carcinogenesis 1.0
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Seminario internoCIMGI 2012
Módulo: Neoplasias
Discusión grupal:
CARCINOGÉNESIS QUÍMICA, MICROBIOLÓGICA Y HORMONAL.
Departamento Básico de Medicina
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Objetivos
Discutir:
a) Concepto de agente carcinógeno y clasificación.b) Tipos de agentes carcinógenos: Químicos
HormonalesInfecciosos
c) Los principales mecanismos de acción de dichos agentes.
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CASO CLÍNICO Nº 1
***GLOSARIO***
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CASO CLÍNICO Nº 1
1. a) ¿Cuál es su primer planteo diagnóstico?
CÁNCER DE PULMÓN
b) ¿Cuál es el factor de riesgo más relevante que presenta este paciente para la patología planteada?
TABAQUISMO
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CASO CLÍNICO Nº1
2. El humo de tabaco es un reconocido agente carcinógeno, en base a esta afirmación:
a) Defina agente carcinógeno
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Carcinógeno: Definición
Se define como carcinógeno a aquél agente que administrado a un animal de experimentación
conduce a un aumento estadísticamente significativo en el desarrollo de tumores malignos, de uno o más
tipos histológicos, al ser comparados con la incidencia de éstos en un animal control.
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b) ¿Qué clasificaciones conoce para los agentes carcinógenos y cómo clasificaría al humo de tabaco?
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- Según su naturaleza: QuímicosFísicosInfecciososHormonales
- Según su participación en una etapa determinada:IniciadoresPromotoresCompletos
- Según necesidad de transformación metabólica:Acción directaAcción indirecta / Procarcinógeno
- Según su procedencia:ExógenosEndógenos
- Según estructura química: clasificación extensa- IARC / 4 grupos: 1, 2A, 2B, 3
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Clasificación del humo de tabaco
Numerosos componentes químicos Carcinógeno completo Tanto directos como indirectos Exógeno – Ambiente IARC: Clase 1
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c) ¿Qué componentes contiene el humo de tabaco con efecto carcinógenico y cuál es su principal
mecanismo de acción?
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Carcinógenos del humo de tabacoClase química Número de
compuestosEjemplos
HAP 14 Di-benzantraceno / Di-benzopirenoNitrosaminas 8 4,metilnitrosamina
Aminas aromáticas 12 4, bifenilaminaAldehídos 2 FormaldehídoFenoles 2 Catecol
Hidrocarburos volátiles
3 Benceno
Compuestos nitrados 3 NitrometanoOtros agentes
orgánicos8 Etileno
Otros agentes inorgánicos
9 Cadmio
TOTAL 61
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Carcinogénesis
- Múliples etapas- Acumulación de cambios genéticos y epigenéticos
OncogenesGenes reparadores del DNAGenes supresores de tumorGenes que participan en apoptosis
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Carcinogénesis: Etapas
IniciaciónPromociónProgresión
INICIACIÓN: BAJA FRECUENCIADOSIS DEPENDIENTERAPIDAIRREVERSIBLETIENE MEMORIAFENOTIPO TUMORAL / FENOTIPO MALIGNOHUELLA DACTILAR
PROMOCIÓN:INDUCEN TUMORES EN CÉLULA INICIADAEXPANSIÓN SELECTIVAREVERSIBLENO HAY ALTERACIÓN ESTRUCTURAL A NIVEL DNADISBALANCE HOMEOSTASIS TISULAR Y CELULARACTIVACIÓN / INHIBICIÓN DE RECEPTORES DE SUPERFICIE O
ENZIMAS
PROGRESIÓN:MORFOLÓGICA Y BIOLÓGICAMENTE IRREVERSIBLEINESTABILIDAD CARIOTÍPICAALTERACIONES APARATO MITÓTICOALTERACIÓN FUNCIONAL DE LOS TELÓMEROSCAMBIOS EPIGÉNETICOS Y MUTACIONESRECOMBINACIÓN Y AMPLIFICACIÓN
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2. El humo de tabaco es un agente carcinógeno, en base a esta afirmación:
a) Defina agente carcinógeno.
b) ¿Qué clasificaciones conoce para los agentes carcinógenos y cómo clasificaría al humo de tabaco?
c) ¿Qué componentes contiene el humo de tabaco con efecto carcinógenico y cuál es su principal mecanismo de acción?
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Estrógenos: Promotores e iniciadores
Proliferación celular que aumenta la probabilidad de daño genético a nivel de genes blanco de la carcinogénesis.Evidencia reciente demuestra rol genotóxico directo de los estrógenos.Cánceres hormono-relacionados: mama, próstata, endometrio, ovario, testículo, tiroides y osteosarcoma.
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Metabolismo: Estradiol / EstronaCatecolestrógenos: Anillo A
16-alfa hidroxilación: Anillo DFamilia citocromo p450Aumento CYP 1B1 –expresión constitutiva a nivel mamario, ovárico,
suprarrenal y uterinoGeneración de quinonas y semiquinonas, compuestos
electrofílicos.
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Vías de metabolización
2-hidroxiestrona
4-hidroxiestrona
2-hidroxilasa
4-hidroxilasa
Metabolitos del anillo A Metabolitos del anillo D
Estrona
Estriol
17-beta-estradiol
16-alfa-hidoxiestrona
16-alfa- hidroxilasa
17-beta-hidroxiesteroido deshidrogenasa
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• Sitios y mecanismos de acción de los estrógenos• Mecanismos genómicos y no genómicos• Receptores estrogénicos. Implicancia clínica
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3. a) Los estrógenos son reconocidos agentes carcinógenos a nivel del tejido mamario y endometrial. ¿Qué mecanismos participarían en el proceso de carcinogénesis mediada por estas hormonas?b) ¿Qué importancia tiene conocer el mecanismo de acción de los estrógenos? c) Cite otros ejemplos de cánceres hormono-relacionados.
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a) ¿Qué patología presenta la paciente?; ¿Còmo se puede prevenir?
CÁNCER DE CUELLO UTERINO
*¿Pregunta Nº 4?
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b) ¿Qué rol juega el VPH en esta patología?;¿Cómo interviene el VPH en el proceso de la carcinogénesis?
• Virus DNA epiteliotropo: piel y mucosa• Es el factor de mayor riesgo para desarrollo de
carcinomas pre-invasores e invasores de cérvix• Primera causa propuesta como necesaria• Infección es condición necesaria pero no suficiente• + otros factores: tabaquismo, inmunosupresión,
etc.
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Estructura viral
HPV
Regiones
E (early): codifica proteínas encargadas de síntesis y transcripción DNA-v
L (late): proteínas de la cápside, unión a las células e importancia en desarrollo de vacunas
En displasias, genoma integrado a la célula huésped.
Rotura en genes E1/E2 lleva a regulación en más de E6 y E7
E6 promueve degradación de p53E7 une a forma hipofosforilada de Rb
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c) ¿Cuál es la importancia de identificar los distintos serotipos de VPH?; ¿en qué consiste la vacuna contra el VPH?
• 15 serotipos oncogénicos, desarrollo de vacunas• Serotipos malignos 16 y 18 - >70%• Lesiones benignas 6 y 11 90% - Riesgo bajo
VACUNA HPV: Utiliza proteínas sintéticas de la cápsula.
VLP L1 que forma envoltura vacía sin material genético
Autorizada por MSP en 2007
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5) ¿Qué otros agentes infecciosos con capacidad oncogénica conoce?
Virales: Retrovirus (HTLV), VHB, VHC, VHH, VEB, HIV, etc.
Bacterianos:Participación de Helicobacter Pylori