sistemtica y metaanlisisha mostrado que el uso de estatinas se asocia a una reduccin de laincidencia de CHC38. Son precisos estudios prospectivos para con-firmar estos hallazgos y poder realizar una recomendacin sobre eluso de estos agentes como preventivos del desarrollo de CHC. Porltimo, la coinfeccin por el virus de la inmunodeficiencia humanaen pacientes afectos de infeccin crnica por VHB y/o VHC pareceque condiciona una progresin de la enfermedad heptica ms

rpida39,40 y en los ltimos anos se han comunicado datos queindican que la incidencia del CHC podra estar aumentando en lospacientes coinfectados4144.

La prevencin eficaz de la muertepor CHCdebeconseguirseevi-tando la adquisicin de factores de riesgo. La vacuna frente al VHBha demostrado su eficiencia12, mientras que la infeccin por VHC,la ingesta de aflatoxina, el consumo de alcohol o el sndrome meta-blico pueden prevenirse mediante campanas dirigidas a mejorarlas condiciones sociosanitarias de los ciudadanos y promocin dehbitos de vida saludables. Si el factor de riesgo ya se ha adqui-rido, la nica opcin preventiva es evitar la progresin a cirrosismediante la administracin de tratamiento antiviral20,45 y el aban-donodeloshbitosqueimplicanriesgoaumentado.Variosestudioshan demostrado que la replicacin del VHB incrementa el riesgo de

CHC4549, por lo que el tratamiento antiviral debera traducirse enla disminucin de la progresin de la enfermedad heptica y portanto reducir el desarrollo de CHC a largo plazo21. Respecto al usode interfern en la infeccin por el VHC, si el tratamiento antiviralno logra erradicarla infeccin viral o inhibir de forma persistente lareplicacinviral, noser capazde evitarde formaeficazla evolucina cirrosis con riesgo de CHC50,51. La disponibilidad en la actualidadde un tratamiento eficazcontra el VHC probablementedeterminarunadisminucinsustancial de la incidencia delCHC en nuestro pasen los prximos anos. Por tanto, la prevencin primaria del CHC esla medida ms eficaz.

Recomendaciones:

1.- La vacunacin universal contra el VHB reduce la incidencia de

CHC (evidencia 2D, recomendacin 1A).

2.- En pacientes con hepatitis crnica, los tratamientos antiviralesestn recomendados ya que han demostrado ser capaces de preve-

nir la evolucin a cirrosis y, por tanto, prevenir el desarrollo de CHC

(evidencia 1A, recomendacin 1A).

3.- Una vez establecida la lesin heptica oncognica (cirrosis, o

incluso sinalcanzar lacirrosis enpacientes coninfeccinpor elVHB), la

eliminacindelagente etiolgico disminuye, pero no elimina, el riesgo

de aparicinde CHC (evidencia 1D, recomendacin 2B).

Diagnstico precoz

El cribado en oncologa se define como la realizacin de untest de forma repetida con el objetivo de disminuir la mortali-dad asociada a la neoplasia52. En nuestro medio, ms del 80%de los pacientes afectos de CHC presentan una cirrosis heptica
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< 1 cm

Ndulo en ecografia de

cribado en higadocirrtico o con hepatitis

crnica por VHB

> 1 cm

TC multidetector/RM dinmica

Hipervascularizacin arterial + washout en

fases venosas

Positivo

Repetir ecografia

cada 3 meses

Crecimiento

Iniciar

algoritmodiagnstico

Establedurante 18-24

meses

Volver al

cribadoconvencional

Negativo

Otra tcnica de imagen

(TC o RM)Biopsia

Hipervascularizacin arterial + washout en

fases venosas

Positivo Negativo

Diagnstico de carcinoma hepatocelular

Figura 1. Algoritmo diagnstico para el estudio de un ndulo heptico detectado en una ecografa abdominal. Adaptada de Bruix y Sherman2.

diagnstico no invasivo del CHC67, hasta la fecha no existen publi-cados estudios prospectivos que hayan demostrado superioridadde los contrastes rgano-especficos. La ecografa con contrastees una tcnica muy extendida en el manejo de pacientes conCHC. Sin embargo, su utilidad diagnstica ha sido cuestionadapor su incapacidad para diferenciar el CHC del colangiocarcinomaintraheptico125,126 , a diferenciadelaRM127 y laTC128 quespermi-ten su diferenciacin. Adems, independientemente del resultadode la ecografa con contraste, se tiene que realizar una RM o unaTC para confirmar el diagnstico y completar la estadificacin129.Por estos motivos la ecografa con contraste no se ha man-tenido como tcnica de imagen para establecer el diagnsticode CHC130.

A pesar del perfeccionamiento de las tcnicas de imagen, enun nmero relevante de casos es preciso llevar a cabo una pun-cin del ndulo heptico para llegar al diagnstico de CHC. Sinembargo, la realizacin de una puncin en un ndulo heptico enun paciente cirrtico no siempre es posible. En algunos casos lapresencia de ascitis o de alteraciones de la coagulacin contrain-dican este procedimiento, y en otros casos, su localizacin en elhgado dificulta el acceso percutneo o no se logra identificar porUS a pesar de haberlo sido por RM. Adems, el rendimiento diag-nstico de una biopsia en estos ndulos de pequeno tamano noes ptimo, pues presenta una tasa de falsos negativos cercana al30%76,131 . Ello puede depender de un error de muestreo y de ladificultad de realizar un diagnstico diferencial entre ndulos dis-plsicos y CHC muy iniciales mediante la escasa muestra obtenida

a travs de una biopsia percutnea106

. Por tanto, ante una biopsianegativanosepuededescartareldiagnsticodeCHCysedebevalo-rarla necesidadde obtener una nueva biopsia. Respecto a la tcnicapara la obtencin de material para anlisis anatomopatolgico, noexiste ningn estudio que haya comparado adecuadamente el ren-dimientode lapuncin-aspiracin conagujafinacon lapuncin conaguja de corte, por lo que no se puede realizar una recomendacingeneralizada. La citologa posee un elevado rendimiento diagns-tico, pero si se pretende analizar la disposicin arquitectural, elexamen de bloque celular o mini-biopsia puede aportar infor-macin valiosa. La utilidad de realizar una biopsia del hgado notumoral es controvertida.

En los ltimos anos se ha producido un gran avance en el cono-cimiento de las vas moleculares que determinan la aparicin deCHC, loque hapermitido evaluar tcnicasde biologamolecular que

potencialmente ofreceran nuevas herramientas diagnsticas. Sehan propuesto diferentes firmas diagnsticas basadas en expresingnica132 y tambin tinciones inmunohistoqumicas que refleja-ran esta diferente expresin a nivel proteico133135. Cabe destacarel panel compuestoporglypican3, heat-shockprotein 70yglutaminesynthetase, inicialmente evaluado en tumores obtenidos tras resec-cin quirrgica o trasplante heptico133 y validado posteriormenteen muestrasobtenidasmediantebiopsia percutnea134,136 . Cuandola tincin es positiva para 2 de estas protenas se puede asegurarel diagnstico, pero el panel inmunohistoqumico no sustituye ala evaluacin experta y debera reservarse para confirmar la sos-pecha diagnstica de CHC, en particular en aquellas muestras conmaterial escaso o para patlogos con poca experiencia en la eva-

luacin de tumores hepticos136. Por ltimo, algunos autores hanalertadosobreelriesgodediseminacinlocal (seeding) traspuncinde estos ndulos. Sin embargo, la incidencia de esta complicacines muy baja, inferior al 0,1%137,138 , y siempre se debe valorar esteriesgo frente a la posibilidad de aplicar tratamientos invasivos antelesiones falsamente diagnosticadas de CHC por pruebas de imagenno concluyentes83. Existe controversia sobre la recomendacin derealizar biopsias para confirmacin diagnstica con la finalidad deobtener materialhistolgicoque permita evaluar diferentesmarca-dores moleculares. Aunque es indiscutible la necesidad de obtenermuestrasparapoderavanzarenelconocimientodelasvasmolecu-lares asociadas al CHC, dado que las tcnicas radiolgicas permitenconfirmareldiagnsticodeCHCenunrelevantenmerodepacien-tes, la obtencin sistemtica de biopsias debera realizarse en el

contexto de un proyecto de investigacin con el consentimientoinformado del paciente y la aceptacin por parte de los comitsticos de cada centro139.

