Adicin NucleoflicaAl Grupo Carbonilo

Preparado por :

Len Felipe OtlvaroLen Felipe Otlvaro

Recordando

Y entonces cuales grupos carbonlicosreconocemos en la penicilina?

La reactividad del grupo carbonilo desde el punto de vista delOrbital Molecular!

Las adiciones a grupo carbonilo consisten de dos pasos mecanisticos:

1) Ataque nucleoflico al grupo carbonilico2) Protonacin del anin resultante

Los orbitales ocupados de un grupo carbonilo!

Recuerdan?

Cual enlace es ms fuerte?Cual enlace es ms fuerte?Y entonces por que el otro no reacciona?

La clave est en la polarizaciny en las interaccionesHOMO-LUMO!! (orbitales de frontera!)( )

Por que el antienlazante est ms hinchado hacia el carbono?

Por que entonces el nuclefilo ataca el carbono?...que tiene que ver con queel orbital antienlazante est ms hinchado all?

El nuclefilo posee electronespLos cuales deben ocupar cual

Orbital del carbonilo??

Que pasa cuando ocupo un orbital antienlazante?

Ms sobre cianohidrinas!! Primera adicin al cuaderno!Categora NitrilosCategora Alcoholes

Se acuerdan?

Cianohidrinas en sntesis!!

Cypermethrin

Fluvalinate

La formacin de cianohidrinas es reversible!!

El equilibrio es ms favorable para aldehdos que para cetonasEl equilibrio es ms favorable para aldehdos que para cetonas..Por que?

Efectos estricosImpedimento estrico!

Cassava, mejor conocida como

YUCA!! (Manihot esculenta)

Los cianognicos tambin estn en

Apricots..o mejor conocidos comoPrunus Armenaica..ac los conocemos como.

Pero en las semillas!!

El ngulo de ataque nucleoflico a cetonas y aldehdosLa trayectoria Brgi-Dunitz!!La trayectoria Brgi Dunitz!!

Otra forma de entender la trayectoria:

Ataque nucleoflico de hidrro en aldehdos y cetonas!

Ojo: H- es muy pequeo y con mucha densidad de cargacomo para interactuarCon la componente 2p del Lumo del carbonilo!...siempre acta como base!!

Isoelectrnicos!

Ojo con el error!!

Ahora si hay un mejorSolapamiento!!

El mecanismo de reduccin!!

2 adicin al cuaderno!Categora ?

Quimioselectividad!!

El LiAlH4 sirve para lo mismo, pero es mucho ms reactivo Menos quimioselectivono se puede trabajar con agua!!

Adicin de reactivos organometlicosa cetonas y aldehdos!a cetonas y aldehdos!

Reactivos deG i d!!Grignard!!

Otra adicin al cuaderno!

Fracois Auguste Victor Grignard (1871-1935)Premio Nobel de Qumica 1912

Adicin de Agua a cetonas y aldehdos!!

Mecanismo para la formacin de Hidratos(1 1-dioles)(1,1-dioles)

Ojo con las transferencias de hidrgenoOjo con las transferencias de hidrgenoTablero!

Como explicamos esto??A quien favorece ms el equilibrio??..aldehdos cetonas??

Las ciclopropanonas tambinSe hidratan bastantepor que?

Ciclopropanona y ciclobutanona sonExcelentes electrfilos!Excelentes electrfilos!

HEMIACETALES A PARTIR DE LA REACCIN DEALCOHOLES CON ALDEHDOS!!

Otra adicin al cuaderno..Categora micelanea

Una cetonaformando unHemiacetal??

CATLISIS CIDA Y BSICA en la formacin deHEMIACETALES E HIDRATOS!!

Otra forma de verlo!

En medio bsico!!

Ser posible esto??

Ser posible que el OH- desprotone al EtOH ??..recuerdan??

