CAPITOLUL I

CAPITOLUL I

ETIOPATOGENIA N POLIARTRITA REUMATOIDCauza poliartritei reumatoide este necunoscut. Ca i n cazul altor boli cronice, reumatice sau nereumatice, etiologia este probabil multifactorial, situaie n care factorii de mediu interacioneaz cu un genotip susceptibil.

Susceptibilitatea genetic este argumentat de studii familiale i de corelri cu antigenele de histocompatibilitate.

Agregarea familial a suferinei cu boli nrudite sau cu anomalii imune, cu sau fr expresie clinic, este semnificativ mai mare dect cea constatat la membrii unei familii martor.

n ceea ce privete HLA, tipurile DR4 si DR1 se ntlnesc mai frecvent la bolnavi. Reamintim c HLA DR4 si HLA DR1 sunt antigene din clasa II ale complexului major de histocompatibilitate. Incidena la bolnavi a antigenelor de histocompatibilitate menionate este variat in funcie de zona geografic si de ras.

Terenul genetic a fost cutat i prin cercetarea altor markeri, cum sunt antigenele de grup sanguin n sistemele ABO,MNs,K,Rh dar rezultatele nu au fost sugestive pentru vreo legtur.

Frecvena mai mare a bolii la femei ridic i problema rolului factorilor endocrini n geneza suferinei. Femeile care au purtat o sarcin au o susceptibilitate mai mic de a face boala. De asemenea n timpul sarcinii, semnele clinice ale bolii sunt mult reduse.

Factorii agresori sunt socotii a fi exogeni si endogeni. ntre factorii de mediu, cei mai importani i mai discutai sunt cei infecioi. Microorganismele implicate n etiologia poliartritei reumatoide sunt multiple, dar pentru nici unul dintre ele nu s-au adus argumente convingtoare, dei cu unii dintre ei s-a reuit inducerea experimental a bolii.

n decursul timpului au fost luate n discuie multiple bacterii, micoplasm, virusuri.

n prezent, atenia este concentrat asupra producerii i ntreinerii procesului inflamator sinovial de ctre virusul Epstein-Barr, datorit urmtoarelor observaii:

la 80% dintre bolnavi s-au identificat n ser anticorpi antivirali specifici; unii precipit cu antigene prezente n celulele umane limfoblastoide B infectate cu virusul Epstein-Barr(RANA-Rheumatoid Arthritis Nuclear Antigen).

bolnavii au un numr crescut de limfocite B circulante infectate viral;

limfocitele B au pe membrana lor receptori pentru virus;

virusul are proprieti de activator policlonal pentru limfocitele B, inducnd o supraproducie de imunoglobuline, inclusiv factor reumatoid;

asemnarea structural ntre polipeptide ale proteinei virale gp 110 si secvena de aminoacizi de pe lanul P a moleculelor HLA Dw4, HLA Dwl4 si HLA DR1 este identificat ca suport biochimic al susceptibilitii la boal.

n ultimul timp se discut despre rolul pe care l pot juca n mecanismul de producere al bolii proteinele de oc termic (Heat Shock Proteins=HSP) i superantigenele.

HSP sunt proteinele care se gsesc n mod normal n toate celulele vii. Ele sunt de greutate molecular medie, 60-80kD. Au rol protector pentru celule, n sensul c n cazul de agresiune (termic, ischemic, bacterian, radicali oxigen, etc.) ele intervin n procesul de supravieuire celular prin plicaturarea i conservarea proteinelor existente.Implicarea HPS i a superantigenelor n patogenia bolii are nc nevoie de studii suplimentare.

Lista agenilor cauzali extrinseci rmne deschis, fiecarui element aducndu-i-se argumente i contraargumente. I.1. EtiologiaPoliartrita reumatoid afecteaz aproximativ 1 % din populaie (frecvena variaz ntre 0,3 i 2,1 %) fiind observat pe tot globul, la toate rasele. n ara noastr se estimeaz existena a circa 250.000 de bolnavi. Sexul feminin este afectat de trei ori mai frecvent dect sexul brbtesc. Frecvena bolii crete cu vrsta. Boala debuteaz cel mai frecvent n a patra i a cincea decad de via. Cauza precis a bolii nu a fost elucidat pn in prezent, n apariia i evoluia ei au fost dovedite ntr-o msur mai mare sau mai mic numeroi factori. Studiile familiale au pus n eviden existena unui factor predispozant de natur genetic. Specialitii consider c pe lng factorii ereditari intervin i ali factori imunologici, hormonali, psihologici sau factori de mediu. Studiile epidemiologice efectuate n Africa au indicat c clima i urbanizarea au un rsunet major asupra incidenei i severitii poliartritei reumatoide. Cea mai larg acceptat explicaie este c poliartrita reumatoid ar putea fi o manifestare a rspunsului la un agent infecios la persoane cu susceptibilitate genetic.