Finalmente, el uso de AFP como herramienta diagnstica pre-senta un rendimiento muy bajo76,115,140 . Diferentes neoplasiascomo el colangiocarcinoma o metstasis de origen gastrointesti-nal pueden presentar elevaciones de AFP79,115,141,142 . Por tanto, apesar de encontrar unos niveles elevados de AFP de cualquier mag-nitud,si la masa heptica no presenta un patrnvascular especficopor imagen, se debe realizar una biopsia confirmatoria.

Recomendaciones:

8.- Los ndulos


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CHC

Estadio muy inicial(0)

nico < 2cmChild-Pugh A, PS 0

No Si

No Si

Potencial candidato atrasplante heptico

Presin portalbilirrubina

nico 3 ndulos < 3cm

AumentadaNormal

Ablacin Reseccin Trasplante Ablacin TACE Sorafenib

BSC

Tratamientos efectivos con impacto en supervivenciaTratamiento

Pronstico

Enfermedadesasociadas

Estadio inicial(A)

nico o 3 ndulos < 3cmChild-Pugh A-B, PS 0

Estadio intermedio(B)

MultinodularChild-Pugh A-B*, PS 0

Estadio avanzado(C)

Invasin portalAfectacin extraheptica

Child-Pugh A-B*, PS 1-2

Estadio terminal(D)

Child-Pugh C**PS 3-4

Figura 2. Sistema de estadificacin Barcelona-Clinic-Liver-Cancer(BCLC). BSC: best supportive care; CHC: carcinomahepatocelular; PS:performance status.* La clasificacin Child-Pughno identifica a todos los pacientes condisfuncin heptica grave que precisan considerar la opcin de trasplante heptico.** Pacientes concirrosis en estadio terminaldebido a disfuncinhepticagrave (Child-PughC o estadios ms inicialescon episodiospredictores de mal pronstico, puntuacinMELDelevada)deben considerarse paratrasplanteheptico. En estospacientes, la presenciade un CHC puedesuponeruna contraindicacinpara trasplantehepticosi excedelos criterios de inclusin.Adaptada de Bruix et al.168.

9.- Los ndulos>1 cm detectados mediante ecografa en pacientes

cirrticos pueden ser diagnosticados de CHC sin necesidad de obtener

una confirmacin histolgica si presentanuna captacin de contrasteen fase arterial seguido de lavado en fases venosas en una tcnica de

imagen (TC y RM dinmicas) (evidencia 2D, recomendacin 1A).

10.- Si el patrn vascular no es especfico de CHC se debe recomen-

darunapuncindiagnsticadelndulo (evidencia 2D, recomendacin

1A).

11.- Si el anlisis patolgico es negativo, no se puede descartar el

diagnstico de CHC. Se debe valorar la realizacin de una nueva pun-

cin diagnstica o seguimiento estrecho de la lesin (evidencia 2D,

recomendacin 1A).

12.- En el caso de pacientes sincirrosis establecida, la aplicacin de

estos criterios de imagen no es vlida y es necesaria la realizacin de

unapuncinparaobtenerel diagnstico(evidencia2D,recomendacin

2A).

13.- La determinacin de AFP no es til para el diagnstico de CHC(evidencia 2D, recomendacin 2A).

Evaluacinpronstica

Una vez obtenido el diagnstico, es necesario realizar el estu-dio de extensin de la enfermedad y una valoracin pronstica.Con ello es posible informar al paciente y a los familiares sobre laexpectativa de vida, elegir el tratamiento ms adecuado y evaluarsu respuesta. El pronstico de los tumores slidos depende funda-mentalmente del estadio tumoral. Sin embargo, dado que el CHCaparece en la mayora de los casos asociado a una cirrosis heptica,y que el grado de alteracin de la funcin heptica determina lasopciones teraputicas y la supervivencia independientemente de

la presencia del CHC, es imprescindible considerar conjuntamente

el grado de disfuncin heptica y la extensin tumoral. Existendiferentes puntuaciones/clasificaciones que evalan el grado de

disfuncinhepticacomolaclasificacinChild-Pugh143

o elsistemaMELD144. Recientemente, un estudio multicntrico ha propuestounanuevapuntuacinque incluye losvaloresde albminay bilirru-bina y ofrece un mtodo simple, objetivo y con gran capacidaddiscriminatoria para evaluar el grado de disfuncin heptica enpacientes afectos de CHC145. Finalmente, la presencia de sntomasrelacionados con cncerevaluados adecuadamente mediante esca-las validadas como la clasificacin ECOG performance status146 oel ndice Karnofsky147 ha mostrado un gran valor pronstico, yal igual que el grado de reserva funcional heptica, determina laaplicabilidad de los diferentes tratamientos disponibles. Por tanto,aquellos sistemas pronsticos que tienen en cuenta una nicadimensin de la enfermedad (extensin tumoral, funcin hep-tica o la presencia de sntomas asociados a cncer) son inexactos

y nicamente son tiles para detectar enfermedad terminal. En laltima dcada han aparecido mltiples sistemas de estadificacinque tienen en cuenta factores asociados a la extensin tumoral ya la funcin heptica148162 . Lamentablemente, la mayora de ellosno tienen en cuenta la presencia de sntomas148,155,157,159,161,163

o evalan la extensin tumoral de forma imprecisa157. El nicoque vincula estadificacin con tratamiento y que adems ha sidovalidado externamente164167 es el sistema Barcelona-Clinic-Liver-Cancer(BCLC). Desde su publicacin original en 1999150, el sistemase ha idoperfeccionando hasta su ltimaversin en 2016168. Porsureconocida capacidadpredictiva y su utilidad en el proceso de deci-sin de tratamiento ha sido el sistema recomendado porla AASLD2,por la EASL3, la World Gastroenterology Organisation169 y la Euro-peanSocietyofMedicalOncology170, as como pordiferentes panelesde expertos involucrados en el manejo del CHC171,172.


