Capítulo 10. Biomarcadores del envejecimiento

10.1 Introducción

Un capítulo sobre marcadores del envejecimiento sugiere de forma inmediata una tarea dificultosa y complicada. En primer lugar, porque no todos los investigadores, clínicos o gerontólogos, están de acuerdo con las definiciones del envejecimiento. En segundo lugar, porque los diversos profesionales relacionados con el envejecimiento emplean también diferentes definiciones de lo que consideran un marcador del envejecimiento y tienen diferentes posicionamientos e intereses en estos procesos de investigación. Masoro (1988), uno de los principales investigadores en biogerontología puntualiza: “Hay dos razones principales que originan una controversia en el empleo de sistemas fisiológicos como biomarcadores del envejecimiento: una relacionada con el escaso conocimiento que tenemos acerca de los procesos básicos del envejecimiento, la otra es la confusión en lo que un marcador de envejecimiento debe de hacer o medir”. ¿La obtención de marcadores del envejecimiento adecuados supondrá una mejora de los parámetros de salud en la etapa final de la vida? ¿Es su estudio un intento de retrasar o eliminar lo que hasta ahora es inevitable, el envejecimiento y la muerte? Si hacemos uso de la memoria histórica, la humanidad siempre ha estado obsesionada con el logro de la eterna juventud: desde Gilgamesh en la antigua Babilonia, hasta la doctora Aslan, o los procesos de criogenización de finales del pasado siglo, pasando por la búsqueda del elixir o la fuente de la eterna juventud; sin olvidar las teorías del envejecimiento y los intentos de combatirlo realizados en la época del gran desarrollo científico de la biología y la medicina, por Virchow, Voronoff, Metchnikoff, Steinach y otros. Los conceptos desarrollados desde el campo de la Geriatría como la comprensión de la morbilidad de Fries, el enfoque global (bio-psico-social) del anciano o el envejecimiento satisfactorio adquieren en la actualidad una importancia crucial: ¿estamos cambiando nuestra percepción del envejecimiento? La introducción de conceptos claramente relacionados con la función y la adaptación al medio, ¿pueden hacer surgir marcadores relacionados con función-adaptación como los más importantes para la especie humana?

Como se ha desarrollado ampliamente en capítulos anteriores, el envejecimiento y sus intentos de medición son un problema en absoluto resuelto. Desde el punto de vista científico y teórico la explicación del proceso de envejecimiento es compleja. Puede ser interesante exponer un caudal de ideas amplio, posiblemente no siempre totalmente ajustadas a las hipótesis teóricas actuales, y en ocasiones con cierto grado de heterodoxia.

10.2 El envejecimiento como concepto global

La posibilidad de poder emplear medidas objetivas que nos ayuden a determinar

el envejecimiento real de los organismos (marcadores de envejecimiento) y no su

simple cuantificación cronológica constituye, sin duda alguna, una manera de

poder evaluar mejor el proceso del mismo.

Son múltiples las definiciones relativas al término “envejecimiento” resultando

excesivo resumir en este momento esta cuestión, que por otra parte ya se ha

abordado en el capítulo 1. No obstante y a nivel operativo referiremos el

envejecimiento como: “proceso continuo, universal y heterogéneo”.

De forma que esta definición amplia y sencilla, sin ahondar en otros términos más

concretos, nos presenta sus características más importantes a nivel global.

10.2.1 El envejecimiento como proceso

En primer lugar se define como proceso, indicando este término una situación no

estática, sino cambiante, posiblemente relativa y sin una correlación cronológica

precisa (recuérdese la paradoja de los gemelos en la cual, al aplicar la teoría de la

relatividad restringida de Einstein, si uno de ellos realiza un viaje sideral a una

velocidad próxima a la de la luz, al regresar comprueba como ha envejecido

menos que el que ha quedado en tierra).

Desde el punto de vista biológico el envejecimiento de un organismo se puede

considerar como la pérdida progresiva de adaptación, al transcurrir el tiempo.

Según vamos envejeciendo perdemos capacidad de adaptarnos a los cambios

tanto del medio interno (oclusión arterial progresiva, presencia de clones celulares

desviados, etc.) como del medio externo (accidentes, infecciones, etc). Conforme

los mecanismos homeostáticos se trasforman en menos eficaces, sensibles y

lentos, más pronto o más tarde aparecerá un proceso que el organismo no será

capaz de corregir adecuadamente y que nos irá conduciendo indefectiblemente

hacia la muerte. El incremento de los ratios de mortalidad con la edad es

considerada por algunos como la marca específica del proceso de envejecimiento.

En la especie humana aparece este comienzo alrededor de los trece años,

posteriormente sigue un crecimiento exponencial sólo modificado por las muertes

accidentales más frecuentes en la primera fase de la edad adulta (Evans y

Willians, 1992).

Este proceso complejo y todavía no bien comprendido presenta la dificultad

añadida de separar lo que podemos considerar causa del envejecimiento y lo que

es efecto del envejecimiento, haciendo complicado encontrar un marcador del

mismo.

10.2.2 La continuidad en el proceso de envejecimiento

Si hemos identificado el envejecimiento en los organismos como deterioro

funcional progresivo, durante el transcurso del tiempo aparecen claramente

marcados cuatro momentos que delimitan las etapas dentro de su biología. Estos

momentos son: la fertilización, la madurez sexual, el cese del desarrollo y el

momento de la muerte. Esto nos sugiere la siguiente pregunta: ¿se relaciona el

periodo de crecimiento con la duración de la vida?, o en términos más concretos

¿es el envejecimiento una continuación del proceso general constituido por el

fenómeno del crecimiento?, ¿son crecimiento y envejecimiento diferentes

momentos dentro del mismo proceso continuo que constituye la biología de la

vida? Esta posible continuidad de dos eventos de un único proceso es sin duda un

comienzo apasionante para cualquier discusión relacionada con el desarrollo o el

envejecimiento. Implica una ausencia de comienzo concreto o definido y

posiblemente una ausencia también de un final. Entre la unión de los gametos

para obtener un ser vivo único y diferente, y el cese de la función biológica que

acontece con la muerte de ese ser vivo, ¿dónde situamos el inicio del proceso de

envejecimiento? Todo ello significa que un marcador de envejecimiento deberá

tener en cuenta las posibles modificaciones y cambios durante ese proceso

dinámico y continuo. Intentemos ejemplificar la dificultad que conlleva este

concepto de continuidad desde múltiples aspectos: podemos imaginar una

circunferencia (en la que no hay principio ni fin, sin embargo cada uno de sus

posibles puntos o tangentes esta situado en un lugar diferente tanto del

inmediatamente precedente como del inmediatamente posterior). Desde un puno

de vista mucho más cercano y biológico se puede considerar lo anterior como una

pérdida progresiva del control homeostático de los seres vivos. Por último

debemos de recordar un hecho biológico paradójico, que acontece con frecuencia

durante la fase de desarrollo: consiste en la necesidad imprescindible durante la

embriogénesis y morfogénesis de la “muerte” de algunas poblaciones celulares,

mediante mecanismos apoptóticos, para poder realizar sin defectos parte de los

procesos de desarrollo morfológico considerado normal.