CClCCl33COCO22HHCHCH33COCO22HH

00*4.7*4.7

EtOEtOHHCHCH33CONCONHH22

*17*171717CHCH33COCO22HH

pyrpyrHH++PhNPhNHH33++HHCNCN

4.74.7*5*55599

CHCH33CONCONHH22tt--BuOBuOHHCCHH33COCHCOCH33CCHH33SOSO22CHCH33

17171919

*20*202323

NCCNCCHH22COCO22EtEtNHNH44++EtEt33NNHH++

999.29.2*10*10

33 22 33CHCCHCHHCCHH33COCO22EtEtCCHH33CNCN

*25*25*25*252626

PhOPhOHHCCHH33NONO22EtSEtSHHMeCOCMeCOCHH COCO EtEt

1010101011111111

CCHH33SOCHSOCH33NNHH33CC66HH66, CH, CH22CCHH22CCHH CHCHCHCH

3131*35*35*37*373737MeCOCMeCOCHH22COCO22EtEt

EtOEtO22CCCCHH22COCO22EtEtHOHOHHciclopentadienociclopentadieno

1111*14*14*15*15*15*15

CCHH33CHCHCHCH22AlcanosAlcanos

3737*40*40--4444

ciclopentadienociclopentadieno 1515

Grn conclusin de la catlisis cida y bsica en la formacin de hidratosy hemiacetales:y hemiacetales:

La catlisis cida acta haciendo al grupocarbonilo ms electrfilo!!

La bsica hace al nuclefilo mejor nuclefilo!!

Compuestos de adicin de bisulfito!!

Que hibridacin tiene elazufre en el bisulfito?

Lo pueden adicionaral cuaderno!

No hay peligro de HCN!!

Otros compuestos que se pueden preparara partir de las cianohidrinas!!

Algunos usos de los bisulfitos!!

LOS REACTIVOS ORGANOMETLICOS SON CLAVELOS REACTIVOS ORGANOMETLICOS SON CLAVEPARA FORMAR ENLACES C-C

Adicionar al cuadernoCat: MiscelaneaSubt: Formacion de Grignard

Umpolung!!

Los reactivos de Grignardson solubles principalmente

en eteres!!

Adicionar al cuadernoCat: MiscelaneaSubt: Formacion de alquil litioq

Si ya los venden hechos..mejor COMPRELOS!!

Nada de agua o ningn protn cido!!ni siquiera en la atmsfera normal!!

CCl3CO2HCH3CO2H

0*4.7

EtOHCH3CONH2

*1717C 3CO2

pyrH+PhNH3+HCN

*559

C 3CO 2t-BuOHCH3COCH3CH3SO2CH3

19*2023

NCCH2CO2EtNH4+Et3NH+PhOH

99.2*1010

3 2 3CHCHCH3CO2EtCH3CNCH SOCH

*25*252631PhOH

CH3NO2EtSHMeCOCH CO Et

10101111

CH3SOCH3NH3C6H6, CH2CH2CH CHCH

31*35*3737MeCOCH2CO2Et

EtO2CCH2CO2EtHOHciclopentadieno

11*14*15*15

CH3CHCH2Alcanos

37*40-44

ciclopentadieno 15

Son Super-Bases

Y por esto tambin son Extremadamente tiles!!

pKa CHCH= 25, pKa C6H6= 37 pKa NH3 = 35

Adicionar como Formacin de organo-litiadosVia desprotonacin de alquinos

Miscelanea

Siendo todo igual.Por que el alquino es ms cido que un alcano??

Formacin de organolitiados

Rxns cido-base, una forma de hacer organometlicos!!

Hacia la sntesis de Erythronolide A y Farnesol

Ortolitiacin!!Ortolitiacin!!

Otra adicinAl cuaderno

EL INTERCAMBIO HALGENO-METAL!!

De superbase.a superbasecita!!

Adicin alCuaderno!!

t-BuLi es el mejor en intercambios halgeno-metalpero

Transmetalacin!!

