caracterización del patrón de fijación y su relación con la ... · farmacología y anatomía de...

Caracterización del patrón de fijación y su

relación con la sensibilidad retiniana en

distintos grupos poblacionales mediante

microperimetría de nueva generación

Ainhoa Molina Martín

https://www.ua.es/

http://www.eltallerdigital.com/es/index.html

1

DEPARTAMENTO DE ÓPTICA, FARMACOLOGÍA Y ANATOMÍA

FACULTAD DE CIENCIAS

CARACTERIZACIÓN DEL PATRÓN DE FIJACIÓN Y SU RELACIÓN CON LA

SENSIBILIDAD RETINIANA EN DISTINTOS GRUPOS POBLACIONALES MEDIANTE

MICROPERIMETRÍA DE NUEVA GENERACIÓN

AINHOA MOLINA MARTÍN

Tesis presentada para aspirar al grado de

DOCTORA POR LA UNIVERSIDAD DE ALICANTE

MENCIÓN DE DOCTORA INTERNACIONAL

DOCTORADO EN TECNOLOGÍAS PARA LA SALUD Y EL BIENESTAR

(VISIÓN Y OPTOMETRÍA)

Dirigida por:

DAVID PABLO PIÑERO LLORENS

RAFAEL JOSÉ PÉREZ CAMBRODI

3

D. DAVID PABLO PIÑERO LLORENS, Doctor por la Universidad de Alicante,

Investigador Distinguido (Acreditado para titular en el área de Óptica) del

Departamento de Óptica, Farmacología y Anatomía de la Facultad de Ciencias

de la Universidad de Alicante y D. RAFAEL JOSÉ PÉREZ CAMBRODÍ, Doctor

por la Universidad de Valencia y Coordinador de Optometría de Oftalmar

(Hospital Vithas Medimar Internacional):

CERTIFICA: Que la presente memoria titulada “Caracterización del patrón

de fijación y su relación con la sensibilidad retiniana en

distintos grupos poblacionales mediante microperimetría

de nueva generación” ha sido realizada bajo su dirección por

Doña AINHOA MOLINA MARTÍN en el Departamento de Óptica,

Farmacología y Anatomía de la Facultad de Ciencias de la

Universidad de Alicante y constituye su Tesis Doctoral para

optar al Grado de Doctor.

Y para que conste, y en cumplimiento de la legislación vigente, firman el

presente certificado en Alicante a de mayo de dos mil diecisiete.

Fdo. David P Piñero Llorens Fdo. Rafael J Pérez Cambrodí

5

Agradecimientos

A mis senseis, David y Rafa por vuestro continuo apoyo profesional y personal.

A mi ama, María Jesús, y mi hermano, Iker, por aguantar mis desesperaciones.

A mis compañeros y amigos de la Fundació Lluís Alcanyís, Amparito, Borja, Paco y José María, por ayudarme a elaborar las bases de datos con nuestros pacientes.

A Federico, el cual comenzó este camino conmigo y hoy por fin puede ver sus frutos.

A María José Luque y Rosa Hernández, por su inestimable conocimiento.

A todos.

Muchas Gracias

7

IÍndice

Capítulo 0 ............................................................................................ 13

Capítulo 1 ............................................................................................ 17

Introducción ....................................................................................... 17

Microperimetría y Campimetría ......................................................... 23

Instrumentos ...................................................................................... 29

Scanning Laser Ophthalmoscope de Rodenstock ......................................... 31

Mecanismo .............................................................................................. 31

Tipos de examen ..................................................................................... 32

Examen Estático ...................................................................................... 32

Examen Dinámico .................................................................................... 32

Examen de Fijación .................................................................................. 33

Base de datos Normativa ........................................................................ 34

MP1 de Nidek ............................................................................................. 35

Mecanismo .............................................................................................. 35

Tipos de examen ..................................................................................... 36

Examen Estático ...................................................................................... 36

Examen Dinámico .................................................................................... 37


Examen Escotópico ................................................................................. 38

Entrenamiento de la Fijación .................................................................. 39


OCT/SLO de Optos ...................................................................................... 41

Mecanismo .............................................................................................. 41

Tipos de examen ..................................................................................... 41

Examen Estático ...................................................................................... 41



8

MAIA de Centervue ..................................................................................... 45

Mecanismo .............................................................................................. 45

Tipos de Examen ..................................................................................... 45

Examen Estático ...................................................................................... 45


Entrenamiento de la Fijación .................................................................. 47

Análisis de la Integridad Macular ............................................................ 47


Capítulo 2 ............................................................................................ 51

Hipótesis ............................................................................................ 53

Objetivos ............................................................................................ 53

Objetivo A ................................................................................................... 53

Objetivo B ................................................................................................... 53

Objetivo C ................................................................................................... 54

Objetivo D ................................................................................................... 54

Objetivo E ................................................................................................... 54

Capítulo 3 ............................................................................................ 57

Materiales .......................................................................................... 59

Microperimetría .......................................................................................... 59

Examen Sensibilidad................................................................................ 59

Características del Estímulo .................................................................... 60

Estímulo de Fijación ................................................................................ 60

Patrón de Proyección .............................................................................. 60

Tarea ........................................................................................................ 60

Estrategia ................................................................................................. 61

Condiciones de iluminación .................................................................... 61

Examen Fijación ...................................................................................... 62

Índices P1 y P2 ......................................................................................... 63

Bivariate Contour Ellipse Area ................................................................. 64

9

Preferred Retinal Locus ........................................................................... 66

Análisis de la Integridad Macular ........................................................... 67

Material Complementario ........................................................................... 69

Métodos ............................................................................................. 71

Pacientes .................................................................................................... 71

Sujetos Normales .................................................................................... 71

Sujetos Patológicos ................................................................................. 72

Sujetos con Alteraciones de la Visión Binocular ...................................... 72

Sujetos con Nistagmus ............................................................................ 73

Protocolo de Examen .................................................................................. 75

Condiciones Monoculares y Binoculares ................................................. 75

Análisis Estadístico ...................................................................................... 77

Capítulo 4 ............................................................................................ 81

Objetivo A .......................................................................................... 83

Resultados .................................................................................................. 87

Conclusiones ............................................................................................... 95

Objetivo B ........................................................................................ 101

Resultados ................................................................................................ 105

Conclusiones ............................................................................................. 109

Objetivo C ......................................................................................... 111

Resultados ................................................................................................ 115

Conclusiones ............................................................................................. 117

Objetivo D ........................................................................................ 119

Resultados ................................................................................................ 123

Conclusiones ............................................................................................. 127

Objetivo E ......................................................................................... 131

10

Resultados del Trabajo 1 ........................................................................... 135

Conclusiones del Trabajo 1 ........................................................................ 137

Resultados del Trabajo 2 ........................................................................... 139

Conclusiones del Trabajo 2 ........................................................................ 143

Capítulo 5 ......................................................................................... 149

General Conclusions ......................................................................... 151

Future Perspectives .......................................................................... 153

Referencias ...................................................................................... 155

Índice de Abreviaturas ................................................................ 173

Apéndice ........................................................................................... 177

Artículo 1 ................................................................................................................... 179

Artículo 2 ................................................................................................................... 185

Artículo 3 ................................................................................................................... 191

Artículo 4 ................................................................................................................... 203

Artículo 5 ................................................................................................................... 215

Artículo 6 ................................................................................................................... 223

Artículo 7 ................................................................................................................... 227

13

Capítulo 0

Artículos

15

La presente tesis la conforman un total de 7 artículos publicados en revistas

nacionales e internacionales. Dichos artículos se enumeran a continuación según

su orden de desarrollo durante la investigación:

1. Molina A., Pérez-Cambrodí RJ, Ruiz-Fortes P, Laria C, Piñero DP. Utility of

microperimetry in nystagmus: a case report. Can J Ophthalmol. 2013 Oct;

48(5):e103-5.

2. Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Decreased Perifoveal

Sensitivity Detected by Microperimetry in Patients Using Hydroxychloroquine

and without Visual Field and Fundoscopic Anomalies. J Ophthalmol.

2015;2015:437271. Epub 2015 Mar 12.

3. Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Reliability and Intersession

Agreement of Microperimetric and Fixation Measurements Obtained with a

New Microperimeter in Normal Eyes. Curr Eye Res. 2016; 41(3):400-9. Epub

2015 Apr 10.

4. Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Fixation pattern analysis with

microperimetry in nystagmus patients. Can J Ophthalmol. 2015 Dec;50(6):413-

21.

5. Ainhoa Molina-Martín, Rafael Pérez- Cambrodí, Amparo Gil-Casas, David P.

Piñero-Llorens. Diferencias interoculares medidas mediante microperimetría:

comparativa entre sujetos normales y ambliopes. Artículo Científico. Gaceta de

Optometría y Óptica Oftálmica. Octubre 2016.

6. Molina-Martin A, Pinero DP and Perez-Cambrodi RJ. Editorial: Microperimetry

and its Clinical Applications. EC Ophthalmology. 3.6 (2016): 433-434.

7. Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Normal values for

microperimetry with the MAIA microperimeter: sensitivity and fixation

analysis in healthy adults and children. Eur J Ophthalmol. 2017 Jan 23:0.

17

Capítulo 1

Introducción

19

Microperimetry (MP) is a technique that combines for the first time in an

instrument the anatomical and functional measurement of retina, in other words,

allows us to visualize the retina of the patient simultaneously to the performance

of a perimetry examination. It is possible thanks to the integration of both viewing

and projection systems in a single instrument (1)(2)(3).

The last microperimeters even incorporate the possibility of correlating

sensitivity with tomographic findings, either in a single acquisition, as the

OCT/SLO system (4), or after acquiring both examinations separately and

overlapping them later using specific software, as the MP1 and MAIA systems.

Another important feature provided by MP is the possibility of studying the

fixation of the patient in a form never studied with any other perimetry techniques.

During examination, fixation losses of the patient were corrected by registration of

eye movements, but at the same time these records provide us information of how

is the eye fixating. In other words; MP allows the clinician to evaluate the stability

and position of the fixation.

Anatomical-functional Correlation

The ability to locate the patient functional deficits in its own retina has been

a breakthrough in the study of eye diseases. The possibility to know where is

located the patients retina is what allow us to correlate the anatomical findings

with the functional deficits, but it could not be possible if only movements are

detected as in conventional perimetry, it is also necessary to correct them to

provide and exact correlation, and it is possible thanks to recording systems, as the

Eye Trackers or Fundus cameras.

Control over Fixation Losses

MP offers the correction of subject eye movements to create an exact

projection of the light stimuli in the specific region that is going to be examined.

This is possible due to the use of eye trackers. These will detect the position of the

retina from some anatomical feature such as the position of a vessel, or the size of

20

the optic nerve, and, generate automatically a recalculation of the new position

where the light stimulus must be projected when there is a shift on the position of

the reference image. This guarantees a correct projection of stimuli on the retina of

the patient, being independent from fixation losses occurring during the test and

therefore providing more reliable results.

Follow-up

The correct follow-up of a condition along different sessions is a

consequence of the two previous characteristics: the measurement of the

correlation between patient’s retina and its sensitivity, and the confidence that this

correlation analysis is exact and reliable due to the control of fixation losses.

Through the choice of follow-up, the instrument projects light stimuli in the same

regions of the retina than in the previous visits, allowing the comparison of the

variation in the results point-by-point.

Fixation stability

Control over fixation losses provides an indirect measure of the position of

the retina and their movements during the development of the exam. This

measure, which was initially used for obtaining more reliable perimeter

examinations, provides valuable information about the ability of the subject to

keep the eyes fixating at a point, which is information about subject´s stability of

fixation. Fixation stability analysis can be done using two parameters, indexes P1

and P2, or by using the Bivariate Contour Ellipse Area (BCEA).

Position of fixation

The stability of fixation provides information on how stable or unstable is

the eye position during the test, but also, depending on the region of retina that use

the subject to focus his gaze, named as Preferred Retinal Locus (PRL), the clinician

can detect if there is a central (when the PRL is foveolar) or eccentric (when using

another region) eye fixation (5).

21

Visual rehabilitation

Visual rehabilitation through training of fixation is another innovation that

incorporates MP. This consists on the use of acoustic signals to re-educate subject’s

fixation while looking at a fixating point with the MP device. This rehabilitation can

be done in the same position of its PRL with the objective of working its stability or

in another position of the retina when the objective is to create a new PRL with

better sensory conditions (6–15).

All this characteristics have made MP indispensable in the description of

macular pathologies or complement their follow-up, showing its usefulness in

characterizing also the fixation in pathological subjects, either with the study of

stability, fixation patterns, central or eccentric position of the PRLs (13,16–22), or the

correlation between fixation and other clinical parameters as the visual acuity (11,23–25), or the reading performance (26–35). The applications of MP have been

described for multiple maculopathies as Age-Related Macular Degeneration

(DMAE) (36–46) or toxic maculopathies (47–53), but also in other retinal pathologies as

Diabetes (54–63), Macular Hole (64–69), Central Serous Corioretinopathy (CSC) (70–74),

Glaucoma (75–80), Stargardt (13,81,82), Retinosis Pigmentaria (83–87), Retinal

Epimembrane (MER) (22,88–90), and others.

Although MP has focused almost exclusively to the study of macular

pathology and low vision (91–93), in recent years ever more studies are emerging on

their application in other fields such as the binocular vision and the oculomotor

problems (23,94–102). The study of retinal sensitivity and fixation, stability and

centrality, makes the MP an ideal instrument for the study of sensory and motor

disorders as amblyopia (96,97,100,101) or nystagmus (23,102), not only in the

characterization of both conditions, also in a deeper study of them. In that way we

found studies about the correlation between retinal sensitivity and fixation with

visual acuity (94,95,97), stereopsis (97,98) or strabismus (96,99).

Currently, the MP is still far from replace conventional perimetry in the

clinical practice, but advantages and disadvantages of both techniques have to be

developed.

23

Microperimetrıa y Campimetrıa

25

La perimetría convencional o campimetría (CC), representa el Gold Standart

de las pruebas psicofísicas que nos permiten evaluar el estado funcional de la

retina, ya sea mediante la cuantificación del umbral incremental de luminancia en

distintas posiciones del campo visual, perimetría estática, o mediante la

delimitación del campo visual útil, perimetría dinámica.

Entre los grandes inconvenientes que presenta la CC, se encuentra la

dificultad de realizar una campimetría computerizada en un sujeto inexperto,

debido a la dificultad de la propia técnica, más si esta se va a realizar en sujetos con

afecciones retinianas, y que en muchos casos serán personas en edad avanzada.

Además, cuando realizamos una campimetría computerizada es muy

importante que el paciente se encuentre siempre mirando al punto central para

que la correlación de los datos de sensibilidad sean acordes a la posición en el

campo visual, pero esto en ocasiones resulta imposible, determinando con esto la

fiabilidad de la medida. Por este motivo, la perimetría convencional resulta

inadecuada cuando tratamos con patologías que afectan al campo visual central, o

en general aquellas en las que la fijación central se encuentra comprometida.

Otro de los inconvenientes que presenta la campimetría computerizada es

la suposición de que existe fijación foveal por parte del paciente, ya que esta no se

puede confirmar de ningún modo, y no podemos conocer el lugar exacto de la

retina donde se va a proyectar el estímulo de fijación. Esto nos va a dificultar la

realización de medidas exactas en pacientes con fijación excéntrica o que han

creado nuevos locus de fijación extrafoveal.

El examen campimétrico estático, nos permite la cuantificación del umbral

de luminancia en diversos puntos de la retina, abarcando un gran campo, pero

también nos van a limitar el rastreado de pequeños escotomas que se encuentren

situados entre los puntos evaluados, por lo que van a pasar desapercibidos todos

aquellos escotomas <5°. Además, este no proporciona una información precisa del

tamaño del escotoma, de su forma, o de su profundidad.

26

La principal ventaja que ofrece la MP frente a la CC es la capacidad de poder

visualizar a tiempo real la retina del paciente, simultáneamente a la realización del

examen perimétrico. Esto nos permite obtener una mayor información sobre la

retina del paciente y por tanto, obtener una mayor información sobre su visión.

La microperimetría incorpora al examen perimétrico convencional, estático

o dinámico, la posibilidad de tener un control absoluto sobre la fijación del

paciente, mediante la utilización de sistemas de seguimiento de los movimientos

del ojo, los cuales van a tener en cuenta las pérdidas de fijación reales del paciente

en el momento que se produzcan, permitiendo corregir la proyección del punto de

luz a la nueva posición física de la retina en tiempo real.

La cuantificación del umbral retiniano en la región central,

aproximadamente unos 30°, hace que la microperimetría sea mucho más precisa

en la cuantificación del umbral de luminancia en esta región, ya que, a diferencia de

la CC, la microperimetría nos proporciona una precisión <1°, siendo superior que

la campimetría convencional en la detección de pequeños microescotomas

centrales (95).

Otra consecuencia de una mayor precisión del instrumento se ve reflejada

también en una mejor detección del tamaño y forma de los escotomas, ya sean

relativos o absolutos. En este punto, autores como Lee et al. (2010) (103) diferencian

entre el “escotoma verdadero” proporcionado por la CC y el escotoma “efectivo” de

la microperimetría, demostrando en pacientes con DMAE como la detección de

escotomas por parte del MP subestima la medida obtenida mediante CC en un

factor 1 a 2 (103).

Otra de las grandes ventajas que ha incorporado la microperimetría al

examen del campo visual, en este caso central, es la posibilidad de ampliar la

función visual residual mediante programas de entrenamiento y control de la

fijación. Estos programas, permiten además de la detección del PRL del paciente, el

asesoramiento de la fijación de este y entrenamiento de aquellas zonas de la retina

central que tengan mayor sensibilidad, y puedan ofrecernos una mayor eficacia

visual (6–15).

27

Varios autores han estudiado las diferencias entre la MP y la CC mediante

estudios comparativos con distintos instrumentos tanto en el caso de sujetos

normales (104–107), como patológicos (75,108,109). Las conclusiones de estos trabajos se

pueden resumir en las siguientes:

• La sensibilidad retiniana medida mediante MP varía en función de la

excentricidad, al igual que en la CC, disminuyendo de forma simétrica a medida

que nos alejamos del centro de la macula hacia la periferia (106,110,111).

• La mayoría de los autores reportan una disminución del umbral de luminancia

con la edad mediante MP (110–113), al igual que en el caso de la CC (114).

• La duración de la prueba ha sido reportada como mayor en el caso de la MP

respecto a la CC en todos los estudios publicados hasta el momento, siendo esta

diferencia estadísticamente significativa en los casos en los que se utiliza en

ambos instrumentos el mismo tipo de estrategia o muy próxima (105,110).

Los resultados de la comparativa entre microperimetría y campimetría

convencional difieren bastante en cuanto a los valores de umbral de luminancia se

refiere, por lo que los resultados no pueden ser directamente comparados. En

cuanto a si los resultados son favorables a la MP o no, también existen diferencias

entre autores, desde aquellos que encuentran los resultados al menos comparables

entre instrumentos (108), a aquellos que encuentran en la microperimetría ventajas

respecto a la CC (75,109).

Por lo tanto, a pesar de la gran utilidad de la campimetría computerizada en la

cuantificación de la visión periférica y las pérdidas de campo visual, también

debemos tener en cuenta los resultados obtenidos mediante MP, ya que esta

técnica está cobrando cada vez un mayor protagonismo en la práctica clínica.

29

Instrumentos

31

Desde la aparición del primer microperímetro, el Scanning Laser

Ophthalmoscope (SLO) (Rodenstock), la técnica ha mantenido los mismos

principios, pero ha evolucionado técnicamente en los modelos más modernos con

los que contamos actualmente en el mercado, como el MP1 (Nidek), la OCT/SLO

(Optos) y el más reciente de todos, el MAIA (Centervue). Las características

técnicas se encuentran resumidas en la Tabla 1.

Scanning Laser Ophthalmoscope de Rodenstock

El término microperimetría comienza a utilizarse cuando la compañía

Rodenstock lanza al mercado el SLO101 (Rodenstock, Germany) en el año 1982.

Este microperímetro original, fue estudiado y mejorado por múltiples autores a lo

largo de los años (115–120), proporcionando finalmente las características que se

describen a continuación.

Mecanismo

El SLO 101 utiliza un láser de Helio-Neón (632 nm) y un diodo láser

infrarrojo (780 nm), los cuales proyecta simultáneamente sobre la retina del

paciente a través de una pequeña apertura confocal. El diodo laser permitía la

obtención de la imagen retiniana, y al tratarse de luz infrarroja, este instrumento

permitía una mayor penetración y la obtención de unas imágenes de fondo de alta

calidad incluso en aquellos casos en los que exista opacidad de medios. Por otro

lado, el láser de Helio-Neón, permitía la generación de los estímulos perimétricos y

la iluminación de fondo a partir de un modulador acústico-óptico en 256 pasos.

Esto permitía la proyección sobre la retina de prácticamente cualquier tipo de

estímulo, simultáneamente a la observación del fondo de ojo.

La utilización del SLO para la observación del fondo de ojo, a pesar de

tratarse de una fuente laser, resulta menos peligrosa que la utilización de

oftalmoscopios convencionales. El máximo nivel de iluminación se encuentra muy

por debajo de los límites establecidos por el ANSI (American National Standards

Institute, 2000) para los láseres de uso oftálmico (121,122).

32

Tipos de examen

Examen Estático

El examen de perimetría estático automático del SLO, está basado en el

examen de la campimetría convencional, en la que se presenta un estímulo puntual

en distintas posiciones espaciales mientras el paciente responde en función de la

visibilidad o no del estímulo. La luminancia inicial de los cuatro primeros

estímulos esta preseleccionada para ser 2 dB mayor que los valores normales para

reducir el tiempo de examen (111,123).

Las características del examen son:

• La iluminación de fondo es de 10 Cd/m2.

• El estímulo que se presenta al paciente es atenuado en rangos de 0 a 21 dB,

aunque también se pueden presentar adicionalmente estímulos de 23.6 y

26 dB.

• La máxima luminancia generable es de 71 Cd/m2.

• El tipo de estrategia de umbral que utiliza es la 4-2 o 4-2-1 en escalera.

• El tamaño del estímulo es configurable desde Goldmann Tipo I a IV.

• El estímulo de fijación central es una cruz, de 1.5° x 1.5°, con un orificio

central de 0.5°.

Este examen, permite la utilización de diferentes patrones predeterminados o

estos pueden ser definidos por el examinador de forma manual modificando la

posición del estímulo, el número, tamaño, color del fondo y del estímulo, y

duración de su presentación.

Al final del examen, obtenemos un mapa con la sensibilidad del paciente, de

acuerdo al examen que se haya realizado (en dB o Pseudocoloreado), el cual

contiene además la información relativa al área de fijación.

Examen Dinámico

A diferencia de la perimetría estática, el examen de perimetría dinámico

puede realizarse de forma manual o automática.

33

En el caso del examen dinámico manual, el examinador selecciona sobre la

retinografía con el puntero, el área de la retina del paciente que quiere evaluar, y

cuando este responde al estímulo su respuesta queda grabada. Esto permite

delinear de forma más precisa los bordes de pequeños escotomas (124).

En el caso del examen dinámico automático, la presentación de los puntos

se realiza de forma automatizada uno contiguo al otro, en 16 direcciones desde el

centro hacia la periferia o al revés. La velocidad y distancia máxima de examen

pueden ser modificadas. A diferencia del examen manual, este examen no

proporciona corrección de los movimientos oculares, por lo que en aquellos

sujetos que existan problemas de fijación, los resultados obtenidos serán menos

precisos y fiables (124).

Al igual que sucede en el caso de la CC, las medidas del examen dinámico se

ven afectadas por el tiempo de reacción del sujeto examinado, ya que si este

presiona el botón después de trascurrido un tiempo, la posición a la que se fije la

isóptera será distinta a donde realmente se encuentra. Esto hace que el tamaño del

escotoma sea sobrevalorado o infravalorado en función de si la estrategia se

realiza de forma centrifuga o centrípeta, respectivamente.

En el caso de la delimitación de los bordes del nervio óptico, y de la

obtención del escotoma fisiológico, se ha encontrado que la precisión de las

medidas además también depende de la morfología de la papila, concretamente en

aquellas retinas con una prominente tracción nasal, el defecto es considerado

mayor (2).

Examen de Fijación

El SLO fue el primer instrumento capaz de analizar en el tiempo, los

patrones de fijación de los pacientes, más allá de la cuantificación de las pérdidas

de fijación que nos proporciona la CC. Este instrumento constaba de un módulo

específico de análisis de la fijación, el cual determinaba la posición de la retina del

paciente mientras este se encontraba mirando al punto de fijación central.

34

Esta tarea se repetía alrededor de 30 a 50 veces, calculando y grabando la

localización de la fijación para cada estímulo que era presentado. A partir de estos

patrones de fijación, el ordenador calculaba el punto medio de fijación como el

centro de gravedad de estos puntos (123).

A partir del desarrollo de estos módulos de fijación, se confirmó que

aquellos pacientes con escotomas absolutos o relativos centrales, prescindían de la

fijación central alterada creando nuevas localizaciones en la retina como nuevos

centros de fijación, son los llamados PRL (125).

Base de datos Normativa

A la hora de implementar en la práctica clínica una técnica nueva, es

imprescindible establecer una base de datos normativa para este instrumento, a

partir de la cuantificación de la técnica en sujetos normales.

En el caso del SLO, este estudio fue realizado por Rohrschneider et al. (1998) (111), en el que estudiaron el umbral de luminancia en función de la edad y de la

posición espacial en la retina. Estos autores, estudiaron los valores de sensibilidad

en 152 ojos de 99 pacientes, cuyas edades se encontraban comprendidas entre 16

y 77 años, obteniendo un decremento significativo (p<0.0001) de los valores de

umbral con la edad de aproximadamente 0.275 dB por década. También se analizó

la sensibilidad en función de la posición espacial, para ver si existía alguna

variación del umbral de luminancia a medida que nos alejamos de la fóvea.

Encontraron que la sensibilidad era, significativamente menor en la periferia

respecto a la región más central (p<0.01). La desviación estándar alrededor del

centro de fijación, se encontró que era de 0.29 grados en la primera década,

aumentando esta 2.82 minutos de arco por década (p<0.0001). Demostrando

también como la precisión en la fijación disminuye con la edad (111).

Por desgracia, el SLO 101 no se comercializa en la actualidad, por lo que

además su mantenimiento y reparación resultan cada vez más costosos.

35

MP1 de Nidek

El microperímetro SLO representó el nacimiento de la microperimetría,

pero el mismo no estaba exento de limitaciones. Es por lo que en 2002, Nidek lanza

al mercado un nuevo microperímetro, el MP1 (Nidek, Japan), el cual trata de

compensar y corregir los inconvenientes del SLO (126–129).

Mecanismo

El microperímetro MP1, a diferencia del SLO 101 no utiliza un

oftalmoscopio láser de barrido para la observación del fondo de ojo, sino que el

sistema de observación es una cámara de fondo infrarroja. Las imágenes de fondo

proporcionadas por esta, tienen una mayor penetración que las cámaras

convencionales debido a la utilización de luz infrarroja, además de ser menos

sensibles a la opacidad de medios, pero siguen teniendo el problema de que la

calidad de la imagen viene determinada por el diámetro pupilar del paciente (110).

En cuanto al sistema de proyección de la perimetría, esta consiste en una pantalla

de cristal líquido frente al paciente donde se muestran los estímulos.

Otra de las grandes diferencias entre ambos instrumentos es la forma en la

que estos corrigen los movimientos oculares producidos durante el examen. En el

caso del MP1, este incorpora la utilización de Eye Trackers que registran

automáticamente las posiciones del ojo y la corrigen a tiempo real durante la

realización del examen perimétrico.

Los sistemas de Eye Trackers, calculan las desviaciones horizontales y

verticales, en función de una imagen de referencia, y registran la localización de la

retina durante el examen, con una frecuencia de 25 Hz, es decir, cada 40 ms. Si el

área de referencia se mueve y puede ser encontrada, el estímulo es reemplazado

acorde a este movimiento, si no puede ser detectada la nueva posición, el estímulo

es apagado inmediatamente para no estimular un área equivoca.

36

Tipos de examen

Examen Estático

El examen de perimetría estática automática en el caso del MP1 mantiene

los mismos principios que en el caso del SLO 101, con la diferencia de que este

presenta los estímulos al paciente frente a su campo visual en una pantalla y no

proyectados en su retina.


• La iluminación de fondo es de 1.27 Cd/m2.

• El estímulo que se presenta al paciente es atenuado en rangos de 0 a 21 dB.

• La máxima luminancia generable es de 128 Cd/m2.

• El tipo de estrategia de umbral que utiliza es la 4-2 en escalera.

• El tamaño del estímulo es configurable desde Goldmann Tipo I a V.

• El estímulo de fijación central es configurable en tamaño, forma y color.

Este examen, también permite la utilización de diferentes patrones

predeterminados o estos pueden ser definidos por el examinador de forma manual

modificando la posición del estímulo, el número, tamaño, color del fondo y del

estímulo, y la duración de su presentación.

Tras la realización de la perimetría, se captura una imagen en color de la retina

del paciente, la cual se superpone a los resultados perimétricos y de fijación

obtenidos. También existe la posibilidad de superponer a estos resultados otras

imágenes obtenidas mediante otros instrumentos, como por ejemplo, angiogramas

(Heidelberg Retina Angiograph) o fotografías digitales. De la realización correcta

de esta imagen depende la correlación exacta de los resultados numéricos con las

estructuras oculares. Algunos autores han descrito la no correspondencia exacta

entre la retinografía a color y la imagen en blanco y negro del examen (130).

El software del microperímetro MP1, también incorpora la posibilidad de

obtener al final del examen un mapa con los resultados medios de los umbrales

diferenciales de luminancia para cada punto o región, en un mapa

Pseudocoloreado.

37

Examen Dinámico

En el caso del MP1, existe la posibilidad de realizar una perimetría dinámica

automática, pero no permite la obtención de ésta de forma manual, como podía

realizarse con el SLO 101. Este examen se realiza al igual que en otros

instrumentos, presentando al paciente un estímulo luminoso el cual se desplaza

del centro hacia la periferia o viceversa, hasta que bien el paciente indica que ha

visto el estímulo, o bien hasta que alcance el límite del test. El estímulo de fijación

puede ser modificado en tamaño, velocidad, máxima excentricidad, el número de

meridianos a explorar o la dirección.

El inconveniente de este examen es que tampoco existe corrección de los

movimientos oculares durante la presentación de esta técnica con el MP1, lo que

puede acabar en una correlación incorrecta del estímulo. Si con el SLO nos

encontrábamos que los defectos podían ser sobre o infravalorados, en función de

la dispersión causada por las estructuras prominentes de la retina, en el caso del

MP1, el efecto se magnifica debido a que no utiliza una fuente láser, y este efecto

puede hacerse mayor a medida que aumentamos el tamaño y luminosidad del

estímulo. Esto se ha visto en pacientes con grandes escotomas centrales, en los que

se ha encontrado con el MP1, una variabilidad interindividual del tamaño del

escotoma de hasta el 25% (2).

Examen de Fijación

Antes de comenzar el examen perimétrico, el microperímetro MP1 registra una

imagen en blanco y negro de la retina del paciente la cual tomará como referencia

durante el examen para detectar los posibles desplazamientos. Esto lo hace a partir

de la detección automática por parte del software del instrumento de diferentes

estructuras oculares, como pueden ser los vasos sanguíneos o el nervio óptico.

Cuando la imagen infrarroja no es lo suficientemente nítida para determinar las

dos localizaciones de las estructuras necesarias para el examen automático, es

necesario recurrir a la detección manual de estas estructuras por parte del

examinador. Esta estrategia se utiliza también cuando examinamos pupilas sin

dilatar, debido a la disminución en la calidad de la imagen.

38

Una vez obtenida la imagen de referencia, los Eye Trackers se encargarán de

calcular los desplazamientos de esta imagen y corregir en consecuencia los

estímulos perimétricos para que estos caigan en la posición adecuada de la retina.

Estos desplazamientos de la imagen de referencia, al igual que en el SLO 101 se

utilizan para analizar la fijación del paciente.

A partir de estos puntos de fijación, el MP1 nos permite caracterizar la

estabilidad de fijación en función de la clasificación propuesta por Fujii et al.