10.2.3 La universalidad en el proceso de envejecimiento

Mucho más sencillo, al menos inicialmente, resulta ser el concepto posiblemente

más general del envejecimiento, la universalidad; entendiendo por la misma la

generalización del proceso a todos los sistemas, tanto biológico-orgánicos como

inertes. De esta universalidad fácilmente entendible y asumible, se origina una

cuestión crucial: si el envejecimiento es un proceso universal, es necesaria una

teoría, también universal, que pueda explicarlo, no ya en los seres vivos, sino a

todos los niveles. Por lo tanto es posible que la cuestión relacionada con los

marcadores deba exceder los aspectos meramente biológicos.

10.2.4 La heterogeneidad en el proceso de envejecimiento

La heterogeneidad presenta al proceso de envejecimiento como diverso y

diferente dependiendo del análisis que realicemos, desde el más global al más

reduccionista posible. Este concepto de heterogeneidad, o individualidad, es

posiblemente el más importante cuando intentamos abordar la cuestión de la

medición del proceso de envejecimiento mediante marcadores biológicos. Esta

diversidad hace que sea complejo el propio hecho de la cuantificación, ya que

afecta a todos los sistemas y subsistemas implicados. Podemos hablar de

heterogeneidad no sólo cuando el análisis es inter-especies, sino también intra-

especie. De esta forma las diferencias no son solamente a escala filogenética sino

que también ocurren a escala ontogenética. Incluso dentro de un mismo individuo

los diversos sistemas, subsistemas, órganos y tejidos sufren esta heterogeneidad.

Esto supone que su proceso y velocidad de envejecimiento son diferentes. Las

consecuencias son importantísimas puesto que implican que un solo marcador

puede ser muy apropiado para un tejido, órgano o sistema, ser vivo o especie,

pero ser totalmente inadecuado, inexacto o no valorar en absoluto el

envejecimiento en otros tejidos, órganos, sistemas, seres vivos o especies.

Además la heterogeneidad nunca es un hecho lineal, sino que conforme avanza el

tiempo cronológico, se incrementan también las diferencias entre especies,

individuos, sistemas, órganos, tejidos, etc.

Centrándonos en la especie humana, hay personas que alcanzan los 85 años de

edad en una buena forma física y con una excelente capacidad mental, mientras

que otras a los 65 años pueden presentar un deterioro cognitivo, físico o funcional

muy severo. Sin embargo, 20 años (aproximadamente un cuarto de la expectativa

de vida media en el mundo occidental) separan cronológicamente a estos

individuos. Por el mismo hecho, y también atribuible a la heterogeneidad o

diversidad del envejecimiento, dos personas de la misma edad cronológica, 70, 80

o 90 años, pueden diferir tanto como que un septuagenario sea capaz de correr

maratón, mientras que otro de esa edad está postrado en la cama debido a

padecer una enfermedad degenerativa en la fase final. Es muy difícil atribuir estas

diferencias a factores unitarios, de forma que podemos afirmar que influyen

múltiples factores biológicos, psicológicos y sociales (enfoque bio-psico-social)

que pueden ser los causantes de la diversidad. Los individuos de la especie

humana, como el resto de especies biológicas, envejecen a diferentes ritmos y su

edad cronológica no es equivalente a la biológica, por lo que precisamos

marcadores biológicos, y no meramente cronológicos si queremos cuatificar la

cantidad y cualidad del envejecimiento.

10.2.4.1 El rango de heterogeneidad

La heterogeneidad puede por tanto ser extrema en el sector de la población

anciana, siendo conveniente por tanto desarrollar un concepto intuido en la

literatura gerontológica como es el rango de heterogeneidad. Éste consiste en el

progresivo acúmulo de diferencias entre fenotipo-situación mórbida-función global

que aparecen durante la vida y desarrollo de los individuos. Este rango de

heterogeneidad es escaso dimensionalmente durante la lactancia y la infancia (la

mayor parte de los individuos de esa edad son muy parecidos a nivel fenotípico-

mórbido-funcional). Conforme la edad avanza van apareciendo diferencias, que se

incrementan en la edad adulta y sobre todo en la senescencia, etapa en la que

como se ha comentado, las diferencias morfo-mórbido funcionales son máximas

entre los individuos (Figura 1).

Figura 1. Variación de la amplitud del rango de heterogeneidad a lo largo del

ciclo vital. Obsérvese como el rango es máximo en la senescencia y mínimo en las

primeras etapas del desarrollo postnatal.

Son diversos los factores que intervienen en el gradiente de heterogeneidad en las

diversas especies pudiéndose éstos equiparar a los factores que influyen en la

velocidad de envejecimiento (Kerstetter et al., 1992). En la especie humana, tienen

también una importancia crucial otros factores como los sociales, culturales

(Napier 1988), ambientales y por supuesto, los genéticos (Tabla 1).

ALGUNOS FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN EL RITMO DE

ENVEJECIMIENTO

GÉNERO

FAMILIA

ESTILO DE VIDA

HABILIDAD MENTAL

HABILIDAD FÍSICA

NUTRICIÓN

RAZA

CANTIDAD Y CALIDAD DE

CUIDADOS

SUCESOS IMPREVISTOS-

ACCIDENTES

DETERMINANTES

GENÉTICOS

ESTADO CIVIL

CULTURA

CAPACIDAD ECONÓMICA

ACTIVIDAD

EJERCICIO

EDUCACIÓN

APOYO SOCIAL

MORBILIDAD

ESTADO ANÍMICO

PERSONALIDAD

Tabla 1.

10.3 El envejecimiento: proceso fisiológico, proceso patológico o,

solamente, proceso biológico

No podemos olvidar, en relación con los biomarcadores del envejecimiento, el

complejo problema que supone la separación entre el denominado envejecimiento

fisiológico o el propio proceso de envejecimiento, del proceso de enfermar y de la

enfermedad misma. Más si tenemos en cuenta que, ocasionalmente, un proceso

conlleva a veces indefectiblemente al otro. Esta cuestión es más acuciante cuando

intentamos definir o diseñar un biomarcador para más de un individuo.

Debemos ser conscientes de la delgada línea, muchas veces artificiosa, que

separa la normalidad de la anormalidad y la salud de la enfermedad, línea que

nosotros mismos construimos mediante análisis estadísticos y adecuación de las

variables biológicas a la curva normal, basándonos siempre en estudios

poblacionales y nunca individuales. En la especie humana la dificultad es mayor,

debido a que las medidas del envejecimiento debieran incluir el concepto de

envejecimiento satisfactorio, concepto con gran componente subjetivo y

adaptativo.

El ejemplo del cristalino: ¿proceso patológico, proceso fisiológico

o simplemente proceso biológico?