Ms paraMs paraEl cuaderno!

Resumiendo las formas de hacer un organometlico:

Insercin Oxidativa de Mg en haluros de alquiloInsercin Oxidativa de Li en haluros de alquiloD i d l iDesprotonacin de alquinos

OrtolitiacinIntercambio metal halgenoIntercambio metal-halgenoTransmetalacin

Todo esto debe estarEn el cuaderno!!

Aplicaciones sintticas!!

Ojo al cambio en el nivel de oxidacin!!

Flexibilidad en sntesisque hay que considerar?

Pero las cetonas tambin se pueden obtener por oxidacin dealcoholes!!

El mecanismo de adicin de organometlicocon ms detalle

Mg como cido Lewis!!

Los Griares allicos son muy reactivos entre ellos mismos y difciles de prepararp p

El mtodo Barbier!!

Adicin Conjugada!!

Schedorhinotermes lamanianus

Los alquenos conjugados con el grupo carbonilo estn polarizados!!

Ojo, la banda para alquenos (normalmente a 1650 cm-1) se desplaza a 1625 cm-1 y la de carbonilos (normalmente a 1715 cm-1) se desplaza a1682 cm-1 !!

Los OM controlanlas adiciones conjugadas!!

El amoniaco y las aminas efectan adiciones conjugadas!!El amoniaco y las aminas efectan adiciones conjugadas!!

Por que la hidroxilamina rxna con el par libre del N y no del O. ???

La adicin conjugada de alcoholes puede ser catalizada por cidos bases!!

Dowex 50tan cido como el sulfrico.pero es una recina insoluble!!

Y entonces cuando adicin directa y cuando conjugada??

Control cintico y termodinmico!!

Que tipo de control ocurre aqu??

Factores estructurales!!

Ms factores estructurales!!

La naturaleza del nuclefilo..

Nuclefilos duros y blandos!!

Control electrostticonuclefilos durosControl por orbital de frontera.nuclefilos blandos..orbitales ms difusos!!Control por orbital de frontera.nuclefilos blandos..orbitales ms difusos!!

No necesita catalizadorcido bsico!!cido bsico!!

Lo duro con lo durolo blando con lo blando!!

Compuestos naturales insaturadosinterezantes como anticancergenos!!

El grandioso efecto del cobre en los reactivos organometlicos!!

La estructura de estos organocupratosLa estructura de estos organocupratoses mucho ms compleja!!

SUSTITUCIN NUCLEOFLICA

AL

GRUPO CARBONILO

OJO: fuerza del enlace C=O 720 KJ mol-1, y del enlace C-O 350 KJ mol-1

(una razn por la cual los hemiacetales son inestables en este caso)(una razn por la cual los hemiacetales son inestables en este caso)

Otra adicin al cuaderno!!...una muy importante!!

En el tablero!!

Catlisis nucleoflica!!

Como sabemos que existe el intermedio tetrahedral??Como sabemos que existe el intermedio tetrahedral??

El pKaH como gua para predecir el mejor grupo saliente!!

Quien sale aqu??

Sntesis de Amidas!!Adicin al cuaderno!!

Tablero!!

Adicin al cuaderno!!

Eugen Baumann 1846-1896, Alemninventor del PVCpero nunca lo patento!!

El nuclefilo tambin importa!!

Ojo con esto!!Ojo con esto!!

No todos los derivados de cidos carboxlicos reaccionanIgual!!Igual!!

La deslocalizacin es fundamental!!

Ojo, el enlace ms dbil no es siempre el msreactivo

Los cidos carboxlicos no sufren sustitucin en condicionesBsicas!!

No es un buenMtodo!!

K H d t 7pKaH de una cetona: -7pKa HCl -7

Como todo es un equilibrio.

Hay que desplazarlo hacia los productoshay que sacarEl agua!!