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El sistema BCLC incluye variables asociadas al estadio tumoral,funcin heptica y presencia de sntomas y establece el pronsticode acuerdo con 5 estadios que se vinculan a la posible indicacinde tratamiento (fig. 2). El estadio muy inicial (estadio 0) constituyeun grupo con especial buen pronstico que incluye a pacientes concirrosis heptica compensada (Child-Pugh A), totalmente asinto-mticos, quepresentan tumores nicos< 2 cm sininvasinvascularni diseminacin. Este estadio muy inicial correspondera al con-ceptode carcinomain situ106. En estos casos,la ablacin percutneaofrece una alta probabilidad de curacin, con supervivencias simi-lares a las obtenidas con la reseccin quirrgica pero con menorcoste y morbilidad, considerndose la primera opcin teraputica,particularmente en aquellos pacientes sin opciones futuras paratrasplante heptico. El estadio inicial (estadio A) incluye pacientesasintomticos con funcin heptica conservada (Child-Pugh A y B)con un CHC solitario o un mximo de 3 ndulos hasta 3 cm de di-metro. Estos pacientes pueden ser tratados con intencin curativamediante reseccin quirrgica, ablacin percutnea y trasplanteheptico, con una supervivencia esperada a los 5 anos entre el 50y 75%. El estadio intermedio (estadio B) consiste en pacientes contumores multinodulares que exceden los criterios anteriormentedescritos, sin invasin vascular ni extraheptica, con funcin hep-tica y estado general conservado. La supervivencia esperada sintratamiento en este grupo de pacientes es del 49,6% (IC 95% 32-75%)aunano167 y el nico tratamiento que ha demostrado eficaciaen trminos de supervivencia es la transarterial chemoembolization(TACE, quimioembolizacin heptica)173175. Recientemente seha propuesto una subclasificacin del estadio B en 4 subgrupos deacuerdo con el estadio tumoral, presencia de sntomas y el gradode disfuncin heptica176. Lamentablemente, esta subclasificacinincluyeapacientescondisfuncinhepticagravequedeberaneva-luarse para trasplante heptico y en los que la presencia de unCHC constituye nicamente una contraindicacin en caso de quela extensin tumoral exceda los criterios para poder ofrecer estaopcin.Adems,sugierenodistinguirentrePS0yPS1cuandoestu-dios de los mismos autores demuestran la importancia de tenerPS 1 en pacientes tratados mediante quimioembolizacin177. Por

ltimo, debe senalarse que de acuerdo con el modelo BCLC lostumores nicos sin afectacin de PS se deben considerar BCLC A,y muchos anlisis y propuestas de reformar el modelo BCLC losincluyen equivocadamente como BCLC B. Teniendo en cuenta estasconsideraciones, esta subclasificacin no ha demostrado capaci-dad pronstica discriminatoria en este grupo de pacientes178. Lospacientes con funcin heptica conservada, pero que presentan unCHC con invasin vascular y/o extraheptica o con afectacin levedel estado general son catalogados como estadio avanzado (esta-dio C). En este grupo de pacientes la supervivencia mediana es de4-8 meses y el nico tratamiento que hasta la fecha ha mostradobeneficios en trminos de supervivencia es el sorafenib, con unasupervivencia mediana de aproximadamente 11 meses179,180 . Porltimo, los pacientes que presentan afectacin grave del estado

general y/o funcin heptica comprometida (cirrosis Child-PughC o Child-Pugh B con descompensaciones asociadas a psimo pro-nstico comopor ejemplo ascitis refractaria, encefalopata hepticacrnica/recurrente o peritonitis bacteriana espontnea) no candi-datos a trasplante heptico corresponden al estadio D o terminal.En ellos la mediana de supervivencia es menor de 3 meses167 ynicamente se debe indicar tratamiento sintomtico.

Losrecientes avances en el conocimientode lasvas molecularesque determinan la aparicin y progresin del CHC han permitidodefinir diferentespatrones de expresin gentica con posible signi-ficacin pronstica181187 . Hasta el momento actual no se ha corre-lacionado ningn patrn molecular con un diferente pronstico oque implique una decisin especfica para seleccionar el mejor tra-tamiento. Por tanto, la investigacin actual va dirigida a intentar

integrar estos datos de expresin gnica a los actuales sistemas de

evaluacin y basar la prediccin de supervivencia e indicacin detratamiento en el perfil molecular del paciente. Finalmente, en losltimos anos se ha demostrado que existen parmetros identifica-dos durante la evolucin de la enfermedad que pueden determinarel pronstico de la misma. Por ejemplo, en aquellos pacientes conCHC en estadio intermedio/avanzado tratadoscon sorafenib,el tipode progresin radiolgica determina, de forma estadsticamenteindependiente, la supervivencia posprogresin188,189 , siendo eldesarrollo de un nuevo foco extraheptico o de invasin vasculartumoral la progresin radiolgica asociada a peor supervivencia.

Recomendacin:

14.- Para evaluar el pronstico de CHC se ha de considerar no solo

el estadio tumoral, sino tambin la funcin heptica y la presencia de

sntomas. El sistema BCLC tiene en cuenta estos parmetros y es el

nico querelaciona la prediccin pronstica con la opcinteraputica

recomendada (evidencia 2A; recomendacin 1B).

Tratamiento del carcinoma hepatocelular

Hace dcadas, el CHC se diagnosticaba habitualmente en unafase avanzada, cuando el paciente presentaba sntomas o experi-mentaba un empeoramiento de la funcin heptica. En este estadiono era posible realizar ningn tratamiento y, en la mayora de loscasos, el diagnstico de CHC se consideraba un episodio terminalen el contexto de la cirrosis heptica. En los ltimos anos, gra-cias a la aplicacin de programas de deteccin precoz, cada vezse diagnostica el CHC en fases ms tempranas, cuando es posibleaplicar tratamientos eficaces. Para obtener los mejores resultados,es imprescindible una correcta evaluacin de la extensin tumoraly de la funcin heptica, para posteriormente realizar tratamientoen centros con adecuada experiencia. Por tanto, ante el diagnsticoo sospecha de CHC se recomienda remitir al paciente a centros dereferencia con equipos multidisciplinares de hepatlogos, radilo-gos, cirujanos, patlogos y onclogos con experiencia en el manejode esta enfermedad.

La valoracin de la eficacia de un tratamiento debera basarseen ensayos clnicos aleatorizados y metaanlisis de datos indivi-

duales. Otras fuentes de evidencia, tales como ensayos clnicos noaleatorizados o estudios observacionales, son menos fiables. En elCHC, a diferencia de otras neoplasias prevalentes como el cncerde pulmn, mama,estmago y colon-recto, nicamente una mino-ra de las opciones teraputicas han sido correctamente evaluadas.La tabla 3 resume el nivel de evidencia cientfica que actualmentepresentan las opciones teraputicas evaluadas en el CHC54.

En estadios iniciales es posible aplicar tratamientos con inten-cin curativa. Estos son la reseccin quirrgica, el trasplanteheptico y la ablacin. En estadio intermedio, el nico trata-miento que ha demostrado aumento de supervivencia es la TACEcuando se aplica de acuerdo con los criterios recomendados. Enel CHC avanzado el nico tratamiento que ha demostrado hastala fecha beneficio en trminos de supervivencia es el sorafenib.

Finalmente, en el estadio terminal se deben recomendar medidaspaliativas. Obviamente, si un paciente en un estadio determinadono puede ser candidato a la opcin teraputica recomendada, debeplantearse la indicacin del tratamiento de menor prioridad quecorresponda a un estadio ms avanzado (concepto conocido eningls como treatment stage migration)54.

Reseccin quirrgica

La reseccin quirrgica es la primera opcin en aquellos tumo-res nicos que aparecen sobre hgados no cirrticos, en los quese puede realizar resecciones amplias con un riesgo bajo decomplicaciones190192. Sin embargo, en nuestro medio, la mayo-ra de los CHC aparecen sobre una enfermedad heptica crnica,

habitualmente en fase cirrtica. En este contexto, no es posible


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Tabla 3Evidenciacientfica de lostratamientos de CHCde acuerdocon la calidad deldisenodel estudio

Beneficio Nivel deevidencia

Tratamientosquirrgicos

Reseccin quirrgica Incrementa supervivencia 3iiATerapias adyuvantes Controvertido 1A-DSorafenib en adyuvancia No incremento DFS 1iD

Trasplanteheptico Incrementa supervivencia 3iiATerapiasneoadyuvantes Respuesta teraputica 3Diii

Tratamientos locorregionalesTratamiento percutneo Incrementa supervivencia 3iiA

Radiofrecuencia Mejor control local 1iiDQuimioembolizacin Incrementa supervivencia 1iiALipiodolizacin Respuesta teraputica 3iiDiiiRadiacin interna (131I, 90Y0) Respuesta teraputic a 3iiDiii