A medida que envejecemos, el cristalino humano se va haciendo cada vez más

amarillo, absorbiendo más luz. El gradual incremento del umbral de visión se debe

en parte a este incremento en la opacidad. Las divisiones de la última capa de las

células epiteliales del cristalino a lo largo de la vida, originan un incremento en su

espesor de 7mm por año. El proceso de crecimiento es estable no

desprendiéndose ninguna célula. La mayor parte de cristalino se llena de un

material fibroso procedente de las células epiteliales durante su proceso de

diferenciación. In vitro se ha comprobado que este proceso es reversible,

pudiendo volver las células del interior del cristalino a un estadio inicial

indiferenciado. El cristalino cambia de forma a lo largo de la vida engrosando su

polo posterior, produciéndose un descenso progresivo de sus propiedades

elásticas, lo que hace que con los años la fuerza muscular que se emplea para

deformar el cristalino y enfocar mejor deba ser mayor (Glasser et al., 2001;

Dubbelman et al., 2005). A nivel bioquímico aparece un descenso de proteínas

solubles en el núcleo del cristalino y un aumento de la proporción de enzimas

lábiles al calor y por tanto poco activas (Kamei, 1996). Es probable que el

desarrollo de la catarata se asocie con numerosos cambios en el perfil genético de

las células epiteliales del cristalino. Así, el gen de la filensina resulta crucial en el

mantenimiento de la transparencia de la lente siendo posible que la regulación a la

baja de esta proteína, comprobada en las células epiteliales de los cristalinos

seniles obtenidos durante la facoextracción por catarata, desempeñe un papel

importante en la pérdida de transparencia (Segev et al., 2005). Todo ello conlleva

la aparición de problemas en la acomodación y una opacidad progresiva de un

medio, el cristalino, inicialmente transparente. Además no debemos olvidar la

altísima prevalencia de cataratas en la población anciana (81% en población con

edad media de 85 años (Withmore, 1989) con una prevalencia de opacidades

posiblemente del 100% en los centenarios). Por tanto, ¿son la presbicia y la

catarata un proceso patológico, un proceso fisiológico o simplemente un proceso

biológico? ¿Son una enfermedad si realmente se dan en el 100% de la población

muy anciana? ¿Se podrían considerar como marcadores biológicos del

envejecimiento ocular? ¿Esta reversibilidad in vitro del proceso, se podría aplicar a

otros fenómenos del envejecimiento biológico?

10.4 Necesidad de medición del envejecimiento como proceso biológico

Desde el ámbito solamente biológico podemos encontrar múltiples teorías y

definiciones del envejecimiento. Una global podría ser la siguiente (Finch, 1990):

“término no descriptivo y coloquial que puede orientarnos hacia cualquier cambio

que ocurra con el tiempo, tanto durante el desarrollo, como en la edad adulta o en

la senescencia”.

Estos cambios del envejecimiento pueden ser beneficiosos (la adquisición de

experiencia), indiferentes respecto a la vitalidad o el incremento del riesgo (la

calvicie masculina) o claramente perjudiciales (aterosclerosis). Debido a las

diferentes consecuencias de las transformaciones relacionadas con el

envejecimiento, se suelen centrar los esfuerzos y objetivos en la investigación de

los aspectos menos favorables del proceso de envejecer, como son la

transformación que convierte progresivamente a individuos física y

psicológicamente sanos en sujetos menos sanos, en los que se produce un

incremento de la vulnerabilidad a las noxas externas, a la propia enfermedad y a la

muerte. Conocemos muy bien la existencia de una serie de factores de riesgo

relacionados sólo con la edad cronológica para un número importante de

enfermedades; siendo ejemplos típicos la enfermedad de Alzheimer y el ictus

(Gorelick, 2004; Li, et al., 2005). Sin embargo, no sabemos si son sólo un

subproducto del envejecimiento, o si forman parte de un componente esencial del

propio proceso de envejecer. En muchas patologías tampoco existen datos

totalmente definitivos sobre si son una cuestión relacionada con la edad (un

determinado rango de edad) o si están relacionadas con el envejecimiento. Un

ejemplo claro es el relacionado con la demencia; la observación de un incremento

exponencial de su prevalencia con la edad puede llevar a la conclusión de que es

un proceso inevitable en aquellos individuos que sobrevivan lo suficiente. Un punto

de vista diferente induce a pensar que llegada una edad la prevalencia no seguiría

aumentando. En el primer caso, la demencia podría se un marcador del

envejecimiento, en el segundo no. Los estudios realizados hasta el momento no

tienen el número suficiente de personas muy ancianas como para llegar a

conclusiones irrefutables. La cuestión no es trivial, debido a que su resolución

mejoraría nuestros conocimientos sobre los mecanismos implicados en el proceso

de envejecimiento y contribuiría a mejorar la planificación sanitaria. Un meta-

análisis con pacientes mayores de 80 años indica que la curva sigue más un

modelo de meseta que un modelo exponencial, siendo menos frecuente alrededor

de los 95 años. Por lo tanto, sería un problema relacionado con una determinada

edad más que una cuestión asociada al envejecimiento, presentando los

supervivientes muy ancianos un menor riesgo de demencia (Ritchie y Kildea,

1995). Sin embargo, otros autores que emplean modelos determinísticos, sólo

cuando combinan diversos factores de cambio encuentran una disminución de la

incidencia en edades avanzadas. Si los factores no se combinan parece que la

incidencia sigue aumentando conforme aumenta la edad, apareciendo por tanto la

demencia como una cuestión ligada al proceso de envejecimiento (McGee y

Brayne, 2001). Estas situaciones son cruciales para determinar los biomarcadores

del envejecimiento, que deben de estar relacionados con el propio proceso y no

sólo con la edad como se ilustra en la Figura 2. En la misma se comprueba como

la curva en S itálica tiene una meseta inicial, posteriormente un tramo más o

menos lineal ascendente que se relaciona con el paso del tiempo para terminar

con una nueva fase de meseta. En este último momento la variable ha perdido las

propiedades de marcador, porque aunque siga aumentando el paso del tiempo el

valor del indicador ya no cambia; este tipo de curva representa a un factor

relacionado con la edad. Por el contrario los factores relacionados con el

envejecimiento presentan una gráfica lineal ascendente, con incremento

progresivo conforme el tiempo avanza, y por tanto el envejecimiento transcurre.

Figura 2. Líneas de evolución temporal de los factores relacionados con la edad y

el envejecimiento.

Tampoco sabemos durante cuanto tiempo y cuan conservadas se mantienen las

funciones fisiológicas conforme avanza la edad. Por último tampoco es posible

separar los efectos genéticos, de los relacionados con el estilo de vida o de la

propia influencia psicológica o medioambiental en algunos procesos, así como de

otros factores idiosincrásicos que sabemos influyen en el proceso del

envejecimiento. Estas circunstancias relacionadas con variables o situaciones

poco controlables originaron hace años la idea consistente en la necesidad de un

cambio en la metodología de estudio de los procesos biológicos humanos,

relacionados con la salud, la enfermedad y por lo tanto totalmente extrapolables al

envejecimiento.

Los sistemas dinámicos, en los cuales cada factor o variable interactúa con otros

muchos de forma poco previsible, son de naturaleza compleja. Los modelos de

relación lineal causa-efecto son insuficientes para describir de forma completa las

interacciones y algunas de las propiedades de estos sistemas. Esta complejidad,

aunque parezca inicialmente caótica, contiene modelos que se repiten y leyes y

propiedades que los sustentan como nos muestra la teoría del caos (Gleik, 1987).