I.2. Patogenia

Mecanismul de producere al bolii nu este pe deplin cunoscut. Se consider c antigenul cauzal este un element declanator numai la un individ cu o mare susceptibilitate genetic. Procesul ncepe cu o sinovit inflamator-exsudativ ce progreseaz spre o form proliferativ si infiltrativ. Rareori leziunile inflamatoare regreseaz, cel mai deseori boala avnd un mers progresiv.

La dezvoltarea i progresia bolii concur o serie de celule i de sisteme biologice humorale. Celulele (localizate mai ales in sinovial) contribuie n mod principal la evenimentele inflamatoare articulare acute i cronice.

Sistemele biologice humorale angajate n diverse momente ale evoluiei bolii ii au originea n celulele prezente n articulaie n stare de activitate sau provin din snge prin exsudare.

n patogenia poliartritei reumatoide este greu de definit o succesiune riguroas a evenimentelor, deoarece celulele i sistemele biologice humorale acioneaz complex, simultan i au un mare grad de interdependen. Factorul reumatoid este policlonal. n urma reaciei factor-reumatoid-molecul de IgG (alterat structural, agregat sau cuplat cu antigen) se formeaz complexe imune.

Nodulii reumatoizi sunt consecina unui proces de vasculit ce apare mai ales atunci cnd complexele imune circulante sunt prezente la un titru ridicat. n venule se descrie o inflamaie intens cu depunere de fibrin n peretele vascular i perivascular. I.3. Anatomie patologic

Principala leziune n poliartrita reumatoid este o inflamaie a sinovialei articulaiilor diartroidale. Sinovitei i se descriu 3 caractere anatomo-patologice care concord cu etape evolutive ale bolii:

a) La inceput sinovita este de tip edematos cu interesare n special a zonelor de la marginea cartilajului articular i cu exsudare intracavitar.

b) Se descrie apoi o perioad infiltrativ n care calitatea i cantitatea celulelor se modific n timp. Polinuclearele, care la inceput sunt mai numeroase, sunt nlocuite de limfocitecare sunt in special de tip T helper. Limfocitele B apar mai trziu i numrul lor crete progresiv. n forma lor secretorie, plasmocitar se pot identifica intracitoplasmatic molecule deIgG sau IgM. Celulele care infiltreaz sinovial se gsesc distribuite n special perivascular.In fazele avansate ale bolii limfocitele pot fi aglomerate, crend uneori aspect de folicul limfatic.

Simultan cu fenomenele descrise se marcheaz o suferin a vaselor mici. Se observ distensii venoase, obstrucii capilare, arii de tromboze i chiar hemoragii perivasculare. n final se pot identifica depozite extracelulare de hemosiderin.

n acelai timp sinoviala se ingroa prin multiplicarea straturilor celulare i se extinde n suprafa. Pot aprea ulceraii si detari de mici fragmente n cavitatea articular. Fundul ulceraiilor este acoperit de fibrin.

c) Dezvoltarea esutului de granulaie semnific ngroarea sinovialei, proliferarea vascular, apariia si nmulirea fibroblastilor.

Suferina cartilajului este consecutiv inflamaiei sinoviale i apare odat cu dezvoltarea panisului. Condrocitele superficiale sunt necrozate i se marcheaz condroliza cu subierea i fisurarea cartilajului.

n os se descriu zone de osteoliz chistic subcondral i osteoporoz difuz.

Leziunile extraarticulare se intalnesc mai rar[20].