El . lctico debe manejarse en aguapor que??j g p q

Adicionar al cuaderno las tres maneras de formar esteres:

A partir de cloruros de cido A partir de anhdros A partir de cidos carboxlicos

Dibujemos el mecanismo

A partir de cidos carboxlicos

Dibujemos el mecanismoDe una de estas!!

Otra forma de verlo!!

Hidrlisis de un ester catalizada por cido y la reaccin de TRANSESTERIFICACIN!!de TRANSESTERIFICACIN!!

La hidrlisis de ester en base es irreversible!

Saponificacin!!

Las amidas tambin se pueden hidrolizar en medios cidos y bsicos

Muy poco reactivas pero son las ms bsicas de los carbonilos!

pKaH = -1.para carbonilos normales pKaH= -7

Donde se protonan las amidas??

Hidrlisis de una amida en medio cidoen el tablero!!

En mdio bsico Ocurre!! Por que? en el tablero!!En mdio bsico.Ocurre!! Por que? en el tablero!!

Con amidas secundarias y terciarias es mucho ms dificilEn medio bsicopor que?

Una buena solucin!!

Hidrlisis de nitrilos!!

Mecanismo?...tablero!!

Funciona tanto en medios cidos como en bsicosdibujar el mecanismo deHidrlisis en medio bsico!!

Ejercicio: Planee una sntesis de cido mandlico(componente principaldel extracto de almendro) a partir del benzaldehdo!!

Como hacer cloruros de cido??

SOCl2 super-reactivo!!

El mecanismo es muy similar con PCl5otro buen reactivo!

Uno muy cachepero muy caro!!....C2O2Cl2 + DMF

HACIENDO CETONAS A PARTIR DE STERES!!

EL PROBLEMA..

Entonces como sintetizar alcoholes terciarios con 2 sustituyentes iguales??...Adicin al cuaderno!Adicin al cuaderno!

Lo mismo ocurre con LiAlH4 y un ester.(adicin al cuaderno!)

Una forma de abreviar los dibujos mecanisticos!!

Pero el problema de cmo hacer cetonas a partir de steres.persiste!!

La solucin al problema!!

Dos estrategias de solucin:

1) Hagamos el material de partida ms reactivo que el de llegada..2) Hagamos el de llegada menos reactivo que el de partida

no son lo mismo?..no son lo mismo?...

Estrategia 1)Estrategia 1)

Estrategia 2).haciendo al intermedio tetrahedral estable!!

Al cuaderno!!

Una solucin modernaAmidas de Weinreb!!(al cuaderno!!)(al cuaderno!!)

La misma solucin para aldehdosusar DMF como electrfilo(adicionar al cuaderno)(adicionar al cuaderno)

Otra ms para el Cuaderno!!

Para concluirsolo hemos progresado un pocoSobre el mecanismo ms simple..adicin nucleoflicap

Al grupo carbonilo!!

SUSTITUCIN NUCLEOFLICA EN EL GRUPO CARBONILOSUSTITUCIN NUCLEOFLICA EN EL GRUPO CARBONILOCON PRDIDA DEL OXGENO CARBONLICO!!

Un repaso sobre hidratos y hemiacetales!!

Por que los hemiacetales cclicos son ms estables??...Por que los hemiacetales cclicos son ms estables??...Entropa.

Escribamos el mecanismotablero!

El equilibrio no est favorecido!!

Sacar el agua es el problemapeliando con la entropa!!p p

Los ortoesteres atrapan el agua y generan alcohol!

Acetalesfciles de hidrolizar en medio cido!!...Pero no en medios bsicos!!Pero no en medios bsicos!!

Los cclicos son ms estables a la hidrlisis que los no cclicos!!q

Con el etilen-glicolSe puede

D til l !Destilar el agua!

Dean-Stark head!!

Dibujemos el mecanismo de formacin del dioxolano (acetal)De la 2-butanonaDe la 2 butanona

La importancia de los acetales!!...

Las aminas reaccionan con los grupos carbonilo!!