Estos sistemas complejos y adaptativos existen en el momento en que múltiples

determinantes de un equilibrio dinámico entran en acción de forma simultánea. En

la Figura 3 se presenta un modelo de interacción compleja de múltiples

determinantes relacionadas con la salud y la enfermedad desde un enfoque

global. Se comprueba también como es posible que “La Salud” tenga diferentes

estados en los individuos que dependan no sólo de variables biológicas, sino

también de otras menos controlables, como las respuestas del individuo, el

ambiente, el sentirse enfermo o sano, la situación económica, y sobre todo la

adaptación (no debemos olvidar que desde el punto de vista biológico estricto la

adaptación participa directamente en la vida salvaje en los fenómenos de

supervivencia y evolución).

Todos estos determinantes influyen en el modelo, por lo que hace algunas

décadas se planearon la necesidad de nuevos enfoques dentro del campo de la

salud. Este nuevo enfoque se denominó Bio-Psico-Social y fue descrito por Engel

(1977). Todos estos planteamientos reunidos entre si hacen de la tarea de buscar

biomarcadores del envejecimiento una labor dificultosa, pero no por ello menos

interesante y desafiante.

Figura 3. Representación del modelo dinámico de salud-enfermedad.

10.5 Los marcadores del envejecimiento

Debido a los conceptos vertidos hasta este momento es difícil encontrar

definiciones adecuadas de los marcadores del envejecimiento. Para Baker y Sprott

(1988) un biomarcador del envejecimiento es “un parámetro biológico de un

organismo que, solo o en combinación con otros y en ausencia de enfermedad,

predecirá de forma más exacta la capacidad funcional a una determinada edad

avanzada que la propia edad cronológica”.

Una serie de cuestiones se plantean cuando se pretende seguir una estrategia

lógica en el desarrollo de biomarcadores del envejecimiento. Las cuestiones se

inician con la conceptualización del propio proceso de envejecimiento. Se debe

determinar cómo se define el envejecimiento y además qué variables extrañas y

de confusión deben ser controladas en la medición objetiva de este epifenómeno.

Además se debe considerar también el grado de generalización que se aplica al

posible biomarcador del envejecimiento. Las cuestiones empíricas también deben

ser tenidas en cuenta, especialmente hasta qué punto el grado de confianza y

validez ha sido evaluado y cuantificado, así como la metodología estadística

seguida en el proceso.

Una situación habitual es la generalización del concepto consistente en que los

muy ancianos fallecen simplemente de “viejos”. En un estudio necrópsico en el

que se identificaron 40 centenarios, se comprobó cómo aunque el 60% de los

mismos se describía previamente como sanos no morían meramente por su edad.

En la necropsia se encontró un fallo orgánico agudo como causa de la muerte en

el 100% de los mismos, siendo de origen cardiovascular en el 68% de los

examinados (Berzlanovich et al., 2005).

10.6 ¿Qué deben medir los marcadores del envejecimiento?

El planteamiento de los marcadores del envejecimiento difiere claramente según el

lugar de la escala filogenética en que se realice el análisis. No es lo mismo

encontrar un marcador biológico del envejecimiento para el gusano C. elegans, el

ratón de laboratorio, un primate, o para una persona. En concreto para esta última

es posible que un marcador de envejecimiento exclusivamente ”biológico” sea

bastante menos preciso que para el resto de las especies analizadas. En la

especie humana el envejecimiento saludable no tiene por qué estar ligado

exclusivamente a variables biológicas, aunque éstas comportan una importancia

crucial.

Una de las cuestiones teóricas importantes referida a los marcadores del

envejecimiento se encuentra íntimamente relacionada con el concepto de

envejecimiento satisfactorio, ya que además de predecir adecuadamente una serie

de parámetros con mayor exactitud que la edad cronológica, debería evaluar las

repercusiones funcionales, objetivas y subjetivas que presenta el individuo.

Aplicando el modelo Bio-Psico-Social, hemos de considerar el organismo que

envejece como un sistema dinámico de naturaleza compleja y heterogénea

(cuerpo-mente y ambiente). Esta idea de cómo actúan y se modifican los sistemas

es fundamental en el mundo actual, no sólo para entender el complejo proceso del

envejecimiento e intentar diseñar una serie de marcadores que lo cuantifiquen,

sino también para mejorar el conocimiento de la biología, la medicina, e incluso

mejorar la calidad de los sistemas sanitarios. Este enfoque alejado de la física

mecanicista mejora nuestra comprensión de cuestiones fisiológicas como las

arritmias, de cuestiones epidemiológicas como las condiciones necesarias para

que ocurran brotes de enfermedades, de cuestiones relacionadas con la

comunicación y la entrevista clínica como las complejas relaciones entre los

profesionales de la salud-pacientes población, de cuestiones relacionadas con las

políticas sanitarias y sociales como el diseño de programas y acciones que

realmente promuevan la salud de la población a medio y largo plazo; y por

supuesto cuestiones relacionadas con los procesos de desarrollo y envejecimiento

como las acciones necesarias para que los niños desarrollen una vida sana y los

ancianos alcancen un envejecimiento satisfactorio (Plsek, 2001; Halfun y

Hochstein, 2002).

10.7 El envejecimiento satisfactorio. ¿Debe ser un marcador del proceso de

envejecimiento?

Una mirada amplia a gran número de variables y a los puntos de vista de los

propios individuos ancianos, nos conduce al concepto de envejecimiento

satisfactorio, no debiendo ser contemplado éste únicamente desde una

perspectiva relacionada con la mera longevidad. De hecho implica un estado de

bienestar que abarca un gran número de esferas (mental, física, social, espiritual,

y económica, entre otras) necesarias para mantener la capacidad de funcionar

adecuadamente en las cambiantes circunstancias de nuestra vida. Esta dimensión

de bienestar, relevante para lograr un envejecimiento satisfactorio, difiere

sustancialmente entre los diversos individuos de nuestra especie, dependiendo del

ambiente en el que se encuentran como una parte determinante de sus

condicionantes de salud. Por tanto no debe ser equiparado como mera longevidad

sin enfermedad; necesariamente conlleva una sensación de bienestar en múltiples

dominios, así como la capacidad de adaptación tanto al medio como a las propias

limitaciones funcionales en las circunstancias cambiantes del proceso de

envejecer (Inui, 2003). Este concepto es radicalmente contextual, subjetivo y

relativo, no refiriéndose únicamente a la ausencia de enfermedad o discapacidad

para alcanzar el envejecimiento satisfactorio. Remarca la especial importancia que

adquiere la preservación de ciertas características o funciones clave para el

individuo en un determinado ambiente o nicho ecológico. Nadie dudaría que

Franklin Delano Roosevelt, a pesar de la necesidad de emplear silla de ruedas,

alcanzó un envejecimiento satisfactorio. De la misma forma cabe la posibilidad que

todavía hubiese sido más exitoso si hubiese conservado la capacidad de

deambulación plena.