(2002) (131). Ésta clasifica la estabilidad de fijación como estable, cuando más del

75% de los puntos de fijación se encuentran dentro de un círculo de 2° de

diámetro, relativamente inestable, cuando menos del 75% de los puntos se

encuentran dentro de los 2° pero más del 75% se encuentran en los 4° centrales, e

inestable, cuando menos del 75% de los puntos se encuentran dentro de un círculo

de 4° de diámetro.

También a partir de estos puntos de fijación, el instrumento calcula las

desviaciones horizontales y verticales producidas y nos caracteriza la fijación

calculando el área de una elipse conteniendo todos los puntos de fijación (BCEA).

La BCEA se calcula teniendo en cuenta tres desviaciones estándar conteniendo el

63%, 95% y el 99% de los puntos de fijación.

Esta elipse se encuentra centrada en la posición del PRL central, el cual es

calculado como el baricentro de todos los puntos de fijación.

Examen Escotópico

En los últimos años ha surgido una variante de este instrumento, el MP1S,

desarrollado por Crossland et al. (2011) (132), el cual ofrece la posibilidad de

realizar medidas en condiciones de iluminación escotópicas para reflejar la función

de los bastones. Esto es posible gracias a la utilización de un filtro de densidad

neutra, el cual reduce de forma global la luminancia del test hasta los niveles de

0.0032 Cd/m2 en el caso del fondo, y de 0.3232 Cd/m2, en el caso del estímulo

máximo que se puede presentar. Los estímulos que se presentan tienen una

longitud de onda de 500 nm, para favorecer la detección de los bastones (132).

39

Entrenamiento de la Fijación

En el caso de sujetos sanos, sabemos que la posición del PRL se encontrará en

la fóvea o muy próximo a ella, pero en el caso de sujetos con patologías retinianas,

en los que se ha visto afectada la visión central, pueden existir distintas regiones

de la retina que el sujeto utilice para fijar, es decir, múltiples PRL (5,133).

Una de las grandes incorporaciones que presenta el MP1 a la microperimetría,

es el programa de entrenamiento de la fijación (MP1’s Auditory Biofeedback

Feature) (12–15). Este módulo, permite seleccionar por parte del examinador una

nueva localización retiniana a entrenar como preferente, un nuevo PRL, que posea

una mayor sensibilidad retiniana o mayor proximidad a la macula (134).

Una vez seleccionada la posición del nuevo PRL sobre la retinografía, el

microperímetro irá guiando al paciente mediante una señal acústica hasta que el

sujeto centre esta nueva localización con el punto central, es decir, cree una

fijación excéntrica. La frecuencia de esta señal va aumentando a medida que se

aproxima la fijación, volviéndose continua cuando hemos alcanzado el objetivo. La

realización de esta tarea de forma periódica permite el entrenamiento de nuevos

PRL en el paciente (10).

En resumen, el MP1 aporta múltiples ventajas en el análisis de la función

visual de los pacientes, permitiendo un análisis automático estático, dinámico y de

fijación, muy preciso, en un tiempo de examen menor y de una forma más sencilla

para el operador. Este además tiene un menor coste que el SLO, con las mismas

prestaciones.


Al igual que con otros instrumentos, también se ha realizado una base de

datos normativa en sujetos normales con el MP1. Esta fue realizada por Midena et

al. (2010) (135), en la que estudiaron 190 sujetos sanos, de entre 20 y 75 años de

edad, de los cuales 10 sujetos fueron re-testeados con posterioridad, con el

objetivo de identificar los resultados de sensibilidad en función de la edad, así

como la repetibilidad intersesión del instrumento (135).

40

Estos autores encontraron diferencias significativas en el umbral

incremental de luminancia (p<0.0001) entre el grupo más joven (20-29 años), con

una sensibilidad de 19.6 ± 0.5 dB, y el grupo más mayor (70-75 años), con una

sensibilidad de 18.6 ± 1.5 dB. En cuanto a la repetibilidad en tres diferentes

sesiones, los resultados obtenidos muestran una alta correlación (p<0.01). Estos

autores también obtuvieron una diferencia en la media del umbral de todos los

sujetos por cuadrantes, siendo en el sector superior de la retina el que mostraba

una menor sensibilidad (p<0.01), coincidiendo con lo hallado por otros autores,

con otros instrumentos (75).

Por otro lado, hay que señalar que el máximo nivel de intensidad capaz de

producir el instrumento es de 20 dB, y que por tanto, algunos de los resultados de

los sujetos normales pueden exceder límite del instrumento (la media de

sensibilidad en sujetos normales es de 19.6 dB). Esto no quita que este no pueda

ser igual de sensible o más que otros instrumentos en el caso de sujetos

patológicos, pero sí que puede suponer un inconveniente en medida de sujetos

normales.

41

OCT/SLO de Optos

El instrumento OCT/SLO, aparece en el mercado en 2006 de la mano de

OPKO (OPKO Instrumentation, USA), e integra por primera vez en un instrumento

la Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) y la perimetría. Esta permite evaluar

con una gran resolución y penetración (resolución axial < 6 µm, y transversal de 20

micrones), el estado de los tejidos, a la vez que realiza una análisis sobre la

funcionalidad de estos.

Mecanismo

El OCT/SLO, a diferencia del resto de instrumentos, no se trata

exclusivamente de un microperímetro, sino que este instrumento surge al mercado

en 2006 con el objetivo de proporcionar un análisis estructural de la retina más

allá de la OCT convencional, incorporando la tecnología del SLO para proporcionar

una imagen de alta calidad de la retina así como un mejor alineamiento del

instrumento.

El mecanismo que utiliza este instrumento, y que lo diferencia del resto de

instrumentos, es la generación simultánea de las imágenes de OCT y SLO a través

de la misma óptica, formando un sistema dual de imagen, el cual nos proporciona

una correspondencia pixel a pixel entre las medidas de sensibilidad retinianas y las

anomalías estructurales. La fuente de iluminación es un diodo super-luminescente

de longitud de onda 830 nm el cual permite una mayor penetración en los tejidos, y

la calidad de la imagen es afectada en menor medida por la opacidad de medios.

Tipos de examen

Examen Estático

Al tratarse de un instrumento originalmente creado para la observación del

fondo de ojo, la perimetría del OCT/SLO, no se encontraba originariamente en el

instrumento. El examen de perimetría estática automática se incorpora al software

del instrumento años después, con el objetivo de cuantificar los daños funcionales,

pero debido a que la fuente de iluminación no estaba pensada con ese propósito y

que ésta ya estaba siendo utilizada con un doble propósito (OCT y SLO), no era

42

posible la generación de los estímulos en la retina del paciente. Por ello, este

instrumento utiliza, a pesar de disponer en su mecanismo el SLO, una pantalla de

cristal líquido sobre la que se presentan los estímulos, al igual que en el MP1.


• La iluminación de fondo es de 10 Cd/m2.


• La luminancia máxima generable es de 125 Cd/m2.

• El tipo de estrategia de umbral que utiliza es la 4-2 en escalera.

• El tamaño del estímulo es configurable desde Goldmann Tipo I a V.

• El estímulo de fijación central es configurable en tamaño, forma y color.

Este examen, también permite la utilización de diferentes patrones


modificando la posición del estímulo, el número, tamaño, color del fondo y del

estímulo.

Examen de Fijación

El análisis de la fijación de este instrumento, viene dado al igual que en el

SLO original, por un software de imagen el cual documenta las distintas posiciones

de la retina con una frecuencia de 4/8 veces por segundo. La fijación es analizada

independientemente mediante un módulo de análisis de fijación, el cual

documenta donde está fijando el paciente mientras observa un estímulo de 5, 10,

15 o 20 segundos de exposición, obteniendo con ello los posibles PRL del paciente,

así como la medida de su excentricidad respecto a la fóvea.

El instrumento nos proporciona un cálculo automático de los parámetros de

la fijación, la cual clasifica en función de la posición relativa de los puntos de

fijación respecto a dos círculos de referencia de 1° y 2° de radio.

Este instrumento tiene varios pequeños inconvenientes, y es que no utiliza

la tecnología de Eye Trackers para el control de la fijación, ni tampoco incorpora

ningún módulo de entrenamiento de PRL. A cambio nos proporciona una

correlación mediante OCT que es inexistente en el resto de microperímetros (136).

43


Al igual que con otros instrumentos, varios autores han realizado una base

de datos normativa en sujetos normales con la OCT/SLO (113,137).

Sabates et al. (2011)(137) publicaron un estudio sobre los valores normativos

del SD-OCT/SLO en 169 ojos de sujetos de edades comprendidas entre los 21 y los

85 años de edad (edad media 48 ± 17 años) de los cuales 98 eran mujeres y 71

hombres. La sensibilidad media obtenida fue de 17.9 ± 1.2 dB. Estos autores

analizaron la correlación entre la sensibilidad retiniana y otros parámetros clínicos

como la edad y el género, entre otros. En este estudio, encontraron una

disminución estadísticamente significativa en el grupo de sujetos mayor a 70 años,

así como una disminución en la periferia de la mácula en el grupo de sujetos mayor

a 60 años. No se encontraron diferencias en el caso del género (137).

Anastasakis et al. (2011)(113) también publicaron un estudio con el objetivo

de obtener una base de datos normativa y evaluar la repetibilidad intersesión del

SD-OCT/SLO, en el cual estudiaron la sensibilidad retiniana de 32 sujetos normales

de edades comprendidas entre los 28 y los 66 años (edad media 41.6 años). Al

igual que Sabates et al. (137) encontraron que la sensibilidad retiniana disminuía

con la edad, en una cantidad de 0.5 dB por década. Estos autores analizaron

además la correlación entre la sensibilidad retiniana y la distancia a la fóvea sin

encontrar diferencias significativas en las medias de sensibilidad calculadas por

excentricidades. Los resultados de repetibilidad mostraron que no existían

diferencias significativas entre sesiones de medida, la variabilidad intersesión

aumentaba a medida que los valores de sensibilidad media disminuían (113).

45

MAIA de Centervue

En 2009 aparece en el mercado otro nuevo microperímetro, el Macular

Analyzer Integrity Assessment (MAIA) (Centervue, Italia), el cual combina la

utilización del mecanismo del SLO y los sistemas de Eye Trackers.

El microperímetro MAIA será descrito ampliamente en posteriores

capítulos ya que se trata del microperímetro mediante el cual se han desarrollado

estos trabajos.

Mecanismo

La fuente de luz utilizada por el MAIA es un diodo infrarrojo super-

luminescente de longitud de onda 830 nm (Láser Clase I, 60825-1 IEC: 2007). El

máximo nivel de iluminación esta predeterminado por la fuente del láser, que en

este caso es de 318 Cd/m2, el cual se encuentra por debajo de los límites

establecidos por el ANSI (American National Standards Institute, 2000) para los

láseres de uso oftálmico.

El mecanismo de los Eye Trackers, como ya se ha explicado en el caso del

MP1, se basa en el cálculo de los desplazamientos horizontales y verticales

relativos a la posición de referencia, la cual es tomada al comienzo del examen para

el posterior análisis de la fijación, con una frecuencia de 25 veces por segundo.

Además, en el caso de que el Eye Tracker pierda la localización de la retina, el

instrumento activa una señal acústica para alertar al examinador de la pérdida del

control de la fijación del sujeto.

Tipos de Examen

Examen Estático

El examen de perimetría estática automática viene incorporado en el

software del instrumento, y a diferencia del MP1, este microperímetro vuelve a

utilizar la tecnología láser del SLO para presentar los estímulos al paciente en su

retina, y no en su campo visual.

46


• La iluminación de fondo es de 1.27 Cd/m2.


• La máxima luminancia generable es de 318.47 Cd/m2.

• El tipo de estrategia de umbral que utiliza es 4-2 en escalera.

• El tamaño del estímulo está predeterminado como Goldmann Tipo III.

• El estímulo de fijación central es un círculo de 1°.

Este examen también permite la utilización de diferentes patrones


modificando la posición del estímulo y el número, pero a diferencia del MP1 no nos

permite configurar el tamaño del estímulo, el color del fondo y del estímulo, o la

duración de su presentación.

El software del microperímetro, también incorpora la posibilidad de obtener al

final del examen un mapa con los resultados medios de los umbrales diferenciales

de luminancia para cada punto o región en un mapa Pseudocoloreado, la

sensibilidad media (AT) y el índice de Integridad Macular (MI), el cual será

explicado más adelante.

Examen de Fijación

Antes de comenzar el examen perimétrico, el microperímetro MAIA registra

una imagen en blanco y negro de la retina del paciente la cual tomará como

referencia durante el examen para detectar los posibles desplazamientos.

Una vez obtenida la imagen de referencia, los Eye Trackers se encargarán de

calcular los desplazamientos de esta imagen y corregir en consecuencia los

estímulos perimétricos para que estos caigan en la posición adecuada de la retina.

Estos desplazamientos de la imagen de referencia, se utilizan para analizar la

fijación del paciente.

El software delimita dos regiones, P1, un circulo de 1° de radio, y P2, de 2°

de radio, las cuales utiliza para analizar la estabilidad de fijación, y que son

mostradas al final del examen junto con los demás datos relativos a la fijación. Esta

47

es clasificada como estable, relativamente inestable, e inestable, siguiendo la

clasificación de Fujii et al. (2002) (131), al igual que en el MP1. El MAIA también nos

caracteriza la fijación calculando el área de una elipse conteniendo todos los

puntos de fijación (BCEA). La BCEA se calcula teniendo en cuenta dos desviaciones

estándar conteniendo el 63% y el 95% de los puntos de fijación.

Entrenamiento de la Fijación

El microperímetro MAIA, basándose en el módulo del MP1, incorpora un

programa de entrenamiento de la fijación (MAIA Auditory Biofeedback Feature), el

cual permite seleccionar por parte del examinador la nueva localización retiniana a

entrenar, guiando al paciente para alinear esta nueva localización mediante la

utilización de señales sonoras (9,11,138).

Análisis de la Integridad Macular

Una novedad que incorpora el microperímetro MAIA frente al resto de

instrumentos es el módulo de asesoramiento de Integridad Macular, como es

denominado por el fabricante, el cual nos permite obtener un análisis sobre la

integridad funcional de la mácula. El examen de Integridad Macular del

microperímetro MAIA, ofrece según el fabricante unos resultados bastante fiables

en cuanto a la detección de daños en la DMAE y otras maculopatías.


A pesar de que se habían publicado estudios con resultados en sujetos

normales mediante el microperímetro MAIA (36,47,78,139–144), en el momento de la

realización de este estudio no existía ninguna referencia a los valores normativos

del microperímetro MAIA en sujetos normales caucásicos.

48

Tabla 1: Resumen de las características técnicas de los instrumentos SLO, MP1, OCT/SLO y MAIA. Estas características han sido divididas en función de si forman parte del sistema de observación de la imagen del fondo o del sistema de proyección de la microperimetría.

51

Capítulo 2

Hipótesis y Objetivos

53

Hipótesis

La microperimetría MAIA resulta una técnica útil para la caracterización de

la fijación y la sensibilidad retiniana en el ojo humano normal, ambliope, con

patología macular o con nistagmus, obteniéndose relaciones especificas del patrón

de fijación y la sensibilidad retiniana en cada uno de los grupos poblacionales

numerados, con potencial validez diagnostica.

Objetivos

Los objetivos generales son validar la consistencia en las medidas

proporcionadas por el Microperímetro MAIA en distintos grupos de pacientes, y

correlacionar los resultados obtenidos mediante microperimetría en cada grupo

poblacional con distintos parámetros clínicos.

Molina-Martin A, Pinero DP and Perez-Cambrodi RJ. Editorial: Microperimetry and

its Clinical Applications. EC Ophthalmology. 3.6 (2016): 433-434.

A continuación se detallan las publicaciones incluidas en la presente tesis,

en relación con cada uno de los objetivos específicos:

Objetivo A

Caracterizar los patrones de fijación, la sensibilidad retiniana, y la relación entre

ambas, en sujetos normales en función de la edad.

Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Normal values for microperimetry

with the MAIA microperimeter: sensitivity and fixation analysis in healthy adults and

children. Eur J Ophthalmol. 2017 Jan 23:0.

Objetivo B

Valorar la fiabilidad y la repetibilidad intersesión del microperímetro MAIA en

sujetos normales.

54

Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Reliability and Intersession

Agreement of Microperimetric and Fixation Measurements Obtained with a New

Microperimeter in Normal Eyes. Curr Eye Res. 2016; 41(3):400-9.

Objetivo C


ambas, en sujetos con patología macular.

Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Decreased Perifoveal Sensitivity

Detected by Microperimetry in Patients Using Hydroxychloroquine and without

Visual Field and Fundoscopic Anomalies. J Ophthalmol. 2015;2015:437271.

Objetivo D


ambas, en sujetos con ambliopía estrábica y anisometrópica.

Ainhoa Molina-Martín, Rafael Pérez- Cambrodí, Amparo Gil-Casas, David P. Piñero-

Llorens. Diferencias interoculares medidas mediante microperimetría: comparativa

entre sujetos normales y ambliopes. Artículo Científico. Gaceta de Optometría y

Óptica Oftálmica. Octubre 2016.

Objetivo E

Valorar la capacidad diagnostica y de uso clínico de la microperimetría en la

parametrización del nistagmus.

Molina A., Pérez-Cambrodí RJ, Ruiz-Fortes P, Laria C, Piñero DP. Utility of

microperimetry in nystagmus: a case report. Can J Ophthalmol. 2013 Oct; 48(5):e103-

5.

Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Fixation pattern analysis with

microperimetry in nystagmus patients. Can J Ophthalmol. 2015 Dec;50(6):413-21.

57

Capítulo 3

Materiales y Métodos

59

Materiales

El mecanismo y las características técnicas del microperímetro MAIA han

sido descritos con anterioridad en la introducción al igual que en los demás

microperímetros, pero debido a que el objetivo de la tesis es la evaluación del

microperímetro MAIA en distintos grupos de población, las condiciones del

examen son descritas a continuación de forma más extensa.

Microperimetría

Las características del estímulo (posición, contenido frecuencial, color)

determinan qué mecanismo tiene más probabilidad para responder. La respuesta

del observador estará condicionada además por las condiciones de adaptación y

por la tarea a realizar. Si las condiciones de iluminación, la distancia de

observación y las condiciones de adaptación del sujeto no están controladas, el

resultado no será fiable. Por lo tanto es necesario conocer las características del

instrumento, pero también las condiciones del examen.

Examen Sensibilidad

El examen perimétrico o de sensibilidad de la retina, al igual que en la CC

está basado en la medida del umbral incremental de luminancia, es decir, la

mínima cantidad de luz necesaria para que el ojo pueda detectar un estímulo

luminoso sobre un fondo. En el caso del Microperímetro MAIA, las condiciones de

iluminación del fondo (1.27 Cd/m2) y del estímulo (desde 0 Cd/m2 hasta 318

Cd/m2) nos permiten trabajar en un rango de iluminación fotópico en el que son

mayoritariamente los conos los que van a detectar los cambios de luminancia.

Además, al tratarse de un estímulo luminoso blanco, lo que hacemos es medir la

respuesta del canal acromático, y más concretamente del canal parvocelular

acromático.

60

Características del Estímulo

El tamaño del estímulo de medida que se proyecta es equivalente al de la

CC, siendo su tamaño fijo de Goldmann Tipo III. Este estímulo tiene un tamaño de

26 minutos de arco, el cual resulta suficientemente pequeño como para obtener

información detallada del campo visual y suficientemente grande como para poder

ser identificado con facilidad por el paciente.

Estímulo de Fijación

Al igual que en la perimetría convencional, el sujeto debe fijar un estímulo

central o estímulo de fijación durante la realización del examen, el cual consiste en

un círculo rojo con un diámetro de 1°. Mientras el sujeto mantiene la mirada en

este estímulo de fijación, van a ir proyectándose en distintas posiciones (superior,

inferior, nasal y temporal) y excentricidades, los estímulos de medida, los cuales

servirán para evaluar las distintas regiones de la retina. Este círculo, permite la

proyección de un estímulo de medida en su centro (Figura 1).

Patrón de Proyección

El patrón de proyección que van a seguir estos puntos viene

predeterminado por el instrumento en una grilla estándar formada por 37 puntos

distribuidos en tres círculos concéntricos de 12 puntos cada uno más el punto

central (Figura 1). Además, este patrón puede ser modificado por el examinador,

añadiendo o quitando posiciones manualmente para personalizar las distintas

regiones de la retina a evaluar. El tiempo de proyección de cada estímulo está

configurado para ser de 200 ms.

Tarea

La tarea a realizar por el sujeto es la de detectar el estímulo luminoso en las

distintas posiciones sin desplazar la mirada del estímulo de fijación central.

Cuando el sujeto detecta un estímulo debe responder presionando un pulsador

para registrar su respuesta. Estos estímulos de medida son proyectados con

distintas luminancias, por lo que habrá estímulos que serán fácilmente detectables

por el sujeto y otros que se encuentren por debajo de su umbral de detección, es

61

decir, que tengan luminancias inferiores a las que puede detectar el sujeto, y por

tanto no sean detectadas.

Estrategia

En el caso del Microperímetro MAIA existen dos tipos de examen en función

de la estrategia mediante la cual se van a ir definiendo las luminancias de los

estímulos, el Fast Exam o examen rápido y el Expert Exam o examen completo. El

Fast Exam consiste en la presentación del estímulo de máxima intensidad en las

distintas posiciones del patrón para detectar aquellas regiones de la retina que

responden a la luz y aquellas que no. Su duración es menor al examen completo,

como su nombre indica, y sirve para hacerse una idea del deterioro de la retina en

aquellos casos en los que existe un daño profundo o la colaboración del sujeto

impide la realización de un examen completo fiable.

El Expert Exam está basado en una estrategia en forma de escalera (4-2). En

primer lugar se presentan los estímulos de mayor luminancia para asegurarse de

que el sujeto los puede detectar, ya que si el deterioro en la retina fuera tal que el

sujeto no pudiera detectar los estímulos de mayor intensidad, no tendría sentido

proyectar los de menor intensidad, y por tanto el instrumento no resultaría

sensible para ese sujeto.

Cuando la respuesta del sujeto indica que el punto no es detectado, el

instrumento aumenta la intensidad del estímulo, mientras que cuando la respuesta

es que el sujeto si detecta el punto, el instrumento reduce la intensidad. A medida

que vamos obteniendo respuestas, el instrumento irá acotando el rango de

intensidades haciendo pasos primero de 4 dB y luego de 2 dB hasta hallar el último

estímulo que es detectado por el sujeto.

Condiciones de iluminación

Las condiciones de iluminación, además de las definidas por el propio

instrumento como la luminancia del fondo o la intensidad de los estímulos de

medida, también se verán afectadas por la iluminación ambiente de la sala donde

se realice el examen. Por este motivo, las medidas se realizaron en una misma

62

consulta, una sala aislada de luz natural, y con la iluminación apagada, sin luz

artificial.

Las condiciones de adaptación del observador, como el tiempo de

adaptación a la oscuridad también afectan a los resultados del examen. Por este

motivo, se esperó un periodo de tiempo de aproximadamente 3 minutos antes de

realizar el examen perimétrico, asumiendo que este tiempo puede resultar escaso

en algunos sujetos o excesivo en otros.

Figura 1: Imagen extraída del examen del ojo izquierdo de un sujeto de 26 años. La posición de los puntos de medida sigue la distribución de la grilla estándar de 37 puntos. Sobre esta imagen se ha superpuesto el estímulo de fijación central (círculo rojo) para visualizar mejor su posición.

Examen Fijación

La fijación del MAIA, como ya se ha comentado, es registrada mediante la

utilización de Eye Trackers de alta velocidad los cuales, no solo detectan las

pérdidas de fijación, sino que además las corrigen automáticamente para

garantizar que el estímulo de medida caiga siempre en la posición retiniana

correcta. Además de corregir las pérdidas de fijación, nos proporcionan las

coordenadas espaciales de los movimientos de fijación producidos durante el

63

examen. Estas posiciones son representadas como una nube de puntos de fijación

proporcionándonos información sobre las características de fijación del paciente

(Figura 2).

Figura 2: Imagen extraída del examen del ojo derecho de un sujeto de 56 años. Los puntos azules representan cada una de las posiciones de la fijación registradas durante el examen perimétrico. Las elipses fucsia representan la BCEA con el 95% (elipse mayor) y el 63% (elipse menor) de los puntos de fijación.

A partir de las posiciones físicas de estos puntos de fijación el instrumento

nos permite realizar dos tipos de análisis de la fijación: el análisis de la estabilidad

de fijación a partir de los Índices P1 y P2; y el análisis de la BCEA calculada a partir

de las posiciones físicas de estos puntos.

Índices P1 y P2

Para clasificar la fijación en función de su estabilidad, el instrumento

proporciona dos índices, P1 y P2, que representan el porcentaje de puntos de

fijación respecto al total, que se encuentran dentro de un círculo de 1° y 2° de radio

respectivamente. En función de los valores de estos índices, el instrumento

proporciona una clasificación clínica de la estabilidad de fijación de acuerdo al

criterio de Fujii et al. (2002)(131) de la siguiente forma: estable, si P1 > 75%;

64

relativamente inestable, si P1 < 75% y P2 es > 75%; e inestable, si P2 es < 75%

(Figura 3).

Figura 3: Porción extraída del examen de fijación de un sujeto de 56 años. El valor de los índices P1 y P2 es proporcionado, además de su clasificación clínica en función de estos valores.

Bivariate Contour Ellipse Area

Más información acerca de la fijación puede obtenerse de la nube de puntos

a partir del análisis de la BCEA, y los ejes mayor y menor de esta elipse. La BCEA

representa el área de una elipse (en grados al cuadrado), la cual contiene todos los

puntos de fijación, y que el instrumento nos proporciona considerando el 63%

(BCEA63) y el 95% (BCEA95) de estos puntos (Figura 2).

En cuanto a los ejes mayor y menor de la elipse de fijación, estos son

proporcionados por el instrumento tanto en el caso de la BCEA63 como la BCEA95.

Concretamente, el eje mayor y menor de la BCEA95 son utilizados para cuantificar

la dispersión de puntos de fijación en dos direcciones principales, perpendiculares

entre sí, la horizontal y la vertical. Además, el MAIA nos proporciona un ángulo

para ambas elipses, el cual nos indica la dirección a la que están orientadas (Figura

4).

Como podemos observar en la Figura 4A, el eje mayor de la BCEA95

subtiende 1.9° mientras que el eje menor subtiende 1.6°, coincidiendo con el eje

horizontal y vertical de la elipse respectivamente. En la Figura 4B, el primer eje

que se nos proporciona es el de 1.4° y el segundo el de 1.8°, los cuales no coinciden

con los ejes mayor y menor, sino que se encuentran invertidos. Esto es debido a

que independientemente de cual sea el eje mayor o menor, el instrumento nos

proporciona siempre en primer lugar el eje horizontal y después el vertical. Por

este motivo, decidimos abandonar el término eje mayor y menor y referirnos a los

ejes por su posición horizontal (H) y vertical (V).

65

Figura 3: Imágenes extraídas del examen de fijación de dos sujetos. En la imagen de la izquierda (Figura 4A) podemos observar la orientación predominantemente horizontal de la elipse. En la imagen de la derecha (Figura 4B) podemos observar la orientación predominantemente vertical de la elipse. Debajo se muestran los valores del eje mayor y menor, el área total y el ángulo para BCEA63 y BCEA95.

A B

Figura 5: Representación de los parámetros de fijación extraídos de las coordenadas X e Y. La posición media horizontal (Mean X) y vertical (Mean Y), los valores máximos (Max X y Max Y) y mínimos (Min X y Min Y), y el rango de posiciones horizontal (Rango X) y vertical (Rango Y) se encuentran representados en negro. Estos son añadidos al eje horizontal (H) y vertical (V) proporcionados por el microperímetro.

66

Las coordenadas X e Y de cada uno de los puntos de fijación son registradas

con el tiempo y pueden ser extraídas del instrumento para un análisis más

complejo de la fijación. Estas coordenadas son medidas desde el extremo superior

izquierdo de la imagen de referencia, y por lo tanto dependerán de la captura de

esta imagen para ser representadas.

Estas coordenadas X e Y, también nos permiten caracterizar otros

parámetros de fijación como pueden ser la posición media horizontal (Media X) y

vertical (Media Y), los valores máximos (Max X y Max Y) y mínimos (Min X y Min

Y), y el rango de posiciones horizontal (Rango X) y vertical (Rango Y) (Figura 5).

Estos nuevos parámetros serán utilizados junto a los parámetros

microperimétricos proporcionados por el instrumento (P1, P2, BCEA95, BCEA63,

H y V) para un mejor análisis de la fijación de los sujetos.

Preferred Retinal Locus

El examen de fijación del MAIA, nos proporciona información sobre la

posición de los PRL del paciente, realizando un análisis de la fijación antes y

durante la realización del examen perimétrico.

Al comienzo del examen, el instrumento invierte los primeros 10 segundos

el calcular la localización del punto de preferencia de fijación del paciente,

obteniendo 250 puntos de localización mientras el paciente presta atención,

únicamente, al estímulo de fijación central. El centro físico de estos resultados es

designado como High-PRL o PRL inicial, y es utilizado como referencia para el

alineamiento durante el examen (145).

Al final del examen perimétrico, se realiza una segunda estimación de la

localización del PRL, esta vez incluyendo todas las coordenadas X e Y de los puntos

de fijación registrados durante la realización del examen perimétrico, y que recibe

el nombre de Low-PRL o PRL final. La posición de este PRL es donde se centra la

BCEA, es decir, es el baricentro de las coordenadas X e Y (145).

El motivo de diferenciar ambos PRL es que la tarea que se realiza durante la

obtención de cada uno de ellos es distinta. En el caso del PRL High, este se obtiene

mientras el sujeto mantiene su máxima atención exclusivamente en la observación

67

del estímulo central. En el caso del PRL Low, el sujeto se encuentra realizando el

examen perimétrico, por lo que su atención sobre el punto de fijación central se

verá distraída por las respuestas del examen. Autores como Morales et al. (2013)(5)

y Longhin et al. (2013)(146) han estudiado las diferencias en las posiciones de

ambos PRL en función de la tarea.

Análisis de la Integridad Macular

A partir de los resultados de sensibilidad, la edad del sujeto y otros, se

obtiene un índice de integridad macular el cual nos aporta información sobre si los

resultados difieren o no significativamente de los valores normales, es decir,

aquellos resultados debidos al decrecimiento de la sensibilidad normal asociada a

la edad, o como patológicos, aquellos debidos a la degeneración macular y otras

patologías de la retina central. El instrumento clasifica los pacientes como

normales, si la perdida no es mayor al 40%; sospechosos, si la perdida se

encuentra entre el 40 y 60%; y anómalos, si la perdida es mayor al 60%.

Desconocemos la fórmula de cálculo que utiliza el fabricante para llegar a

este índice, ni tampoco los datos que utiliza para llegar a él.

El único trabajo que hemos encontrado al respecto es el realizado por

Smolek et al. (2010) (142) en el que se evalúan 494 sujetos normales y 317 con

DMAE de edades comprendidas entre los 21 y los 92 años con el objetivo de

comparar dos métodos de medida de la sensibilidad retiniana. Según estos autores,

la gradación de la severidad del daño retiniano, es posible mediante el MAIA, pero

la superposición de las distribuciones de los distintos grupos (normales,

sospechosos y anormales) es difícil de evitar, más cuando solo es utilizada la media

de sensibilidad para determinar el grado de la patología. Es por ello que proponen

la utilización de dos métodos de screening para DMAE, el Sparse Grid Method, el

cual utiliza 37 puntos, la media del estímulo, edad, y K-Value (número de puntos

por debajo de 24 dB); y el Full Grid Method, el cual utiliza 61 puntos, y la desviación

estándar de la nube de puntos de fijación, además de los datos anteriores, con el

objetivo de comparar ambos métodos.

68

Los resultados que obtienen, son de una sensibilidad de 92.8% y una

especificidad de 96.3%, en el caso del Full Grid Method, y de una sensibilidad de

88.8% y una especificidad de 98.6%, en el caso del Sparse Grid Method,

demostrando las mejoras que ofrecen estos dos métodos respecto a la utilización

de un único factor en la detección de daños en la DMAE, y otras maculopatías

asociadas a la edad (142).

69

Material Complementario

En todos los sujetos estudiados se realizó un examen optométrico y

oftalmológico completo en los que se incluían la refracción, la mejor agudeza visual

corregida (BCVA), y evaluación del fondo de ojo mediante OCT.