Dibujemos el mecanismo!!

Se necesita catlisis cida!!

Las iminas solo se dejan aislar si poseen un sustituyente fenilo!!

Y son facilmente hidrolizables!!

Estos si son ms estables que las iminas.

La razn

No son fciles de hidrolizar!!

2,4-dinitrofenilhidrazina2,4-dinitrofenilhidrazona!!

Comparando los oxonium con los iminium

Hasta aqu los mecanismos van muy igualespero uno puede perderUn protnel otro nouno ser cidoel otro electrfilo!!p

Aminas secundarias y las enaminas!!

O HTsOH catalyst

y

NH

NTsOH catalyst

benzene, heatH2O (Dean Stark) enamine

9495% yield

+

OH O OH

H

OH2 H

only proton iminium ion can lose is this one

H

N

O

N

OH

NH N

H

N

OH2

N

H

secondary amine enamine

H

secondary amine(pyrrolidine)

NCHO

H2NHN

imine enamine

Introduciendo la aminacin reductiva!!...al cuaderno!

NMe Me

NMe MeO N N

H

pH 6 pH 6no reaction 90%

yield

NaCNBH3 NaCNBH3

O NH2 NMe MeNH3

NaCNBH3CH2=O

NaCNBH3

Ph Me Ph Me Ph MepH 686% yield 81% yield

pH 6

Ph Me

O

Ph Me

NH2

Ph Me

NH2

pH 6

NH3

Ph Me Ph MeH

BH CN

Ph MeH

pH 6

HH

CN

NH NCH2H

HB

HH

CN

NMeH

NCH2Me

HB

HH

CN

NMeMe

CH =OCH =O

Ph Me

NH2

Ph Me

N

Ph Me

N

Ph Me

N

Ph Me

N

pH 6primary amine secondary amine

pH 6tertiary amine

CH2=OCH2=O

Orb weaver spider!...tejedoras!!

PhNH3

Ph CHO Ph NH2

3

70 CH2, Ni metal catalyst

89% yield

90 atm.metal catalyst

high pressure required

this metal could be aluminium or lithium:

Aminas a partir de amidas!!...otra para el cuaderno

O

R2O

2 R2 R2

metaliminium ion

this metal could be aluminium or lithium:it's not important to the overall mechanism

R1 NH

R2

H

R1 NH

R2R1 N

H

R2

H

R1 NH

R

tetrahedrali t di t

AlH3 AlH3intermediate

O R2 O 2

R1 Cl

OH2N

R

R1 NH

R2 R1 NH

R2LiAlH4

La sntesis de Strecker de aminocidos!!La sntesis de Strecker de aminocidos!!

O CNH2N CO2HH2NNH2

H ONaCN

Ph

O

H Ph H

CNH2N

Ph H

CO2HH2N

Ph H

H2O

HCl

phenylglycinethe aminonitrile

NaCN

NH4Cl

CN

La reaccin de Wittig!!

1897-1979 (Nobel)-1987

Georg Wittig

R CH3 CH2H

HH base

PR

RR

X PPh

PhPh

BrCH2

PPh

PhPh

PPh

PhPh

Br

phosphonium ylida phosphonium salt methyltriphenylphosphonium phosphonium ylida phosphonium salt methyltriphenylphosphoniumbromide:

an example of a phosphonium salt

I

Ph

P

PhPhCH3

Ph

P

PhPhICH3

I

Ph

P

PhPh

phosphonium salttriphenylphosphine

a Wittig reaction

CH3

PPh

PhPh

BrCH2

PPh

PhPh

O CH2g

+NaH

Ph Phphosphonium ylidphosphonium salt alkene, 85% yield

Ph

CH2O O

Ph3PO

P

PhPhPhformation of the four-membered ring

Ph3P

PhP

PhPhPh

OP

PhPh

PhO

P

t i h l h hi id

decomposition of the four-membered ring +

triphenylphosphine oxide