Tratamientos sistmicosSorafenib Incrementa s upervivencia 1iACompuestos hormonales Noincrementasupervivencia 1iA

TamoxifenoAntiandrgenosSeocalcitiol

Quimioterapia sistmica Noincrementasupervivencia 1iiAInmunoterapia Noincrementasupervivencia 1iiAOtros agentes sistmicos No incrementa supervivencia 1iA

CHC: carcinoma hepatocelular.Clasificacinde la evidenciacientficaadaptadade NCI (www.cancer.gov) (tabla1a).

realizar resecciones amplias por el riesgo de insuficiencia hepticapostoperatoria. Por tanto, esta opcin teraputica se ve limitada.En pacientes con cirrosis heptica descompensada, la reseccinquirrgica est formalmente contraindicada y el tratamiento qui-rrgico a considerar es el trasplante heptico siempre que noexistan contraindicaciones por edad avanzada o comorbilidades.En aquellospacientescon cirrosis compensada, es fundamental unaevaluacin cuidadosa de la funcin heptica con objeto de predecirqu supervivencia a largo plazo ofrece la reseccin y poder com-pararla con la que ofrecen otras opciones como el trasplante o la

ablacin. De este modo, se facilita ofrecer a cada paciente la opcincon mejor supervivencia esperada193. Los mejores candidatos areseccin quirrgica son aquellos pacientes con tumores nicos,que presentan una bilirrubina normal y ausencia de hipertensinportal clnicamente relevante (HPCR)194,195 . La forma ms precisade evaluar la ausencia de HPCR es mediante la medicin directadel gradiente de presin a nivel de la vena supraheptica196, consi-derndose pacientes ptimos para reseccin quirrgica a aquelloscon gradiente inferior a 10mmHg194. La presencia de varices eso-fgicas o de ascitis confirman la existencia de HPCR. Sin embargo,la deteccin de esplenomegalia y recuento de plaquetas inferiora 100.000/mm3 no identifica de forma precisa la presencia deHPCR197. En los ltimos anos se ha evaluado la determinacin dela rigidez heptica mediante elastografa como herramienta para

identificar HPCR y por tanto predecir supervivencia y disfuncinheptica postreseccin quirrgica100,198 . Un reciente estudio reali-zado en Barcelona demostr que valores de elastografa superioresa 21kPa son altamente sugestivos de presencia de HPCR y valoresinferioresa13,6kPapermitendescartarla100. Lamentablemente,noexiste ningn valor de corte unvoco y por el momento la elasto-grafa solo permite clasificar correctamente la presencia o ausenciade HPCR en la mitad de los casos100. La presencia de HPCR seasocia a un mayor riesgo de complicaciones postoperatorias y elpronstico a medio plazo se deteriora199. As, en tumores multi-focales o en presencia de hipertensin portal, la reseccin puedeser tcnicamente factible y la morbimortalidad inmediata aparen-temente aceptable. No obstante, la supervivencia a 5 anos ser del50% o menor195, y por tanto, los pacientes deben ser considerados

para trasplante heptico si cumplen los criterios de seleccin. Si el

trasplante heptico no es factible, debe considerarse que la abla-cin percutnea posee una gran eficacia teraputica en tumoresde pequeno tamano, y numerosos estudios han demostrado quela supervivencia puede ser similar a la obtenida mediante resec-cin si se consigue una respuesta completa al tratamiento200202.Lo mismo se observa en tumores multifocales no tributarios deciruga tratados con TACE en los cuales la mediana de supervi-vencia puede superar los 4 anos203205 . Respecto al tamano de lalesin en tumores nicos, no existe un punto de corte que con-traindique la reseccin. La prevalencia de ndulos adicionales einvasin vascular aumenta en paralelo al tamano tumoral, pero sitras efectuarTC o RM en un tumor de gran tamano(>5 cm) secon-firma que est localizado, no se debe considerar que la ciruga seencuentre contraindicada. Pocos pacientes presentan este tipo detumores expansivos sin diseminacin, por lo que se deber valo-rar a cada enfermo de forma personalizada. No obstante. cuantomayor es el tamano del tumor, mayor es el riesgo de invasinmicrovascular y satelitosis, con lo cual el riesgo de recidiva seincrementa206208 y potencialmentesepuedeobtenerigualomejorsupervivencia con otras alternativas.

A pesar de los avances en la capacidad diagnstica, sigue exis-tiendo una infravaloracin de la extensin tumoral109. Por ello, esimprescindible disponer de ecografa intraoperatoria con objetode detectar ndulos entre 0,5-1cm y optimizar la eficacia de lareseccin quirrgica. Preferiblemente deberan hacerse reseccio-nes anatmicas con un margen libre de enfermedad209,210 . Losbeneficios de obtener un margen de reseccin se basan en la capa-cidad de eliminar posibles focos de diseminacin tumoral en eltejidohepticoperitumoral. Si el tumor es de muypequeno tamano(


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http://www.optn.org/http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.028


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el anlisis de los pacientes que exceden discretamente los lmitesde Miln demuestran una peor supervivencia269,270. Por ltimo, eltiempo de seguimiento es escaso, y por tanto, la supervivencia a 5anos de acuerdo con el principio de intencin de tratamiento noes bien conocida. Adems de estos datos, debe tenerse en cuentaque la expansin de criterios aumentar el nmero de pacien-tes en lista con lo que la escasez de donantes se incrementar,y por tanto, al mismo tiempo que se usan rganos en pacien-tes con una expectativa vital inferior, se dejar de trasplantar apacientes con supervivencia postrasplante excelente. Anlisis decoste-eficacia teniendo en cuenta el impacto que la expansin decriterios tendra en los programas de trasplante con escasez derganos desaconsejan esta estrategia271. Asimismo, algunos estu-dios recientes cuestionan los criterios de Miln y han propuestodiferentes criterios para optimizar la seleccin de los pacientes,basados en el clculo del volumen tumoral total272,273, determi-nacin de AFP274276 o asociacin de ambas277, entre otros.

Otros grupos han mostrado que aquellos pacientes con CHCque excedan los criterios de Miln con respuesta objetiva tras laaplicacin de un tratamiento locorregional (downstaging) presen-tan una excelente evolucin tras la realizacin de un trasplanteheptico278283 . Esta recomendacin est fundamentada en quela respuesta al tratamiento con disminucin del estadio tumoralpodraser un marcadorde menos agresividadneoplsica,por lo quepermitira seleccionaraquellospacientescon tumores que tendranuna evolucin satisfactoria trasel trasplante heptico.Sin embargo,todas estas series incluyen un bajo nmero de pacientes284, la pro-puesta de expansin no es uniforme, los criterios de imagen paradefinir la extensin tumoral no estn detallados, los tratamientosaplicados son heterogneos, y la definicin de downstagingno eshomognea. Finalmente, el seguimiento es escaso y no es factibleestablecer una recomendacin.

Considerando la evidencia cientfica disponible en estemomento, se recomienda no expandir los criterios de elegibilidadde trasplante heptico excepto que se realicen en reas donde noexista escasez de donantes o en el contexto de un protocolo deinvestigacin.

Finalmente, teniendo en cuenta la disponibilidad no restringidade rganos y el mnimo tiempo de espera cuando se considera eltrasplante heptico de donante vivo, algunos autores han sugeridoque los criterios de seleccin de pacientes con CHC para trasplantepodran ser expandidos239,285289 . Esta propuestano debe conside-rarse como prctica clnica convencionalhasta que se establezca sueficacia en estudios de investigacin con un nmero adecuado decasos analizados de acuerdo con intencin de tratamiento desde elmomento de su evaluacin y con un seguimiento suficiente.