La OCT utilizada para la evaluación del fondo de ojo es la 3D OCT 2000

(Topcon, Japan), concretamente se realizó el examen macular 3D Scan Macula el

cual realiza 128 líneas de escáner horizontal con 512 A-Scan abarcando un área de

6×6mm. La retinografía proporcionada por esta OCT es de 45°.

La refracción objetiva se estimó mediante autorrefractómetro TRK-1P

(Topcon, Japan) y fue confirmada mediante retinoscopía (Welch Allyn, USA). La

refracción subjetiva se realizó mediante foróptero VT-10 (Topcon, Japan), y la

BCVA se midió a 6 metros mediante proyector ACP-8 (Topcon, Japan) en escala

decimal.

Adicionalmente, en algunos grupos se midieron además otros parámetros

clínicos como el estado binocular mediante Cover Test Uncover y Alternante en

visión próxima y lejana, Test de 4 puntos de Worth en visión próxima y lejana, y la

estereopsis mediante el Test TNO (Richmond Products, USA). La dominancia ocular

fue también analizada mediante tres métodos: direccional mediante el Test “Hole

in the Card”, motora mediante el Test del Punto Próximo de Convergencia y

sensorial mediante el Test del Filtro Rojo (147).

Puntualmente, también se hizo uso del video-oculógrafo SMI 3DVideo-

Oculography (SensoMotoric Instruments, Germany) con el módulo de

nistagmografía el cual nos proporciona una resolución espacial de 0.05° en el caso

de movimientos horizontales y verticales, y de 0.1° para los torsionales.

Las campimetrías fueron llevadas a cabo mediante el Humphrey Field

Analyzer (Carl Zeiss, Germany) con la estrategia 10-2 de umbral.

71

Métodos

Pacientes

Los pacientes a estudio fueron divididos en distintos grupos según sus

características clínicas, en función del objetivo para el que se realizan las medidas

microperimétricas, por lo que los criterios de inclusión y exclusión de cada grupo

también vienen determinados por estos objetivos.

Todos los voluntarios leyeron y firmaron previamente un consentimiento

informado acorde con lo establecido en la Declaración de Helsinki, que fue

aprobado por el comité de ética local.

Sujetos Normales

Con el objetivo de crear una base de datos normativa para el

microperímetro MAIA a partir de la medida de sujetos normales se midieron un

total de 237 sujetos de edades comprendidas entre los 10 y los 70 años. Los

criterios de inclusión fueron la ausencia de patología ocular, una refracción cuyo

equivalente esférico se encontrara dentro del rango de medida del instrumento (-

15 a +10 Dp) y una BCVA de al menos 0.9 en escala decimal. No fueron aplicadas

ningún tipo de restricción en términos de sexo o raza, pero finalmente todos los

sujetos examinados fueron caucásicos. Los criterios de exclusión fueron la

presencia de cualquier tipo de patología ocular y la cirugía ocular previa.

Con el objetivo de analizar la fiabilidad y la repetibilidad intersesión del

microperímetro MAIA en sujetos normales, se midieron un total de 44 sujetos en

tres sesiones de medida separadas una semana. Los criterios de inclusión fueron la

ausencia de patología ocular, una refracción cuyo equivalente esférico se

encontrara dentro del rango de medida del instrumento (-15 a +10 Dp) y la

posibilidad de poder acudir a las tres sesiones de medida. No fueron aplicadas

ningún tipo de restricción en términos de sexo o raza. Los criterios de exclusión

fueron la presencia de cualquier tipo de patología ocular y la cirugía ocular previa.

72

Sujetos Patológicos

Con el objetivo de analizar los resultados microperimétricos del

microperímetro MAIA en sujetos con patología macular, se midieron un total de 14

sujetos divididos en dos grupos, el grupo control formado por 7 sujetos normales y

el grupo patológico formado por 7 sujetos en tratamiento mediante

Hidroxicloroquina (HCQ). Los criterios de inclusión en el grupo control fueron la

ausencia de patología ocular y una refracción cuyo equivalente esférico se

encontrara dentro del rango de medida del instrumento (-15 a +10 Dp). En el

grupo de sujetos patológicos se incluyeron aquellos sujetos tratados mediante

HCQ al menos un año antes del examen, sin alteraciones retinianas detectables en

fondo de ojo y sin alteraciones en el campo visual. No fueron aplicadas ningún tipo

de restricción en términos de sexo o raza. Los criterios de exclusión fueron la

presencia de cualquier otro tipo de patología ocular y la cirugía ocular previa en

ambos grupos.

Sujetos con Alteraciones de la Visión Binocular

Con el objetivo de analizar los resultados microperimétricos del

microperímetro MAIA en sujetos con anomalías de la visión binocular, se midieron

distintos grupos de sujetos en función de la anomalía binocular como sujetos

anisométropes, estrábicos y sujetos con ambliopía (estrábica y anisometrópica).

Únicamente los resultados relativos a sujetos con ambliopía anisometrópica fueron

publicados finalmente.

Por lo tanto, con el objetivo de analizar los resultados microperimétricos en

sujetos con ambliopía anisometrópica se midieron un total de 6 sujetos a los cuales

se comparó con el grupo control de sujetos normales descrito anteriormente. Los

criterios de inclusión fueron ambliopía asociada a una anisometropía mayor a dos

dioptrías entre ojos, ambos ojos eran hipermétropes, las BCVA de ambos ojos

diferían al menos en dos líneas (escala decimal), y no existía supresión del ojo

amblíope. No fueron aplicadas ningún tipo de restricción en términos de sexo o

raza. Los criterios de exclusión fueron la presencia de cualquier tipo de patología

ocular y la cirugía ocular previa en ambos grupos.

73

Sujetos con Nistagmus

Con el objetivo de valorar la capacidad diagnostica y de uso clínico de la

microperimetría en la parametrización del nistagmus mediante el microperímetro

MAIA se midieron un total de 8 sujetos cuyo único criterio de inclusión era la

presencia de cualquier tipo de nistagmus, asociado o no a patología ocular. No

fueron aplicadas ningún tipo de restricción en términos de sexo, raza o edad.

75

Protocolo de Examen

Se definió un protocolo de examen previo común a todos los sujetos el cual

incluía la anamnesis, refracción, toma de agudeza visual (AV) y evaluación de

fondo de ojo mediante OCT, con el objetivo de clasificar a los sujetos en los

distintos grupos. Además, se definió un protocolo de examen perimétrico también

común a todos los grupos consistente en el Expert Exam y cuyas características han

sido descritas anteriormente.

La única variante en el protocolo de examen entre los distintos grupos

examinados es la realización del examen perimétrico en condiciones monoculares

o binoculares.

Condiciones Monoculares y Binoculares

A diferencia de la campimetría convencional de cúpula, en el MAIA los

estímulos son proyectados sobre la retina del paciente, y por tanto cuando se

examina un ojo es imposible que el otro pueda percibir estos estímulos. Por lo

tanto, en el estricto uso de la palabra, todas las perimetrías se realizaron en

condiciones monoculares. A lo que nos referimos mediante el término “binocular”

son las condiciones en las que se encontraba el ojo no examinado, es decir, si se

encontraba ocluido o no. En adelante, nos referiremos a examen monocular

cuando la perimetría se realice en un ojo manteniendo el otro ocluido, mientras

que nos referiremos a examen “binocular” cuando ambos ojos se encuentren

desocluídos.

El motivo de realizar estas dos variantes en las condiciones de medida es la

incertidumbre de si la oclusión o no del ojo no examinado pudiera afectar a las

medidas del otro ojo durante el examen. No existen hasta la fecha estudios que

valoren si existen diferencias significativas en las medidas en función de si se

realiza con el ojo no examinado ocluido o no, sino que depende de cada

examinador el realizar las medidas monocular o binocularmente. Ante esta

incertidumbre, decidimos realizar las medidas en ambas condiciones y estudiar si

existen dichas diferencias, y que grupo de sujetos examinado pudiera ser más

susceptible de verse afectado.

76

En el caso del grupo de sujetos normales, se procedió a realizar el examen

mediante microperimetría en ambos ojos de forma monocular, es decir se examinó

el ojo derecho mientras el ojo izquierdo se encontraba ocluido y de igual forma el

ojo izquierdo. Ambas medidas se realizaron consecutivamente tras un periodo de

descanso de unos minutos entre ambos exámenes para evitar que el efecto fatiga

afectara a las medidas. Además, a un porcentaje de estos sujetos normales se les

realizaron dos medidas adicionales mediante MP en dos sesiones distintas, las

cuales consistían en el mismo procedimiento descrito pero con una semana de

diferencia entre sesiones.

En el caso del grupo de sujetos con problemas de visión binocular, se

procedió a realizar el examen mediante MP con algunas variantes en función del

subgrupo examinado. De esta forma, en aquellos sujetos con anisometropía

(diferencias en la refracción de ambos ojos pero con AV similares) se añadieron a

las medidas de ambos ojos monoculares dos medidas binoculares adicionales tanto

en el ojo dominante como en el no dominante. En aquellos sujetos con estrabismo

(desviación ocular alternante con AV similar en ambos ojos), se realizaron

igualmente dos medidas binoculares adicionales en ambos ojos. En el caso de

sujetos ambliopes, tanto anisometrópicos como estrábicos, en los que existía una

clara dominancia ocular hacia unos de los ojos, además de las medidas

monoculares se realizó una tercera medida binocular en el ojo no dominante.

En el caso del grupo de sujetos con nistagmus, se procedió a realizar el

examen monocular mediante microperimetría y también el examen binocular en

ambos ojos.

77

Análisis Estadístico

El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS versión 19.0

para Windows (IBM, Amonk, NY, USA). El mismo nivel de significación de p<0.05 fue

utilizado para todos los test estadísticos.

La normalidad de las variables fue evaluada mediante el Test Kolmogorov-

Smirnov, y se utilizó un nivel de confianza del 95% y nivel de significancia del 5%.

Se consideró que los datos seguían una distribución normal en aquellos casos en

los que el p-valor era superior a 0.05.

El Test de Mann-Whitney fue utilizado para evaluar las diferencias entre

grupos de edad utilizando la corrección de Bonferroni para comparaciones

múltiples.

El coeficiente de Correlación de Spearman fue utilizado para correlacionar

los parámetros microperimétricos con parámetros clínicos como la edad y la AV.

Además, este fue utilizado para evaluar la correlación de los parámetros

microperimétricos entre sesiones de medida.

La Regresión Cuantil fue utilizada para modelizar el efecto de la edad en la

sensibilidad retiniana para diferentes percentiles (de 0.05 a 0.95) utilizando para

la regresión el algoritmo de Barrodale y Roberts.

El Test de Friedman fue utilizado para analizar las diferencias entre las tres

sesiones de medida consecutivas. Posteriormente, las sesiones fueron comparadas

dos a dos mediante el Test de Wilcoxon utilizando el ajuste de Bonferroni.

El Test de Wilcoxon también fue utilizado para analizar las diferencias entre

grupos control y examinados. En aquellos casos en los que se pudieron aplicar

tests paramétricos, se utilizó el Test de Student para muestras apareadas, en el

caso de las comparaciones entre grupos examinados.

El acuerdo intersesión fue evaluado por medio del análisis de regresión de

Passing-Bablok. Este análisis se realizó por medio del programa MedCalc (MedCalc,

Ostende, Belgium). La primera y tercera medida fueron comparadas para evaluar la

78

consistencia. Mediante este análisis se compara la relación entre la línea de

identidad, es decir, aquella que representa la igualdad entre los resultados de la

primera y la tercera medida (x = y), y la línea de regresión, obtenida a partir de los

resultados reales obtenidos.

La diferencia interocular normal entre ojos se estableció mediante el límite

superior del intervalo de confianza del 95% de los resultados de los individuos

(IC95).

81

Capítulo 4

Resultados y Conclusiones

83

Objetivo A

85

Caracterizar los patrones de fijación, la sensibilidad retiniana, y la relación

entre ambas, en sujetos normales en función de la edad.

Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Normal values for microperimetry

with the MAIA microperimeter: sensitivity and fixation analysis in healthy adults and

children. Eur J Ophthalmol. 2017 Jan 23:0.

La sensibilidad retiniana varía en función de la edad, siendo mayor en

sujetos jóvenes y disminuyendo progresivamente a medida que avanzamos en

edad (110–113). Existen múltiples estudios que demuestran la pérdida de sensibilidad

producida con la edad mediante campimetría convencional (114) o mediante otros

microperímetros como el SLO, MP1 o el OCT/SLO (110–113). Estos estudios están

enfocados principalmente al estudio de poblaciones adultas, y existen pocos datos

sobre qué sucede en poblaciones infantiles (120,148), debido principalmente a la

dificultad en la toma de medidas y la menor fiabilidad en los resultados.

Mediante este trabajo se persigue la obtención de una base de datos

normativa en función de la edad a partir de la cual poder comparar los resultados

obtenidos en los distintos grupos de sujetos examinados. Se analizaron distintos

parámetros como la sensibilidad retiniana (AT), la integridad macular (MI), y la

fijación de los sujetos a partir de los índices P1 y P1, la elipse de puntos (BCEA95 y

BCEA63) y los diámetros horizontal (H) y vertical (V) de dicha elipse, y sus

variaciones en función de la edad de los sujetos.

87

Resultados

Con este objetivo se midieron un total de 237 ojos de 237 sujetos sanos, 103

hombres (43.5%) y 134 mujeres (56.5%), de edades comprendidas entre los 10 y

los 70 años (edad media de 30.63 ± 16.23 años). La muestra fue dividida a su vez

por edad en 6 subgrupos: 10 a 20 años (Grupo 1), 21 a 30 años (Grupo 2), 31 a 40

años (Grupo 3), 41 a 50 años (Grupo 4), 51 a 60 años (Grupo 5), and 61 a 70 años

(Grupo 6). Los resultados medios obtenidos en cada subgrupo para cada uno de los

parámetros a estudio se muestran en la Tabla 2.

El motivo de realizar estas medidas en sujetos normales es, que si bien el

microperímetro MAIA posee una base de datos mediante la cual compara los

sujetos examinados, esta no varía en función de la edad del sujeto, es decir, todos

los sujetos independientemente de su edad son comparados con los mismos

resultados de normalidad (Figura 6).

Como ejemplo podemos observar la Figura 6A, en la que se muestran los

resultados del examen de un sujeto de 22 años el cual obtiene unos resultados de

sensibilidad medios de 34.4 dB. , y que el instrumento sitúa en la región de

sensibilidad máxima del gráfico. En la Figura 6B, observamos los resultados del

examen de un sujeto de 64 años el cual obtiene unos resultados de sensibilidad

medios de 29.6 dB, y que el instrumento sitúa en una región de sensibilidad

Figura 6: Porción extraída del examen de sensibilidad de dos sujetos. Arriba (Figura 6A) se muestran los resultados de sensibilidad de un sujeto de 22 años. Abajo (Figura 6B) se muestran los resultados de sensibilidad de un sujeto de 64 años. La campana verde representa los resultados de la base de datos normativa proporcionada por el instrumento.

A

B

88

Gráfica 1: Representación de los resultados individuales obtenidos para cada sujeto (negro). En la imagen de la izquierda (Gráfica 1A) podemos observar los resultados de sensibilidad media (AT) en función de la edad. En la imagen de la derecha (Gráfica 1B) podemos observar los resultados del índice de integridad macular (MI) en función de la edad. Las líneas rojas representan la media y los límites del IC95.

inferior a la del sujeto anterior. Como podemos observar en ambas figuras, los

datos con los que compara el instrumento nuestros resultados obtenidos son los

mismos (campana verde) (Figura 6).

Por este motivo decidimos analizar la sensibilidad retiniana en función de

la edad mediante el microperímetro MAIA para comprobar si realmente existe una

correlación entre ambas, y evaluar si existen diferencias significativas entre los

distintos subgrupos de edad examinados. Los resultados obtenidos se muestran en

la Gráfica 1.

En el caso de la fijación, no existe una base de datos normativa a partir de la

cual comparar los resultados obtenidos, sino que la estabilidad de fijación es

determinada en función de la clasificación de Fujii et al. (2002)(131). Por este motivo

decidimos analizar los índices P1 y P2 en función de la edad para comprobar si

realmente existe una correlación entre ambas, y evaluar si existen diferencias

significativas entre los distintos subgrupos de edad examinados. Los resultados

obtenidos se muestran en las Gráficas 2A y 2B (Gráfica 2).

Existen además otros parámetros proporcionados por el instrumento que

nos permiten caracterizar el patrón de fijación como la BCEA95, BCEA63, y el

diámetro H y V, los cuales también fueron analizados en función de la edad. Los

resultados obtenidos se muestran en las Gráficas 2C, 2D, 2E y 2F (Gráfica 2).

A

B

89

Gráfica 2: Representación de los resultados individuales obtenidos para cada sujeto (negro) en función de la edad para los índices P1 (Gráfica 2A), P2 (Gráfica 2B), BCEA95 (Gráfica 2C), BCEA63 (Gráfica 2D), diámetro H (Gráfica 2E) y V (Gráfica 2F). Las líneas rojas representan la media y los límites del IC95.

A B

C D

E F

90

Tabla 2: Resumen de los resultados medios ± SD de la sensibilidad (AT), el índice de integridad macular (MI), los índices P1 y P2, el área de la elipse (BCEA95 y BCEA63), y el diámetro H y V de la elipse, obtenidos en cada subgrupo de edad. Entre paréntesis, los valores máximos y mínimos obtenidos para cada parámetro y grupo.

91

Los principales hallazgos y consideraciones sobre los resultados obtenidos se

exponen a continuación:

• La correlación de los parámetros microperimétricos estudiados con la edad

resultó estadísticamente significativa tanto en el caso de la sensibilidad

como en la fijación (p<0.01): AT (rho -0.47), P1 (rho -0.37), BCEA95 (rho -

0.43), BCEA63 (rho -0.42), H (rho -0.43), y V (rho -0.40). Como se puede

observar en la Gráfica 1A, la sensibilidad retiniana decrece con la edad de

los sujetos. En el caso de la fijación, esta también empeora con la edad

mostrando valores más bajos para P1 y P2, y valores mayores para BCEA95,

BCEA63, diámetro H y V, es decir, una mayor inestabilidad en la fijación a

mayor edad como puede observarse en la Gráfica 2.

• La relación entre la sensibilidad retiniana y la edad fue estudiada mediante

Regresión Cuantil para diferentes percentiles con el objetivo de modelizar

esta relación. Los resultados obtenidos pueden verse a continuación en la

Tabla 3.

Para valores de edad medios (cuantil 0.50), la sensibilidad decrece con la

edad de la forma AT = 33.49 - 0.02 * Edad. Para edades por debajo de la

media (cuantiles desde 0.05 a 0.50), la ordenada en el origen y la pendiente

varían de 30.98 a 33.50 y de -0.036 a -0.014, respectivamente. Para edades

por encima de la media (cuantiles desde 0.50 a 0.95), la ordenada en el

origen y la pendiente varían de 33.49 a 35.10 y de -0.025 a -0.011,

respectivamente.

Tabla 3: Resultados de pendiente y ordenada en el origen obtenidos mediante regresión cuantil para diferentes percentiles.

92

Un mejor análisis de esta relación y sus implicaciones puede observarse en

la representación gráfica de la regresión cuantil en función del percentil

(desde 0.05 a 0.95), como podemos observar en la Gráfica 3.

Estos resultados nos confirman una relación inversa entre la edad y la

sensibilidad retiniana, pero además esta relación varía en función de la edad

de los sujetos. Así, para sujetos por debajo de la edad media o sujetos

jóvenes (cuantiles entre 0.05 y 0.50), la sensibilidad decrece con la edad en

menor medida que en el caso de sujetos por encima de la edad media o de

mayor edad (cuantiles entre 0.50 y 0.95). En otras palabras, la sensibilidad

retiniana disminuye con la edad, y esta disminución es más pronunciada en

aquellos sujetos mayores.

• El análisis de Mann-Whitney mostró diferencias en la sensibilidad retiniana

entre algunos grupos. Concretamente el Grupo 2 obtuvo valores de

sensibilidad significativamente mayores a los obtenidos por todos los

grupos (1, 4, 5 y 6) a excepción del Grupo 3. El Grupo 6 obtuvo valores de

sensibilidad significativamente menores a los obtenidos por todos los

grupos (1, 2, 3 y 4) a excepción del Grupo 5.

Gráfica 3: Análisis de regresión cuantil para la relación entre la edad y la sensibilidad. La gráfica muestra la variación de pendiente (izquierda) y ordenada en el origen (derecha) en función del percentil (desde 0.05 hasta 0.95).

93

El Grupo 1 obtuvo valores de sensibilidad retiniana significativamente

menores que los obtenidos en el Grupo 2, mientras que los valores fueron

significativamente mayores a los obtenidos en el Grupo 5 y 6 (Tabla 4).

• El análisis de la fijación también mostró diferencias significativas entre

algunos grupos. Concretamente el Grupo 2 mostraba una mejor fijación que

los grupos 4, 5 y 6 para los índices P1 y P2, BCEA95 y BCEA63, y ambos

diámetros. El Grupo 1 mostraba diferencias significativas en la fijación con

el Grupo 2 y el Grupo 6 (Tabla 5).

• No se encontraron diferencias significativas entre hombres y mujeres para

ninguno de los parámetros a estudio (p≥0.48).

Tabla 4: Resultados del Test de Mann-Whitney tras comparar la sensibilidad media entre grupos. Se marcan en negrita los resultados estadísticamente significativos.

94

Tabla 5: Resultados del Test de Mann-Whitney tras comparar los parámetros de fijación entre grupos.

95

Conclusiones

A pesar de que se habían publicado estudios con resultados en sujetos

normales mediante el microperímetro MAIA, bien para su comparación con otros

instrumentos (139–141) o con poblaciones patológicas como grupo control (36,47,78,142–

144), en el momento de la realización de este estudio no existía ninguna referencia a

los valores normativos del microperímetro MAIA en sujetos normales caucásicos.

En el caso de la sensibilidad, Vujosevic et al. (2011) (36) realizaron un estudio

entre los que midieron a 200 sujetos normales de edades comprendidas entre los

50 y 87 años, encontrando una media de sensibilidad umbral de 29.78 ± 1.71 dB en

estos (36). Smolek et al. (2010) (142) también estudiaron en su artículo 494 ojos de

sujetos normales, en los que encontraron unos resultados de umbral de

sensibilidad de 30.53 ± 1.55 dB, en el caso del grupo de sujetos jóvenes (20-29

años), mientras que este fue de 27.8 ± 2.42 dB, en el caso del grupo de mayor edad

(80-89 años) (142). Sato et al. (2013) (78) encontraron resultados de sensibilidad en

torno a 26.9 ± 1.5 dB en una muestra de 29 sujetos de edad media 64.3 ± 12.2 años (78). Recientemente, Fujiwara et al. (2014)(149) evaluaron la sensibilidad retiniana

en una población de 120 sujetos japoneses y su variación con la edad, encontrando

una disminución de sensibilidad de 0.6 dB por cada década (149). En el presente

estudio, los resultados de sensibilidad medios obtenidos fueron de: 33.46 ± 1.09

dB en el grupo de 20 a 29 años en comparación a los resultados de Smolek et al.

(2010) (142); y de 31.89 ± 1.62 dB en el grupo de 50 a 59 años y de 30.49 ± 2.22 dB

en el grupo de 60 a 69 años en comparación a los resultados de Vujosevic et al.

(2011) (36) y Sato et al. (2013) (78). Justificamos estas diferencias debido a que las

edades de las muestras no pueden ser directamente comparables.

En cuanto a los resultados de sensibilidad obtenidos mediante otros

instrumentos, existen estudios sobre los valores de normalidad obtenidos

mediante MP1 (135,150–152) y OCT/SLO (113,137), pero estos resultados no pueden ser

comparados con el MAIA debido a las diferencias en las características técnicas

existentes entre instrumentos, como pueden ser la intensidad y el tamaño del

estímulo, la iluminación del fondo, o la estrategia de medida. Esto ocurre también

en el caso de otros microperímetros (136), en los que se han creado algoritmos de

96

equiparación de unidades para poder comparar los resultados entre instrumentos (126–129,136).

Podemos concluir que nuestros resultados coinciden con los resultados de

otros estudios en los que se demuestra la disminución de la sensibilidad retiniana

con la edad (110–113), también en el caso del microperímetro MAIA (149), y por tanto

la edad de los sujetos debe tenerse en cuenta a la hora de clasificar la sensibilidad

de un sujeto como normal o patológico.

En el caso de la estabilidad de fijación, Vujosevic et al. (2011) (36) también

estudiaron los índices P1 y P2 obteniendo valores de 88.79 ± 15.18 %, y 97.05 ±

6.18 %, respectivamente (36). Recientemente, Morales et al. (2016)(145) han

publicado una base de datos de referencia para los resultados de fijación en 358

sujetos normales obteniendo valores medios del 95% para P1, y de 99% para P2 (145). Los resultados obtenidos de los parámetros P1 y P2 en nuestro estudio eran

del 98.10 ± 3.45 % y 99.55 ± 1.09 %, respectivamente. Justificamos las diferencias

encontradas con Vujosevic et al. (2011) (36) debido a las diferencias en las edades

de la muestras. Por otro lado, estos resultados son similares a los hallados por

Morales et al. (2016)(145).

Nuestros resultados obtenidos para P1 y P2 se encuentran muy próximos al

100% en prácticamente todos los sujetos, y consideramos que esto es debido a que

en sujetos normales, P1 y P2 no resultan lo suficientemente restrictivos. En

nuestro caso, 28 de los 88 ojos (31.82% del total) tenían porcentajes de P1 del

100% de media de las tres medidas, esto quiere decir que obtuvieron un

porcentaje de P1 del 100% en las tres medidas, y este todavía era mayor en el caso

de P2, en el que 58 de los 88 ojos tenían porcentajes de P2 del 100% (65.90% del

total).

En el caso del área de la elipse, Morales et al. (2016)(145) también estudiaron

la BCEA63 y BCEA95 encontrando valores de 0.80°² y 2.40°² respectivamente. En

el presente estudio, la media de BCEA63 de todos los grupos obtenida fue de 0.26 ±

0.31°, y de 2.35 ± 2.83° en el caso de la media de la BCEA95, coincidiendo esta

última con los resultados obtenidos por estos investigadores (145).

97

En cuanto a los resultados de BCEA obtenidos por otros investigadores

mediante otros instrumentos, encontramos varios estudios dentro de los cuales se

incluyen los resultados de la BCEA en sujetos normales. Entre ellos tenemos los

estudios de Tarita-Nistor et al. (2008)(130) en el que incluyeron el análisis de 10

sujetos normales obteniendo una media de BCEA de 0.053 ± 0.022°² (130). Longhin

et al. (2013)(146) estudiaron un grupo control de 171 ojos en los que encontraron

valores de BCEA menores a 2 grados (146). Finger et al. (2009)(153) hallaron en su

estudio una media de BCEA de 857 minarc2 (equivalente en grados 14.28°) (153).

Todos estos estudios fueron realizados mediante el microperímetro MP1.

En cuanto al diámetro mayor y menor de la elipse, no hemos encontrado

resultados de otros investigadores con el instrumento MAIA ni con otros

instrumentos, con los que poder comparar los nuestros, ya que en la bibliografía

únicamente se hace referencia a la BCEA, la cual se ha descrito anteriormente.

En el caso del microperímetro MAIA tampoco hemos encontrado ninguna

referencia a la posición del PRL en sujetos normales, para compararlos con

nuestros resultados.

En el estudio de la posición del PRL mediante otros instrumentos, existen

estudios mediante el MP1 en sujetos normales (154), los cuales no son comparables

a los nuestros debido a las diferencias que existen entre instrumentos a la hora de

medir la posición del PRL. En el caso del MP1 esta viene expresada en coordenadas

X e Y medidas a partir del centro físico del nervio óptico (130), mientras que en el

MAIA estas están medidas desde la esquina superior izquierda de la imagen de

referencia.

Decidimos incluir en el presente estudio los resultados relativos a los

menores de edad, ya que si bien es verdad que estos resultados no están incluidos

en el análisis de correlación con el resto de grupos, creemos necesario establecer

unos valores normativos también en el caso de los niños.

En el caso de la sensibilidad, los resultados en niños eran comparables a

aquellos obtenidos en adultos, no existiendo diferencias significativas con los

resultados obtenidos en sujetos de entre 31 y 50 años; en el caso de la fijación, no

98

existían diferencias significativas entre el Grupo 1 y los grupos 3, 4 y 5 (entre 31 y

60 años). Por el contrario, el grupo de menor edad sí mostró diferencias

significativas, tanto en el caso de la sensibilidad como en la fijación, con sujetos del

Grupo 2 y el Grupo 6. En el caso de los sujetos más mayores (61 a 70 años) es

lógico pensar que existan diferencias significativas con los niños, pero resulta más

destacable que, a pesar de ser dos grupos contiguos, existan diferencias muy

significativas entre el grupo de 11 a 20 años, y el grupo de 21 y 30 años. Los

estudios relativos a la sensibilidad normal en niños sanos son escasos debido a la

dificultad que entraña la correcta realización de la perimetría y la poca fiabilidad

de los resultados (155).

En el caso de la microperimetría, los sistemas de registro nos permiten

tener un mayor control de la fijación del paciente, siendo más fiable en el caso de

sujetos menos colaboradores, como se podría esperar en el caso de los niños. Los

resultados del presente estudio incluyen una muestra de 87 sujetos entre 11 y 20

años, y demuestran que, aunque sí podemos observar una mayor variabilidad

entre sujetos (mayor rango en las respuestas), los resultados en niños no tienen

por qué ser peores a los de los adultos. En el caso de la microperimetría, no existen

referencias con las que comparar nuestros resultados en niños, ni en el caso de la

sensibilidad ni en el caso de la fijación, mediante ningún instrumento.

101

Objetivo B

103

Valorar la fiabilidad y la repetibilidad intersesión del Microperímetro MAIA

en sujetos normales.

Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Reliability and Intersession

Agreement of Microperimetric and Fixation Measurements Obtained with a New

Microperimeter in Normal Eyes. Curr Eye Res. 2016; 41(3):400-9.

A la hora de implementar una nueva técnica o instrumento para la

detección del daño patológico, es necesario conocer los resultados que

proporciona ese instrumento en sujetos normales, pero igualmente importante es

que esos resultados sean fiables y repetibles. El inconveniente que tienen las

técnicas funcionales respecto a las estructurales es que estas dependen de la

respuesta del observador, y por tanto resultan menos controlables las condiciones

del examen.

En el caso de la microperimetría, el control sobre las pérdidas de fijación ha

sido un gran avance que ha permitido un mayor control sobre el observador,

aumentando la fiabilidad de las medidas (104–107,156). Existen varios estudios sobre

la repetibilidad de instrumentos como MP1 (105,135,157,158) y OCT/SLO (113), pero no

era así en el caso del MAIA.

Mediante este trabajo se analizó el instrumento en sí, y su capacidad para

proporcionar resultados fiables de sensibilidad retiniana y estabilidad de fijación.

Se analizaron distintos parámetros como la sensibilidad retiniana (AT), la

integridad macular (MI), y la fijación de los sujetos a partir de los índices P1 y P1,

la elipse de puntos (BCEA95 y BCEA63) y los diámetros horizontal (H) y vertical

(V) de dicha elipse. Además, se analizó la posición del PRL inicial (PRLh) tanto en

su componente horizontal (PRLh X) como vertical (PRLh Y).

105

Resultados

Con este objetivo se midieron un total de 44 ojos de 44 sujetos sanos, 19

hombres (43%) y 25 mujeres (57%), de edades comprendidas entre los 22 y los 55

años (edad media de 27 ± 8.5 años) en tres sesiones de medida separadas por un

periodo de una semana entre exámenes. Las medidas se realizaron mediante el

Expert Exam de 37 puntos. Los valores medios obtenidos en cada sesión de medida

para cada uno de los parámetros a estudio pueden observarse en la Tabla 6.



• La correlación entre los resultados obtenidos para los distintos parámetros

a estudio de las tres sesiones de medida mostró una correlación

significativa en el caso de la AT, P1, P2, BCEA95, BCEA63 y los diámetros

horizontal y vertical de la elipse de fijación. Por el contrario, a pesar de

tratarse de tres medidas realizadas en las mismas condiciones, no se

encontró correlación entre sesiones en la MI y ambas coordenadas del PRL

(X e Y). En la Tabla 7 podemos observar los resultados obtenidos.