10.8 La fuerza de la mortalidad

Aunque el envejecimiento por si mismo es un factor de riesgo para diversas

enfermedades como la cardiopatía isquémica, el cáncer y la enfermedad de

Alzheimer, la edad cronológica no puede considerarse un biomarcador del

envejecimiento en sentido amplio. Esto se debe a que cualquier intervención que

sea capaz de enlentecer el proceso de envejecimiento originará una asincronía

entre la edad biológica y la cronológica. La conocida curva de Gompertz, descrita

por el actuario londinense Benjamin Gompertz en 1825, muestra el aumento de la

fuerza de la mortalidad con el paso del tiempo, pudiéndose tomar como

manifestación del proceso de envejecimiento subyacente.

10.9 Criterios clínicos de los biomarcadores del envejecimiento y sus

características

En ausencia de una comprensión adecuada de los mecanismos del

envejecimiento, los clínicos necesitan disponer de una serie de parámetros

relacionados con el envejecimiento que suministren una mejor información sobre

sus pacientes. Esta información puede ayudar a mejorar la función orgánica

durante el ciclo vital y reducir la morbilidad innecesaria así como la mortalidad

prematura. Los marcadores del envejecimiento deben ser más que simples

factores de riesgo para las diversas enfermedades y deben representar

indicadores mensurables del estado funcional.

Las principales características de los marcadores biológicos del envejecimiento

son las siguientes:

Ser predictores de forma coherente de la función física, cognitiva y

fisiológica en el envejecimiento, aunque de forma más precisa que la propia

edad cronológica.

Predecir los años restantes de función orgánica adecuada, así como la

trayectoria hacia enfermedades órgano-específicas en el individuo.

Ser mínimamente invasivos, accesibles y aplicables a la mayor parte de los

individuos.

Se emplean múltiples parámetros como biomarcadores del envejecimiento, entre

ellos:

Parámetros antropométricos:

- IMC (Índice de masa corporal).

- Composición corporal.

- Densidad mineral ósea.

Test funcionales:

- Tolerancia a la glucosa.

- Capacidad vital forzada.

Test fisiológicos:

- Colesterol/HDL.

Estos marcadores pueden ser medidos en amplios grupos de individuos, en los

que se ha alcanzado una determinada edad, en la que los trastornos funcionales

son conocidos y ocurren más rápidamente (ancianos), pero también se pueden

utilizar para obtener datos de individuos jóvenes o adultos.

Para poder evaluar la edad biológica de una persona y determinar los efectos de

las diferentes técnicas antienvejecimiento, los científicos emplean los marcadores

biológicos del envejecimiento. Están basados en propiedades físicas del cuerpo,

que indican que éste está envejeciendo. Se considera que existen 7 áreas

afectadas por el envejecimiento: sistema cardiovascular, regulación de glucosa,

sistema músculo-esquelético, función cerebral, función endocrina, sistema inmune

y estrés oxidativo (Sprott, 1999; Ingram, et al., 2001).

Son 24 los factores que cumplen los criterios para ser considerados

biomarcadores del envejecimiento, la mayoría son para ambos sexos, aunque el

índice de masa corporal sólo se emplea en mujeres y hay otros factores que sólo

se utilizan en varones. (Tabla 2).

PARÁMETROS EMPLEADOS COMO MARCADORES BIOLÓGICOS DEL

PROCESO DE ENVEJECIMIENTO

Factores

Generales

Factores

Femeninos

Factores masculinos

Acido

ascórbico

Índice

metabólico

basal

Presión de

pulso

Presión

arterial

Índice

de

masa

corpora

l

17cetosteroides/17hidroxicorticosteroi

des

Patrón de calvicie

Captación máxima de 02

Noradrenalina

PSA total

Testosterona libre

sistólica

Índice de

caries

Aclaramiento

de creatinina

DHEA

Fibrinógeno

Índice de

canicie

Fuerza

muscular de

la mano

Hemoglobina

A1C

Capacidad

respiratoria

(FEV1 y

FVC)

Visión

cercana

Índice

periodontal

Elasticidad

cutánea

Zinc sérico

Tabla 2.

Hay otra serie de factores que pueden ser considerados biomarcadores parciales

como son: flexibilidad corporal, nitrógeno ureico, LDL-colesterol, niveles de

melatonina, equilibrio y niveles de serotonina.

Según qué factores intenten medir, los biomarcadores se pueden reunir en tres

grupos: relacionados con la edad biológica, con la expectativa de vida o con la

enfemedad (Tabla 3).

AGRUPACIÓN DE LOS MARCADORES BIOLÓGICOS DEL ENVEJECIMIENTO

Determinan la edad

biológica

Predicen la

expectativa

de vida restante

Determinan la susceptibilidad a la

enfermedad

Elasticidad

cutánea.

Acomodación

visual.

DHEA.

Fuerza

muscular

de la

mano.

Regulación de la glucosa.

Presión arterial sistólica.

Tabla 3.

10.10 La llave de la biología molecular: la paradoja entre inmortalidad,

cáncer, envejecimiento y muerte: la p53

Acciones de Documento

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La biología molecular es desde hace unos treinta años una de las claves, así

como uno de los ámbitos de mayor desarrollo, en el mundo de la biología y la

medicina, y por supuesto en las áreas de la biogerontología y de la geriatría.

Estudios muy recientes muestran cómo puede existir una estrechísima relación

entre procesos tan dispares como inmortalidad, cáncer, envejecimiento y muerte a

nivel genético y molecular. Sin embargo, llama poderosamente la atención la

ausencia de marcadores del envejecimiento de este tipo. Es posible, como se ha

visto en el capítulo 6 que uno de los nexos de unión indiscutibles entre

inmortalidad, cáncer, envejecimiento y muerte sea el gen que codifica la proteína

p53 (Tabla 4), que ejerce una serie de acciones singulares y contrapuestas

(Bauer, et al., 2005; Wesierska-Gadek, et al., 2005).

ACCIONES DE LA p53

p53 ACTIVADA

Efecto antitumoral.

Parada temporal el

ciclo celular.

Inducción de

apoptosis.

Parada definitiva del

ciclo

celular (senescencia).

¿Envejecimiento

prematuro?

p53 NO ACTIVA-MUTADA

Descontrol del ciclo celular.

Aparición de tumores.

¿Efecto antienvejecimiento?

Tabla 4.

10.11 p53 en estudios in vitro

La regulación de la expresión de la proteína p53 y su actividad biológica está

fuertemente relacionada con el estado fisiológico del grupo celular o tisular

concreto. En células no sometidas a situaciones de estrés la p53 se mantiene en

concentraciones muy bajas y además está como forma latente e inactiva. Este

nivel bajo de p53 está regulado, dependiendo del momento del ciclo celular por

tres mecanismos principales: la regulación de su localización en los

compartimentos celulares, la estabilidad de la proteína y, finalmente, su propia

actividad. La regulación de su localización subcelular hace que en células

normales se localice fundamentalmente en el núcleo en la fase G1 del ciclo,

mientras que está en el citoplasma en las fases S y G2; estando esta distribución

relacionada con su papel controlador en los puntos clave del ciclo celular.