Recomendaciones:

17.- El trasplante heptico es una opcin eficaz para pacientes

que presenten un CHC que cumplan los criterios de Miln: tumor

nico5 cm o hasta 3 ndulos 2cm291,304,305 . La ablacin por micro-ondas ha demostradouna gran capacidad ablativa, y a diferencia de la RFA, su capaci-

dad ablativa no se ve afectada por la presencia de vasos sanguneosadyacentesaltumor306. Noobstante,hastalafechanoexisteningnestudio prospectivo aleatorizado que haya demostrado la superio-ridad de esta tcnica respecto a la RFA.

Al igual que la reseccin quirrgica, el principal inconvenientede la ablacin percutnea es la alta recurrencia (80% a los 5 anos) apesar de obtener una respuesta completa inicial214,297 .

Dada la gran eficacia teraputica de la ablacin en tumo-res< 2cm y la baja probabilidad de efectos secundarios, variosgrupos han comparado directamente la ablacin percutnea conla reseccin quirrgica214,307312 con resultados contradictorios.Lamentablemente, estos trabajos presentan problemas metodol-gicos, particularmente en la asignacin de tratamiento y sesgosde seleccin, que invalidan sus resultados. Recientemente se han

publicado2 anlisis coste-eficacia explorando culde estas2 opcio-nes es ms coste-eficaz313,314 . Utilizando diferente metodologa,ambos estudios concluyeron que la radiofrecuencia puede ofreceruna supervivencia similar a la reseccin pero con menor coste. Laventaja de la reseccin quirrgica es que se dispone del anlisishistolgico de la pieza de reseccin, pudiendo obtener informacindelriesgo de recidiva y la posible convenienciade considerar entraren lista de espera para un trasplante heptico por alto riesgo derecidiva208,216 . Si el trasplante no es factible y teniendo en cuentala evidencia actual, la ablacin percutnea puede constituir el tra-tamiento de primera eleccin en pacientescon CHC en estadio muyinicial54.

Recomendaciones:

21.- La ablacin tumoral es un tratamiento eficaz en aquellos

pacientes con CHC iniciales no candidatos a reseccin quirrgica o


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como tratamiento durante el tiempode espera del trasplante heptico

(evidencia 2A, recomendacin 1B).

22.- La inyeccin de etanol y la radiofrecuencia poseen una efica-

cia similar en tumores 2 cm (evidencia 1iD, recomendacin 1A).

23.- En tumoresmenores de 2 cm la ablacin percutnea presenta

una eficacia teraputica similar a la reseccin quirrgica (Evidencia

1 iA, recomendacin 2B).

Quimioembolizacin y otros tratamientos locorregionales

El nico tratamiento que ha mostrado beneficio en trminosde supervivencia en pacientes con CHC intermedio (estadio B dela clasificacin BCLC) es la TACE. Este tratamiento est basado enla vascularizacin predominantemente arterial del CHC. Consisteen la cateterizacin selectiva de la arteria heptica, y suprase-lectiva de arterias nutricias tumorales, y en la inyeccin de unagente quimioterpico juntamente con la oclusin del flujo arterialmediante una sustancia embolizante315. La TACE est contraindi-cada en pacientes con descompensacin de la cirrosis (Child-PughB8, incluyendo ictericia, encefalopata, ascitis refractaria), afec-tacin extensa de ambos lbulos hepticos, reduccin del flujoportal (trombosis o flujo hepatofugal), fstula arteriovenosa no tra-table, anastomosis bilioentrica o stent bilar y un aclaramientode creatinina< 30ml/min. En estos casos existe un alto riesgo dedescompensacin de la hepatopata y, aunque pueda conseguirseuna respuesta tumoral objetiva, el beneficio en supervivencia esmarginal315. Adems, a pesar de la estricta seleccin de los pacien-tesy unatcnica cuidadosa, la TACE es un procedimiento no exentode efectos secundarios y complicaciones, que pueden variar desdeun simple sndrome postembolizacin (el ms frecuente, que con-siste en fiebre, leo y dolor abdominal) a fallo heptico, abscesos,colecistitis isqumica o incluso muerte. La fiebre es un marcadorde necrosis tumoral y no se ha demostrado que el tratamientoantibitico profilctico evite el riesgo de infeccin316. El benefi-cio de la TACE en trminos de supervivencia se basa en 2 ensayos

clnicos aleatorizados y controlados173,174 y posteriormente unmetaanlisisdedatosacumulados175, quedemostraronquelaTACEes superior respecto a placebo en pacientes con CHC intermedio,obteniendo una mediana de supervivencia con el tratamiento deaproximadamente 20 meses.Un metaanlisis recientemente publi-cado por el grupo Cochrane mostraba que la evidencia cientficaapoyando la eficacia de la TACE era an limitada317. Sin embargo,este metaanlisis tiene problemas metodolgicos relevantes, par-ticularmente por la inclusin de un estudio que exploraba lacombinacin de TACE con ablacin percutnea en CHC en estadioinicial y la exclusin del ensayo clnico positivo publicado por Loet al. en 2002174, que invalidan sus conclusiones318,319 .

La TACE es un tratamiento que ha evolucionado en los ltimosanos y an existen muchos aspectos que hay que investigar320. La

modalidadde tratamiento que demostrun beneficio en la supervi-vencia consiste en la administracin de un agente quimioterpicojuntamente con lipiodol como vehculo transportador seguida dela oclusin vascular con partculas de espongostan; esta modalidadde tratamiento se conoce actualmente como TACE convencional.En los ltimos anos se ha evaluado la seguridad y eficacia del usode microesferas sintticas cargadas de adriamicina. Estas esferasliberan lentamente la quimioterapia una vez inyectadas. Con estasesferas se consigue una oclusin vascular simultneamente con laadministracindelquimioterpicoqueimpideellavadodelmismo,con lo que el paso de la misma a la circulacin sistmica se reduce,minimizando los efectos secundarios321. Adems, es posible ele-gir el calibre en funcin del vaso a embolizar e incrementan lahomogeneidad de la embolizacin resultante. Se desconoce cul

es el mejor agente quimioterpico y/o embolizante ya que hasta

la fecha ningn estudio ha comparado correctamente las diferen-tes modalidades tcnicas. Con la TACE con partculas cargadas seha obtenido una respuesta radiolgica objetiva cercana al 80%,aparentemente superior a la publicada con la TACE convencional.Sin embargo, un estudio aleatorizado cuyo objetivo primario erademostrar superioridad en trminos de respuesta radiolgica encomparacin con la TACE convencional no demostr diferenciassignificativas322, posiblemente debido a las excelentes respuestasobjetivas obtenidas con la TACE convencional cuando se realiza untratamiento superselectivo323, si bien la tolerancia fue significati-vamente mejor en los pacientes tratados con partculas cargadas.Enpacientesbienseleccionadosyconuntratamientoprotocolizadousando estas esferas se han reportado medianas de supervivenciaentre 40-50 meses203,204 . Por otra parte, es necesario evaluar cules el mejor esquema teraputico (pauta fija o retratar nicamentecuando se detecta revascularizacin de las lesiones o progresin) ycmo se tiene que evaluar la respuesta, o ms importante, cundoconsiderarquelaTACEhafracasadoysehandeevaluarotrasopcio-nes teraputicas. En este sentido, se ha sugerido el concepto deprogresin intratable, definida como aquella progresin asociada aalgn perfil que impide nuevo tratamiento, como puede ser unaprogresin mayor con excesiva carga tumoral o una progresinmenor pero asociada a una disfuncin heptica o del estado gene-ral o a una contraindicacin a la tcnica angiorradiolgica315,324 .Adems, a pesar de que se consiguen respuestas radiolgicas enms de la mitad de los casos, el principal inconveniente de la TACEes que la mayora de los pacientes experimentan progresin de suenfermedad a pesar de una respuesta inicial. Por tanto, un rea deinters es investigar cmo poder evitar o enlentecer la progresinde la enfermedad despus del tratamiento. La asociacin de TACEcon agentes moleculares como sorafenib o brivanib no ha mejo-rado la tasa de respuestas, el tiempo hasta progresin tumoral o lasupervivencia325,326 . Por ltimo, se est investigando activamentela realizacin de tratamientos locorregionales combinados con lafinalidad de aumentar la necrosis tumoral, y de forma indirecta, lasupervivencia del paciente. Estudios piloto327 y varios metaanlisisincluyendoestudiosretrospectivoscon limitaciones metodolgicas

(nmero bajo de pacientes incluidos, riesgo de sesgo de selec-cin, el grupo control en muchos casos era ablacin percutnea yno TACE, etc.) muestran beneficio de la combinacin328330 , peroson necesarios estudios prospectivos aleatorizados para confirmarestos resultados preliminares.