• El análisis de diferencias significativas mostró que no existían diferencias

entre las distintas sesiones de medida para los distintos parámetros a

estudio: AT, χ2 = 3.289, p 0.193; MI, χ2 = 2.323, p 0.313; P1, χ2 = 2.293, p

0.318; P2, χ2 = 0.151, p 0.927; BCEA95, χ2 = 1.837, p 0.399; BCEA63, χ2 =

1.490, p 0.475; H, χ2 = 2.485, p 0.289; V, χ2 = 1.449, p 0.485; PRLh X, χ2 =

1.459, p 0.482 y PRLh Y, χ2 = 0.082, p 0.960.

• El acuerdo intersesión entre la medida A y medida C fue evaluado por

medio del análisis de regresión de Passing-Bablok, La representación

gráfica de la línea identidad y la línea de ajuste de nuestros resultados, así

como la ecuación de la línea de regresión pueden observarse en la Gráfica 4

y Gráfica 5.

106

Tabla 6: Resultados de Media ± SD (Rango) en las tres sesiones de medida para los parámetros microperimétricos estudiados.

Tabla 7: Resultados del coeficiente de correlación de Spearman de los parámetros microperimétricos para la primera y segunda medida (A-B), la segunda y la tercera (B-C) y primera y tercera (A-C).

107

La línea de regresión que representa el acuerdo entre la sensibilidad

retiniana obtenida en la primera y la tercera medida es muy próxima a la

línea identidad, es decir, existe un buen acuerdo entre ambas medidas

(Gráfica 4A). En el caso de la integridad macular, el acuerdo encontrado

entre la primera y la tercera medida resultó pobre, con la tendencia a

subestimar la tercera medida en comparación a la primera, sobre todo en el

caso de valores mayores de MI (Gráfica 4B).

En cuanto a la estabilidad de fijación, en general existe un buen acuerdo

entre la tercera y la primera medida para los índices P1, P2, BCEA95,

BCEA63, H y V, es decir, las líneas de regresión de estos parámetros se

encuentran muy próximas a las líneas de identidad. Concretamente, en el

caso de los índices P1 y P2, y BCEA95, se puede observar una pequeña

tendencia a la subestimación de la tercera medida en comparación a la

primera, sobre todo en aquellos sujetos con peor fijación Gráfica 5. En el

caso de las posiciones x e y del PRL, existe una pobre coincidencia entre la

línea de regresión y la línea identidad, mostrando un acuerdo muy débil

entre la tercera y la primera medida.

Gráfica 4: Representación gráfica del análisis de regresión Passing–Bablok para la primera y tercera medida. A la izquierda (Gráfica A) se muestran los resultados para la sensibilidad. A la derecho (Gráfica B) se muestran los resultados para el índice de integridad macular. La línea oscura, representa la línea de regresión y la línea clara, la línea identidad.

A B

108

Gráfica 5: Representación gráfica del análisis de regresión Passing–Bablok para la primera y tercera medida. A la izquierda (Gráfica A) se muestran los resultados para los índices P1 y P2 (Gráfica 5A y 5B), la BCEA95 y BCEA63 (Gráfica 5C y 5D), los diámetros H y V (Gráfica 5E y 5F), y la posición X e Y del PRLh (Gráfica 5G y 5H). La línea oscura, representa la línea de regresión y la línea clara, la línea identidad.

A

C

B

D

F

H

E

G

109

Conclusiones

A la hora de analizar unos parámetros u otros en distintas poblaciones de

sujetos, antes debemos saber cuáles son los parámetros más fiables a la hora de

analizar nuestros resultados, sobre todo en el seguimiento de sujetos, o cuando

analizamos los efectos del antes o después de un tratamiento médico dado. En el

caso del MAIA, no existen en la bibliografía, antecedentes de la repetibilidad

intrasesión del instrumento en sujetos normales, solo en patológicos (144).

La sensibilidad media (AT) resulto un parámetro muy repetible en el caso

de sujetos normales, ya que no se encontraron diferencias significativas entre

sesiones de medida, se encontró una correlación moderada estadísticamente

significativa entre sesiones, y las diferencias entre la primera y tercera medida no

fueron clínicamente relevantes. Por todo ello, consideramos la medida de la

sensibilidad retiniana un parámetro lo suficientemente repetible en sujetos

normales para su uso en la práctica clínica.

La estabilidad de fijación se ha analizado mediante el uso de los índices P1 y

P2, así como a partir del análisis de la BCEA, siendo en ambos casos parámetros

muy repetibles a la hora de caracterizar la fijación de sujetos normales. No se

encontraron diferencias significativas entre sesiones de medida, se encontró una

buena correlación estadísticamente significativa entre sesiones, y las diferencias

entre la primera y tercera medida únicamente mostraron una pequeña tendencia a

subestimar la tercera medida en el caso de P2.

El diámetro horizontal y vertical de la elipse de fijación resultaron unos

parámetros muy consistentes, ya que mostraban una buena correlación entre

sesiones, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre

medidas y el grado de acuerdo entre la primera y tercera medida fue excelente.

Por el contrario, el índice de Integridad Macular no resultó ser un

parámetro tan repetible, ya que a pesar de que no se encontraron diferencias

estadísticamente significativas entre sesiones, no se encontró ninguna correlación

entre ellas. El acuerdo entre la primera y tercera medida fue pobre, con una clara

tendencia a subestimar la tercera medida, sobre todo para aquellos valores de MI

110

mayores. Estos resultados han sido obtenidos a partir de una muestra de sujetos

normales, habría que valorar si este este parámetro es repetible a la hora de

identificar los daños visuales debidos a la DMAE.

En el caso del PRLh X e Y, no se encontraron diferencias estadísticamente

significativas entre sesiones, pero tampoco se encontró ninguna correlación entre

ellas mostrando una alta variabilidad en la posición X e Y del PRL. La

microperimetría fue llevada a cabo en las mismas condiciones de examen en las

tres sesiones por lo que era de esperar que al menos existiera algún tipo de

correlación entre medidas. En el caso del MI y el PRLh, la correlación resultó pobre,

indicando que la consistencia de estos parámetros es limitada.

La repetibilidad intrasesión de otros microperímetros sí que ha sido

estudiada por algunos investigadores tanto en sujetos normales (105,113,135,157–159),

como patológicos (16,158,160), aunque las diferencias entre las características de los

instrumentos y las distintas escalas de medida no nos permiten realizar una

comparación directa de estos resultados (136).

En nuestro caso, casi todos los parámetros a estudio mostraron unos

índices de repetibilidad muy favorables, con alguna excepción. Consideramos que

el microperímetro MAIA ofrece medidas consistentes de sensibilidad y fijación en

sujetos normales.

111

Objetivo C

113


entre ambas, en sujetos con patología macular.

Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Decreased Perifoveal Sensitivity

Detected by Microperimetry in Patients Using Hydroxychloroquine and without

Visual Field and Fundoscopic Anomalies. J Ophthalmol. 2015;2015:437271.

La microperimetría es una técnica que se ha utilizado en los últimos años

para el estudio de múltiples patologías, pero sus características como instrumento

la hacen idónea para el estudio de patologías que afectan a la visión central. El

hecho de que evalúe una región menor de la retina nos permiten caracterizar

patologías maculares que afectan a regiones específicas y que en ocasiones pueden

pasar desapercibidas mediante otras técnicas como la campimetría convencional.

Es el caso de las maculopatías por Hidroxicloroquina (HCQ) (47,50–52).

La HCQ es un fármaco derivado de la Cloroquina (CQ) que se utiliza para el

tratamiento de patologías sistémicas como la artritis reumatoide o el lupus

sistémico eritematoso. La toxicidad ocular provocada por este fármaco ha sido

descrita en múltiples ocasiones (161–163), incluyendo la astenopia, los escotomas

paracentrales y los defectos del color, pero en ocasiones, para cuando estos se

detectan puede haberse producido ya un daño central irreversible.

Mediante este trabajo se evaluó la utilidad de la microperimetría en el

diagnostico precoz de la maculopatía por HCQ en pacientes asintomáticos sin

hallazgos en fondo de ojo ni perdidas perimétricas. Se analizaron distintos

parámetros como la sensibilidad retiniana foveal (correspondiente al estímulo

central), la sensibilidad media (AT) de todos los puntos evaluados, y la sensibilidad

retiniana media por anillos. Además, se analizó la fijación mediante el área de la

elipse de fijación BCEA95.

115

Resultados

Con este objetivo se midieron un total de 28 ojos de 14 sujetos, divididos en

dos grupos: el Grupo A incluía 14 ojos de 7 sujetos control; el Grupo B incluía 14

ojos de 7 sujetos en tratamiento mediante HCQ de al menos un año. Las

características clínicas de ambas muestras examinadas pueden observarse en la

Tabla 8.

Tabla 6: Características clínicas de los dos grupos examinados. Se muestran la media ± SD y los valores máximo y mínimo.

Los principales hallazgos y consideraciones sobre los resultados obtenidos

se exponen a continuación:

• Ambas muestras poseían características similares, no existiendo diferencias

significativas en términos de edad (p 0.60), error refractivo (p 0.35), o AV (p

0.99). Tampoco el análisis estructural mediante OCT reveló diferencias

significativas entre ambos grupos ni en el espesor central (p 0.24), ni en el

espesor medio (p 0.88), ni en el volumen (p 0.84).

116

• No se detectaron diferencias significativas en la sensibilidad foveal de

ambos grupos (p 0.18), siendo en el caso del Grupo A de 26.86 ± 1.75 dB

(rango de 24 a 29 dB) y de 25.43 ± 2.65 dB (rango de 21 a 28 dB) en el

Grupo B.

• Se detectaron diferencias estadísticamente significativas en las medias de

sensibilidad obtenidas en cada anillo entre el Grupo A y B. Los resultados

pueden observarse en la Tabla 9.

• Se detectaron diferencias significativas en la sensibilidad media global de

ambos grupos (p<0.001), siendo de 29.05 ± 0.57 dB (rango de 27.9 a 29.8

dB) en el Grupo A y de 26.05 ± 2.75 dB (rango de 20.4 a 29 dB) en el Grupo

B.

• No se encontraron diferencias significativas en el área de fijación BCEA95

entre ambos grupos (p 0.069), siendo de 2.42 ± 3.48∘2 (rango de 0.40 a

9.70∘2) en el Grupo A y de 2.44 ± 2.71∘2 (rango de 0.50 a 10.30∘2) en el

Grupo B.

Tabla 7: Resultados de sensibilidad media (en dB) calculados por anillos para ambos grupos examinados. Se muestran la media ± SD y los valores máximo y mínimo.

117

Conclusiones

Los resultados del presente estudio nos indican que la microperimetría

resulta una técnica muy útil en la detección precoz del daño macular producido

por la HCQ. La disminución en la sensibilidad retiniana detectada mediante el

MAIA, precedía a cualquier daño detectable mediante CC, incluso en pacientes sin

hallazgos patológicos en retina.

Existen diversos estudios en los que se analiza la maculopatía tóxica

producida por la CQ e HCQ. Martinez-Costa et al. (2013)(47) estudiaron una muestra

de 209 sujetos utilizando el microperímetro MAIA. Estos autores encontraron una

disminución significativa de la sensibilidad retiniana en los sujetos a estudio

respecto a los controles (47), coincidiendo con los resultados del presente estudio.

Angi et al. (2008)(50) reportaron un caso clínico de una mujer de 60 años la cual

había sido tratada durante 17 años con 3mg de CQ. El fondo de ojo mostraba una

apariencia granular a pesar de que la BCVA era de 1.0 (escala decimal). Estos

autores encontraron la presencia de un escotoma en los 12° centrales mediante el

MP1 (50). Jivrajka et al. (2013)(52), estudiaron mediante el OCT/SLO a 16 pacientes

tratados durante más de 5 años con HCQ y BCVA>20/25 (escala Snellen), en los

que encontraron diferencias significativas entre el grupo control y el grupo

patológico. Por el contrario, estos autores no encontraron diferencias significativas

en la sensibilidad retiniana por anillos (52).

Las principales limitaciones del presente estudio son el pequeño tamaño de

la muestra. Futuros estudios mediante microperimetría son necesarios evaluando

los efectos de la dosis y duración (47), así como si estos efectos se mantienen a largo

plazo tras el cese del tratamiento (163).

119

Objetivo D

121


entre ambas, en sujetos con ambliopía estrábica y anisometrópica.

Ainhoa Molina-Martín, Rafael Pérez-Cambrodí, Amparo Gil-Casas, David P. Piñero-

Llorens. Diferencias interoculares medidas mediante microperimetría: comparativa

entre sujetos normales y ambliopes. Artículo Científico. Gaceta de Optometría y

Óptica Oftálmica. Octubre 2016.

La microperimetría ha mostrado también su utilidad en la caracterización

de sujetos no patológicos, surgiendo en los últimos años estudios relativos a su

aplicación en pacientes ambliopes, estrábicos (94–96,97,99,100,167) o anisométropes (95–

98,100,101,167).

Las características de la microperimetría, nos permiten el estudio

simultáneo de la sensibilidad retiniana y la fijación central, los cuales resultan

aspectos muy interesantes en este tipo de pacientes. No solo la disminución de la

sensibilidad retiniana del ojo amblíope ha sido confirmada mediante

microperimetría (96,164), sino que además ha permitido la detección de pequeños

escotomas asintomáticos difícilmente detectable mediante otras técnicas (95).

El propósito del presente estudio es analizar mediante microperimetría las

diferencias interoculares que existen en sujetos normales, y comparar estos

resultados con los obtenidos en una pequeña muestra de sujetos adultos con

ambliopía anisometrópica. Se analizaron distintos parámetros como la sensibilidad

retiniana (AT), los índices P1 y P2, el área de la elipse de fijación BCEA95 y

BCEA63, y los diámetros horizontal y vertical de dicha elipse.

123

Resultados

Con este objetivo se analizaron las diferencias intraoculares de una

población de 237 sujetos normales de edades comprendidas entre los 10 y los 70

años (edad media de 27 ± 8.5 años). Se utilizó el intervalo de confianza del 95%

para establecer la diferencia interocular esperada en una población normal.

Asimismo se midieron también 6 sujetos adultos con ambliopía asociada a una

anisometropía mayor a dos dioptrías entre ojos, ambos ojos eran hipermétropes,

las AV de ambos ojos diferían al menos en dos líneas (escala decimal), y no existía

supresión del ojo amblíope. Los valores obtenidos para cada sujeto ambliope para

cada uno de los parámetros a estudio pueden observarse en la Tabla 10.

Tabla 8: Resultados obtenidos para cada sujeto ambliope en cada uno de los parámetros a estudio. El primer ojo que se muestra es el derecho, bajo el izquierdo. Pueden observarse las diferencias entre el ojo amblíope (A) y el dominante (D).

124



• Las diferencias interoculares medias halladas en la muestra de sujetos

normales fueron de 0.92 ± 0.88 dB en el caso de la sensibilidad, de 3.67

±8.84% y 0.97 ± 1.78% para P1 y P2, de 2.60 ± 5.41°² y 0.29 ± 0.61°² para

BCEA95 y BCEA63, de 0.32 ± 0.40° y 0.32 ± 0.49° para el diámetro

horizontal y vertical respectivamente.

• El límite superior del IC95 nos indica que la diferencia interocular esperada

en sujetos normales para la sensibilidad retiniana era de 1 dB entre ojos. En

el caso de la fijación, P1 y P2 mostraron valores de 4.80% y 1.20%, BCEA95

y BCEA63 de 3.30°² y 0.37°², y 0.37° y 0.39° para el diámetro horizontal y

vertical de la elipse.

• El resultado de la comparación de las diferencias interoculares de cada

sujeto ambliope con las diferencias interoculares de los sujetos normales,

mostró que en el caso de la sensibilidad retiniana, todos los sujetos

ambliopes tenían una sensibilidad mayor en el ojo dominante, siendo esta

diferencia mayor a la esperada en sujetos normales en cinco de los seis

sujetos, es decir, mayor a 1dB.

En el caso de la fijación, el resultado de la comparación de las diferencias

interoculares de cada sujeto ambliope con las diferencias interoculares de

los sujetos normales, mostró que en el caso de P1 y P2, ningún sujeto tenía

un mayor índice (mejor fijación) en el ojo dominante ya que la diferencia

interocular se encontraba dentro de lo esperado en sujetos normales, es

decir, las diferencias entre el ojo dominante y ambliope fueron menores a

4.80% y 1.20%.

125

En el caso de BCEA95 y BCEA63, ningún sujeto tenía una menor área (mejor

fijación) en el ojo dominante ya que la diferencia interocular se encontraba

dentro de lo esperado en sujetos normales, es decir, las diferencias entre el

ojo dominante y ambliope fueron menores a 3.30°² y 0.37°².

En el caso del diámetro horizontal de la elipse, uno de los seis sujetos

ambliopes mostraba un menor diámetro horizontal en el ojo dominante,

siendo esta diferencia de al menos 0.37°. Por otro lado, el diámetro vertical

mostró que ningún sujeto tenía un menor diámetro vertical en el ojo

dominante, siendo esta diferencia de al menos 0.39°.

127

Conclusiones

Los resultados del presente estudio nos indican que en el caso de sujetos

con ambliopía anisometrópica, la sensibilidad media se ve afectada en el ojo

ambliope, y esta diferencia con el ojo dominante, es mayor a la encontrada en

sujetos normales. En el caso de la fijación, no podemos encontrar diferencias más

allá de las encontradas entre ojos de sujetos normales, es decir, la fijación no es

distinta entre el ojo dominante y el ojo ambliope, en el caso de sujetos con

ambliopía anisometrópica.

Las diferencias interoculares en el caso de sujetos normales, han sido

estudiadas con anterioridad por otros autores, tanto desde el punto de vista

anatómico (165–167) como funcional (168,169). Existen autores como Brenton et al.

(1986)(169) los cuales han analizado las diferencias en la sensibilidad de la retina

mediante campimetría, encontrando una diferencia interocular de 1dB entre ojos (169). A pesar de que diferencias en las especificaciones técnicas y en las

características del examen de sensibilidad de ambos instrumentos nos impiden

una comparación directa, Estos resultados coinciden con los hallados en el

presente estudio.

En cuanto a las diferencias interoculares en la fijación, no hemos

encontrado ningún estudio que haga referencia a las diferencias interoculares

esperadas para el MAIA ni ningún otro microperímetro en sujetos normales.

En el caso de sujetos con ambliopía, el estudio de la sensibilidad y la fijación

mediante microperimetría ha tenido un mayor impacto en la literatura, tanto en el

caso de sujetos estrábicos (94–96,97,99,100,167) como anisométropes (95–98,100,101,167).

En el caso de sujetos con ambliopía anisometrópica, varios autores han

estudiado mediante microperimetría las diferencias interoculares entre el ojo

dominante y el ambliope (95–98,100,101,167). Las diferencias en la sensibilidad entre el

ojo amblíope y el dominante han sido reportadas mediante otros microperímetros

como el SLO (95), o el MP1 (96,97), no siendo así en el caso del MAIA. Estos autores

coinciden en que existe una disminución de la sensibilidad en el ojo ambliope en

128

comparación a los sujetos control (95,96), coincidiendo con los resultados del

presente estudio.

Las diferencias en la fijación entre el ojo amblíope y el dominante en sujetos

con ambliopía anisometrópica han sido reportadas mediante otros

microperímetros como el MP1 (96,97) o el OCT/SLO (101), no siendo así en el caso del

MAIA. Nuestros resultados, al igual que los de estos investigadores sugieren que no

existen diferencias en el patrón de fijación de los sujetos con ambliopía de tipo

anisometrópico (96,97,101). Por otro lado, sí se han encontrado diferencias en el caso

de sujetos con estrabismo asociado (94). El estudio de la fijación ha sido utilizado

también para correlacionar la estabilidad y centralidad de la fijación con otros

parámetros clínicos como la agudeza visual (95–97), la estereopsis (97), o el

estrabismo (96).

131

Objetivo E

133

Valorar la capacidad diagnostica y de uso clínico de la microperimetría en la

parametrización del nistagmus.

Molina A., Pérez-Cambrodí RJ, Ruiz-Fortes P, Laria C, Piñero DP. Utility of

microperimetry in nystagmus: a case report. Can J Ophthalmol. 2013 Oct; 48(5):e103-

5.

El nistagmus es una oscilación ocular involuntaria, rítmica y repetitiva,

normalmente caracterizada por movimientos bilaterales conjugados que pueden

comprometer la fijación foveolar. La cuantificación y el registro de las

características físicas del movimiento nistagmico resulta esencial, ya que su

diagnóstico y pronóstico dependerá en muchos casos del patrón temporal de ese

movimiento (170–174).

Los métodos de registro de los movimientos oculares pueden dividirse en

dos principales grupos, los métodos electrofisiológicos, basados en las propiedades

biomecánicas del ojo, y los métodos oculográficos, basados en el registro físico de

las posiciones del ojo con el tiempo (171,175,176). La microperimetría nos permite el

estudio de la fijación de los sujetos a partir del registro de las posiciones del ojo

durante la realización del examen, pero con la ventaja de que permite registrar los

movimientos oculares basándonos directamente en las posiciones de la retina a

diferencia de otros métodos oculográficos como puede ser la video-oculografía (175).

El propósito del presente estudio es describir una nueva aplicación de la

microperimetría en la evaluación del nistagmus y comparar cualitativamente las

características obtenidas con los resultados obtenidos mediante video-oculografía.

Se analizaron distintos parámetros como la sensibilidad retiniana (AT), los índices

P1 y P2, y la BCEA95.

134

Molina-Martín A, Piñero DP, Pérez-Cambrodí RJ. Fixation pattern analysis with

microperimetry in nystagmus patients. Can J Ophthalmol. 2015 Dec;50(6):413-21.

Ante los inconvenientes de medir un único caso clínico y la imposibilidad de

obtener conclusiones de los resultados obtenidos, nos dispusimos a ampliar la

muestra de sujetos con el objetivo de caracterizar distintos patrones de fijación.

El propósito principal del presente estudio era analizar mediante

microperimetría los patrones de fijación de una muestra heterogénea de sujetos

con nistagmus, a partir de los parámetros microperimétricos proporcionados por

el MAIA y el análisis de las posiciones de los puntos de fijación en sus componentes

horizontales y verticales. Además, se compararon los resultados de ambos ojos

para analizar las asimetrías oculares para cada paciente.

Adicionalmente, se analizaron también dos tipos de examen, en condiciones

monoculares y binoculares, con el objetivo de valorar si existían diferencias entre

ambos, y si la diferencia entre estos dos protocolos de medida podía afectar a las

conclusiones obtenidas.

Para ello se analizaron distintos parámetros como la sensibilidad retiniana

(AT), los índices P1 y P2, el área de la elipse de fijación BCEA95 y BCEA63, y los

diámetros horizontal y vertical de dicha elipse. Además, las coordenadas X e Y de

los puntos de fijación registrados durante el examen nos permiten el cálculo de

otros parámetros secundarios como la posición media de los puntos en el eje H y V

(mean X e Y), y los rangos que abarcan a partir del valor máximo y mínimo

registrado (range X e Y). Se analizó también la correlación entre estos parámetros

y la AV.

135

Resultados del Trabajo 1

Se midió un sujeto de 14 años con ambas técnicas con el objetivo de

comparar si los resultados proporcionados por la microperimetría eran

comparables a los resultados mediante video-oculografía. La representación de los

resultados de sensibilidad y de fijación obtenidos mediante el MAIA se muestran

en la Figura 7.



• La sensibilidad media del ojo derecho fue de 26.1 dB y la del ojo izquierdo

de 26.3dB.

• El examen mediante microperimetría reveló diferencias entre los patrones

de fijación de ambos ojos. Concretamente el ojo derecho u ojo dominante

del sujeto obtuvo valores de 53% y 83% para los índices P1 y P2, con un

área total de la elipse de 23.5°².

Figura 7: Representación de los resultados obtenidos mediante microperimetría en ojo derecho (a la izquierda) y ojo izquierdo (a la derecha). Debajo, los valores proporcionados por el instrumento para la BCEA95 y BCEA63.

136

El ojo izquierdo, mostró valores de 45% y 71% para los índices P1 y P2, con

un área total de 26.3°². Los resultados de fijación del ojo dominante

mostraron mayores índices y menores áreas, es decir, una mejor fijación

que los del ojo no dominante.

• En cuanto a los componentes del movimiento nistagmico, observamos que

existe una mayor dispersión de los puntos de fijación en el eje horizontal

respecto al vertical. Concretamente, el eje horizontal de la elipse de fijación

mostró valores de 4.20° en el caso del ojo derecho y de 6.30° en el

izquierdo, mientras que en el eje vertical los valores fueron de 1.20° y 1.30°

en ojo derecho e izquierdo respectivamente.

• El examen mediante video-oculografía mostró la presencia de un

movimiento horizontal principal en ambos ojos con una frecuencia de 1Hz

en el ojo derecho y de 1.2 Hz en el ojo izquierdo, y una componente vertical

y torsional secundarias de frecuencia 0.1Hz. Los resultados pueden

observarse en la Figura 8.

Figura 8: Representación gráfica de los resultados de la video-oculografía. Los cambios en las componentes horizontal, vertical y torsional son mostrados en función del tiempo. Los resultados de la nistagmografía nos permiten caracterizar la velocidad media mínima de la fase lenta, la velocidad media máxima de la fase lenta, al número de pulsos y frecuencia entre otros.

137

Conclusiones del Trabajo 1

Los resultados del presente estudio no nos permiten comparar

cuantitativamente ambas técnicas debido a las diferencias que existen en la

medida y cuantificación del movimiento. En el caso de la microperimetría, los

resultados vienen expresados en grados que subtiende el movimiento respecto a

una posición de referencia centrada en el PRL Low. En el caso de la video-

oculografía, los resultados proporcionados por la nistagmografía nos proporcionan

datos relativos a la velocidad media mínima de la fase lenta, la velocidad media

máxima de la fase lenta, al número de pulsos y frecuencia entre otros.

El análisis cualitativo de la fijación por parte de la microperimetría, nos

permite valorar las diferencias entre los resultados de ambos ojos, encontrando

que el ojo dominante (D) tiene una menor dispersión en los patrones de fijación,

un mayor índice P1 y P2, una mayor sensibilidad y una mejor AV que el ojo no

dominante. Estos resultados sugieren que la variabilidad en el movimiento

nistagmico es un factor que contribuye a limitar la AV como ya ha sido demostrado

por otros autores (177–181).

En cuanto al tipo de movimiento, el análisis de las posiciones de la fijación

con el tiempo nos permite descomponer el movimiento en su componente

horizontal y vertical, pero no torsional. Esto supone una gran limitación a la hora

de comparar la microperimetría con otras técnicas como es en este caso la video-

oculografía, ya que el componente torsional puede resultar relevante sobre todo en

aquellos casos con nistagmus congénito (182)(183).

Al tratarse de un único caso clínico, los resultados no pueden extrapolarse a

una muestra mayor, ni tampoco es posible realizar un análisis más complejo de los

resultados obtenidos.

139

Resultados del Trabajo 2

Con estos objetivos se midieron ambos ojos de un total de 8 sujetos con

nistagmus de distintas etiologías en condiciones monoculares y binoculares. Los

resultados obtenidos en cada ojo para cada uno de los parámetros

microperimétricos estudiados en condiciones monoculares se encuentran

resumidos en la Tabla 11.

Además de los resultados proporcionados por el instrumento, se puede

realizar un análisis más complejo sobre la componente horizontal y vertical del

movimiento a partir de la representación de las coordenadas X e Y de los puntos de

fijación con el tiempo.

Tabla 9: Los resultados obtenidos en ojo derecho (OD) y ojo izquierdo (OI) para cada uno de los parámetros estudiados.

140

Figura 9: Registro de las coordenadas X e Y de los puntos de fijación durante los 10 primeros segundos de tiempo. La componente horizontal (en azul) y la componente vertical (en rojo) se representan por separado.

141



• En el análisis de las componentes horizontal y vertical, se encontraron

diferencias significativas entre el eje H y V (p 0.03) y los rangos X e Y (p

0.000). El análisis de las coordenadas X e Y de los puntos de fijación

registrados durante el examen, también mostró diferencias significativas

entre ejes (p 0.001). La representación gráfica de estas componentes con el

tiempo también muestra estas diferencias Figura 9.

• En el análisis de las diferencias interoculares, no se encontraron diferencias

significativas entre el ojo derecho y el ojo izquierdo para ninguno de los

parámetros microperimétricos analizados: AT (p 0.999), MI (p 0.593), P1 (p

0.917), P2 (p 0.893), BCEA95 (p 0.917), BCEA63 (p 0.893), H (p 0.917), V (p

0.750), Rango X (p 0.917), y Rango Y (p 0.753). Por el contrario, el análisis

de las coordenadas X e Y de los puntos de fijación registrados durante el

examen, sí que mostró diferencias significativas entre ojos (p 0.001).

• En el análisis de las condiciones monoculares y binoculares, no se

encontraron diferencias significativas entre los parámetros

microperimétricos analizados: AT (p 0.71), MI (p 0.27), P1 (p 0.91), P2 (p

0.46), BCEA95 (p 0.41), BCEA63 (p 0.19), H (p 0.14), V (p 0.09), Rango X (p

0.49), y Rango Y (p 0.21). Por el contrario, el análisis de las coordenadas X e

Y de los puntos de fijación registrados durante el examen, sí que mostró

diferencias significativas entre exámenes (p<0.02).

• La correlación entre los parámetros estudiados y la AV mostró una pobre

correlación con V (r –0.284, p 0.304) y con el Rango Y (r –0.425, p 0.148);

una correlación moderada con P2 (r 0.648, p 0.009), BCEA95 (r –0.611, p

0.016) y BCEA63 (r –0.599, p 0.018); una fuerte correlación con AT (r 0.812,

p 0.014), MI (r –0.812, p 0.014), P1 (r 0.729, p 0.002), H (r –0.700, p 0.004),

y Rango X (r –0.722, p 0.005).

143

Conclusiones del Trabajo 2

Los resultados del presente estudio nos indican que es posible caracterizar

el patrón de fijación del nistagmus mediante microperimetría a partir de los

parámetros microperimétricos y de las coordenadas X e Y de los puntos de fijación

registrados durante el examen.

En el caso de las diferencias entre las componentes del movimiento

horizontal y vertical, los resultados de este estudio muestran que existen

diferencias cuantitativas entre ambas componentes para los sujetos de nuestra

muestra (H frente V, Rango X frente Rango Y, coordenadas X frente coordenadas

Y). Las diferencias cualitativas pueden verse en la Figura 9, donde en general existe

una predominancia de un eje sobre el otro, siendo generalmente el horizontal

mayor para estos sujetos a estudio. Esto no quita que en el caso de algún sujeto, las

componentes horizontal y vertical sean similares, o incluso la componente vertical

sea mayor.

El gran inconveniente que tiene la microperimetría en este punto es que

solo nos proporciona información sobre las coordenadas X e Y de forma separada,

y por tanto de momento no es posible calcular de forma directa el componente

torsional del movimiento.

En el caso de las diferencias entre ojos, los resultados de este estudio

muestran que no existen diferencias significativas entre los resultados de los

parámetros microperimétricos (AT, P1, P2, BCEA95, BCEA63, H y V) y los Rangos X

e Y entre ojo derecho y ojo izquierdo. Esto puede ser debido a que realmente no

existan diferencias entre ojos en los sujetos examinados, o bien porque la muestra

es tan pequeña y heterogénea que haya casos en los que si existan diferencias

entre ojos y casos que no. Al ser un grupo tan variado, no podemos tampoco

esclarecer cuanta diferencia debe existir entre los resultados de ambos ojos para

que afirmemos que dos medidas son diferentes entre sí.

Por el contrario, el análisis de las diferencias en las coordenadas X e Y de los

puntos de fijación registrados durante el examen entre el ojo derecho y el ojo

izquierdo, mostró diferencias significativas entre ojos. Esta contradicción entre los

144

parámetros microperimétricos y los Rangos X e Y que indican que no existen

diferencias, y las coordenadas X e Y de los puntos de fijación que indican que si

existen diferencias, debe ser discutida. Esto podría ser bien porque los parámetros

microperimétricos no resultan adecuados para medir las diferencias entre ojos de

un mismo sujeto, o que fueran las coordenadas X e Y de los puntos de fijación las

que no resultaran adecuadas.