Sin embargo, cuando las células responden a determinados estímulos (muchos de

ellos relacionados con daños moleculares en el material genético), la

concentración intracelular de la proteína p53 aumenta, evitando de diversas

formas su ubiquitinación y degradación. Esta p53 activada consigue poner en

marcha una serie de mecanismos en los que están implicados genes silentes, que

van a conseguir detener el ciclo celular e incluso inducir muerte celular mediante la

apoptosis. Inicialmente esta “parada” en el ciclo celular proporciona un tiempo

adicional para proceder a reparar el material genético dañado, reentrando la célula

en el ciclo celular una vez reparado completamente. La activación de p53 también

puede inducir la apoptosis si el daño genético es irreparable, con el fin de eliminar

estas células. Por este motivo parece que p53 tiene una importante actividad

antitumoral. Su implicación en el envejecimiento viene determinada porque la

regulación al alza del p53 con una sobreexpresión de la proteína es capaz de

inducir una parada final del ciclo celular, que en las células en cultivo se define

como senescencia (Figura 4).

Figura 4. Acciones propuestas para la p53 en relación a su estado funcional.

En el medio de cultivo las células senescentes se caracterizan por la activación de

la proteína supresora de tumores p53, y en consecuencia su pérdida de capacidad

de proliferación. No obstante sus fenotipos no permanecen restringidos al

agotamiento de su potencial de replicación. Las células que sobreexpresan p53

exhiben también un fenotipo proinflamatorio, que es posible contribuya al proceso

de envejecimiento. Una acción posible de p53 es la activación de la molécula de

adhesión intercelular 1 (ICAM-1), que está relacionada con la respuesta

inflamatoria y que está también sobreexpresada en la senescencia. Esta

activación sería independiente de otros procesos, dentro de los mecanismos de

transmisión de señales, que activan la ICAM-1 (Kletsas, et al., 2004).

10.12 La problemática de la p53 in vivo. Moscas, roedores y humanos

En Drosophila, las mutaciones de p53 suelen ser poco viables. En experimentos

recientes se ha conseguido que la mutación se exprese sólo en células

postmitóticas como las neuronas, por lo que en esas moscas no se inducen

tumores. Estas moscas tenían una vida media de 60 días, frente a los 38 días de

las moscas normales. Para evaluar si la mutación de la p53 intervenía en relación

con los fenómenos de restricción calórica, se realizó un estudio con cuatro grupos

de moscas (Figura 5).

Figura 5. Resultados de los experimentos comparativos de la actividad de p53 y

restricción calórica en diferentes grupos de Drosophilas.

El primero estaba formado por moscas no mutadas que tenían una esperanza de

vida normal. El segundo grupo eran moscas no mutadas sometidas a restricción

calórica. Este grupo incrementaba su esperanza de vida. En el tercer grupo, las

moscas mutadas con expresión de p53 sólo en células postmitóticas, como se

comentó anteriormente aumentaban también su expectativa de vida. En el grupo

cuarto además de presentar la mutación se les sometió a restricción calórica; la

introducción de esta variable no incrementaba más la esperanza de vida. Esto

sugiere que los procesos metabólicos que inducen incremento de la expectativa

de vida relacionados con la restricción calórica, de alguna forma, se activan con la

mutación de la p53, por lo que la expectativa de vida no se incrementa más.

Al igual que en las moscas, el estudio in vivo en mamíferos de las posibles

implicaciones biológicas de la p53 muestra la escasa supervivencia de los

animales modificados genéticamente. Los animales knock-out para p53 son

excesivamente proclives a padecer cáncer, muriendo prematuramente de los

procesos tumorales y no llegando a envejecer. Por otro lado los animales

transgénicos que sobreexpresan p53 mueren prematuramente en estado

embrionario debido a graves defectos del desarrollo y de la morfogénesis. Por

estos motivos los estudios in vivo se centran en animales con discretas

modificaciones del p53 (cambios en un aminoácido o pérdida de algún exón).

Diversos tipos de ratones mutados que muestran modificaciones en la longevidad

y en el fenotipo del envejecimiento presentan defectos genéticos que implican

alteraciones en las señales relacionadas con la p53. Por otro lado los ratones con

mutaciones en la p53 que originan incrementos en su respuesta o sobreexpresan

p53 presentan una gran resistencia frente al cáncer, sin embargo tienen una

esperanza de vida corta y despliegan una gran variedad de cambios fenotípicos

relacionados con el envejecimiento a edades tempranas, lo que sugiere un papel

importante de la p53 en el envejecimiento. Estos cambios morfológicos

observados en estos ratones mutantes para la p53 están a favor de la teoría que

relaciona el proceso de envejecimiento con un agotamiento progresivo de la

capacidad funcional de las células madre (Donehower, 2002). Por otro lado en los

ratones manipulados genéticamente, la nulozigosis de la p53 muestra un pequeño

pero significativo efecto, retardando la aparición del fenotipo senescente en estos

ratones (Cadinanos, et al., 2005).

Las acciones de la p53 en invertebrados y roedores inducen a realizar estudios en

situaciones en las que se presenta envejecimiento acelerado humano, como los

síndromes progeroides. Es un intento de ver cual es la expresión de p53 en estos

pacientes y si este tipo de patologías presenta cambios en la morbimortalidad de

origen neoplásico, puesto que serían acciones antagónicas de la p53 (si se acorta

la esperanza de vida disminuirían los tumores y a la inversa). Los pacientes con

progeria (síndrome de Hutchinson-Gilford, Werner, etc.), parece que

ocasionalmente presentan tumores, y que éstos son de variedades poco

frecuentes. Casi todas las series estudiadas se refieren al síndrome de Werner o

progeria del adulto. Este síndrome es más frecuente en Japón y la mayoría de los

pacientes con tumores descritos son de ese país (124 casos de síndrome de

Werner con neoplasias son en Japón y 34 en el resto del mundo). Su

característica definitoria es que son tumores poco frecuentes, destacando el

sarcoma de partes blandas, el osteosarcoma y los desórdenes mieloides (Goto, et

al., 1996) como la eritroleucemia (Bartal, et al., 1996). Sin embargo las escasas

revisiones clínicas de estos síndromes indican que generalmente estos pacientes

fallecen de patología cardiovascular, fundamentalmente IAM, y no de patología

tumoral (Sarkar y Shinton, 2001).

En el síndrome de Werner se ha detectado un gen, el WRN, responsable de la

enfermedad. Las mutaciones en este gen originan una elevada incidencia de

cáncer acompañada de un incremento de la inestabilidad genómica, hallazgos

típicos de la pérdida de función de la p53. La proteína del WRN interacciona

específicamente con la p53. Esta interrelación WRN-p53 parece que es importante

en el mantenimiento de la integridad genómica para prevenir la acumulación de

errores que aumenten el cáncer y el envejecimiento prematuro (Blander, et al.,

1999). La WRN parece que puede participar en la activación de p53 en respuesta

a cierto tipo de daño genético, además el fallo en la inducción de p53 contribuye a

incrementar la inestabilidad genómica y aumentar el riesgo de cáncer en estos

pacientes (Blander et al., 2000). Por último, se ha sugerido que la p53 inhibe la

actividad de la WRN helicasa y esta regulación parece jugar un papel crucial en la

vigilancia de la integridad genómica, función vital para la prevención de la

progresión tumoral (Sommers, 2005).