En los ltimos anos han aparecido otros tratamientos locorre-gionales potencialmente tiles. Entre ellos cabe destacar laradioembolizacin mediante esferas de Yttrium-90331. Mltiplesestudiosprospectivosincluyendoapacientesendiferentesestadiosde la enfermedad han mostrado resultados positivos en trminosde respuesta radiolgica, una buena tolerancia clnica al trata-miento junto con una supervivencia aparentemente comparablea la que se obtiene en pacientes tratados mediante TACE o consorafenib332336 . Estos datos han proporcionado la base racional

para ensayos clnicos aleatorizados en pacientes bien definidoscomparando radioembolizacin asociado o no con sorafenib ver-sus sorafenib. Permitiran as confirmar su beneficio en trminosde supervivencia y su validez en la prctica clnica convencional.

Las nuevas tcnicas de radioterapia como la radioterapia con-formada tridimensional, la radioterapia de intensidad modulada,la radioterapia estereotxica guiada por imagen o la radiotera-pia con bomba de protones permiten administrar dosis elevadasde radiacin sobre la lesin tumoral sin danar el tejido circun-dante. Se est investigando su posible papel en el tratamiento deaquellos pacientes en los que ha fracasado el tratamiento local yla lesin tiene un volumen tumoral pequeno, no existe enferme-dad a distancia y conservan una buena funcin heptica. Tambinpodra ser til para tumores localizados en zonas difciles como

la cpula heptica o en la proximidad de los vasos. Igualmente


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se est investigando su administracin en pacientes con invasinde la vena cava inferior o trombosis tumoral de la vena porta. Encualquier caso, los resultados parecen prometedores, y es nece-sario confirmar su eficacia en series ms amplias y en estudiosaleatorizados337.

Recomendaciones:

24.-La TACEes el tratamientode eleccinenpacientessinsntomasasociados a cncer, con funcin heptica conservada, que presentanunCHCmultinodularsin invasinvascularni extraheptica (evidencia

1iiA, recomendacin 1A).

25.- Otros tratamientos locorregionales como la radioterapia

intratumoral con Yttrium-90 han mostrado eficacia en estudios pre-

liminares y se recomienda su evaluacin en el contexto de ensayos

clnicos (evidencia 2A, recomendacin 2B).

Tratamiento sistmico: sorafenib

La quimioterapia convencional con finalidad citotxica (habi-tualmente doxorrubicina338,339 y oxaliplatino340) nunca ha demos-trado un beneficio significativoen la supervivencia. Portanto, no serecomienda su uso fuera de ensayos clnicos175,341. Tratamientoscomo tamoxifeno175,342345 , megestrol346,347, octreotride348350 ,derivados antiandrognicos351,352 y seocalcitol353 tampoco handemostrado eficacia en el CHC.

En los ltimos anos se han producido grandes progresos en elconocimiento de las alteraciones moleculares que condicionan laprogresin tumoral354356 . Esto ha permitido desarrollar mltiplesagentes queactan de forma especficaa nivel de lasvas molecula-res alteradas. Se han evaluado mltiples terapias moleculares, conresultadosenlamayoradeloscasosnegativos 357. La tabla4 resumelos principales frmacos evaluados. Hasta la fecha, el nico agenteque ha mostrado eficacia en trminos de supervivencia en estu-dios fase 3 controlados con placebo es el sorafenib. Esta molculaes un inhibidor multicinasa de bajo peso molecular y gran biodis-ponibilidad por va oral que acta bloqueando diferentes vas desenalizacin asociadas con la hepatocarcinognesis, en especial lava RAF/MEK/ERK a travs de la inhibicin de Raf cinasa y dife-

rentes tirosina-cinasas (VEGFR2, PDGFR, receptores c-Kit)358. Susacciones fundamentales son reducir la angiognesis y enlentecerla proliferacin celular. Tras los resultados positivos de estudiospreclnicos359 y deunensayofaseii360, se llevarona cabo2 ensayosclnicos,internacionales,multicntricos,aleatorizados,controladosy doble ciego evaluando sorafenib 400 mg/12 h respecto a placeboen pacientes con CHC avanzado y funcin heptica compensada,uno realizado en Europa y Amrica (ensayo SHARP)179 y otro enel sudeste asitico (Estudio Asia-Pacfico)180. En ambos estudios elsorafenib demostr un aumento significativo de la supervivenciay del tiempo hasta progresin radiolgica. Adems, un subanlisisexploratorio mostr que el sorafenib mantuvo la eficacia indepen-dientemente de la etiologade la cirrosis,el estadio basal deltumor,el performance status y de los tratamientos previos361. Los efec-

tos secundarios ms frecuentes fueron diarrea, prdida de peso yreaccin mano-pie (alteracin exclusiva de palmas y/o plantas quepuede de variar desde eritema a la aparicin de flictenas y reas denecrosis). En la mayora de los casos los efectos secundarios fueronlevesydefcilcontrol362. Estosresultadoshansidoreproducidosendiferentes ensayos clnicos en los que sorafenib era el tratamientodel brazo control340,363366 y en mltiples estudios prospectivos enla prctica clnica habitual188,367,368 . El sorafenib se ha evaluado enpacientes con funcin heptica compensada (Child-Pugh A) y exis-ten pocos datos respecto a su utilidad en pacientes Child-Pugh B. Elperfil farmacocintico no se ve significativamente modificado y nosehareportadounaumentosignificativodelosefectossecundarios.Noobstante,debesenalarse que el estadio Child-PughB comprendeun espectro clnico muy amplio y que el posible impacto sobre

la progresin tumoral puede no modificar la supervivencia del

paciente en relacin con el deterioro de la funcin heptica368,369 .Por tanto, el uso del sorafenib en pacientes Child-Pugh B deberaser evaluado de forma individualizada362. Los resultados publica-dos en pacientes Child-Pugh C demuestran un escaso beneficio entrminos de supervivencia y su uso en estos pacientes debe de serdesaconsejado362,368,370,371 . Por ltimo, se han sugerido diversosmarcadores biolgicos y clnicos que podran predecir la respuestaal sorafenib e identificar la ausencia de eficacia en condiciones

basales o durante el tratamiento. Biomarcadores como la AFP, vas-cular endothelial growth factor, angiopoietin-2, hepatocyte growthfactor o c-Kit han mostrado capacidad pronstica en pacientescon CHC avanzado372 pero no contribuyen a la decisin de trata-miento. Por el contrario, el desarrollo de ciertos efectos adversoscomo diarrea373, hipertensin arterial374 o dermatolgicos375377

se asocian a una mejor supervivencia. Esta asociacin entre efectosadversos y mayor eficacia es relevantedado que indicala necesidadde un seguimiento cuidadoso de lospacientes con objetode ajustarla dosis si se detectan efectos secundarios, y as evitar interrupcio-nes innecesarias del tratamiento que llevan a perder eficacia.