En un principio pensamos que los parámetros microperimétricos no

resultaban lo suficientemente sensibles, pero finalmente nos decantamos a pensar

que esto era debido a que las coordenadas X e Y de los puntos de fijación no eran

datos correctos para cuantificar exámenes distintos. Esto es debido a que estas

coordenadas están basadas en posiciones físicas medidas desde la esquina

superior izquierda de la imagen de referencia, y por tanto, al tratarse de ojos

distintos, y distintas imágenes de referencia, la comparación entre coordenadas X e

Y del ojo derecho y coordenadas X e Y del ojo izquierdo no es posible.

En el caso del Rango X e Y, al no ser coordenadas que dependan de la

imagen de referencia, sino que se refieren a una magnitud independiente de la

posición en la retina, los resultados si pueden ser comparados entre ojos. Esto

explicaría también porque en el caso del Rango X e Y los resultados indican que no

existen diferencias entre ojos al igual que los parámetros microperimétricos.

Por lo tanto, si tenemos en cuenta que los resultados de las coordenadas X e

Y no sirven para analizar diferencias entre exámenes del ojo derecho y el ojo

izquierdo, los resultados de los parámetros microperimétricos y el Rango X e Y,

nos indican que en el caso de nuestra muestra no existen diferencias significativas

entre ojos, a pesar de que individualmente estas puedan observarse

cualitativamente en algunos sujetos.

En el caso de las diferencias entre el examen monocular y binocular, los

resultados de este estudio muestran que no existen diferencias significativas entre

los resultados de los parámetros microperimétricos (AT, P1, P2, BCEA95, BCEA63,

H y V) y los Rangos X e Y entre condiciones.

145

Esto puede ser debido a que realmente no existan diferencias entre realizar

las medidas en monocular o en binocular, o bien porque la muestra es tan pequeña

y heterogénea que haya casos en los que si existan diferencias entre condiciones y

casos que no. Al ser un grupo tan variado, no podemos tampoco esclarecer cuanta

diferencia debe existir entre los resultados de ambas medidas para que afirmemos

que dos medidas son diferentes entre sí. Las diferencias entre condiciones

monoculares y binoculares ha sido descrita con anterioridad en sujetos con

nistagmus (170), no siendo así en el caso del presente estudio, pero debemos

recordar que a pesar de que nos refiramos al examen como binocular, la

microperimetría MAIA proyecta el estímulo de forma que solo se percibe

monocularmente, y por tanto los resultados del presente estudio no pueden ser

comparados a otros.

Por el contrario, el análisis de las diferencias en las coordenadas X e Y de los

puntos de fijación registrados durante el examen entre el examen monocular y el

examen binocular, mostró diferencias significativas entre ojos. Esta contradicción

entre los parámetros microperimétricos y los Rangos X e Y que indican que no

existen diferencias, y las coordenadas X e Y de los puntos de fijación que indican

que si existen diferencias, podría ser debida al igual que en el caso anterior, a que

las coordenadas X e Y de los puntos de fijación no resultaran adecuadas.

Recordemos que en este caso, al tratarse de dos exámenes distintos del mismo ojo

los resultados de las coordenadas se medirán sobre imágenes de referencia

distintas.

Por lo tanto, si tenemos en cuenta que los resultados de las coordenadas X e

Y no sirven para analizar diferencias entre exámenes monocular y binocular, los

resultados de los parámetros microperimétricos y el Rango X e Y, nos indican que

en el caso de nuestra muestra no existen diferencias significativas entre

condiciones, a pesar de que individualmente estas puedan observarse

cualitativamente en algunos sujetos.

146

La relación entre la función visual y el movimiento de la imagen retiniana,

concretamente los periodos de fovealización han sido descritos con anterioridad

por otros autores (177–181). En el presente estudio, se encontró una correlación

positiva entre la AV y la sensibilidad retiniana, es decir, aquellos sujetos con mejor

AV también obtenían valores mayores de AT, así como una correlación con la

fijación, es decir, a mejor fijación también mayor AV, siendo consistente con lo

hallado en otros estudios (177–181).

Las principales limitaciones del presente estudio son el pequeño tamaño de

la muestra, debido a la escasa prevalencia del nistagmus en la población y que nos

impidieron poder ampliar los sujetos a estudio. Además, esto permitiría restringir

la muestra por tipos de nistagmus permitiendo el estudio de subgrupos más

homogéneos.

Otro inconveniente que podría atribuirse a la microperimetría como

técnica, es que la frecuencia de rastreo de los Eye Trackers (25 Hz en el caso del

MAIA), podría ser demasiado lenta para medir algunas formas de nistagmus. En el

presente estudio, esta parece suficiente para identificar el patrón temporal del

nistagmus, la dirección de la fase lenta y rápida del movimiento, la mayor o menor

amplitud o la frecuencia del nistagmus de forma cualitativa.

A pesar de que el microperímetro MAIA ha demostrado con anterioridad su

repetibilidad en sujetos normales (184), en el caso de nistagmus podría no ser tan

fiable, por lo que serían necesarios futuros estudios que estudiaran esta condición.

149

Capítulo 5

Conclusiones y

Perspectivas Futuras

151

General Conclusions

MP is a technique that allows to correlate retinal anatomical findings and

functional outcomes as well as to study the eye fixation pattern of a patient.

Therefore, it is a crucial tool for evaluating and understanding the causes of

functional loss in different retinal conditions.

Furthermore, MP allows the clinician to understand how the patient is using

the macular area for his/her vision, with the possibility of characterizing the

pattern of fixation and even to train the fixation to improve the visual acuity and

binocular vision.

There are a very extensive peer-reviewed literature demonstrating the

clinical applications of MP in the study of sensory and motor conditions, such as

amblyopia or nystagmus, as well as in the evaluation of different ocular

pathologies, such as Age Related Macular Degeneration, diabetic retinopathy, MH

or toxic retinopathies and the effect of different therapeutic approaches for their

treatment.

More studies are still needed to define more future potential applications of

this technology as well as to develop the potential of MP as a tool for visual

rehabilitation and training.

153

Future Perspectives

The future perspectives of MP are in the way of developing new

instruments with more possibilities, as in the type of stimulus projected on retina,

more accurate tracking systems, and why not, bigger areas to explore, not only the

central retina.

Regarding to the measure of the sensitivity, we believe that in a near future

microperimeters should allow a greater variety of projected stimuli, not only

monochromatic light stimuli. The SLO allowed programming of stimuli, and could

project even texts on patient’s retina It is advisable that new models could

incorporate these applications to the newest versions.

Although the instrument has produced an advance in the control of the

fixation and the reliability of the functional techniques, we consider that it could

improve much more in the next years, incorporating faster recording systems,

because while they are sufficient for the control of normal fixation, in the case of

individuals with nystagmus may be insufficient.

Currently, the MP is still very far from replace conventional perimetry in the

clinical practice, because of the size of the field that us allows explore. Maybe in the

next years we could be talking about “macroperimetry”, and conventional

perimetry becomes something from the past, but what is sure is that in the coming

years it will become an essential instrument in many consultations.

While the examination of sensitivity and its correlation is very valuable

clinically, we believe that the real impact of MP is found in the study of the fixation,

and is in that way where should be an increase on future investigations.

155

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173

Índice de Abreviaturas

175

AT Average Threshold – Sensibilidad Media

MI Macular Integrity - Índice de Integridad Macular

P1 Índice P1

P2 Índice P2

BCEA95 Bivariate Contour Ellipse Area

Área de la elipse de Fijación con el 95% de los puntos

BCEA63 Bivariate Contour Ellipse Area

Área de la elipse de Fijación con el 63% de los puntos

H Diámetro Horizontal de la elipse de fijación

V Diámetro Vertical de la elipse de fijación

MP Microperimetría

CC Campimetría Computerizada

BCVA AV con la mejor compensación

AV Agudeza Visual

SLO Scanning Laser Ophthalmoscope

Oftalmoscopio Laser de Barrido

Dp Dioptría

µm Micrómetros

dB Decibelios

SD Standart Deviation – Desviación Estándar

OD Ojo Derecho

OI Ojo Izquierdo

D Ojo Dominante

A Ambliope

177

Apéndice

179

Artículo 1

Paul R. Freund, Ian M. MacDonaldUniversity of Alberta, Edmonton, Alta.

Correspondence to:Ian MacDonald, MD, CM: [email protected]

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Society. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.http://dx.doi.org/10.1016/j.jcjo.2013.02.007

Utility of microperimetry in nystagmus:A case report

Nystagmus is an involuntary, rhythmic, and repetitiveoscillation of eyes, usually characterized by bilateral andconjugate movements that can complicate the ability offoveal fixation.1 The methods of measuring and classifyingnystagmus have evolved from the simple observation tothe most modern techniques of imaging and recording,2

like video-oculography, infrared oculography, electro-ocu-lography, scleral search coil, and functional magneticresonance. Microperimetry (MP) is a technique based onthe scanning laser ophthalmoscope technology that allowsus to obtain an exact correlation between the retinalfundus image and its sensitivity to light.3 MP has beenused in many studies for the diagnosis and follow up ofocular pathologies such as age-related macular degenera-tion,4 diabetic maculopathy,5 or glaucoma.6 This casereport illustrates a new clinical application of MP fornystagmus evaluation, allowing the clinician to character-ize objectively the pattern of fixation in this condition.

A 14-year-old female attended our clinic for a routineophthalmologic examination. She referred having bilateralhorizontal congenital nystagmus. Her best corrected visualacuity was 6/10 (decimal scale) OD and 5/10 OS.Diagnostic evaluation of the extrinsic motility revealed anull in the left gaze. Also, in primary gaze position, a lefteye (LE) small-angle esotropia and a bilateral nystagmus(mixture of jerk with extended foveation and pseudocy-cloid waveforms) were observed. Sensorial examinationevidenced the absence of any grade of binocular visionincluding gross stereopsis at near vision. A vectographicanalysis revealed deep suppression of the LE with cleardominance of the right eye (RE). Anterior segmentbiomicroscopy and fundoscopy with mydriasis did notreveal the presence of any pathologic condition.

MP was performed using the MAIA Microperimeter(Centervue, SpA, Padova, Italy). This instrument providesthe fixation pattern, the preferred retinal locus, and thedispersion of the points used to fixate. In this specific case,an unstable fixation pattern was present in both eyes witha wide area of distribution of the projected and viewedpoints, represented by an ellipse with a longer horizontalaxis. Total area of fixation ellipses was of 23.5 and 26.3degrees squared in the RE and LE, respectively. A total of53% of projected points from the RE was inside an ellipseof 11 of radius (P1) and 82% of them was within an ellipse

Fig. 1—Graphic display showing the results of the MPexamination projected on a fundus picture. Retinal sensitivityin decibels (dB) in the dot matrix evaluated as well as thedistribution of the points of fixation (small green and yellowdots) during the examination are shown.

Microperimetry Correspondence

CAN J OPHTHALMOL—VOL. 48, NO. 5, OCTOBER 2013 e103

of 21 of radius (P2). In the LE, P1 involved 45% of pointsand P2 71% of the projected points (Fig. 1). Meansensitivity was 26.1 and 26.3 dB in the RE and LE,respectively.

MAIA results were compared with those obtained using avideo-oculography system, the SMI 3DVideo-Oculography(SensoMotoric Instruments GmbH, Teltow, Germany;Fig. 2), which is able to evaluate objectively and to analyzewith high precision the ocular motility profile in the 3 axes:horizontal, vertical, and torsional. The system captures animage of iris pattern and uses it as a reference forquantifying the torsional movements. The spatial resolutionis 0.051 for horizontal and vertical movements, and 0.11 fortorsional movements.7 The video-oculographic study corro-borated the presence of a small-angle LE esotropia (41 withnystagmoid movements in both eyes without torticollismanifested). The nystagmographic analysis also revealed amain movement in the horizontal direction and secondaryvertical and torsional movements with the following out-comes: mean horizontal frequency of 1 Hz in the RE and1.2 Hz in the LE, and mean vertical and torsional frequency(clockwise) of 0.1 Hz.

Although MP cannot quantify the frequency of nys-tagmus movements with the level of specificity of video-oculography, this technique allows the clinician to evaluateand characterize the pattern of fixation that follows theocular movements due to the nystagmus. In the casereported in this article, we were able to detect a difference

between both eyes, with a clearly lower dispersion in theRE. As expected, these results were consistent with thoseobtained by video-oculography and with the dominance ofRE over LE in this particular case. Furthermore, the visualacuity of RE was superior to that of LE, suggesting thatthe lesser variability of fixation in the RE leads to a lesserlevel of ocular oscillation. It should be considered that thelevel of ocular movement in nystagmus is a significantfactor contributing to the limitation of the visual acuity.8

Felius et al.8 characterized the horizontal eye movementsfrom patients with idiopathic infantile nystagmus syn-drome and found a decreasing exponential relationshipbetween visual acuity deficit and the nystagmus optimalfixation function, which was defined as the logit transformof the fraction of data points meeting position and velocitycriteria within a moving window.

Regarding the type of movement, we observe 2 distin-guishable components, horizontal and vertical, revealing agreater dispersion of the fixation dot pattern on thehorizontal axis. These results are also consistent with thepredominance of the horizontal component appreciated indirect external observation and found by video-oculogra-phy, although MP is not able to discriminate the torsionalcomponent from the dot fixation. This torsional compo-nent can be of relevance in congenital nystagmus, as in thecase reported in this article. Averbuch-Heller et al.9 foundthat there was a cyclic torsion in congenital nystagmus thatwas generated centrally and not a result of Listing torsion,

Fig. 2—Graphic display of the results of the video-oculographic analysis. Changes in horizontal, vertical, and torsionalcomponents during the period of the examination (negative sign represents exodeviations and positive sign esodeviations) areshown, as well as changes in head horizontal, vertical, and torsional velocity. Parameters of the nystagmus analysis are shown (leftmiddle): mean minimal velocity of the slow phase, mean maximum velocity of the slow phase, number of beats, and frequency.


e104 CAN J OPHTHALMOL—VOL. 48, NO. 5, OCTOBER 2013

mechanical cross talk, or normal or abnormal extraocular-muscle dynamics.

This case report is the first evidence reported to date ofthe potential applicability and utility of MP in nystagmus.Based on the retinal projection of the fixation pattern,MAIA MP may be useful to quantify the pattern of fixationin nystagmus and to recognize the dominant eye attendingto the higher fixation stability value and the comparison ofthe extent of the ellipse of fixation between eyes. Futurestudies should evaluate this potential applicability of MP incase series of nystagmus, as well as the agreement with themeasurements obtained with video-oculography.

Ainhoa Molina, * Rafael J. Pérez-Cambrodí, †,‡

Pedro Ruiz-Fortes, †,‡ Carlos Laria, †,‡

David P. Piñero †,‡,§

*Fundacion Lluis Alcanyıs, Valencia; †Medimar InternationalHospital; ‡Foundation for the Visual Quality; and§University of Alicante, Alicante, Spain

Correspondence to:David P. Pinero, PhD: [email protected]

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Microperimetric biofeedback in a patient withoculocutaneous albinism

Oculocutaneous albinism (OCA) is a rare autosomalrecessive inherited disorder, part of a heterogeneous groupof genetic conditions that occur in autosomal recessivemanner characterized by a complete or partial absence ofpigment in the skin, hair, or eyes, caused by an alteration ofthe production of melanin pigment in the biosyntheticprocess of tyrosinase enzyme.1 In OCA hair, skin, and eyesare involved; in ocular albinism (OA), only eyes areinvolved. Although various forms are present, the altera-tions in the eye are common to all of these and areprobably due to the reduction of melanin during embryo-nic development and early postnatal life. Typically, in theseindividuals is present a decreased visual acuity, nystagmus,strabismus, and refractive errors. Examination of anteriorsegment reveals a hypopigmentation of the iris; this lack ofpigment involves also the retina and a foveal hypoplasia ispresent, probably because of an arrest of development.2,3

Various techniques of biofeedback, such as plain lightstimulus, acoustic biofeedback, and structured light sti-mulus plus acoustic biofeedback have been applied tocongenital nystagmus, amblyopia, and macular disease,and have proved to be efficacious in the improvement ofvisual function in these disorders.4–8

The purpose of this study was to estimate the benefits oflow-vision rehabilitation using microperimetric (MP-1,

software version 1.7.6; Nidek Technologies) biofeedbackexamination to increase the stability of fixation in a youngpatient with OCA.

A 14-year-old female with OCA was referred in 2011at our retinal disease unit; her ocular history was positivefor nystagmus and hyperopia. Systemic and familyhistory was positive for a 6-year-old brother withOCA; her parents were negative for OCA and OA.Her BCVA was 20/50 in RE and 20/40 in LE; she hadnystagmus and strabismus. Anterior segment examina-tion showed light blue iris pigmentation and high degreeof iris translucency in both eyes (grade 3); fundusexamination revealed in both eyes mild degree of fundushypopigmentation (grade 2). A 4- and 3-point scaleaccording to Summers et al.9 was used to classify iristranslucency and macular transparency, respectively.Multiple single scans of the macula, each composed of50 averaged frames and passing through the fovea, wereacquired using the Heidelberg Spectralis spectral-domain optical coherence tomography. Those imagesshowed in both eyes absence of foveal pit (Fig. 1).

MP-1 tests were performed in a darkened room, andpupils were dilated with 1 drop each of tropicamide 1%and phenylephrine 2.5%. A red cross of 2 degrees wasused as the fixation target, monochromatic white back-ground illumination set to 4 apostilbs (1.27 cd/m2),stimulus size set to Goldmann III with a projection timeof 200 msec, and customized grid of 68 stimuli around 10


CAN J OPHTHALMOL—VOL. 48, NO. 5, OCTOBER 2013 e105

185

Artículo 2

Research ArticleDecreased Perifoveal Sensitivity Detected byMicroperimetry in Patients Using Hydroxychloroquine andwithout Visual Field and Fundoscopic Anomalies

A. Molina-Martín,1 D. P. Piñero,2,3 and R. J. Pérez-Cambrodí2

1Clınica Optometrica, Fundacio Lluis Alcanyis, Universitat de Valencia, Calle de la Guardia Civil 22, 46020 Valencia, Spain2Oftalmar, Hospital Internacional Medimar, Edificio de Especialidades, 03016 Alicante, Spain3Departamento de Optica, Anatomıa y Farmacologıa, Universidad de Alicante, Carretera de San Vicente del Raspeig s/n,03690 Alicante, Spain

Correspondence should be addressed to R. J. Perez-Cambrodı; [email protected]

Received 19 January 2015; Accepted 6 March 2015

Academic Editor: Stephen Charn Beng Teoh

Copyright © 2015 A. Molina-Martın et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons AttributionLicense, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properlycited.

Purpose. To evaluate the usefulness of microperimetry in the early detection of the ocular anomalies associated with the use ofhydroxychloroquine.Methods. Prospective comparative case series study comprising 14 healthy eyes of 7 patients (group A) and 14eyes of 7 patients under treatment with hydroxychloroquine for the treatment of rheumatologic diseases and without fundoscopicor perimetric anomalies (group B). A comprehensive ophthalmological examination includingmicroperimetry (MP) and spectral-domain optical coherence tomography was performed in both groups. Results. No significant differences were found in mean MPfoveal sensitivity between groups (𝑃 = 0.18). However, mean MP overall sensitivity was significantly higher in group A (29.05 ±0.57 dB versus group B, 26.05 ± 2.75 dB; 𝑃 < 0.001). Significantly higher sensitivity values were obtained in group A in comparisonto group B for the three eccentric loci evaluated (𝑃 < 0.001). Conclusion. Microperimetry seems to be a useful tool for the earlydetection of retinal damage in patients treated with hydroxychloroquine.

1. Introduction

Hydroxychloroquine (HCQ) is the hydroxylated form ofchloroquine (CQ), an antimalarial drug used by rheumatolo-gists for the treatment of various systemic diseases includingrheumatoid arthritis (RA) or systemic lupus erythematosus(SLE). The potential ocular toxicity of HCQ [1] was wellknown and was described first by Shearer and Dubois in 1967[2]. The ocular side effects are less frequent and severe withHCQ comparedwith CQ and include asthenopia, paracentralscotoma, and color vision defects [3]. If those symptomsare overlooked, early degeneration of the retinal pigmentaryepithelium (RPE) induced by HCQ can progress to an irre-versible central visual loss. However, there is no agreementin how to establish a routine protocol for the early diagnosisof the HCQ retinopathy [4]. Likewise, new more sensitivetechniques are needed to detect early changes and minimizevisual loss. Microperimetry (MP) has demonstrated a wide

potential for prediction, detection, and treatmentmonitoringin macular diseases [5]. This paper aims to evaluate theusefulness of this technique in the early diagnosis of HCQmaculopathy in asymptomatic patients with no fundoscopyfindings or perimetric losses.

2. Materials and Methods

2.1. Patients. This prospective comparative case series studyincluded a total of 28 eyes of 14 patients with ages rangingfrom 21 to 62 years. Patients with any type of active oculardisease or previous eye surgery were excluded. Two groupsof eyes were differentiated: group A included 14 healthy eyesof 7 patients randomly selected and group B included 14consecutive eyes of 7 patients using HCQ at least 1 yearbefore the examination (mean exposure 12.33 ± 16.79 years(range 1 to 34 years)) and without fundoscopic or visual field

Hindawi Publishing CorporationJournal of OphthalmologyVolume 2015, Article ID 437271, 4 pageshttp://dx.doi.org/10.1155/2015/437271

2 Journal of Ophthalmology

alterations using a 10:2 threshold strategy (Humphrey FieldAnalyzer, Carl Zeiss, Germany). After the perimetric exami-nation, mean deviation (MD) and mean standard deviation(MSD) were calculated. MD indicates the mean differencebetween the normal expected retinal sensitivity in terms ofage and visual acuity and the measured patient sensitivity.Likewise, MSD evaluates the changes of the visual fieldpattern compared to the ideally expected ones in terms ofpatient age.Thus, a highMSD implies a significant focal visualfield loss and a high probability of scotoma. All patients weregiven a written informed consent to participate in this study,which was approved by the local ethics committee. All theprocedures followed the tenets of the Declaration of Helsinki.

2.2. Examination Protocol. A comprehensive ophthalmolog-ical examination was performed in all patients, includingmanifest refraction, corrected distance visual acuity (CDVA),slit-lamp examination, intraocular pressure (IOP), fun-doscopy, MP, and spectral-domain optical coherence tomog-raphy (SD-OCT). MP was performed with the microperime-ter MAIA (Centervue, Padova, Italy), which integrates themechanism of the scanning laser ophthalmoscope (SLO)with the static perimetry. The mechanism of observation isan infrared superluminescent diode of wavelength 830 nm(Laser Class I, 60825-1 IEC: 2007) which provides images ofhigh quality even with pupil diameters up to 2.5mm. Themaximum level of light of the perimetry is predetermined bythe source of laser until levels of 318.47 cd/m2 and appearsin ranges of attenuation from 0 to 36 dB in 1 dB steps. Thebackground luminance is 1.27 cd/m2. A Goldmann-type sizeIII stimulus is used in presentations of 200 milliseconds ofduration.

Themeasures of sensitivity with themicroperimeter wereobtained using the option “Expert Exam,” consisting of theapplication of a 4-2 staircase strategy of threshold in a staticexam. This examination allowed us to obtain the value of thethreshold in each point in 1 dB steps. The type of predefinedgrid used for the perimetry consisted of 37 projection posi-tions distributed in three concentric circles around the centerplaced at 1∘, 2∘, and 5∘ positions, containing 12 points each.After the examination, the results of sensitivity in the differentpositions evaluated and the average threshold (AT) wereplotted and compared with a normative database provided bythe instrument in order to classify the case as normal or not(Figures 1(a) and 1(b)). MAIA microperimeter also providesmore specific information about the patient’s fixation patternobtained from the raw data, such as the bivariate contourellipse area (BCEA) that represents the area of the ellipsethat better fits the fixation points recorded during the mea-surement and that is obtained after estimating the major andminor axes of such ellipse. The area was estimated in squaredegrees considering 63% and 95% of points.

2.3. Statistical Analysis. Data analysis was performed usingthe software SPSS for Windows version 19.0 (SPSS Inc.,Chicago, USA). Normality of data samples was evaluated bymeans of the Kolmogorov-Smirnov and the Shapiro-Wilktests. When parametric analysis was possible, Student’s 𝑡-testfor paired data was used for comparisons between groups.

Table 1: Clinical characteristics of the two groups of the analyzedsample.

Control group HCQ group

Age (years) 38.86 ± 12.56(21 to 62)

40.86 ± 10.49(31 to 62)

Sphere (D) −0.20 ± 1.02(−2.25 to 1.25)

−0.52 ± 1.61(−4.25 to 0.75)

Cylinder (D) −0.52 ± 0.83(−2.50 to 0.00)

−0.52 ± 0.95(−2.75 to 0.00)

Spherical equivalent (D) −0.46 ± 0.94(−2.25 to 1.25)

−0.78 ± 2.04(−5.63 to 0.38)

CDVA (decimal scale) 1.00 ± 0.00(1.00 to 1.00)

1.05 ± 0.16(0.90 to 1.50)

Central thickness (𝜇m) 210.3 ± 42.3(181 to 306)

209.7 ± 18.2(176 to 232)

Average thickness (𝜇m) 272.0 ± 14.6(258.9 to 301.3)

269.2 ± 14.7(249.3 to 286.6)

Volume (mm3) 7.69 ± 0.41(7.32 to 8.52)

7.61 ± 0.41(7.05 to 8.10)

CDVA: corrected distance visual acuity; D: diopters; 𝜇m: micrometers.

When parametric analysis was not possible, the Wilcoxonrank sum test was applied to assess the significance of suchdifferences. Differences were considered to be statisticallysignificant when the associated 𝑃 value was <0.05.

3. Results

The clinical characteristics of patients included in the sampleare summarized in Table 1, represented by the mean values ±SD (range). Age, refractive error, CDVA, and retinal thicknessdata are provided for both study groups. No significant dif-ferences between groups in age (𝑃 = 0.603), refractive error(𝑃 = 0.352), or CDVA (𝑃 = 0.99) were detected. The analysisofOCT results showed no topographic changes and no signif-icant differences between groups in central retinal thickness(𝑃 = 0.24), mean retinal thickness (𝑃 = 0.887), or retinalvolume (𝑃 = 0.843).

Automated perimetric examination using a 10:2 thresholdstrategy resulted in a MD of −2.26 ± 0.91 (range −3.33 to−0.47) and a MSD of 1.19 ± 0.25 (range 0.79 to 1.54).

MeanMP foveal sensitivity was 26.86 ± 1.75 dB (range 24to 29 dB) and 25.43 ± 2.65 dB (range 21 to 28 dB) in groupsA and B, respectively. This difference was not statisticallysignificant (𝑃 = 0.18). Mean MP overall sensitivity wassignificantly higher in group A (29.05 ± 0.57 dB, range 27.9to 29.8 dB) compared to group B (26.05 ± 2.75 dB, range 20.4to 29 dB) (𝑃 < 0.001).

The mean MP threshold values obtained for each ringwere calculated for each patient in each group. These out-comes are summarized in Table 2. Significantly higher valueswere obtained in group A in comparison to group B forthe three different eccentricities evaluated (2∘, 6∘, and 10∘,𝑃 < 0.001). Likewise, significantly higher values of MP peri-foveal sensitivity were found in group A compared to groupB (28.04 ± 2.67 versus 25.29 ± 2.78 dB, 𝑃 < 0.01).

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(a) (b)

Figure 1: Examples of sensitivity maps obtained with the MAIA MP system: (a) sensitivity map of a patient under treatment with HCQ(group B); (b) sensitivity map of a healthy patient (group A).

Table 2: Mean retinal sensitivity in each ring of the grid presentedfor the two groups of the analyzed sample for both groups.

Control group HCQ group 𝑃 value

Ring 1∘ (dB) 30.20 ± 1.02(28.67 to 32.17)

27.36 ± 2.64(21.17 to 30) <0.01

Ring 2∘ (dB) 29.16 ± 0.50(28.17 to 29.83)

26.96 ± 2.65(20.67 to 29.50) <0.01

Ring 5∘ (dB) 28.04 ± 0.67(26.50 to 28.92)

25.29 ± 2.78(19.33 to 28) <0.01

dB: decibel.

The analysis of the fixation pattern showed no significantdifferences (𝑃 = 0.069) between groups A and B. Specifically,95% of BCEA was 2.42 ± 3.48∘2 (range 0.40 to 9.70∘2) and2.44 ± 2.71∘2 (range 0.50 to 10.30∘2) in groups A and B,respectively.

4. Discussion

Although uncommon, the incidence of CQ maculopathy isestimated between 1 and 6% andHCQmaculopathy below 1%[6]. HCQ toxicity mechanism is not yet fully understood, butRodriguez-Padilla et al. reported an early damage of the gan-glion cells and their photoreceptors in the perifoveal region[7]. The main risk factors for this toxicity include age, thecumulative dose [8], length of treatment longer than 5 years[9], and renal or liver disease that may increase the blood lev-els of these drugs. Although toxicity seems to be independentof daily dose and dose/kg ratio, this remains unclear. For thisreason, it has been suggested not to exceed a daily dose of400mg forHCQor of 250mg forCQ [10]. Nevertheless, thereis high variability in the cumulative doses that lead to toxicretinopathy [11] and the damage may appear even in thosepatients with a low systemic risk profile. Also, a high risk ofprogression of the retinal damage has been suggested despitethe cessation of the treatment [12] and a “point of no return”for macular toxicity [13]. Thus, an individual and weight-adapted dosing has been proposed tominimize the incidenceof retinal damage [14].

Currently, there is no “gold-standard” protocol of exami-nation to confirm that there is ocular toxicity previous to theonset of an irreversible damage. Screening recommendationsvary widely throughout the available scientific literature [15].An exhaustive ocular examination is essential to establish abaseline profile in a patient who is going to be treated withHCQ and also to confirm if there is damage in an alreadytreated patient. It should include a full medical history, VAwith the best refractive correction, anterior segment biomi-croscopy to detect cornea verticillata, and dilated fundoscopyto carefully evaluate themacula, where early signs of bull’s eyemaculopathy might be present in a long-term treated patient.Those changes are preceded by a loss of parafoveal sensitivitydiagnosed by means of visual field examination (VFE). Therecommended strategy is an automated threshold with awhite 10-2 pattern. Other more sensitive but less acces-sible testing modes include multifocal electroretinography(mfERG) that allows the determination of local cone andbipolar cell activity at the posterior pole, fundus autofluores-cence (FAF) imaging that may reveal the early deposition ofdebris in the outer segments of photoreceptors, and SD-OCTthatmay detect early thinning of the retinal layers in paracen-tral areas [10]. Nevertheless, some doubts still arise regardingthese techniques. There is still not enough scientific evidenceof the usefulness of FAF in the early diagnosis of HCQ mac-ulopathy [16], and mfERG and SD-OCT failed to identify asignificant number of cases of antimalarial retinal toxicity [17]and thus cannot be considered as gold-standard techniques toidentify CQ and HCQmaculopathy.

Recently, the development ofMPhas allowed clinicians toearly identify a reduced paracentral retinal sensitivity in thosepatients exposed toCQandHCQ.Angi et al. reported a singlecase report showing a decreased sensitivity in an asymp-tomatic 60-year-oldwomanwho had been receiving 3mgCQfor 17 years for treating a severe RA. The patient showed agranular appearance of the macula but CDVA of 1.0 (decimalscale). Using the MP-1 microperimeter (Nidek Inc., Italy),these authors found a dense scotoma within the central 12∘.The authors highlighted the usefulness of this technique inthe follow-up as the tracking system allows the examination

4 Journal of Ophthalmology

of exactly the same retinal points each time [18]. Martınez-Costa et al. conducted a controlled cross-sectional study in asample of 209 patients taking HCQ or CQ to compare themicroperimetric findings to 204 controls using the MAIAmicroperimeter. They found a significant depression in reti-nal sensitivity values in cases versus control subjects suggest-ing the usefulness ofMP for the early detection of retinal tox-icity [19]. Recently, these results have been corroborated byJivrajka et al. in 16 patients under a long-termHCQ treatmentandwithout clinical findings bymeans ofmfERG, FAF, or SD-OCT techniques.They found a significant reduction of retinalsensitivity compared to controls [20]. According to ourresults, MP is a perimetric technique that provides enoughinformation about retinal sensitivity and can be considered asa screening clinical procedure for the early detection of retinaldamage in patients treated with antimalarial drugs. It isespecially useful for detecting retinal alterations that cannotbe detected in the fundoscopic examination or by OCT.Specifically, the obtained results, in absence of significantdamage in the 10:2 threshold strategy perimetry observedin the study group of our sample, are the distinguishingfeature compared to the previous research and permit pavingthe way for MP to become the gold-standard diagnostictechnique in the early diagnosis of HCQmaculopathy. Futurestudies evaluating larger samples of eyeswould be desirable tocorroborate these results and to analyse if parafoveal changesin retinal sensitivity begin immediately after the beginning ofthe treatment.