Un estudio reciente de otro de los síndromes progeroides (Hutchinson-Gilford)

parece demostrar, no obstante, la ausencia de relación entre alteraciones en la

p53 (su activación incrementaría la resistencia a los tumores e induciría

teóricamente envejecimiento precoz) y las progerias. En fibroblastos cultivados de

estos pacientes (O´Neill, et al., 2003) se encuentran respuestas normales en la vía

de la p53 cuando se induce daño del material genético mediante radiación. Esta

respuesta normal de la p53 contradice la posibilidad de que los síndromes

progeroides se deban a una activación de la misma.

10.13 Interrelación entre marcadores biológicos del envejecimiento e

indicadores de capacidad funcional

Como se ha definido previamente, los marcadores biológicos del envejecimiento

se pueden interpretar como la medida de un parámetro o conjunto de parámetros

que definen las características relacionadas con el incremento de la mortalidad

conforme avanza la edad cronológica. Otra visión, más cercana al ámbito clínico,

está relacionada con el conjunto de parámetros que definen la capacidad funcional

(tanto desde un punto de vista fisiológico, como desde un punto de vista clínico y

cognitivo) como factor pronóstico, esto es su relación con la morbimortalidad a una

determinada edad. El primer enfoque se centra en la búsqueda de interpretaciones

y mecanismos relacionados con el proceso metabólico y fisiológico del

envejecimiento. La segunda aproximación se puede aplicar a la necesidad que

percibe el médico clínico de un manejo más adecuado de la patología y la

terapéutica geriátricas en un intento de reducir la morbimortalidad, y por qué no,

ampliar más la expectativa de vida media con calidad. Estas dos visiones tienen

su importancia en el estudio tanto experimental como clínico, pero es necesaria su

confluencia para lograr el necesario enfoque global del envejecimiento en la

especie humana. Parece razonable admitir que los marcadores biológicos del

envejecimiento pueden relacionarse con riesgos diferentes de diversos cambios

degenerativos y con el deterioro funcional en muchas especies y no sólo la

humana. En ausencia de una adecuada explicación para el proceso y los

mecanismos de envejecimiento, el ámbito de la geriatría maneja una serie de

parámetros (marcadores) que proporcionan una información más adecuada sobre

la situación real de los pacientes ancianos en un intento de mejorar tanto

funciones específicas de órganos y sistemas como en la contención de la

morbilidad innecesaria y de la mortalidad prematura. Estos parámetros son mucho

más que simples indicadores o factores de riesgo de patologías, representando

una medida del estado funcional real de cada individuo.

10.14 De la biogerontología a la geriatría clínica. La valoración geriátrica

funcional como marcador del envejecimiento. Un ejemplo: el índice de Katz

El trabajo de Katz, et al., (1963) titulado: “Estudios de la enfermedad en el viejo. El

Índice de Actividades de la Vida Diaria: una medida estandarizada de funciones

biológicas y psicosociales”, realiza una aproximación al problema de los

marcadores biológicos del envejecimiento desde una perspectiva más clínica y se

diseñó para estudiar los resultados y el pronóstico de los ancianos con

enfermedades crónicas. Se define como un instrumento de observación y una guía

objetiva del curso de la enfermedad crónica, como una ayuda para estudiar el

proceso de envejecimiento y como una ayuda en la rehabilitación. El índice se

centra en aspectos biológicos y psicosociales 14 años antes de que Engel

emitiese su teoría de enfoque bio-psico-social. De hecho, las funciones

comprendidas en el índice y su orden característico nos conducen a pensar en los

modelos reconocidos tanto de desarrollo y crecimiento, como de patrones de

conducta infantil, incluso en las denominadas sociedades primitivas. Estas bases

antropológicas de funciones biológicas y psicosociales primarias desarrolladas

durante la infancia, considerándolas como funciones sociobiológicas primarias,

conforman una de las claves del Índice (baño, vestido, aseo, movilización,

continencia y comida), puesto que el orden de recuperación de estas funciones en

los adultos enfermos es muy parecido al patrón de adquisición durante el

desarrollo infantil (Katz y Akppom 1976a). El propio Katz proporciona referencias

antropológicas de la primacía biológica de las funciones recogidas en el Índice.

Otra hipótesis interesante del trabajo de Katz es que de la misma forma que un

enfermo crónico recupera las funciones con el orden establecido, durante el

proceso de envejecimiento se produce el camino inverso, con una pérdida

progresiva desde el baño hasta la comida.

Por otro lado, si tenemos en cuenta que la finalidad de un marcador biológico del

envejecimiento es predecir el pronóstico funcional de un individuo que envejece de

una forma más ajustada a la realidad que la edad cronológica, nuevamente el

Índice de Katz se convierte en una herramienta importante en cuanto a capacidad

predictiva. Esta prueba ha mostrado su efectividad en factores como mortalidad

tanto a corto plazo, en pacientes agudos, como a largo plazo, en la

institucionalización, y en estancias medias de pacientes hospitalizados (Katz y

Akppom, 1976b; Brorsson y Asberg, 1984).

10.15 Elementos de factor pronóstico (biomarcadores) en una patología

geriátrica relevante: la demencia

La enfermedad de Alzheimer es una patología de especial relevancia geriátrica y

gerontológica. Es un proceso degenerativo de inicio insidioso, curso progresivo,

presenta comorbilidad importante y finalmente origina un trastorno funcional

severo que finaliza con la dependencia total del enfermo durante años. En este

proceso, los aspectos bio-psico-sociales son indiscutibles, tanto por la propia

patocronía de la sintomatología, como por los ámbitos que abarca: paciente,

familia y sociedad. Por todos estos motivos, el abordaje integral (bio-psico-social)

de la enfermedad de Alzheimer debe ser una de las cuestiones fundamentales del

desarrollo de políticas asistenciales sanitarias. Sin embargo, a pesar de su alta

prevalencia (varios millones de afectados a nivel mundial y unos 800.000 en

España) todavía se presentan problemas a la hora de establecer un pronóstico

tanto de velocidad de progresión de la enfermedad como un pronóstico vital o de

años de vida. Aunque la estimación del riesgo de muerte entre los pacientes con

demencia varía de forma amplia, múltiples estudios en el medio comunitario o

institucional que comparan enfermos con controles sugieren que está relacionado

con la edad y el género de los enfermos. Actualmente se pueden localizar en la

literatura más de 100 estudios describiendo los factores pronósticos de

supervivencia en la demencia. Sin embargo todavía no somos totalmente capaces

de identificar el perfil de riesgo, ni de estimar realmente el tiempo restante hasta el

fallecimiento. Son diversos los factores (Tabla 5) que podrían influir en la

mortalidad en esta patología (Gambassi, et al., 1999). Parece que los dos

primeros (edad más avanzada y género masculino) son hallazgos constantes. En

el resto de posibles factores pronósticos los datos de los diversos estudios no son

totalmente concluyentes, apareciendo de forma ocasional discrepancias.

FACTORES QUE PUEDEN PREDECIR MORTALIDAD EN

LA DEMENCIA

Edad avanzada.

Género masculino.

Trastorno funcional.

Extrapiramidalismo.

Diabetes mellitus.

Enfermedades cardiovasculares.