El sorafenib demostr que las terapias moleculares pueden sertiles en el tratamiento del CHC y abri el camino para evaluar elbloqueo de mltiples vas de senalizacin de la misma de formaque ya se lleva haciendo desde hace anos en otras neoplasias.Lamentablemente, de momento ningn otro agente evaluado enensayos clnicos fase 3 en solitario en primera (sunitinib, lini-fanib, brivanib)363,364,366 o segunda lnea (brivanib, everolimus,ramucirumab)378380 , o asociado a sorafenib en primera lnea(erlotinib)365, ha conseguido demostrar beneficio en trminosde supervivencia. En el momento actual existen ensayos clni-cos en marcha evaluando diferentes molculas que en estudiospreliminares han mostrado resultados prometedores (regorafenib,lenvatinib,cabozantinib y tivantinib, entreotras) que podran cam-biar el manejo del CHC avanzado en los prximos anos.

Recomendaciones:

26.- El sorafenib es el tratamiento de eleccin en pacientes afectos

de CHC avanzado (evidencia 1iA, recomendacin 1A).

27.- La quimioterapia se ha mostrado ineficaz en el CHC y su uso

no est recomendado (evidencia 1-2A, recomendacin 1A/B).

Perspectivas de futuro. Objetivos en la investigacin delcarcinoma hepatocelular

Son an necesarios grandes avances en el campo del cncerheptico. Adems de aplicar las estrategias preventivas antesmencionadas es necesario progresar en el rea de la deteccinprecoz y en aumentar la eficacia teraputica. Es imprescindibleque en los diferentes mbitos asistenciales deje de verse el CHCcomo una neoplasia imposible de detectar en fase inicial y para laque no existe tratamiento. Con ello se incrementar el nmero depacientes susceptibles de recibir tratamiento radical y, adems, se

permitir acceder a tratamiento a pacientes que actualmente sedetectan nicamente cuando se hallan en fase terminal. Dado quela poblacin en riesgo se encuentra plenamente identificada, escrtico que las recomendaciones de cribado se apliquen de maneracorrecta y por personal formado adecuadamente. La investigacinen tcnicas de imagen y marcadores tumorales ser de importanciacapital para aumentar la eficacia de los planes de seguimiento. Portanto, debe desarrollarse una intensa actividad de investigacin enel rea de deteccin, diagnstico y estadificacin. La investigacintranslacional debe permitir incorporar los hallazgos de laboratorioen los criterios para la caracterizacin y evaluacin pronstica delos pacientes. Adems, el mejor conocimiento de las alteracionesbiolgicas implicadas en la oncognesis heptica conducir aidentificar nuevas dianas de tratamiento. Estas debern evaluarse

siguiendo un anlisis especfico para pacientes con CHC dado que


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Tabla 4Terapias moleculares evaluadas en CHC

Frmaco Autor, ano Aleatorizacin N TTP (meses) Valor p Supervivencia (meses) Valor p

Primera lnea

Sorafenib Llovet et al., 2008179

Sorafenib vs. placebo 299/303 5,5 vs. 2,8 < 0,001 10,7 vs. 7,9 < 0,001

Cheng et al., 2009180 150/76 2,8 vs. 1,4 < 0,001 6,5 vs. 4,2 0,001Sorafenib+ e rlotinib Zhu et al., 2012365 Sorafenib+ erlotinib vs.

sorafenib362/358 3,2 vs. 4 n.s. 9,5 vs. 8,5 n.s.

Sunitinib Cheng et al., 2013363 Sunitinib vs. sorafenib 530/544 3,6 vs. 3,6 n.s. 7,9 vs. 10,2 n.s.

Linifanib Cainap et al., 2012366

Linifanib vs. sorafenib 514/521 5,4 vs. 4 0,001 9,1 vs. 9,8 n.s.Brivanib Johnson et al., 2013364 Brivanib vs. sorafenib 577/578 4,2 vs. 4,1 n.s. 9,5 vs. 9,9 n.s.FOLFOX-4 Qin et al., 2013340 FOLFOX-4 vs. doxorubicin 184/187 2,9 vs. 1,8 n.s. 6,4 vs. 4,9 n.s.

Segunda lnea

Everolimus Zhu et al., 2014379 Everolimus vs. placebo 362/184 2,9 vs. 2,6 n.s. 7,6 vs. 7,3 n.s.Brivanib Llovet et al., 2013378 Brivanib vs. placebo 263/132 4,2 vs. 2,7 0,001 9,4 vs. 8,2 n.s.Ramucirumab Zhu et al., 2015380 Ramucirumab vs. placebo 283/282 3,5 vs. 2,6 < 0,0001 9,2 vs. 7,6 n.s.

CHC: carcinoma hepatocelular; n.s.: no significativo; TTP: time to progression (tiempo hasta progresin radiolgica).

la coexistenciadel tumor con enfermedad heptica de base obliga aun desarrollo diferente al que convencionalmente se sigue en otrasneoplasias. En este sentido, un panel internacional de expertos dediferentes especialidades promovido por la AASLD ha elaboradoun documento de consenso con recomendaciones a seguir en el

campo del tratamiento del CHC171. En el caso de ensayos fase i,es necesario incluir a pacientes con cirrosis heptica compensadaChild-Pugh A para evaluar la dosis exacta, toxicidad y episodiosespecficos asociados a la hepatopata que no seran capturados enestudios fase i tradicionales que incluyen a pacientescon diferentesneoplasias. Respecto a los ensayos fase ii, el panel de expertosrecomend el uso de ensayos fase ii aleatorizados disenados paraevaluar un episodio subrogado dependiente del tiempo como porejemplo el tiempo hasta progresin. La supervivencia global debede ser reportada como un objetivo secundario, junto con datos deseguridad. Asimismo, se debe evitarel uso de variables compuestascomo la supervivencia libre de enfermedad/progresin como obje-tivos primarios en estos estudios. En ensayos clnicos de nuevasterapias, es recomendable incluir un anlisis de biomarcadores

que permita determinar los predictores de respuesta. De acuerdocon los resultados del ensayo SHARP, el sorafenib debera ser eltratamiento estndar en todos aquellos ensayos que evalen trata-mientosdeprimeralneaenCHCavanzado.Losnuevosagentesquese evalen como segunda lnea de tratamiento en CHC avanzadodeben de ser comparados con placebo/tratamiento de soportey nicamente aquellos frmacos que hayan mostrado eficaciacomo segunda lnea de tratamiento en ensayos fase iii pueden serconsiderados para ser comparados directamente con el sorafeniben estudios fase ii. Para la evaluacin del tratamiento de primeralnea en el CHC avanzado, el diseno ideal sera el nuevo agenteasociado a sorafenib comparado con sorafenib. Para tratamientosde segunda lnea, se deben incluir pacientes con contraindicacio-nes o fracaso tras tratamiento con sorafenib y el brazo control

debera ser placebo/tratamiento de soporte. Estudios recientes handemostrado que el desarrollo de algunos efectos secundarios enpacientes tratados con sorafenib, particularmente dermatolgicos,se asocian a una mayor superviencia375377. Adems, el tipo deprogresin radiolgica determina, de forma estadsticamenteindependiente, la supervivencia posprogresin188,189. De estaforma, aquellos estudios en segunda lnea que evalen nuevosagentes tras fracaso y/o intolerancia al sorafenib deberan registraresta informacin y posiblemente estratificar a esta poblacinprevia a la aleatorizacin para obtener grupos de comparacinhomogneos. Asimismo, aquellos agentes evaluados como trata-miento adyuvante o neoadyuvante debern ser comparados conplacebo/tratamiento de soporte en estudios fase ii. En el caso deensayos fase iii, el objetivo primario debe ser la supervivencia

global. Los episodios dependientes del tiempo, como por ejemplo

el tiempo hasta progresin, deben ser consideradoscomo objetivossecundarios, y de nuevo, debe evitarse el usode medidas compues-tas como la supervivencia libre de enfermedad/progresin ya quese ha demostrado en el CHC que estos parmetros no se relacionancon supervivencia363. Los estudios fase iii de tratamientos adyu-

vantes deben usar la supervivencia o el tiempo a recurrencia comoobjetivos primarios. nicamente puede plantearse un objetivocompuesto (supervivencia libre de recidiva) si la poblacin delestudioesmuy selectivay se evita casi en su totalidadla mortalidadno relacionada con cncer.