Conflict of Interests

Theauthors have no proprietary or commercial interest in themedical devices that are involved in this paper.

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Current Eye Research, 2016; 41(3): 400–409

Copyright ! Taylor & Francis Group, LLC

ISSN: 0271-3683 print / 1460-2202 online

DOI: 10.3109/02713683.2015.1020170

Reliability and Intersession Agreement ofMicroperimetric and Fixation Measurements

Obtained with a New Microperimeter in Normal Eyes

Ainhoa Molina-Martın1, David P. Pinero2,3 and Rafael J. Perez-Cambrodı2

1Clınica Optometrica, Fundacio Lluis Alcanyıs, Universitat de Valencia, Valencia, Spain, 2Department ofOphthalmology, Oftalmar, Hospital Internacional Medimar, Alicante, Spain, and 3Departamento de Optica,

Anatomıa y Farmacologıa, Universidad de Alicante, Alicante, Spain

ABSTRACT

Purpose: To evaluate the reliability and intersession agreement of measurements of retinal sensitivity as well asof the fixation pattern obtained in healthy eyes with a microperimeter integrating the mechanism of thescanning laser ophthalmoscope (SLO) with the static perimetry.

Methods: This study included a sample of 44 healthy eyes of 44 subjects of a mean age of 27.0 ± 8.5 years. In allcases, microperimetric exams with the MAIA system (Centervue, Padova, Italy) were performed in threedifferent sessions to evaluate the intersession repeatability. The consistency of measurements was analyzed byusing the Friedman test and by analyzing the correlation between consecutive measurements. Agreementbetween the first and third sessions was assessed by using the Passing–Bablok regression analysis. Thefollowing parameters were analyzed: average threshold (AT), macular integrity (MI) index, fixation indexes P1and P2, bivariate contour ellipse area (BCEA), major and minor axes of the ellipse and high preferred retinallocus position (PRLh).

Results: Not statistically significant differences were found in the evaluated parameters between the threesessions (p� 0.193). The correlation between consecutive measurements was moderate to strong for allparameters evaluated (r� 0.49, p50.01), except for the MI and the position of the PRLh (r� 0.305, p� 0.05). ThePassing–Bablok regression analysis showed a good agreement between the first and third measurement for allparameters, except for the MI and the position of the PRLh.

Conclusion: MAIA MP system is able to provide consistent measurements of AT and fixation in normal subjects.MI and the position of PRLh seem to be the least reliable parameters in this group of patients.

Keywords: Fixation, MAIA, microperimeter, microperimetry, preferred retinal locus

INTRODUCTION

Microperimetry (MP) is a technique that combinesfunctional and structural measures of the retina,allowing clinicians to correlate the retinal light sensi-tivity to the evaluated area.1,2 Unlike other techniques,such as standard automated perimetry, MP incorpor-ates to the measure of the achromatic threshold, thepossibility of controlling the patient’s fixation as wellas to correct the gaze movements by means of an

advanced eye tracker technology.3–8 Therefore, MPallows a precise real time monitoring of fixation eyemovements occurring during the perimetric examin-ation, and guarantees an accurate correlation betweenretinal sensitivity and pathological findings,9,10 inde-pendently of the eye movements that may occurduring the test. This also permits an accurate follow-up of the same retinal regions over time.11,12

The MP technology also provides the option ofobtaining the preferred retinal loci (PRL) of each eye,

Correspondence: Dr. David P. Pinero, Department of Ophthalmology, 1st Floor, Oftalmar, Hospital Internacional Medimar, C/Padre Arrupe,20, 03016 Alicante, Spain. Tel: +34 965 155 000. E-mail: [email protected]

Received 5 August 2014; accepted 7 February 2015; published online 10 April 2015

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which is defined as the retinal area used for fixationduring a specific task.13 The relation between theposition of this PRL and the visual function has beenstudied in detail with MP in patients with differenttypes of macular disease.13–16 Furthermore, the latestMP devices offer the additional tool of using thiscontrol of fixation provided by the instrument forvisual training.17–19

Currently, various MP devices are commerciallyavailable, such as the Nidek’s MP (NidekTechnologies, Padova, Italy), Optos’s OCT/SLO(Optos, Scotland, United Kingdom), and the mostrecently released, the MAIA system (Centervue,Padova, Italy). These instruments have been fullyincorporated into the clinical practice, especially inthose settings with low vision services. Indeed, aconsiderable amount of research on MP has beenperformed in the field of low vision in the lastyears.1,2,17 However, there is still a need for morescientific evidence about the consistency and reliabilityof measurements provided by MP devices, especiallyfor those obtained with the MAIA system. The aim ofthe current study was to analyze the reliability andintersession agreement of the MAIA measurements ofretinal sensitivity in healthy eyes as well as of thefixation pattern provided by this device.

MATERIAL AND METHODS

Patients

Patients were recruited from the Optometric Clinic ofthe Lluıs Alcanyıs Foundation (University of Valencia,Spain), where the study was conducted. Inclusioncriteria were the absence of ocular pathology, noprevious ocular surgery and willing to attend to themeasurement sessions. No restriction was applied interms of sex, ethnicity or age. Regarding refraction,the only restriction was the refractive range imposedby the measurement range of the instrument, thatgoes from �15.00 to +10.00 diopters (D). The patientwas informed about the study and was asked abouthis/her inclusion following the tenets of theDeclaration of Helsinki of 1975 (As revised in Tokyoin 2004). The local ethics committee approved thestudy.

Examination

All patients had a comprehensive ophthalmologicexamination including retinal photography andmacular optical coherence tomography (OCT-2000)(Topcon Medical Systems, Oakland, NJ). The visualacuity (VA) of each patient was measured in decimalscale with the best corrected refraction and using aSnellen chart projected on a screen at a distance of 6 m

by means of a conventional projector (Topcon MedicalSystems, Oakland, NJ).

MP was performed using the microperimeterMAIA (Centervue, Padova, Italy), which integratesthe mechanism of the scanning laser ophthalmoscope(SLO) with the static perimetry. The mechanism ofobservation is an infrared superluminescent diode ofwavelength 850 nm (Laser Class I, 60825-1 IEC: 2007)which provides images of high quality even withpupil diameters of even 2.5 mm. The maximum levelof light of the perimetry is predetermined by the lasersource, which in the case of the MAIA system canreach up to 318.47 cd/m2. This light appears in rangesof attenuation from 0 to 36 dB in steps of 1 dB. Thebackground luminance is 1.27 cd/m2. The size of thestimulus is predetermined to be size III Goldmann-type, and each one is presented during a period of200 ms.

The measures of sensitivity were obtained usingthe option Expert Exam that consists on the use of a4–2 staircase strategy of threshold in a static exam.This examination allows the clinician to obtain thevalue of the threshold in each point in steps of 2 dB.The type of predetermined grid used for the perim-etry was standard, with 37 projection positionsdistributed in three concentric circles (diameters 2�,6� and 10�) of 12 points each one, and a central point(Figure 1). The results of sensitivity obtained with thisinstrument in the different positions evaluated as wellas the average threshold (AT) are provided andcompared with a normative database included in theinstrument software that classifies eyes as normal,suspect or anomalous. Furthermore, this MP providesan additional parameter to evaluate the status of themacula, the macular integrity (MI) index (Smolek MK2010 Neural Network Algorithms for a Device toMeasure Macular Visual Sensitivity. ARVO Abstract3550). This index was developed to identify thenormal decrease in sensitivity due to age and inte-grates information on visual function and patient’sfixation.

Fixation with the MAIA system is controlled byusing eye trackers that detect fixation losses asmisalignments between gaze and the direction of thecentral stimulus of fixation. In such cases, the instru-ment is able to correct this misalignment. The stimu-lus of fixation consists of a red circle with a diameterof 1� to which the patient must look at during the test.The eye trackers have the double function of control-ling fixation losses and recording the points of fixationduring the examination. The speed of capture of theeye trackers of the MAIA is 25 Hz. To classify thefixation pattern, the microperimeter provides twopercentages, P1 and P2, which represent the numberof fixating points with respect to the total within acircle of 1� and 2� of radius, respectively. Dependingon the percentage of P1 and P2, the instrumentprovides to the clinician a clinical classification of the

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fixation stability according to these criteria: stable, ifP1 is more than 75%; relatively unstable, if P1 is lessthan 75% and P2 is more than 75%; and unstable, if P2is less than 75%.20

Besides all this analysis, the MAIA system providestwo measurements of the PRL: high PRL, obtained atthe beginning of the test when the patient is fixatingon a white flashing light point located in the center ofthe visual field during the first 10 s; and the low PRL,obtained at the end of the MP exam and is calculatedas the baricenter of the fixation points recordedduring the MP exam. In addition, this device providesother parameters characterizing the fixation pattern,such as the bivariate contour ellipse area (BCEA) andthe major and minor axes of the fixation ellipse. BCEArepresents the area in square degrees of the ellipseincluding most of fixation positions registered duringthe measurement procedure. Specifically, BCEA iscalculated considering 63% and 95% of points.Likewise, the MAIA system provides the position(x, y) of the PRL high (PRLh) measured in degreesfrom the borders of the acquired image.

In the current study, three MP exams wereperformed in three different sessions separated oneweek each from the other to evaluate the reliabilityand intersession agreement. Intrasession repeatabil-ity was not evaluated because the duration of thethree consecutive tests could lead to patient’stiredness affecting the accuracy of the last measure-ment. None of subjects from the study had previousexperience with the MAIA instrument or anothersimilar device. Each subject was properly instructedon the technique before the first examination. Both

eyes of each subject were measured, but only onewas selected randomly and included in the analysisto avoid the potential bias induced by the between-eye correlation. All measurements were performedin a dark room after a period of adaptation ofseveral minutes. Measurements were carried outunder binocular conditions, keeping the non-exam-ined eye opened.

Statistical Analysis

Statistical analysis of the results was done using theSPSS program v.19.0.0 for Windows (SPSS Inc.,Chicago, IL). According to Kolmogorov–Smirnov test,only the AT followed a normal distribution, so non-parametric tests were applied. Correlation betweenmeasures was assessed by obtaining the Spearmancorrelation coefficient. The Friedman test was usedto analyze the differences between consecutive meas-urements in each parameter evaluated. For post-hoc analysis, the Wilcoxon test with Bonferroni’sadjustment was used to avoid the experimental errorrate in these cases. For all these statistical tests, thesame level of significance was used (p50.05). As thevariables did not follow a normal distribution, inter-session agreement was assessed by means of thePassing–Bablok regression analysis (MadCalcSoftware, MedCalc, Ostende, Belgium).21 The follow-ing parameters were analyzed: AT, MI, fixation indexes(P1 and P2), BCEA, major and minor axes of theellipse of fixation and high preferred retinal locusposition (PRLh).

FIGURE 1 Image obtained by the MAIA microperimeter showing the stimulus pattern with the sensitivity outcomes in decibels (dB)and the fixation points during the measurements in two patients of our sample. Left: Woman of 22-year-old. Right: Man of 56-year-old.

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RESULTS

The study included a sample of 44 eyes of 44 normalsubjects, with a mean age of 27.0 ± 8.5 years (range,22–55 years), of which 19 were men (43%) and 25women (57%). Mean spherical refraction of subjectswas �1.63 ± 3.17 D (range, +6.25 to �10.75 D) andmean astigmatism was �0.57 ± 0.75 D (range, 0.00 to�2.75 D). All eyes had a best corrected VA of 1.0(decimal notation) or better. Regarding the microperi-metric data, the average values obtained in eachsession is displayed in Table 1. Mean duration of theexamination was 248.39 ± 38.1, 244.80 ± 31.1 and243.72 ± 30.1 s in the first, second and third sessions,respectively.

Reliability and Intersession Agreement

Correlation between pairs of measures was analyzedby calculating the Spearman correlation coefficientthat showed significant correlations in some MPparameters between sessions, and no significantcorrelations between sessions in others. The resultsfor each studied MP parameter and the correlationbetween first and second (A–B), second and third(B–C) and third and first measurements (C–A) areshown in Table 2.

The Friedman test revealed that there werenot statistically significant differences in the evaluatedparameters between the three sessions: AT, �2 = 3.289,p = 0.193; MI, �2 = 2.323, p = 0.313; P1 index, �2 = 2.293,p = 0.318; P2 index, �2 = 0.151, p = 0.927; area (95),�2 = 1.837, p = 0.399; area (63), �2 = 1.490, p = 0.475;horizontal axis of the ellipse of fixation, �2 = 2.485,p = 0.289; vertical axis of the ellipse of fixation,�2 = 1.449, p = 0.485; PRLh X position, �2 = 1.459,p = 0.482 and PRLh Y position, �2 = 0.082, p = 0.960.

Besides these analyses, the intersession agreementwas evaluated by means of the Passing–Bablokregression analysis. Specifically, the first and thethird measurements were compared to assess theconsistency of measurements for each parameter in alonger time (Table 3). Comparison between identityline (x = y) and regression line for AT, MI, P1, P2,BCEA95, BCEA63, H, V and PRLh position are shownin Figures 2–7, respectively.

DISCUSSION

To the best of our knowledge, no study has beenpublished to date showing results of the reliabilityanalysis of measurements provided by the MAIAdevice. Intersession repeatability of other MP deviceshas been already studied by other authors (MP1,22–24

OCT/SLO22,25), obtaining good agreement in test–retest repeatability. TA

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In our study, MP was performed in the sameconditions in the three different sessions, so we expectthat measures of the same parameter in each sessionwere highly correlated. For the parameters AT, P1, P2,

A95, A63 and horizontal and vertical axes of theellipse of fixation, a significant correlation betweenconsecutive measurements in different sessions wasobserved (Table 2). In contrast, for MI and PRLh Xand Y position, the correlation between measures indifferent sessions was poor, indicating that the con-sistency of such measurements was limited. This maybe due to a limitation of the instrument or thealgorithm used for the calculation of these parametersand also may be the result of the interference of thelearning effect with the measurements obtained.However, this last factor seems to have little influencebecause no significant differences between measuresobtained in the different three sessions were found.Likewise, no clear trend to over or underestimation ofthe third measurements compared to the first accord-ing to the analysis of intersession agreement wasobserved. Only the MI showed a trend to underesti-mation of the third measurement compared to thefirst. This underestimation was found to be moresignificant for higher values of MI.

Average Threshold

To this date, few studies have been performed report-ing the visual sensitivity in normal subjects using theMAIA device. Vujosevic et al.20 studied the visualsensitivity in controls, obtaining mean values of29.78 dB. Martınez-Costa et al.26 also reported thresh-old values for normal healthy subjects, obtaining amean value of 27.12 dB. Sato et al.27 also found a meanvisual sensibility of 26.9 dB. In our series, a sample ofyoung subjects (average age of 27 years) has beenevaluated in which a mean value of AT of33.27 ± 1.12 dB has been found at the first measure-ment. In comparison with the results of earlier studies,our dB values are higher; this may be explained bydifferences in the mean age and size of the sample.Other studies have been also conducted evaluating the

FIGURE 4 Passing–Bablok regression analysis for the analysis of the agreement of the first and third measurements of P1 (left) and P2(right) (regression line: dark line; identity line: light line).

FIGURE 3 Passing–Bablok regression analysis for the analysisof the agreement of the first and third measurements of MI(regression line: dark line; identity line: light line).

FIGURE 2 Passing–Bablok regression analysis for the analysisof the agreement of the first and third measurements of AT(regression line: dark line; identity line: light line).



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AT in normal population with other MP devices, suchas the MP-122–24,28,29 and OCT/SLO.22,25 These resultscannot be compared with those obtained with theMAIA device due to differences in specifications

between instruments, such as the intensity and thesize of the stimulus, the background illumination orthe measurement strategy. These factors avoid a directcomparison of the results between MP devices.21,30

FIGURE 6 Passing–Bablok regression analysis for the analysis of the agreement of the first and third measurements of the horizontal(left) and vertical (right) axis (regression line: dark line; identity line: light line).

FIGURE 5 Passing–Bablok regression analysis for the analysis of the agreement of the first and third measurements of BCEA (63%)(left) and BCEA (95%) (right) (regression line: dark line; identity line: light line).

FIGURE 7 Passing–Bablok regression analysis for the analysis of the agreement of the first and third measurements of the X (left) andY (right) position of the PRL (regression line: dark line; identity line: light line).



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Concerning the analysis of reliability, no significantdifferences in the AT was found between the threesessions of measurements. Furthermore, the correl-ation in this parameter between sessions was statis-tically significant, but moderate. Possibly, the effect ofthe learning effect is limiting partially this correlation.Regarding the agreement between the first and thethird measurement, the Passing–Bablok regression fitwas found to be very close to the identity linerepresenting the perfect equivalence between firstand third measurement. Differences between identityline and regression fit were not clinically relevant.Therefore, AT measurement seems to be reliableenough in normal healthy subjects and may be usedfor clinical and research purposes.

Fixation Stability

Index P1 and P2Results for P1 and P2 have been reported in controls intwo previous studies with the MAIA system. Vujosevicet al.20 reported mean values of 89% and 97% for P1and P2, respectively. Martınez-Costa et al.26 found intheir sample mean P1 and P2 values of 92% and 97%,respectively. In agreement with our sample (P1 and P2values of 97% and 99%, respectively), these resultssuggest that normal values for indexes P1 and P2 arehigher than those suggested for the instrument toclassify fixation as stable (if P1 is more than 75%).

The reliability analysis for P1 and P2 did not showsignificant differences between sessions of measure-ments, with good correlations between consecutivemeasurements. Likewise, the intersession agreementshowed a Passing–Bablok fit very close to the line ofidentity, with only a small trend to underestimation ofthe third measurement compared to the first for P2. Inany case, differences were not clinically relevant.

Bivariate Contour Ellipse Area

In terms of fixation stability, a more comprehensiveanalysis of fixation can be done with the analysis ofBCEA,18,31 but no study has been published showingthe results for BCEA in normal subjects. Likewise, noprevious studies on the reliability of the BCEA meas-urements have been done to date. In our sample, themean BCEA for 63% and 95% of points was 0.34� and3.13�, respectively, which confirms the presence of anaccurate central fixation in normal subjects.

In terms of reliability, no statistically significantdifferences in BCEA between sessions were found,with a good correlation between them. The interses-sion regression analysis also revealed a good agree-ment between the first and the third measurements,with no clinically relevant differences between thePassing–Bablok fit and the line of equivalence

between measures. Only a small trend in BCEA95%of underestimation of the third measurements com-pared to the first was observed, especially for thosecases with a poorer fixation. This trend may be due tothe learning effect or to a not complete understandingof the measurement procedure during the first trial.This can be avoided by performing a trial run beforethe first use of the MP in each patient, especially whenfixation data are planned to be used for researchpurposes or for taking clinical decisions. In futurestudies, the clinical relevance of this trend to under-estimation in BCEA with consecutive measurementsshould be evaluated in eyes with fixation instability asit may limit its potential clinical usefulness.

Horizontal and Vertical Diameter

To our knowledge, the analysis of horizontal andvertical diameter of the ellipse has not been reportedto this date with any microperimeter. Therefore, noprevious reference of the shape of this ellipse innormal subjects is available to be compared with ourresults. Mean values for horizontal and verticaldiameter were similar for the first (0.80� and 0.82�,respectively) and third measurements (0.72� and0.73�), suggesting no preference in the direction offixation movements. Measurements for the horizontaland vertical axes of the ellipse of fixation were foundto be consistent, with no significant differencesbetween measurements and good correlation betweenconsecutive tests. Furthermore, an excellent agree-ment were observed between the first and thirdmeasurement, with almost coincidence between thePassing–Bablok fit and the identity line.

High Preferred Retinal Loci

PRL data have been reported using other instrumentsin normal subjects,14 but these are not comparable toours because of the differences between instrumentson how to measure the position of the PRL (expressedin XY coordinates measured from the physical centerof the optic nerve disc with the MP118 and from theborder of the image with the MAIA).

Regarding the reliability of measurements of PRL,no significant differences between consecutive meas-urements were observed but the correlation betweenconsecutive sessions was really poor. Specifically, ahigh variability in the X and Y position of this PRLbetween sessions was observed. Furthermore, theagreement between the first and third sessions waspoor, with a Passing–Bablok fit away from the line ofequivalence between sessions. This may be due to thedifficulty in obtaining with precision the PRL in aneye with normal fixation, considering the algorithmdefined by the MAIA device for obtaining the PRL.



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The validation of the consistency of the measurementof the PRL with the MAIA device in subjects withmacular problems should be performed to confirmthis hypothesis.

Macular Integrity Index

The MI index describes the likelihood of a patient’sresponse in comparison to age-adjusted normativedata. The manufacturer indicates there is no directrelationship between the AT value and the MI index,but no more information about this parameter isallowed/accessible. Our reliability evaluation showedno significant differences between sessions but nocorrelation between consecutive measurements. Theagreement between the first and the third measure-ments, as mentioned, was poor, with a clear trend tounderestimation of the third measurement comparedto the first, especially for higher values of MI. Thismay be attributable to the algorithm used for obtain-ing this parameter, but more information about itscalculation would be needed for confirming thishypothesis. The learning effect may be anotherfactor contributing to this finding but this is some-thing that should be evaluated further.

CONCLUSION

In conclusion, the MAIA MP system provides con-sistent measurements of sensitivity and fixation innormal subjects. Only MI and the horizontal andvertical axes of the ellipse of fixation showed a limitedreliability in this group of patients. In order to avoidthe potential interference of the learning effect onthese two parameters, the performance of a trial runbefore the first measurement is highly recommend-able. Future studies must be conducted to evaluate thereliability of the MAIA device for measuring theretinal sensitivity and characterizing the fixationpattern of patients with macular problems or otherproblems of fixation instability.

DECLARATION OF INTEREST

The authors have no proprietary or commercialinterest in the medical devices that are involved inthis manuscript. The authors declare that have noconflicts of interest.

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Artículo 4

ORIGINAL ARTICLE

Fixation pattern analysis with microperimetryin nystagmus patientsAinhoa Molina-Martín, MSc,* David P. Piñero, PhD,†,‡ Rafael J. Pérez-Cambrodí, OD, PhD†

ABSTRACT ● RÉSUMÉ

Objective: To assess the usefulness of microperimetry (MP) as an additional objective method for characterizing the fixation patternin nystagmus.

Design: Prospective study.Participants: Fifteen eyes of 8 subjects (age, 12–80 years) with nystagmus from the Lluís Alcanyís Foundation (University of

Valencia, Spain) were included.Methods: All patients had a comprehensive ophthalmologic examination including a microperimetric examination (MAIA, CenterVue,

Padova, Italy). The following microperimetric parameters were evaluated: average threshold (AT), macular integrity index (MI),fixating points within a circle of 11 (P1) and 21 of radius (P2), bivariate contour ellipse area (BCEA) considering 63% and 95% offixating points, and horizontal and vertical axes of that ellipse.

Results: In monocular conditions, 6 eyes showed a fixation classified as stable, 6 eyes showed a relatively unstable fixation, and3 eyes showed an unstable fixation. Statistically significant differences were found between the horizontal and verticalcomponents of movement (p ¼ 0.001), as well as in their ranges (p o 0.001). Intereye comparison showed differences betweeneyes in some subjects, but only statistically significant differences were found in the fixation coordinates X and Y (p o 0.001). Nosignificant intereye differences were found between microperimetric parameters. Between monocular and binocular conditions,statistically significant differences in the X and Y coordinates were found in all eyes (p o 0.02) except one. No significantdifferences were found between MP parameters for monocular or binocular conditions. Strong correlations of corrected distancevisual acuity (CDVA) with AT (r ¼ 0.812, p ¼ 0.014), MI (r ¼ –0.812, p ¼ 0.014), P1 (r ¼ 0.729, p ¼ 0.002), horizontal diameter ofBCEA (r ¼ –0.700, p ¼ 0.004), and X range (r ¼ –0.722, p ¼ 0.005) were found.

Conclusions: MP seems to be a useful technology for the characterization of the fixation pattern in nystagmus, which seems to berelated to the level of visual acuity achieved by the patient.

Objet : Évaluer l’utilité de la micropérimétrie comme méthode objective additionnelle pour la caractérisation du modèle de fixationchez des patients souffrant de nystagmus.

Méthodes : Étude prospective portant sur 15 yeux de 8 sujets (âges: de 12 à 80 ans) souffrant de nystagmus (Lluís AlcanyísFoundation, Université de Valence, Espagne). Tous les patients ont subi un examen ophtalmologique complet incluant unemicropérimétrie (MAIA, Centervue). Les paramètres micropérimétriques suivants ont été évalués : le seuil moyen (SM), l’intégritémaculaire (IM), les points de fixation dans un cercle de 11 (P1) et de 21 de rayon (P2), l’aire de l’ellipse bi-courbe (BCEA) enconsidérant 63 % et 95 % des points de fixation, et les axes horizontal et vertical de cette ellipse.

Résultats : En conditions monoculaires, 6 yeux présentaient une fixation classifiée comme stable, 6 yeux affichaient une fixationrelativement instable et 3 yeux présentaient une fixation instable. Des écarts statistiquement significatifs ont été constatés entreles composantes horizontale et verticale du mouvement (p = 0,001) et au niveau de leurs plages (p o 0,001). Des comparaisonsinteroculaires ont révélé des différences entre les yeux de certains sujets, mais on n’a noté des écarts statistiquement significatifsque pour les coordonnées de fixation X et Y (p o 0,001). Aucun écart interoculaire n’a été constaté pour les paramètresmicropérimétriques. Entre les conditions monoculaires et les conditions binoculaires, des écarts statistiquement significatifs pourles coordonnées X et Y ont été constatés pour tous les yeux (po 0,02) sauf un. Il n’y avait pas d’écarts significatifs entre lesparamètres micropérimétriques en conditions monoculaires et en conditions binoculaires. On a constaté de fortes corrélationsentre l’acuité visuelle corrigée à distance et le seuil moyen (r = 0,812, p = 0,014), l’intégrité maculaire (r = -0,812, p = 0,014),P1 (r = 0,729, p = 0,002), le diamètre horizontal de l’aire BCEA (r = -0,700, p = 0,004) et la plage X (r = -0,722, p = 0,005).

Conclusions : La micropérimétrie semble être une technologie utile pour la caractérisation du modèle de fixation chez lespersonnes souffrant de nystagmus, qui semble relié au niveau d’acuité visuelle du patient.

Nystagmus is an involuntary, rhythmic, and repetitiveoscillation of eyes, usually characterized by bilateral andconjugate movements that can compromise the ability offoveal fixation. This condition has been classified throughdifferent nomenclatures according to the cause,1 age of

onset (congenital or acquired),2 main component ofmovement (horizontal, vertical, or torsional), and regu-larity (pendular, or with accelerating/decelerating phases).3

The quantification and registration of the physical char-acteristics of nystagmic movement is essential, because

From the *Optometric Clinic, Lluis Alcanyís Foundation, University ofValencia, Valencia, Spain; †Department of Ophthalmology (OFTALMAR),Vithas Medimar International Hospital, Alicante, Spain; and ‡Departmentof Optics, Anatomy and Pharmacology, University of Alicante, Alicante,Spain

Originally received Mar. 2, 2015. Final revision Jun. 29, 2015. AcceptedJul. 12, 2015

Correspondence to David P. Piñero, PhD, Oftalmar, Department ofOphthalmology (1st Floor), Medimar International Hospital, C/PadreArrupe, 20, 03016 Alicante, Spain; [email protected]

Can J Ophthalmol 2015;50:413–4210008-4182/15/$-see front matter & 2015 Canadian OphthalmologicalSociety. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.http://dx.doi.org/10.1016/j.jcjo.2015.07.012

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diagnosis and prognosis will depend in most of the caseson the waveforms of such movement.4–8

The methods of recording ocular movements in nys-tagmus9–11 can be classified into 2 groups: electrophysio-logical methods based on bioelectrical properties of theeye, such as dynamic electro-oculography,12–14 sclerasearch coil,15 and functional magnetic resonance,16 andoculographic methods, such as video-oculography17 orinfrared-oculography18 that are based on the physicalregistration of eye positions over time. Although theselection of the method to use depends on many factors,oculographic methods are the most widely used in clinicalpractice because they are easy to perform and are notinvasive.

Microperimetry (MP) is a technique that provides themeasurement of the achromatic luminance threshold inthe central region of the retina, with simultaneous visual-ization of the fundus image. This allows the analysis of thecorrelation of sensitivity data with the retinal status pointby point.19,20 Unlike conventional perimetry, MP incor-porates the possibility of an absolute control over fixationbecause of the use of eye trackers, allowing not only todetect but also to correct fixation losses. This techniqueovercomes the limitations of conventional perimetry,21

which is imprecise when the foveal function is compro-mised or central fixation does not exist. For this reason,the use of MP for the characterization of macular orperifoveal pathologies has become more common inclinical pactice.22–26 Likewise, MP has been shown to beuseful to evaluate the fixation pattern in nystagmus in1 case.27 The main aim of this study was to assess theusefulness of MP as an additional objective method forcharacterizing the fixation pattern in nystagmus.

METHODS

This was a prospective study that recruited patientsfrom the Optometric Clinic of the Lluís Alcanyís Foun-dation (University of Valencia, Valencia, Spain), where thestudy was conducted. The patients were informed aboutthe study and about their inclusion following the tenets ofthe Declaration of Helsinki of 1975 (as revised in Tokyoin 2004). Because the objective of this study was toevaluate the viability of MP in the characterization ofnystagmus, the inclusion criterion was the presence ofnystagmus of any type or cause, and with any associatedpathology. No restriction was applied in terms of sex,ethnicity, or age.

All patients had a comprehensive ophthalmologicexamination including retinal photography and macularoptical coherence tomography (OCT-2000; Topcon Med-ical Systems, Oakland, N.J.). The best corrected visualacuity (BCVA) of each patient was measured in decimalscale using a Snellen chart projected on a screen at adistance of 6 m by means of a conventional projector

(Topcon Medical Systems). None of the subjects had lowvision; therefore, standard acuity tests were used.

The MP analysis was preceded by an analysis ofbinocularity, comprising the cover test and the 4-dotWorth test, both for distance and near vision, and stereo-psis was measured by the TNO stereoscopic test. Oculardominance was also assessed in these subjects through3 methods28,29: sighting dominance (distance hole-in-the-card test), oculomotor asymmetry (near convergence test),and sensory dominance (red-filter test). In 3 consecutivemeasures, the eye that showed predominance was the samein all patients, so hereafter we will refer only to the termdominance.

All MP examinations were performed in the samesession and by the same examiner to avoid a potentialintersubject variability. None of subjects had previousexperience with the MAIA instrument or another similardevice. No trial run was performed before the firstexamination, but each subject was instructed on thetechnique. Both eyes of each subject were measured“monocularly,” keeping the nonexamined eye closed. Inaddition, both eyes were analyzed separately, but keepingthe nonexamined eye opened (binocular examination). Allmeasurements were performed in a dark room after aperiod of adaptation of 2 minutes.

Sensitivity examinationMP was performed using the microperimeter MAIA

(CenterVue, Padova, Italy), which integrates the mecha-nism of the scanning laser ophthalmoscope with staticperimetry. The mechanism of observation provides imagesof high quality even with pupil diameters of 2.5 mm. Themaximum level of light of the perimetry is predeterminedby the laser source, which in the case of the MAIA systemcan reach up to 318.47 cd/m.2 This light appears in rangesof attenuation from 0 to 36 dB in steps of 1 dB. Thebackground luminance is 1.27 cd/m.2 The size of thestimulus is predetermined to be size III Goldmann-type,and each one is presented during a period of 200milliseconds.

The measures of sensitivity were obtained using theoption Expert Exam that consists of the use of a 4-2staircase strategy of threshold in a static examination. Thetype of predetermined grid used for the perimetry wasstandard, with 37 projection positions distributed in3 concentric circles (diameters 21, 61, and 101) of 12points each one and a central point (Fig. 1). After finishingthe examination, the results of sensitivity in the differentpositions, as well as the average threshold (AT), areprovided and compared with a normative databaseincluded in the instrument software that classifies eyes asnormal, suspect, or anomalous.