Desnutrición.

Úlceras por presión.

Depresión.

Síntomas psiquiátricos.

Trastornos del lenguaje.

Deprivación sensorial.

Incontinencia urinaria.

Fenotipo de la APO-E.

Tabla 5.

Mención aparte merece la cuestión del pronóstico relacionado con la severidad de

la demencia y la supervivencia de estos pacientes. La realidad es que existe gran

cantidad de estudios y análisis similares totalmente contradictorios, en los que se

expresa la influencia, o la nula dependencia de la supervivencia en relación a la

severidad de la demencia. Incluso aunque alguno de estos estudios ha intentado

controlar el efecto de la comorbilidad junto con la severidad en el pronóstico de

supervivencia los resultados siguen sin ser concluyentes. Una razón puede

deberse a la dificultad de averiguar la edad de comienzo de la demencia, lo que

puede atenuar el efecto del deterioro cognitivo en la supervivencia, sobre todo si

tenemos en cuenta que la evolución de la enfermedad no tiene por qué ser lineal.

Los modelos que tratan de establecer un pronóstico sólo por dependencia o

incapacidad funcional, pueden verse afectados por el estado general del paciente

que difuminaría el efecto de la severidad del deterioro cognitivo. Por último, los

estudios clínico-patológicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran

que la muerte a edad avanzada presenta unos hallazgos neuropatológicos menos

severos (placas seniles y ovillos neurofibrilares) de lo esperado.

10.16 Evaluación funcional de la demencia como marcador de

envejecimiento

En el presente epígrafe se analiza la relación entre los estadios funcionales de la

demencia de las personas al ingreso para su institucionalización definitiva y la

supervivencia. Se recogen 318 fallecimientos en la Residencia de Mayores de

Santander (Consejería de Sanidad y Servicios Sociales del Gobierno de

Cantabria). De este grupo de ancianos fallecidos 233 son mujeres y 85 varones, y

175 de ellos presentan el diagnóstico de demencia de acuerdo con los criterios

establecidos en el DSM-IV. Para analizar la posible relación entre estadio

funcional y supervivencia se realiza durante el ingreso la evaluación funcional de

los pacientes con demencia de acuerdo con la escala FAST (Functional

Assessment Staging) (Reisberg, 1988) que comprende 7 estadios (1 al 7) estando

los dos últimos a su vez subdivididos en varios subgrupos (6A al 6E y 7A a 7F).

Estos dos estadios comprenden los pacientes con demencia severa y pérdida de

las actividades de la vida diaria (el 6) y los pacientes con demencia avanzada con

pérdida de lenguaje, motricidad y respuestas emocionales (el 7). La causa más

frecuente de fallecimiento entre los pacientes con demencia es la cardiovascular

sumando entre todas sus formas un 51,4%. La edad media de los pacientes en el

momento del fallecimiento era avanzada, 87,9 ± 6,7 años. Los pacientes con

demencia tienen una estancia media en el centro hasta su fallecimiento de 39,6

meses sin diferencias significativas con respecto a los pacientes sin demencia,

que es de 42,9 meses (p = 0,36). Cuando se analiza la supervivencia (Figura 6a y

6b) desglosando a los pacientes dementes por estadio funcional, ésta tiene una

tendencia descendente desde el estadio 2 (95 meses) hasta el estadio 7D (10,4

meses).

Figuras 6a y 6b. No parece existir una correlación entre la edad y la supervivencia

por estadios, de forma que los que fallecen más jóvenes no siempre son los más

deteriorados funcionalmente. P = pacientes con fast desconocido.

Este dato es por tanto congruente con las hipótesis que afirman que el estadio

funcional en la demencia tiene una influencia directa en la supervivencia. También

avala la idea que permite relacionar la función con el pronóstico del envejecimiento

como marcador biológico, no sólo en condiciones de salud, sino también en este

caso en condiciones de enfermedad, aspecto por otro lado bastante lógico.

10.17 La función renal como biomarcador del envejecimiento

Entre los diversos parámetros que se utilizan como posibles biomarcadores del

envejecimiento se encuentra la función renal. De hecho la enfermedad renal, la

disminución de la función de filtrado glomerular y la disminución del aclaramiento

de sustancias como indicador indirecto, se pueden correlacionar con la aparición,

progresión y pronóstico de la enfermedad cardiovascular, el incremento de riesgo

de muerte por cualquier causa y el aumento de muerte de causa cardiovascular.

Asimismo la función renal se presenta también como un factor pronóstico

independiente en la insuficiencia cardiaca. El posible nexo de unión entre

insuficiencia cardiaca y función renal depende de la activación neurohormonal. La

angiotensina II, molécula esencial del eje renina angiotensina-aldosterona, parece

que juega un papel central tanto en la progresión de la insuficiencia cardiaca como

en el deterioro de la función renal (Hillege, et al., 2002). Estudios recientes

realizados en gemelos ancianos demuestran que los parámetros relacionados con

la función renal representan un factor pronóstico importante, aumentando la

mortalidad al empeorar la función renal (Bathum, et al., 2004).

Por otro lado la función renal es un parámetro claramente relacionado con la edad,

de forma que se ha comprobado cómo la filtración glomerular tiene una fuerte

correlación con el envejecimiento, mostrando una disminución en torno a 1,05

ml/min por año. También se ha comprobado que la creatinina sérica es un mal

indicador de función renal en el anciano (niveles normales no garantizan una

función renal normal), y que asimismo no se correlaciona con la edad. La urea, sin

embargo, sí que muestra una correlación positiva con la edad del sujeto y es más

sensible que la creatinina para mostrar la función renal del anciano (Fehrman-

Ekholm y Skeppholm, 2004). Otro problema importante relacionado con la función

renal es la estimación del filtrado glomerular. La pauta habitual de recogida de

orina para determinar creatinina y así poder hallar el aclaramiento es en muchas

ocasiones inviable en la población anciana debido a la alta prevalencia de

incontinencia urinaria, lo que obligaría a realizar un sondaje vesical, procedimiento

invasivo y potencialmente iatrogénico en el anciano. Para soslayar estos

inconvenientes se utilizan diversas fórmulas que realizan una estimación del

aclaramiento de creatinina mediante los niveles de creatinina sérica y otros

parámetros como la edad, el peso, el género, etc. Posiblemente una de las más

conocidas y empleadas sea la fórmula de Cockroft y Gault (1976). Estas fórmulas

han sido evaluadas con cierta visión crítica desde los ámbitos geriátricos

(Malmrose, et al., 1993) advirtiendo de su utilidad limitada. Estudios recientes

tanto en ancianos sanos como en ancianos con diversas patologías confirman las

críticas previas y demuestran que tal vez no sean las fórmulas la forma de

evaluación más precisa, debido a que generan infravaloraciones o valores

erróneos del aclaramiento de creatinina, siendo los sesgos más aparentes en

población femenina y en aquellos ancianos con valores altos y bajos del filtrado

glomerular (Marx, et al., 2004).

Texto original en:

http://ocw.unican.es/ciencias-de-la-salud/biogerontologia/materiales-de-clase-1/capitulo-10.-

biomarcadores-del-envejecimiento