Otro aspecto relevante es la evaluacin de la respuesta radiol-gica y su capacidadde predecir la eficacia de un agenteteraputico.Teniendo en cuenta que el objetivo principal de los tratamientoslocorregionales disponibles en el CHC es obtener necrosis completade las lesiones, la simple medicin de los cambios de dimetro delas lesiones tratadas es insuficiente para evaluar la respuesta381

y es necesario incorporar en la evaluacin la presencia de necro-sis tumoral identificada como ausencia de captacin de contrasteen fase arterial324. La medicin de la necrosis tumoral por imagen

fue inicialmente establecida por la EASL en 2000114 y posterior-mente incorporada a los criterios RECIST convencionales por ungrupo de expertos, dando lugar a los criterios RECIST modifica-dos (mRECIST)171,382 La aplicacin de los criterios mRECIST parala evaluacin de los tratamientos sistmicos es ms controvertida.Estudios recientes han demostrado que una mayor respuesta obje-tiva de acuerdo con criterios mRECIST no se asocia a mejora sesupervivencia379,383 . La determinacin deltiempo hastaprogresinradiolgica se ha sugerido como un posible marcadorsubrogado debeneficio en trminos de supervivencia basado en los hallazgos delos 2 estudios fase iii de sorafenib en CHC avanzado179,180 . Lamen-tablemente, otros estudios que han evaluado otros agentes comoel brivanib han mostrado que el incremento de tiempo hasta pro-gresin radiolgica no se asociaba a aumento de supervivencia378.

El conocimiento detallado de las vas moleculares alteradas enel CHC podra permitir cambiar el manejo de esta enfermedad.En este sentido, es necesario investigar futuros marcadores quenos permitan identificar a los pacientes que pueden beneficiarsede un tratamiento sistmico determinado. Existen estudios en losque la inclusin se basa en la presencia de una alteracin molecu-lar especfica en tejido384. Adems, el anlisis molecular permitiraseleccionar en un paciente determinado la opcin teraputica msapropiada teniendo en cuenta el perfil molecular del tumor (tra-tamiento a la carte). Aunque esta aproximacin es muy atractiva,en el momento actual no disponemos de ningn biomarcadorcon aplicabilidad clnica. Adems, la determinacin de alteracionesmoleculares en tejido histolgico est limitada por la heterogenei-dad tumoral, tanto en el mismo ndulo, como en los diferentes

ndulos y a lo largo de la evolucin385,386

. Se estn llevando a cabo


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grandes esfuerzos para identificar productos tumorales en sangreperifrica (biopsia lquida) que superen las limitaciones anterior-mente descritas.

Conflicto de intereses

Jordi Bruix (coordinador).Ha recibido ingresos de Bayer Health-Care y BTG por participar en actividades docentes, investigaciny realizacin de actividades de Consultora, y de Daichi, Bristol-

Myers Squibb, Novartis, Gilead, AbbVie, Arquile, Sytex and Rochepor actividades de Consultora.Alejandro Forner. Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare por

participar en actividades docentes y/o realizacin de actividades deConsultora.

Mara Reig. Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare por par-ticipar en actividades docentes y/o realizacin de actividades deConsultora.

Mara Varela.Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare por par-ticipar en actividades docentes y de investigacin y/o realizacinde actividades de Consultora.

Marta Burrel. Ha recibido ingresos de BTG para participar enactividades docentes y realizacin de actividades de Consultora.Jaime Feliu.Ha recibido ingresos de Amgen, Sanofi-Aventis, Lilly

y Bayer por participar en actividades docentes y/o realizacin deactividades de Consultora.Javier Briceno. Ausencia de conflictos de intereses.Javier Sastre. Ausencia de conflictos de intereses.Lus Mart-Bonmat. Ausencia de conflictos de intereses.JosepM. Llovet.Ha recibido ingresos de BayerHealthCare, Bristol

Myers Squibb y Boehringer-Ingelheim por participar en actividadesdocentes, investigacin y realizacin de actividades de Consultora,y de Novartis, Celsion, LillyPharmaceuticals, GlaxoSmithKline, BTGy Blueprint Medicines por actividades de Consultora.Jose Ignacio Bilbao. Ha recibido ingresos de BTG y SIRTEX por

participar en actividades docentes y/o realizacin de actividadesde Consultora.

Bruno Sangro. Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare, BTG y

SIRTEX por participar en actividades docentes y/o realizacin deactividades de Consultora.Fernando Pardo. Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare, BTG

y SIRTEX por participar en actividades docentes y/o realizacin deactividades de Consultora.

Carmen Ayuso. Ausencia de conflictos de intereses.Concepci Bru.Ausencia de conflictos de intereses.Josep Tabernero. Ha recibido ingresos de Amgen, Boehringer-

Ingelheim, Celgene, Chugai, Imclone, Lilly, Merck, Merck Serono,Millennium, Novartis, Roche, Sanofi y Taiho por participaren actividades docentes y/o realizacin de actividades deConsultora.

Agradecimientos

Estas guas de consenso han sido auspiciadas por el Centrode Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas yDigestivas (CIBEREHD).

ANEXO 1. Criterios de bsqueda bibliogrfica

Bsqueda sistemtica en el repositorio MELDLINE siguiendo lossiguientes trminos de bsqueda:

(carcinoma, hepatocellular[MeSH Terms] OR carcinoma[All

Fields] AND hepatocellular[All Fields]) AND (surgery[Subheading]

OR surgery[All Fields]OR(surgical[AllFields]ANDprocedures[All

Fields] AND operative[All Fields]) OR resection[All Fields])


Fields] AND

hepatocellular

[All Fields]) AND ablation[All Fields]


Fields] AND hepatocellular[All Fields]) AND (liver

transplantation[MeSH Terms] OR (liver[All Fields] ANDtransplantation[All Fields]) OR liver transplantation[All Fields])


Fields] AND hepatocellular[All Fields]) AND transarterial[All

Fields] AND (drug therapy[Subheading] OR (drug[All Fields]

AND therapy[All Fields]) OR drug therapy[All Fields] OR

chemotherapy[All Fields] OR drug therapy[MeSH Terms] OR

(drug[All Fields] AND therapy[All Fields]) OR chemotherapy[All

Fields])


Fields] AND hepatocellular[All Fields]) AND systemic[All

Fields] AND (therapy[Subheading] OR therapy[All Fields] ORtherapeutics[MeSHTerms]OR therapeutics[All Fields])


Fields] AND hepatocellular[All Fields]) AND (imaging[All Fields])

AND diagnosis[MeSH Terms])

Se incluyeron en la bsqueda los siguientes tipos de docu-mentos: revisiones sistemticas, guas de prctica clnica, estudiosobservacionales, metaanlisis, estudios coste-eficacia (modeloMarkov) y ensayos clnicos aleatorizados.

El rango de bsqueda incluy enero de 1995 hasta agosto de2015.

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carcinoma hepatocelular 2016

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