Furthermore, the MAIA MP provides to the clinicianan additional parameter to evaluate the status of themacula, the macular integrity index (MI).30 This indexis defined to identify the normal decrease in sensitivity

Fixation pattern analysis with microperimetry in nystagmus—Molina-Martín et al.

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because of age and integrates information of visualfunction and patient’s fixation.

Fixation examinationFixation with the MAIA system is recorded using high-

speed eye trackers that not only detect fixation losses, butalso correct them automatically to guarantee that thestimulus is always on the correct retinal place. This ispossible because of simultaneous recording of the fundusimage and the detection of retinal characteristics by theimage software of the instrument in every examinationtime. The eye tracker corrects fixation losses with afrequency of 25 Hz and provides the spatial coordinatesof fixation movements in every moment during theexamination. After the examination, these points areplotted as fixation points (Fig. 2), providing informationabout the fixation characteristics of the patient.

The stimulus of fixation consists of a red circle of 11 ofdiameter. Patients must look at it continuously during thetest. To classify the fixation pattern, the microperimeterprovides 2 percentages, P1 and P2, which represent the

number of fixating points with respect to the total within acircle of 11 and 21 of radius, respectively. Depending onthe percentage of P1 and P2, the instrument provides aclinical classification of the fixation stability according tothese criteria: stable, if P1 is more than 75%; relativelyunstable, if P1 is less than 75% and P2 is more than 75%;and unstable, if P2 is less than 75%.

In addition, this device provides other parameterscharacterizing the fixation pattern, such as the bivariatecontour ellipse area (BCEA) and the major and minor axisof the fixation ellipse. BCEA represents the area in squaredegrees of the ellipse including most of fixation positionsregistered during the measurement procedure. Specifically,BCEA is calculated considering 63% and 95% of points.Likewise, X and Y coordinates of every fixation pointrecorded during the examination can be exported. Thisallows the clinician to obtain all horizontal and verticalfixation positions during the measurement procedure,mean horizontal and vertical positions (mean X and Y),and horizontal and vertical ranges (maximum – minimum)(range X and Y) (Fig. 3).

Fig. 1—Sensitivity examination for (A) normal subject with normal sensitivity, (B) nystagmus patient with normal sensitivity(right eye of patient 5), (C) nystagmus patient with suspect sensitivity (right eye of patient 8), and (D) nystagmus patient withabnormal sensitivity (left eye of patient 4), as classified by the instrument.



Statistical analysisThe first part of our analysis was aimed at character-

izing the microperimetric parameters in the sample.Specifically, AT, MI, P1 and P2, BCEA, and horizontaland vertical components were evaluated. Differencesbetween the horizontal and vertical components of thenystagmic movement were analyzed in each eye. Fur-thermore, the variability of horizontal and verticalnystagmic movements was characterized by the followingvalues: mean of horizontal and vertical coordinates of allfixation points, horizontal and vertical range of move-ment (maximum-minimum), and horizontal and verticaldiameter of BCEA.

The second part of our analysis consisted of thecomparison of the microperimetric measurements (AT,MI, P1, P2, A95, A63, H, and V) of eyes from the samesubject (intereye comparison). Also, comparison betweenmeasures of the same eye taken while the fellow eye wasoccluded (monocular conditions) or not (binocular con-ditions) was done. More detailed fixation analysis wasperformed by analyzing the differences in horizontal andvertical fixation points, mean X points, mean Y points, X

range, and Y range (Fig. 3), between right and left eyes,and also between monocular or binocular conditions.

Statistical analysis of the results was done using theSPSS program v.19.0.0 for Windows (SPSS Inc, Chicago,Ill.). Because the sample size was limited, most of themicroperimetric parameters evaluated did not show nor-mal distribution (Kolmogorov–Smirnov test), and conse-quently nonparametric tests were applied. Only thehorizontal and vertical positions of fixation points followeda normal distribution and, therefore, parametric statisticscould be applied. Differences were considered as statisti-cally significant when the p value associated was less than0.05. Likewise, the correlation between microperimetricparameters and visual acuity (VA) was assessed by meansof the Spearman correlation coefficient.

RESULTS

Microperimetric characterization of the sampleThe study included a sample of 15 eyes of 8 subjects

(1 male, 7 females) with nystagmus. The mean age of

Fig. 2—Fixation pattern for (A) normal subject with stable fixation, (B) nystagmus patient with stable fixation (right eye ofpatient 5), (C) nystagmus patient with relatively unstable fixation (right eye of patient 8), and (D) nystagmus patient withunstable fixation (left eye of patient 4), as classified by the instrument.



patients was 31.3 � 23.8 (range 12–80) years. Meanspherical refraction was 0.73 � 3.21 D (range þ5.50 to–5.25 D), and mean manifest astigmatism was –0.98 �0.93 D (range 0.00 to –2.50 D). Main characteristics ofsubjects included in this study are summarized inTable 1.

The characterization of the MP parameters in theanalyzed sample was only performed in monocularconditions (with the nonexamined eye occluded).Table 2 summarizes the values obtained for all micro-perimetric parameters in each eye, as well as thecorrected distance visual acuity (CDVA). Althoughpatients with nystagmus are characterized by an abnor-mal fixation pattern, the instrument classified our sub-jects as having stable fixation (both eyes of subjects 1, 3,and 5), relatively unstable fixation (both eyes of subjects2 and 6, and RE of subjects 4 and 8), and unstablefixation (LE of subjects 4 and 8, eye of subject 7) basedon results of indexes P1 and P2.

Horizontal versus vertical movementThe components of the nystagmic movement were

more accurately described by analyzing the position ofthe fixation points obtained during a period of the exam.With the MAIA device, the position of the macula wasrecorded 25 times per second and the mean examinationtime was 386 � 125 seconds. Therefore, a mean of 9650fixation points was registered for each eye, varying thisnumber depending on the duration of the examination ineach patient. To simplify the analysis of this fixationpattern, only the first 60 seconds of the examination wereexamined in all eyes of our sample.

Mean X and Y coordinates of fixation positions, maximum(Max X and Y) and minimum values (Min X and Y) of suchcoordinates, and the range of coordinates X and Y of fixationpositions (Fig. 3) were used to describe the variability ofhorizontal and vertical components of the nystagmic move-ment in each case. Statistically significant differences werefound between the horizontal and vertical components (X andY) of movement (p ¼ 0.001), as well as in their ranges (p o0.001). Besides this, an individual qualitative analysis ofhorizontal and vertical component of nystagmus could beobtained in each case with the graphic display of variations ofX and Y with time. For such purpose, both components ofthe nystagmic movement during the first 10 seconds havebeen plotted in each eye to compare the frequency andamplitude of movement between them (Fig. 4).

Intereye comparative analysisNo statistically significant differences between right and left

eyes were found in any of the microperimetric parametersanalyzed: AT (p ¼ 0.999), MI (p ¼ 0.593), P1 (p ¼ 0.917),P2 (p ¼ 0.893), A95 (p ¼ 0.917), A63 (p ¼ 0.893), H(p ¼ 0.917), V (p ¼ 0.750), X range (p ¼ 0.917), and Yrange (p ¼ 0.753). In contrast, statistically significant differ-ences between right and left eyes were found in the fixationcoordinates, X and Y (p o 0.001). This was consistent withthe qualitative analysis of differences between RE and LE ofeach subject in terms of X and Y positions of fixation points(Fig. 4). Patient 7 was not included in this analysis.

Monocular versus binocular conditionsNo statistically significant differences between monoc-

ular and binocular conditions were found in any MP

Fig. 3—Graphical representation of the fixation parametersanalyzed with the microperimeter. Blue points representhorizontal and vertical fixation points recorded during exam-ination (left eye of subject 6). Parameters obtained from rawdata used in the analysis are represented: mean of horizontaland vertical position (mean X and Y), and the horizontal andvertical range of points (range X and Y) obtained from themaximum and minimum (Max and Min) values of eachcoordinate. Pink ellipses represent bivariate contour ellipsearea (BCEA) with 95% and 63% of points recorded, and alsohorizontal (H) and vertical (V) diameter of BCEA.

Table 1—General characteristics of patients included in this study

Subject No.

Age ofOnset Associated to Pathology

Presence ofStrabismus

BinocularVision

OcularDominance

BlockagePosition

1 Congenital No Esotropia 4 40 Alternating RE Left gaze2 Congenital No No Stereopsis RE Left gaze3 Acquired Vertigo No Stereopsis LE Primary4 Congenital Retinal coloboma Exotropia 4 40 Suppression of LE RE Left gaze5 Congenital No No Stereopsis RE Left gaze6 Congenital No No Stereopsis LE Left gaze7 Congenital Congenital cataract and leukoma of LE No Monocular vision — Left gaze8 Congenital No Esotropia Suppression of LE RE Left gaze

RE, right eye; LE, left eye.



parameter: AT (p ¼ 0.713), MI (p ¼ 0.273), P1 (p ¼0.917), P2 (p ¼ 0.465), A95 (p ¼ 0.416), A63 (p ¼0.197), H (p ¼ 0.140), and V (p ¼ 0.093). Thecomparison of X and Y coordinates registered undermonocular conditions and X and Y coordinates registeredunder binocular conditions revealed the presence ofstatistically significant differences in all eyes (p o 0.02),except for the Y coordinates corresponding to the right eyeof subject 3 (p ¼ 0.17). Patients with both examinationsand binocular vision were included in this analysis (sub-jects 2, 3, and 5).

Correlation of microperimetric findings with CDVABecause significant differences were found in the

horizontal and vertical components of nystagmus, acorrelation analysis of CDVA and those componentsshowing higher variability was performed. CDVA wasfound to be poorly correlated with the vertical diameter ofBCEA (r ¼ –0.284, p ¼ 0.304) and also with the Y range(r ¼ –0.425, p ¼ 0.148). Moderate correlations werefound between CDVA and P2 (r ¼ 0.648, p ¼ 0.009),A95 (r ¼ –0.611, p ¼ 0.016) and A63 (r ¼ –0.599, p ¼0.018). In contrast, strong correlations of CDVA with AT(r ¼ 0.812, p ¼ 0.014), MI (r ¼ –0.812, p ¼ 0.014), P1(r ¼ 0.729, p ¼ 0.002), horizontal diameter of BCEA(r ¼ –0.700, p ¼ 0.004), and X range (r ¼ –0.722, p ¼0.005) were found. Likewise, significant correlationsbetween AT and A95 (r ¼ –0.810, p ¼ 0.015), AT andH (r ¼ –0.762, p ¼ 0.028), and between AT and x range(r ¼ –0.600, p ¼ 0.208) were obtained.

DISCUSSION

The aim of this study was to measure objectively and tocharacterize the fixation pattern using MP in a group ofpatients with different types of nystagmus. A retinalsensitivity examination also could have been performed

using conventional perimetry in our subjects with nystag-mus, but with some limitations. With conventionalperimetry, fixation losses are not corrected and addition-ally the same light stimulus can be detected by variousregions of the retina because of the involuntary changes offixation. However, these fixation losses are corrected withMP, although the scientific evidence of the precision ofMP devices in doing such corrections is still limited. Ourresearch group studied recently the consistency of meas-urements obtained with the MAIA device in normalsubjects and found a good intrasubject repeatability ofmicroperimetric examinations.31

This study provides the first scientific evidence of thepossibility of characterizing the fixation pattern in nystag-mus by MP. This purpose was demonstrated before in acase report published by our research group that showedthe equivalence between MP results and those obtained bya video-oculography technique in a patient with nystag-mus.27 Felius et al32 proposed a variation of nystagmusacuity function (NAFX) method11 to capture usefulinformation from noisy data recorded in subjects withnystagmus, and they used MP for validating their findings.We agree with these authors that the sampling frequencyof MP is sometimes too slow for most unstable forms ofnystagmus, but it seems to be enough for identifying thetype of waveform, the direction of slow and fast phase ofnystagmus, the bigger or smaller amplitude and frequencyof movements, or differences between eyes, as demon-strated in Figure 4.

In this study, we analyzed those fixation parametersprovided directly by the microperimeter (P1 and P2,BCEA, horizontal and vertical diameter indices; Table 2),as well as other fixation parameters that were derived fromthe raw data (mean, maximum, minimum, and range of Xand Y coordinates of fixation points; Fig. 3) to obtain acharacterization of nystagmus. This was clearly achieved andall nystagmus movements were identified and characterizedin our sample. Dominant eye was not clearly detected with

Table 2—Individual values of the microperimetric parameters analyzed with the MAIA device in each eye of the sample

Subject No. Eye AT (dB) MI P1 (%) P2 (%) A95 (12) A63 (12) H (1) V (1) CDVA (decimal scale)

1 R — — 78.28 92.81 15.80 1.80 2.70 1.80 0.80L — — 76.45 92.45 20.90 2.30 3.80 1.70 0.40

2 R — — 55.52 87.52 15.90 1.80 3.70 1.40 0.40L — — 67.84 94.16 9.80 1.10 3.00 1.00 0.30

3 R 29.50 6.40 99.98 100.00 0.90 0.10 0.50 0.60 1.00L 32.80 0.20 99.10 100.00 2.30 0.30 0.70 1.00 1.00

4 R 27.60 65.70 67.37 94.10 10.60 1.20 3.30 1.00 0.40L 24.50 98.30 23.63 59.63 64.90 7.20 5.50 3.80 0.05

5 R 31.80 0.70 84.49 99.18 9.90 1.10 1.90 1.70 0.60L 31.50 6.30 84.63 97.00 9.50 1.10 1.60 1.90 0.60

6 R — — 35.71 76.93 23.80 2.70 5.20 1.50 0.50L — — 61.05 90.87 11.70 1.30 3.50 1.10 0.50

7 R — — 24.17 52.34 91.10 10.10 7.40 3.90 0.308 R 26.10 85.30 53.00 82.00 23.50 2.60 4.20 1.80 0.60

L 26.30 78.50 45.00 71.00 26.30 2.90 6.30 1.30 0.50

AT, average threshold; MI, macular integrity index; P1, number of fixating points with respect to the total within a circle of 11 of radius; P2, number of fixating points with respect to the total

within a circle of 21 of radius; A95, bivariate contour ellipse area with 95% of standard deviation; A63, bivariate contour ellipse area with 63% of standard deviation; H, horizontal diameter of

bivariate contour ellipse area; V, vertical diameter of bivariate contour ellipse area; CDVA, corrected distance visual acuity.



the MP examination in all cases, with most cases notshowing significant intereye differences. Furthermore, insuch subjects with intereye differences, the dominant eyeaccording to the microperimetric registry did not matchwith the dominant eye identified clinically. It should be

considered that there is really no previous evidence of howto characterize the fixation pattern in the dominant eye innystagmus patients and whether this pattern must besignificantly different compared with the nondominanteye. More future research is still needed on this issue.

Fig. 4—Registration of the fixation during the first 10 seconds of the microperimetric exam in all subjects included in the study.Changes in the horizontal position (X) of the fixation are represented by the blue line and changes in the vertical position (Y) bythe red line. Differences between RE and LE can be also seen.



The comparison between MP parameters of right andleft eyes, as well as between monocular and binocularconditions, showed no statistically significant differencesin our sample. Possibly, this finding was due to the highintersubject variability of our sample, and consequently ofthe MP parameters, with patients showing significantintereye differences and others showing similar character-istics between eyes. Differences between monocular andbinocular conditions have been reported in previousstudies evaluating subjects with nystagmus.33,34 However,in this study, no differences were obtained betweenmonocular and binocular conditions for any MP param-eter. This seems reasonable considering that MP projectsstimuli in each retina separately, and therefore it is notreally possible to perform the test under complete binoc-ular conditions. A second analysis comparing the individ-ual fixation points (X and Y position) between right andleft eyes showed significant differences, and also betweenmonocular and binocular conditions. This differencebetween eyes was also visible in the qualitative analysisof changes of fixation position over time displayed inFigure 4. It seems that microperimetric fixation parametersprovided by the instrument are not sensitive enough todetect differences between eyes, but such differences canbe detected by means of an analysis of the raw data. Futurestudies should evaluate specifically the repeatability offixation measurements provided by the instrument insubjects with nystagmus. Likewise, it would be convenientin future studies to evaluate and characterize the results inmore homogeneous subgroups.

Finally, we have analyzed the potential relationshipbetween the level of CDVA achieved and the fixationpattern. Previous studies have shown a relationshipbetween visual function and retinal image motion,35,36

retinal sensitivity,37,38 and the foveation periods.2,6,32,39

In our sample, a good positive correlation of CDVA wasfound with P1 and P2 indices (higher index values wererelated to better CDVA), as well as an inverse correlationof CDVA with BCEA95 and BCEA63 (larger fixationareas were related to worse CDVA). This is consistentwith previous studies that have shown a reduction of VAin nystagmus patients with more significant retinalimage motion.33,34 Furthermore, in our sample, a strongcorrelation was found between AT and CDVA, whichconfirms the relevance of retinal sensitivity in the finalvisual ability of nystagmus patients. Likewise, a correla-tion was found between AT and A95 (r ¼ –0.810, p ¼0.015), with subjects with larger areas of fixation (worsefixation) showing worse sensitivity results. These find-ings may be attributed to a lesser reliability of MP retinalsensitivity measurements in eyes with large fixationareas, but also to larger fixation areas that lead to lessdevelopment of retinal sensitivity. Future studies mustconfirm whether this relationship is due to a realmodification of retinal sensitivity generated by thenystagmic fixation instability.

The sample size and the performance of MP examina-tions once in each patient may be considered as potentiallimitations of the study. Although a trial run may berecommendable in all patients, no significant differenceswere obtained in a previous study evaluating differences innormal subjects between measures taken in differentdays.31 Only a small increase in the results of fixationdata was observed in some specific patients.31 Thesechanges may be attributed to a learning effect, but theyare insignificant compared with the fluctuation of nystag-mus movement. Possibly, the learning effect is present inMP, but this effect does not affect significantly repeat-ability or consistency of measurements in normal sub-jects,31 and we do not think this contribution is going toincrease in nystagmus subjects. Furthermore, it should beconsidered that the MP examinations take several minutesand the patient can become tired if several consecutivemeasurements are performed that will also affect themeasurements.

In conclusion, MP seems to be a useful technology forthe characterization of the fixation pattern in nystagmus,as a complementary method to characterize the level offixation instability. Limitations of the instrument have tobe studied in-depth, but MP offers an advantage overall other oculographic methods of recording ocular move-ments, which is the ability of recording movement whileobserving simultaneously the retina of patient. The devel-opment of technology in the coming years should allow inthe future a more exhaustive study of fixation, not only insubjects with macular pathologies, but also in subjectswith anomalies of fixation pattern such as in nystagmus.

Disclosure: The authors have no proprietary or commercialinterest in any materials discussed in this article.

REFERENCES

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Artículo 5

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ARTÍCULO CIENTÍFICO

Diferencias interoculares medidas mediante microperimetría: comparativa entre sujetos normales y ambliopes

Ainhoa Molina-Martín1, Msc, Coleg. 21.136 Rafael Pérez- Cambrodí2, Msc, PhD, Coleg. 8.188

Amparo Gil-Casas1, MSc, Coleg. 21.515 David P. Piñero-Llorens2,3, Msc, PhD, Coleg. 11.103

1 Fundació Lluís Alcanyís. Universitat de València, España2 Hospital Internacional Medimar, Oftalmar, Alicante, España

Objetivo: Analizar mediante microperimetría (MP) las diferencias interoculares que existen en sujetos normales, y comparar estos resultados con los de una muestra de sujetos ambliopes. Métodos: Se midieron mediante MP ambos ojos de una muestra de 237 sujetos normales. Las diferen-cias interoculares se obtuvieron mediante la resta de los valores de cada ojo para: sensibilidad media (Sm), índices P1 y P2, área de la elipse de fijación (BCEA95 y BCEA63), y diámetro horizontal y vertical de esta elipse (H y V). La diferencia in-terocular normal se estableció mediante el límite superior del IC del 95% de los individuos. Los resultados obtenidos, son comparados con los de 6 sujetos amblíopes, planteándonos dos hipótesis: el ojo dominante (OD) muestra mejores resultados que el ojo amblíope (OA) y esta diferencia es mayor a la encontrada en normales. Resultados: Las diferencias interoculares encon-tradas en normales fueron: 1.02 dB para Sm, 4.80% y 1.20% para P1 y P2, 3.30°² y 0.37°² para BCEA95 y BCEA63, 0.37° para H y 0.39° para V. En cuanto a los ambliopes, 5/6 sujetos mostraron mayor Sm en el OD, siendo esta diferencia mayor a la encontrada en normales. El análisis de fijación revela que las diferencias interoculares en amblio-pes no difieren de las encontradas en normales. Conclusiones: La Sm se ve afectada en el caso de sujetos con ambliopía, encontrando una diferencia entre ojos mayor a la encontrada en normales. En el caso de la fijación, no se encontraron diferencias más allá de las encontradas en normales.

PALAbRAs CLAveMicroperimetría, sensibilidad, fijación, diferencias interoculares, ambliopía.

IntRoDuCCIónLa microperimetría es una técnica que nos permite aunar en un mismo instrumento técnicas funciona-les de medida de la sensibilidad retiniana (campi-metría) con técnicas estructurales de visualización del fondo de ojo (oftalmoscopia o tomografia); es decir, nos permite visualizar a tiempo real la retina del paciente simultáneamente a la realización del examen del campo visual central1,2,3. La microperi-metría incorpora además al examen campimétrico convencional, la posibilidad de tener un control ab-soluto sobre la fijación del paciente mediante la uti-lización de sistemas de seguimiento (Eye Trackers), los cuales van a registrar durante todo el examen la posición del fondo de ojo, permitiendo no sólo detectar, sino también corregir las pérdidas de fija-ción del paciente. Esto nos garantiza una correla-ción muy precisa de las respuestas de sensibilidad con su localización en la retina, superando uno de los mayores inconvenientes de la campimetría con-vencional4. El análisis de la fijación proporcionado por los microperímetros, nos permite tener una ma-yor fiabilidad en los resultados de sensibilidad, pero también nos permite estudiar un concepto nuevo cómo es la estabilidad de fijación5,6. Estas caracte-rísticas han hecho de la microperimetría un instru-mento clave en el estudio de la visión central, y en concreto en el seguimiento de patologías maculares

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como la DMAE7,8,9, maculopatías toxicas o medica-mentosas10,11, maculopatias miopicas12, retinopatía diabética13, distrofias14, etcétera.La microperimetría ha mostrado también su utilidad en la caracterización de sujetos no patológicos, surgiendo en los últimos años estudios relativos a su aplicación en pacientes ambliopes15,16, estrábi-

cos17,18 o incluso con nistagmus19,20. Las caracterís-ticas de la microperimetría, nos permiten el estudio simultáneo de la sensibilidad retiniana y la fijación central, los cuales resultan aspectos muy útiles en este tipo de pacientes. Por todo ello, el propósito del presente estudio es analizar mediante microperimetría las diferencias in-teroculares que existen en sujetos normales, y com-parar estos resultados con los obtenidos en una pequeña muestra de sujetos adultos con ambliopía anisometrópica.

sujetos, MAteRIALes y MétoDosEl examen de microperimetría se llevó a cabo me-diante el microperímetro MAIA (Macular Integrity Assessment, Centervue), el cual integra el mecanis-mo del SLO (Scanning Laser Ophthalmoscope) con la perimetría estática. Las medidas de sensibilidad se obtuvieron mediante el Expert Exam, consistente en la aplicación de estrategia estática de umbrales 4-2, y la disposición de los puntos analizados fue el Sparse Grid Method, consistente en 37 posiciones distribuidas en tres círculos concéntricos. En cuan-to al control de las pérdidas de fijación del paciente, el instrumento registra la posición de la retina con una frecuencia de 25 Hz, proporcionándonos tras el examen estas posiciones en forma del patrón de puntos de fijación (Figura 1). A partir de este patrón de puntos, el MAIA nos pro-porciona dos índices, P1 y P2, los cuales represen-tan el porcentaje de puntos de fijación respecto al total, que se encuentran dentro de un círculo de 1° y 2° de radio respectivamente. Además, también nos proporciona un análisis más preciso sobre

Figura 1 Imágenes correspondientes a dos sujetos normales, uno con muy buena fijación (arriba), y otro con peor fijación (abajo). Se ob-serva la distribución de la rejilla de 27 puntos así como los resul-tados de sensibilidad obtenidos en cada uno de ellos (izquierda). La fijación registrada durante el examen viene representada mediante puntos azules sobre la retina del paciente (derecha). Las elipses fucsia, representan el área con el 95% y 63% de los puntos de fijación.

Figura 2 Resultados obtenidos del examen para cada sujeto ambliope. Los ojos derechos vienen representados en las figuras de la izquierda, y los ojos izquierdos en la de la derecha.

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la estabilidad de fijación a partir del cálculo de la elipse de fijación (BCEA) mediante la cual se englo-ban todos los puntos. A partir del diámetro horizon-tal y vertical de la elipse, esta se calcula teniendo en cuenta las medidas de dos desviaciones estándar, 95 (BCEA95) y 63 (BCEA63), de los puntos de fijación. Se midieron mediante microperimetría ambos ojos de una muestra de 237 sujetos normales. Las ca-racterísticas de estos sujetos eran una AV de lejos con la mejor corrección ≥ 0.9 (notación decimal) en ambos ojos, la ausencia de patología ocular, pre-sencia de visión binocular, y sin antecedentes de ambliopía ni estrabismo. El análisis de la diferencia interocular se realizó mediante la resta de los valores obtenidos en cada ojo para: la sensibilidad media, los índices P1 y P2, el área de la elipse de fijación (BCEA95 y BCEA63), y el diámetro horizontal y ver-tical de esta elipse. La diferencia interocular normal se estableció mediante el límite superior del intervalo de confianza del 95% de los individuos (IC95). En la segunda parte de este estudio, proponemos utilizar estos resultados obtenidos en el caso de su-jetos normales como referencia para una pequeña muestra de sujetos amblíopes con el objetivo de comparar las diferencias interoculares de ambos grupos. Para ello planteamos la existencia de dos supuestos: • En el caso de sujetos amblíopes, el ojo dominante

muestra mejores resultados que el ojo amblíope en la microperimetría. Esto se traduce en una ma-yor sensibilidad media y una mejor fijación del ojo dominante.

• La diferencia interocular en el grupo de amblíopes es distinta a la obtenida en sujetos normales, más

concretamente, la diferencia entre el ojo dominan-te y el ojo ambliope es mayor a la esperada entre ojos de sujetos normales.

Para ello se toma una muestra de seis sujetos adul-tos con ambliopía a los que se les realizó la micro-perimetría en ambos ojos. Las características de estos sujetos es que todos ellos tenían ambliopía asociada a una anisometropía mayor a dos diop-trías entre ojos, ambos ojos eran hipermétropes, las AV de ambos ojos diferían al menos en dos líneas (escala decimal), y no existía supresión del ojo am-blíope. Se determinó el ojo dominante como el ojo de mayor AV y menor ametropía en los seis sujetos.

ResuLtADosLas diferencias encontradas en cada sujeto am-blíope se comparan con las encontradas en suje-tos normales para cada uno de los parámetros de la microperimetría, y se verifica si se cumplen am-bos supuestos: que el ojo dominante tenga mejo-res resultados, y además que esta diferencia con el amblíope sea mayor a la encontrada en sujetos normales. Los resultados obtenidos en el caso de los sujetos ambliopes se encuentran resumidos en la Tabla 1.

Sensibilidad Media La diferencia media encontrada en la sensibilidad en el caso de sujetos normales fue de 0.92 ± 0.88 dB. El límite superior del IC95 para la sensibilidad media fue de 1.02 dB, lo que nos indica que con bastante seguridad, la diferencia interocular esperada en su-jetos normales es de 1 dB entre ojos. En cuanto a la muestra de sujetos ambliopes, en-

sujeto ojo sm (db) P1 (%) P2 (%) bCeA95 (°²) bCeA63 (°²) H (°) v (°)

1Dominante 33,80 100,00 100,00 0,40 0,00 0,40 0,30

Ambliope 32,00 98,00 100,00 1,50 0,20 1,00 0,50

2Dominante 31,70 96,00 99,00 2,30 0,30 0,80 1,00

Ambliope 30,20 98,00 100,00 2,10 0,20 0,80 0,90

3Ambliope 29,80 94,00 98,00 4,80 0,50 1,20 1,30

Dominante 34,50 90,00 97,00 3,70 0,40 1,00 1,20

4Dominante 33,60 97,00 99,00 5,50 0,60 1,10 1,60

Ambliope 32,80 98,00 99,00 2,20 0,20 0,60 1,20

5Ambliope 32,50 100,00 100,00 1,30 0,10 0,70 0,60

Dominante 34,60 100,00 100,00 1,00 0,10 0,50 0,70

6Ambliope 31,70 98,00 100,00 1,90 0,20 0,80 0,70

Dominante 32,80 97,00 100,00 3,10 0,30 1,10 0,90

Tabla 1 Resultados obtenidos mediante microperimetría en 6 sujetos am-bliopes para la sensibilidad media (Sm), el índice P1 y P2, el área de la elipse de fijación (BCEA95 y BCEA63), y el diámetro horizon-tal (H) y vertical (V) de la elipse. Se muestra primero el ojo derecho de cada sujeto seguido del ojo izquierdo.

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contramos que el ojo dominante mostró una mayor sensibilidad media que el ojo ambliope en seis de seis sujetos. La diferencia interocular fue mayor a la encontrada en sujetos normales en cinco de seis sujetos. En resumen, cinco de seis sujetos amblio-pes mostraban una mayor sensibilidad en el ojo do-minante, siendo esta diferencia de al menos 1 dB.

Estabilidad de fijación

Índice P1 y P2La diferencia media encontrada en el índice P1 en el caso de sujetos normales fue de 3.67 ±8.84%. El límite superior del IC95 nos indica que la diferencia interocular esperada en sujetos normales para el ín-dice P1 es de 4.80% entre ojos. En el caso de sujetos ambliopes, encontramos que el ojo dominante mostró un mayor índice de P1 que el ojo ambliope en uno de seis sujetos. La diferen-cia interocular fue mayor a la encontrada en sujetos normales en cero de seis sujetos. En resumen, cero de seis sujetos ambliopes mostraban un mayor ín-dice P1 en el ojo dominante, siendo esta diferencia de al menos 4.80%.La diferencia media encontrada en el índice P2 en el caso de sujetos normales fue de 0.97 ± 1.78%. El límite superior del IC95 nos indica que la diferencia interocular esperada en sujetos normales para el ín-dice P2 es de 1.20% entre ojos. En el caso de sujetos ambliopes, encontramos que el ojo dominante mostró un mayor índice P2 que el ojo ambliope en cero de seis sujetos. La diferen-cia interocular fue mayor a la encontrada en sujetos normales en 0 de seis sujetos. En resumen, cero de seis sujetos ambliopes mostraban un mayor índice P2 en el ojo dominante, siendo esta diferencia de al menos 1.20%.

Área de la Elipse La diferencia media encontrada en la BCEA95 en el caso de sujetos normales fue de 2.60 ± 5.41°². El límite superior del IC95 nos indica que la diferen-cia interocular esperada en sujetos normales para BCEA95 es de 3.30°² entre ojos. En el caso de sujetos ambliopes, encontramos que el ojo dominante mostró una menor BCEA95 que el ojo ambliope en tres de seis sujetos. La diferen-cia interocular fue mayor a la encontrada en sujetos normales en uno de seis sujetos. En resumen, cero de seis sujetos ambliopes mostraban una menor BCEA95 en el ojo dominante, siendo esta diferencia de al menos 3.30°².La diferencia media encontrada en la BCEA63 en el caso de sujetos normales fue de 0.29 ± 0.61°². El límite superior del IC95 nos indica que la diferencia

interocular esperada en sujetos normales para la BCEA63 es de 0.37°² entre ojos. En el caso de sujetos ambliopes, encontramos que el ojo dominante mostró una menor BCEA63 que el ojo ambliope en dos de seis sujetos. La diferen-cia interocular fue mayor a la encontrada en sujetos normales en uno de seis sujetos. En resumen, cero de seis sujetos ambliopes mostraban una menor BCEA63 en el ojo dominante, siendo esta diferencia de al menos 0.37°².

Diámetro Horizontal y VerticalLa diferencia media encontrada en el diámetro ho-rizontal en el caso de sujetos normales fue de 0.32 ± 0.40°. El límite superior del IC95 nos indica que la diferencia interocular esperada en sujetos normales para el diámetro horizontal es de 0.37° entre ojos. En el caso de sujetos ambliopes, encontramos que el ojo dominante mostró un menor diámetro hori-zontal que el ojo ambliope en tres de seis sujetos. La diferencia interocular fue mayor a la encontra-da en sujetos normales en dos de seis sujetos. En resumen, uno de seis sujetos ambliopes mostraba un menor diámetro horizontal en el ojo dominante, siendo esta diferencia de al menos 0.37°.La diferencia media encontrada en el diámetro ver-tical en el caso de sujetos normales fue de 0.32 ± 0.49°. El límite superior del IC95 nos indica que la diferencia interocular esperada en sujetos normales para el diámetro vertical es de 0.39° entre ojos. En el caso de sujetos ambliopes, encontramos que el ojo dominante mostró un menor diámetro verti-cal que el ojo ambliope en dos de seis sujetos. La diferencia interocular fue mayor a la encontrada en sujetos normales en uno de seis sujetos. En resu-men, cero de seis sujetos ambliopes mostraban un menor diámetro vertical en el ojo dominante, siendo esta diferencia de al menos 0.39°.

DIsCusIónLas diferencias interoculares en el caso de sujetos normales, han sido estudiadas con anterioridad por otros autores, tanto desde el punto de vista anató-mico21,22,23 como funcional24,25. Estos estudios apun-tan a que a pesar de no existir diferencias interocu-lares significativas, sí que existen ligeras diferencias entre ojos que deben tenerse en consideración a la hora de establecer la normalidad o no de la asime-tría ocular. Es por ello que decidimos analizar am-bos ojos de una muestra de 237 sujetos, con el ob-jetivo de establecer cuál es la diferencia interocular esperada entre ojos de sujetos normales en el caso de la microperimetría. Debido a la relativa novedad del instrumento, no existen antecedentes con los que comparar nuestros resultados, pero sí que

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se han estudiado las diferencias en la sensibi-lidad de la retina mediante campimetría25. Debido a las diferencias en las especificaciones técnicas y en las características del examen de sensibilidad de ambos instrumentos, estos resultados no pueden ser comparados de forma directa26, pero si cabe destacar que al igual que Brenton et al.25, la diferen-cia interocular encontrada en nuestro caso es de aproximadamente 1 dB. Una vez caracterizada la diferencia interocular en sujetos normales mediante MP, el objetivo del es-tudio es la comparación de estos resultados con los obtenidos de una pequeña muestra de sujetos con ambliopía anisometrópica de tipo hipermetrópi-co. En el caso del ojo dominante, obtenemos que la sensibilidad media es mayor a la del ojo amblío-pe en todos los sujetos. Además, esta sensibilidad no sólo es mayor en el ojo dominante, sino que la diferencia interocular es mayor a la encontrada en sujetos normales en la mayoría de sujetos (5/6). Es-tos resultados se encuentran acorde a los obteni-dos en otros estudios, en los que parece que se confirma que en el caso de sujetos con ambliopía anisometrópica la función visual del ojo ambliope se encuentra afectada15,16-27,28.En cuanto a la fijación, la microperimetría es la única técnica que nos permite evaluar la estabilidad de fijación a nivel macular, por lo que las referencias existentes son las obtenidas mediante estos instru-mentos. En sujetos normales, no hemos encontra-do ningún estudio que haga referencia a las diferen-cias interoculares esperadas para el MAIA ni ningún otro microperímetro en el caso de la fijación. En el presente estudio, las diferencias en la estabilidad de fijación son utilizadas para su comparación con las obtenidas en cada sujeto amblíope, encontran-do que en el caso del ojo dominante no existe una mejor fijación que en el ojo amblíope para ninguno de los parámetros a estudio. Además, no sólo las diferencias interoculares son equiparables a las de sujetos normales, sino que en la mayoría de casos los resultados de fijación fueron prácticamente los mismos en ambos ojos. En el caso de sujetos ambliopes, varios autores han estudiado mediante microperimetría las diferencias interoculares entre el ojo dominante y el amblio-pe15,16,17, pero solo Dickmann et al.16 han analizado las diferencias en el patrón de fijación en el caso de sujetos con ambliopía anisometrópica. Nuestros resultados, al igual que los de estos investigadores sugieren que no existen diferencias en el patrón de fijación de los sujetos con ambliopía de tipo ani-sometrópico, mientras que sí se han encontrado diferencias en el caso de sujetos con estrabismo asociado17.

En resumen, de los resultados de este estudio po-demos concluir que en el caso de sujetos con am-bliopía anisometrópica, la sensibilidad media se ve afectada en el ojo ambliope, y esta diferencia con el ojo dominante, es mayor a la encontrada en suje-tos normales. En el caso de la fijación, no podemos encontrar diferencias más allá de las encontradas entre ojos de sujetos normales, es decir, la fijación no es distinta entre el ojo dominante y el ojo am-bliope, en el caso de sujetos con ambliopía aniso-metrópica. Debido al pequeño tamaño de nuestra muestra, no podemos extraer conclusiones validas que extra-polar a nuestros sujetos con ambliopía anisometró-pica, pero estos resultados apoyan los obtenidos por otros autores16. En el caso de las diferencias interoculares en sujetos normales, consideramos imprescindible establecer unos valores normativos con los que poder comparar los resultados de otros sujetos, como puede ser en el caso de sujetos con ambliopía anisometrópica como en este trabajo, o en el caso de sujetos patológicos. A pesar de que la investigación en microperimetría se ha basado fundamentalmente en el estudio de patologías maculares, pensamos que sus aplicacio-nes pueden ampliarse al estudio de todo tipo de sujetos, ya que nos proporciona una información sobre la visión central, que no había sido estudiada hasta el momento con el nivel de objetividad y fiabi-lidad, mediante ninguna otra técnica. l

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223

Artículo 6

CroniconO P E N A C C E S S EC OPHTHALMOLOGY

Editorial

Microperimetry and its Clinical Applications

Molina-Martin A, Pinero DP and Perez-Cambrodi RJ*

Vithas Hospital International, Medimar, Spain

*Corresponding Author: Rafael Jose Perez Cambrodi, Vithas Hospital International, Medimar, Spain.

Citation: Perez-Cambrodi RJ., et al. “Microperimetry and its Clinical Applications”. EC Ophthalmology 3.6 (2016): 433-434.

Received: October 05, 2016; Published: October 06, 2016

Microperimetry (MP) is a technique that combines for the first time in an instrument the anatomical and functional measurement of retina [1], in other words, allows the visualization of the retina simultaneously to the performance of a perimetry examination. It is pos-sible due to the integration of both viewing and projection systems in a single instrument.

The possibility to know where is located the patient retina is what allow us to correlate the anatomical findings with the functional deficits, but it could not be possible if only movements are detected as in conventional perimetry. It is also necessary to correct them to provide and exact correlation, and it is possible due to recording systems, as the Eye Trackers or Fundus cameras. These will detect the position of the retina from some anatomical feature such as the position of a vessel, or the size of the optic nerve, and, when there is a shift on the position of this image, these will recalculate the new position where the light stimulus must be projected.

Control over fixation losses provides us an indirect measure of the position of the retina and their movements during the development of the exam, and this measure, which initially was used for more reliable perimeter examination, provides us valuable information about subject´s stability of fixation. The stability of fixation will provide information on how stable or unstable is the eye position during the test, but also, depending on the region of retina that use the subject to focus his gaze, named as Preferred Retinal Locus (PRL), we can know if there is a central eye fixation (when the PRL is foveolar) or eccentric (when using another region).

Visual rehabilitation through training of fixation is another innovation that incorporates the MP as a tool. This consists in the use of acoustic signals for re-educate subject’s fixation, in the same position of its PRL with the objective of developing its stability, or in another position of the retina with the objective of create a new PRL with better sensory conditions.

All these characteristics have made MP indispensable in the description of macular pathologies or complement their follow-up, show-ing its usefulness in characterizing also the fixation in pathological subjects, either with the study of stability, fixation patterns, central or eccentric position of the PRLs, or the correlation between fixation and other clinical parameters as the AV, retinal anatomy or the contrast sensitivity. The applications of MP have been described for multiple maculopathies as Age-Related Macular Degeneration (ARMD) [2] or toxic maculopathies [3], but also in other retinal pathologies as Diabetes [4], Macular Hole [5], Central Serous Corioretinopathy (CSC) [6], Glaucoma [7], Stargart [8], Retinosis Pigmentaria [9], Retinal Epimembrane (MER) [10], and others.

Although MP has focused almost exclusively to the study of macular pathology and low vision, in recent years ever more studies are emerging on their application in other fields such as the binocular vision and the oculomotor problems.

The study of retinal sensitivity and fixation, stability and centrality, makes the MP an ideal instrument for the study of sensory and motor disorders as amblyopia [11] or nystagmus [12], not only in the characterization of both conditions, also in a deeper study of them. In that way we found studies about the correlation between retinal sensitivity and fixation with VA, stereopsis or strabismus [13].

434

Microperimetry and its Clinical Applications

Citation: Perez-Cambrodi RJ., et al. “Microperimetry and its Clinical Applications”. EC Ophthalmology 3.6 (2016): 433-434.

So, in addition to the exponential increase in the number of articles published, the scope of the MP is expanding, already not only focus-es on low vision and macular pathology, but even to the field of binocular vision and pediatric vision, where there is still much to explore.

Currently, the MP is still very far from replace conventional perimetry in the clinical practice, but if we analyze it, the only reason that exists is the size of the field that us allows explore. The future perspectives of MP are in the way of developing new instruments with more possibilities in the type of stimulus projected on retina, more accurate tracking systems, and why not, bigger areas to explore, not only the central retina. Maybe in the next years we could be talking about “macroperimetry”, and conventional perimetry becomes something from the past, but what is sure is that in the coming years it will become an essential instrument in many consultations.

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Volume 3 Issue 6 October 2016© All rights reserved by Perez-Cambrodi RJ., et al.

227

Artículo 7

© 2017 Wichtig Publishing

EJOISSN 1120-6721

Eur J Ophthalmol 2017; 00 (00): 000-000

ORIGINAL RESEARCH ARTICLE

control over the patient’s fixation, which is one of the major disadvantages of conventional perimetry.

The main advantage of microperimetry (MP) compared to conventional perimetry is the ability to visualize in real time the subject’s retina while the sensitivity examination is being performed (1, 2). Control of patient fixation during the test is possible due to the use of advanced eye trackers, which detect and take into account the movements of the patient’s eye during the examination, providing a correction of the fixation losses. This guarantees a precise correlation of sensitivity data with its physical position in the retina of the subject, but also provides an indirect measure of the stability of fixation, showing those positions to which the subject fixed during the test.

As MP is a relatively new clinical procedure, microperime-ters are not yet widely used by clinicians. In recent years, MP technology has had increasing use in the study of macular pa-thology (3, 4) as well as in the low vision field (5-7). There are numerous studies of MP in patients with retinal pathology (8-19) concluding that it is a useful procedure for the evalu-ation of visual performance in this type of patient. However, for a more practical use of this technology, it is essential to

DOI: 10.5301/ejo.5000930

Normal values for microperimetry with the MAIA microperimeter: sensitivity and fixation analysis in healthy adults and childrenAinhoa Molina-Martín1, David P. Piñero2,3, Rafael J. Pérez-Cambrodí2

1 Optometric Clinic, Lluis Alcanyís Foundation, University of Valencia, Valencia - Spain2 Department of Ophthalmology (OFTALMAR), Vithas Medimar International Hospital, Alicante - Spain3 Department of Optics, Anatomy and Pharmacology, University of Alicante, Alicante - Spain

Introduction

Retinal sensitivity can be assessed directly and indirectly using different techniques, including simple tests, such as the measurement of visual acuity, or more complex techniques, such as standard automated perimetry. All of them are aimed at characterizing the patient’s visual performance. Perimetry measures the sensitivity threshold and allows the clinician to characterize the retinal function in the central and peripheral regions. In recent years, perimetry has evolved into a greater

ABSTRACTPurpose: To establish normative values of retinal sensitivity and parameters describing the fixation pattern using macular analyzer integrity assessment (MAIA) microperimetry (Centervue, Padova, Italy) in adults and children.Methods: A sample of 237 eyes of 237 healthy subjects aged between 10 and 70 years (mean age 30.63 ± 16.23 years) was evaluated using the MAIA microperimeter. The following parameters provided by the MAIA de-vice were evaluated: average threshold (AT), macular integrity, fixation indexes (P1% and P2%), bivariate contour ellipse area (BCEA) for 95% and 63% of points, and horizontal (H) and vertical (V) axes of the ellipse of fixation. Differences between different age-related groups were evaluated. Correlation of microperimetric parameters with age was also assessed.Results: Median retinal sensitivity of the overall sample was 32.90 dB (interquartile range 1.80 dB). Median P1 and P2 values were 98.00% (6.00) and 100.00% (1.00), respectively. Median BCEA for 95% and 63% of points were 2.40°2 (4.50) and 0.30°2 (0.50), respectively. Median H and V were 0.90° (0.80) and 0.90° (0.70), respectively. Age was significantly correlated with the following parameters in subjects from 21 to 70 years of age (p<0.01): AT (rho -0.47), P1 (rho -0.37), BCEA95 (rho 0.43), BCEA63 (rho 0.42), H (rho 0.43), and V (rho 0.40).Conclusions: Retinal sensitivity in healthy eyes tends to decrease with age as well as the stability of the pattern of fixation. A normative database in terms of retinal sensitivity threshold and fixation performance can be estab-lished in this type of eyes.Keywords: Eye fixation, MAIA, Microperimeter, Microperimetry, Retinal sensitivity, Visual field

Accepted: January 2, 2017Published online:

Corresponding author:David P. PiñeroOptics, Pharmacology and Anatomy DepartmentUniversity of AlicanteCrta San Vicente del Raspeig s/n 03016San Vicente del RaspeigAlicante, [email protected]

Data normalization of the MAIA microperimeter2


establish a normative database, allowing determining differ-ent diagnostic criteria based [QUERY: Please clarify “allowing determining different diagnostic criteria based”]. In the spe-cific case of the macular analyzer integrity assessment (MAIA) microperimeter (Centervue, Padova, Italy), there is scientific evidence reported on the measurements obtained with this system in healthy patients (20-22) and controls (4, 8, 10, 14, 17, 19), but normal values have not been published. In con-trast, normal values have been reported for other micrope-rimeters, such as the scanning laser ophthalmoscope (SLO) of Rodenstock (Munich, Germany) (23), the Nidek (Aichi, Japan) MP-1 system (24-28), and the Optos (Dunfermline, UK) optical coherence tomography–SLO system (29, 30). The objective of the present study was to establish norma-tive values of retinal sensitivity and fixation using the MAIA microperimeter.

Methods

Patients

A sample of 237 eyes from 237 healthy subjects, 103 men (43.5%) and 134 women (56.5%), aged between 10 and 70 years old (mean age 30.63 ± 16.23 years), were recruited at the Optometric Clinic of the Lluís Alcanyís Foundation (Uni-versity of Valencia, Spain), where the study was conducted. Patients were informed about the aim of the study following the tenets of the Declaration of Helsinki of 1975 (as revised in Tokyo in 2004). Inclusion criteria were the absence of ocu-lar pathology, spherical equivalent (SE) refraction between -15.00 and +10.00 D (measurement range of the instrument), and corrected distance visual acuity better than 0.9. Specifi-cally, the SE in the sample ranged from -9.50 to 6.50 D. No restriction was applied in terms of ethnicity, but all patients were Caucasian. Exclusion criteria were any active ocular or systemic pathology and previous ocular surgery. One eye of each subject was randomly selected to avoid potential bias in the statistical analysis due to the potential between-eye correlation.

Examination

Microperimetry was performed with the macular analyzer integrity assessment (MAIA) microperimeter (Centervue), which combines the mechanism of SLO with static perimetry. Maximum level of illumination is 318.47 cd/m2 and it is dis-tributed in attenuation ranges of 1 dB from 0 to 36 dB. The stimulus is predetermined to be Goldmann III and presenta-tion time 200 ms. Sensitivity measures were obtained by 4-2-1 staircase strategy (expert examination), and the stimulus distribution was the sparse grid method, which consists of 37 points in 3 concentric circles of 2, 6, and 10 degrees of diam-eter (Fig. 1A). At the end of the examination, the results of sensitivity and the average threshold (AT) were analyzed and classified as normal (over 27 dB), suspect (between 26 and 27 dB), or anomalous (less than 26 dB).

For the evaluation of fixation, the MAIA microperimeter uses high-speed eye trackers (25 Hz) for the control of fixation losses, not only to detect and correct ocular movements, but also to register the fixation pattern. All fixation positions dur-

ing the examination are used by the instrument to calculate the fixation indexes P1 and P2, which represent the percent-age of fixation points inside a circle of 2 and 4 degrees of di-ameter, respectively. Subjects are classified as having stable fixation if P1 is better than 75%, relatively stable fixation if P1 is smaller than 75% and P2 better than 75%, and unstable fixation if both P1 and P2 are below 75%. Microperimetry also provides a more accurate estimation of the fixation pattern using the bivariate contour ellipse area (BCEA). This area is calculated as an ellipse that covers fixation eye positions and takes into account 1 or 2 times the standard deviation, includ-ing consequently 95% (BCEA95) and 63% (BCEA63) of points (Fig. 1B). The area of this ellipse is calculated through major and minor axes, which are 2 orthogonal diameters describ-ing the extent of the fixation points (horizontal and vertical diameters).

Statistical analysis

Statistical analysis of the results was done using the SPSS program v 19.0.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). The following parameters provided by the MAIA device were evaluated: AT, macular integrity (MI), fixation indexes (P1% and P2%), BCEA for 95% and 63% of points, and horizontal (H) and vertical (V) axes of the ellipse of fixation. Accord-ing to the Kolmogorov-Smirnov test, none of the studied parameters followed a normal distribution and thus non-parametric tests were applied. The sample was divided by age into 6 groups: 10 to 20 years (group 1), 21 to 30 years (group 2), 31 to 40 years (group 3), 41 to 50 years (group 4), 51 to 60 years (group 5), and 61 to 70 years (group 6). The Mann-Whitney test was used to assess the differences

Fig. 1 - Sensitivity examination (right) and fixation pattern (left) of a younger (A) and older (B) subject.

David

Nota adhesiva

This sentence must be eliminated

Molina-Martín et al 3


between groups using Bonferroni correction for multiple comparisons. The correlation of microperimetric parameters with age for groups 2, 3, 4, 5, and 6 was assessed by using the Spearman correlation coefficient. Group 1 was excluded from the correlation analysis with age due to differences in visual pathways between adults and children, so results were studied independently. Quantile regression was used to model polynomial effect of age for sensitivity for different percentiles (from 0.05 to 0.95). The Barrodale and Roberts algorithm was used for regression.

Results

Median results of the studied parameters (AT, MI, P1, P2, A95, A63, H, and V) obtained for each group and for the whole sample are displayed in Table I. This table shows that median retinal sensitivity decreases with age, with better sensitivity for subjects of group 2 and the lowest values for subjects of group 6. Specifically, AT was significantly higher in group 2 compared to groups 4, 5, and 6 (p<0.01). Likewise, AT in groups 3 (p = 0.01) and 4 (p<0.01) was significantly higher than that found in group 6. The analysis of fixation revealed that better fixation parameter values were present in groups 2 and 3, whereas the worst result was obtained in group 6. In other words, fixation showed a more unstable pattern with increasing age. Indeed, P1 and BCEA95 was significantly bet-ter in group 2 compared to groups 4, 5, and 6 (p<0.01). Like-wise, these fixation indices were significantly better in group 3 compared to group 6 (p<0.01). No significant differences in any microperimetric parameter evaluated were found be-tween males and females (p≥0.481).

The correlation of microperimetric parameter values and age for subjects from 21 to 70 years of age was found to be statistically significant (p<0.01): AT (rho -0.47), P1 (rho

-0.37), BCEA95 (rho -0.43), BCEA63 (rho -0.42), H (rho -0.43), and V (rho -0.40). All these relationships are displayed in scatterplots in Figures 2 and 3. In all cases, an adjusting line fit was used to assess the variation with age. Specifically, the relationship between age and sensitivity is displayed in Figure 2A, showing a decrease in sensitivity with increasing age. Results for fixation stability also decreased with age, with lower values for indices P1 and P2 (Fig. 2, C and D), and higher values for BCEA95, BCEA63, H, and V (Fig. 3, A-D), in older patients.

In group 1, sensitivity was found to be similar for all sub-jects in the age range of the group (10 to 20 years), with a me-dian value of 32.80 dB. Only a relatively higher variability was observed in the younger subjects (Fig. 4). Fixation seemed to be better in subjects over 16 years old, with higher values for P1, and smaller fixation areas (BCEA95) than the youngest subjects. Higher variability in fixation results was observed for subjects from 12 to 15 years old.

Quantile regression was used to model the relation be-tween age and sensitivity for different percentiles (Tab. II). Better assessment of relation between age and sensitivity was done by means of graphic representation of quantile re-gression for percentiles from 0.05 to 0.95 (Fig. 5). For median age values (quantile 0.50), sensitivity decreases with age as follows: AT = 33.49-0.021 * age. For age values under the me-dian (quantiles from 0.05 to 0.50), the intercept and the slope vary from 30.98 to 33.50 and from -0.036 to -0.014, respec-tively. For age values over the median (quantiles from 0.50 to 0.95), the intercept and the slope vary from 33.49 to 35.10 and from -0.025 to -0.011, respectively.

Examination time of the entire sample varied from 178 to 423 seconds (mean 265.89 ± 35.44 seconds). Mean examina-tion time per group was 269.80 ± 36.80 seconds for group 1, 244.82 ± 32.33 seconds for group 2, 256.63 ± 30.23 seconds

TABLE I - Mean results of the microperimetric parameters obtained for each age-related group and for the whole sample

Group AT MI P1 P2 BCEA95 BCEA63 H V

1 (n = 86) 32.80 (1.80) 0.10 (0.73) 97.00 (5.00) 100.00 (1.00) 3.00 (4.80) 0.30 (0.50) 1.00 (0.62) 0.95 (0.80)

2 (n = 50) 33.60 (1.45) 0.10 (0.30) 99.96 (2.00) 100.00 (0.00) 0.85 (1.65) 0.10 (0.13) 0.60 (0.50) 0.60 (0.43)

3 (n = 16) 33.05 (1.57) 0.10 (0.35) 98.89 (5.00) 100.00 (0.02) 2.00 (2.97) 0.25 (0.38) 0.85 (0.68) 0.75 (0.48)

4 (n = 46) 32.80 (1.50) 0.00 (0.23) 97.00 (8.93) 100.00 (1.78) 2.80 (6.13) 0.30 (0.63) 0.90 (0.78) 0.90 (0.72)

5 (n = 29) 32.00 (2.75) 0.50 (4.65) 97.89 (7.50) 100.00 (0.22) 3.00 (4.35) 0.30 (0.45) 1.10 (1.05) 0.90 (0.70)

6 (n = 10) 30.60 (3.33) 4.50 (67.80) 88.00 (13.75) 98.00 (4.25) 9.45 (10.70) 1.05 (1.20) 1.80 (0.98) 1.60 (1.15)

(n = 237) 32.90 (1.80) 0.10 (0.75) 98.00 (6.00) 100.00 (1.00) 2.40 (4.50) 0.30 (0.50) 0.90 (0.80) 0.90 (0.70)

p Values <0.001 <0.001 <0.001 0.045 0.019 0.025 <0.001 <0.001

1-2 <0.001 1-5 0.033 1-2 <0.001 1-2 0.003 1-2 <0.001 1-2 <0.001 1-2 <0.001 1-2 <0.001

1-5 0.042 2-5 0.010 2-4 0.002 2-4 0.011 2-3 0.046 2-4 <0.001 2-3 0.034 2-4 <0.001

2-4 <0.001 4-5 0.004 2-5 0.002 2-4 <0.001 2-5 <0.001 2-4 <0.001 2-5 0.001

2-5 <0.001 2-5 <0.001 2-5 <0.001

The Kruskal-Wallis test was used for comparison between age groups and the Mann-Whitney test with Bonferroni adjustment as the post hoc comparison method.AT = average threshold; BCEA95 and 63 = bivariate contour ellipse area including 95% and 63% of points; H = horizontal diameter of the ellipse of fixation; MI = macular integrity; P1 and P2 = percentage of fixation points inside a circle of 2 and 4 degrees of diameter; V = vertical diameter of the ellipse of fixation.



Fig. 2 - Scatterplots showing differ-ent relationships. (A) Age and aver-age threshold (AT) for subjects from 20 to 70 years old. (B) Age and macu-lar integrity (MI) for subjects from 20 to 70 years old. (C) Age and the fixation index P1 for subjects from 20 to 70 years old. (D) Age and the fixation index P2 for subjects from 20 to 70 years old. A quadratic ad-justing line of data was obtained by means of the least-squares fit. Con-fidence intervals for 95% of subjects are also represented.

Fig. 3 - Scatterplots showing different relationships. (A) Age and the bivari-ate contour ellipse area including 95% of points (BCEA95) for subjects from 20 to 70 years old. (B) Age and the bi-variate contour ellipse area including 63% of points (BCEA63) for subjects from 20 to 70 years old. (C) Age and the horizontal diameter of the ellipse of fixation (H) for subjects from 20 to 70 years old. (D) Age and the verti-cal diameter of the ellipse of fixation (V) for subjects from 20 to 70 years old. A quadratic adjusting line of data was obtained by means of the least-squares fit. Confidence intervals for 95% of subjects are also represented.

for group 3, 271.11 ± 32.77 seconds for group 4, 277.38 ± 26.23 seconds for group 5, and 295.20 ± 33.56 seconds for group 6. All the examinations had a reliability index between 67% and 100% (mean 98.65% ± 5.99%).

Discussion

Measurements of retinal sensitivity and fixation stabil-ity by means of MP in healthy subjects have been described



microperimeter, our research group previously evaluated the consistency and reliability of measurements provided by this system in healthy eyes, obtaining good results for most of the parameters (20).

Despite the greater dispersion observed in younger (group 1) and older subjects (groups 5 and 6), the maximal values of sensitivity were found in group 2. Retinal sensitiv-ity decreased progressively in groups 2, 3, 4, 5, and 6, and a statistically significant inverse correlation between age and sensitivity threshold was found (Fig. 2A). Quantile regression also showed an inverse relation between age and sensitiv-ity, but this relation varies depending on the age of the sub-jects. For subjects under the median age, or younger subjects (quantiles from 0.05 to 0.50), sensitivity decrease with age less than for subjects over the median age, or older subjects (quantiles from 0.50 to 0.95). In other words, sensitivity de-creases with age and this diminution is more pronounced for older subjects.

Fig. 4 - Scatterplot showing the re-lationship among age and average threshold (AT) for subjects from 10 to 20 years old. A quadratic adjust-ing line of data was obtained by means of the least-squares fit. Con-fidence intervals for 95% of subjects are also represented.

Fig. 5 - Quantile regression analysis for the relation between age and sensitivity. The graph displays the variation in the slope (right) and the intercept (left) values as function of the quantile (from 0.05 to 0.95).

TABLE II - Main results of the quantile regression analysis for the relationship between age and average threshold

Quantile Slope Intercept

0.05 -0.027 30.98

0.25 -0.023 32.52

0.50 -0.021 33.49

0.75 -0.015 34.08

0.95 -0.017 35.04

extensively using other microperimeters (23-27, 29, 30), and results in controls have been studied for the MAIA micro-perimeter (4, 8, 10, 14, 17, 19-22), but normal values have not been established according to age. Although there are no scientific articles providing normative values of the MAIA



Vujosevic et al (8) conducted a study using the MAIA MP in a sample of 200 normal subjects aged 50 to 87 years and found an average sensitivity threshold of 29.78 ± 1.71 dB. Comparing the results obtained in groups 5 (31.89 ± 1.62 dB) and 6 (30.49 ± 2.22 dB) with those found by Vujosevic et al (8), our results were slightly higher, but it should be consid-ered that the age range of our sample was also lower. Parodi et al (4) also studied sensitivity values of 25 normal subjects for comparison with pathologic subjects, and found a mean value of 28.52 ± 1.12 dB. Thus, comparisons of our results with those obtained in those studies should be done with care as samples are not comparable. Regarding the fixation analysis, the studied parameters (P1, P2, BCEA95, BCEA63, H, and V) showed a significant correlation with age (p<0.01) that was inverse in the case of P1 and P2 (lower index P1 and P2 with increasing age) (Fig. 2, C and D) and direct in the case of BCEA95, BCEA63, H, and V (larger area and diameter with in-creasing age) (Fig. 3, A-D). These findings reveal a less stable fixation in older age groups. Concerning P1 and P2 values, the better results were found in groups 2 and 3, being slight-ly lower in groups 1, 4, and 5. As expected according to the correlation analysis, group 6 achieved the worst results. The evaluation of the area of the ellipse showed similar results, with groups 2 and 3 showing a smaller area of the ellipse and group 6 showing the larger fixation area. Furthermore, 45.15% of subjects (107 patients) in our sample achieved percentages of P1 between 99% and 100%, and 79.75% of subjects achieved percentages of P2 between 99% and 100%. These results differ from those published by Vujosevic et al (8) (P1: 88.79% ± 15.18% and P2: 97.05% ± 6.18%, respective-ly) and this seems to be mainly attributed to the significant differences in age of our and their sample.

The median value for the area of the ellipse of fixation taking into account 95% of points in our sample of normal subjects was 2.40 (4.50)°², and the median value considering 63% of points was 0.30 (0.50)°². This confirms a precise fixa-tion pattern in normal subjects. To our knowledge, this is the first study reporting the range of variation of BCEA measured with the MAIA MP in healthy eyes. The area of the ellipse of fixation is calculated through 2 orthogonal diameters describ-ing the extent of the fixation points. Although the fixation area has been studied before with other microperimeters (31), differences between horizontal and vertical axes have not been evaluated. Tse et al (32) studied the distribution of horizontal and vertical fixation directions in normal subjects with SLO technology, finding only individual differences be-tween axes. In the present study, median results for horizon-tal and vertical axes did not differ significantly as a function of age, confirming the presence of low variability of fixation in normal subjects without fixation or motility problems. In contrast, analysis of the horizontal and vertical diameters of the fixation ellipse can be useful in the characterization of subjects with motor impairment, such as happens in nystag-mus (33, 34).

Results for children have not been included in the corre-lation analysis because of the differences in visual pathways between adults and children (35). Several studies about de-velopment of the visual system have revealed immaturities in the visual cortices of children, with smaller V2, V3, VP, and V4v visual areas (36), and these cortical immaturities could

continue up to 20 years (37). Although the results of very young subjects have not been included in the correlation analysis, it is important to establish normative values for fu-ture research. Regarding the sensitivity threshold, results in children were comparable to those obtained in adults, with no significant differences with the results obtained in subjects aged between 31 and 50 years. In the case of fixation, there were no significant differences between group 1 and groups 3, 4, and 5. However, group 1 did show significant differences in terms of both sensitivity and fixation with groups 2 and 6. In our oldest subjects, the significant differences compared with children were expected, but one interesting finding was the presence of significant differences among groups 1 and 2. Studies on the evaluation of retinal sensitivity in healthy children are scarce due to the difficulty involved in the per-formance of perimetry and the poor reliability of the results. In the case of MP, fixation registration systems allow clinicians to have a continuous control over the fixation of patients and to instruct and help patients during the test, especially in sub-jects who collaborate less, such as children. This study evalu-ated a sample of 87 subjects between 11 and 20 years of age and demonstrates that although there is some variability in the measurements in children, the results are not necessarily less accurate than in adults. To our knowledge, this is the first study evaluating the retinal sensitivity and pattern of fixation in children using a microperimeter, and there are no previous studies to be used as a reference for comparison.

In conclusion, retinal sensitivity as well as the stability of the pattern of fixation in healthy eyes tends to decrease with age. A normative database in terms of retinal sensitiv-ity threshold and fixation performance can be established in this type of eyes. In children, microperimetric measurements are possible and can provide relevant information about their visual performance.

DisclosuresFinancial support: No financial support was received for this submis-sion.Conflict of interest: None of the authors has conflict of interest with this submission.

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