1. Nodulii reumatoizi apar la o cincime dintre bolnavi. Ei prezint o arie central de necroz cu resturi celulare, fibre de reticulin i colagen. n jur sunt celule gigante multinucleate i fibroblati, distribuite n palisad iar periferic o coroan de limfocite. Nodulii reumatoizi cresc prin acumulare de celule putnd ajunge la dimesiuni mari (cm) i pot fi multicentrici.

Fig. 3 Noduli reumatoizi2. Afectarea vascular de tip inflamator, vasculitic, este comun dar modificrile ischemice sunt minime. Suferina proliferativ a mediei endarteriolelor patului unghial este ilustrativ.Cele mai frecvente tulburri trofice apar pe tegumente(ulceratii), dar se descriu chiar i perforaii intestinale.

3. Modificrile musculare se caracterizeaz prin atrofii care sunt urmarea afectrii primare a miofibrilelor (in cazuri severe) sau pot s apar ca o consecin a imobilizrii.

Leziunile viscerale au expresie clinic ntr-un numr redus de cazuri, mai frecvent existnd numai modificri microscopice.

Pericardita relatat a fi intlnit histologic in 40% din cazuri, se face simit clinic foarte rar. Este cea mai frecvent leziune cardiac.

n miocard se pot intlni noduli reumatoizi, infarcte (date de arterita coronar) i mai rar miocardita interstiial. Simptomatologia clinic poate fi prezent sau nu.

Localizarea valvular a nodulilor reumatoizi este rar dar, cnd apare, se face mai des pe valvulele aortice pe care le deformeaz.

Noduli reumatoizi pot sa apar n parenchimul pulmonar i n pleur. Cnd afectarea pulmonar se asociaz cu pneumoconioza (cu fibroza aferent), combinaia poart numele de sindrom Caplan.

In splin i n ganglionii limfatici periarticulari se nscrie o hiperplazie reactiv nespecific, rareori ntlnindu-se noduli reumatoizi.

CAPITOLUL IIELEMENTE DE DIAGNOSTIC I PROGNOSTIC N POLIARTRITA REUMATOID II. 1. Manifestri cliniceLa o anamnez amnunit, la muli bolnavi se poate gsi un eveniment care s fie interpretat ca elementul declanator al suferinei. Cel mai des se ntlnesc stressul emoional, expuneri la frig, traumatisme, tratamente variate, n special cu produse biologice.

De obicei suferina ncepe la articulaie, dar la scurt interval se extinde i la altele. Ea este expresia inflamaiei sinovialei [30].Printre simptomele de debut, cel mai frecvent ntlnite sunt urmtoarele:

redoare articular matinal prelungit;

poliartralgii episodice; tumefieri articulare;

mialgii;

slbiciune muscular n special la umeri;

oboseal;

pierdere ponderal;

stare de disconfort.

Fig nr. 4 Cartilaj seciuneAcestea apar n succesiuni, combinaii, durate si intensiti variate. Instalarea, cel mai deseori, este gradat, ea fcndu-se n luni, mai rar n ani. Debutul acut, fulminant, nu este frecvent; cnd se produce, el apare mai ales la copil. Evoluia suferinei locale este uneori destul de rapid, iar cnd se adaug febra i/sau pierderea ponderal, orientarea diagnostic este mai uoar. Dintre elementele clinice caracteristice debutului, o mare valoare diagnostic o are simetria suferinei articulare i respectarea articulaiilor interfalangiene distale [29].Artritele au anumite particulariti topografice.

Articulaiile minii, cea radiocarpian, genunchii i articulaiile piciorului sunt cel mai des interesate, dar poliartrita reumatoid poate afecta orice alt articulaie diartrodial.

Faptul ca sinovita este considerat elementul cheie al suferinei, face ca articulaiile cu sinovial mare i/sau cu solicitare mecanic important s fie cel mai sever afectate. Distrucia cartilajului, afectarea osului, inflamaia capsulei si a tendoanelor, mpreun cu presiunile mecanice si traciunile tendinoase nefiziologice determinate de eroziunile excentrice ale suportului solid, duc la deformri osteoarticulare (fig. nr. 4).

La mn, semnul caracteristic este sinovita articulaiei interfalangiene proximale, fapt care d articulaiei un aspect fusiform. Aceast deformare articular poate s apar la nceputul bolii. Ea este ns aproape constant dup un an de evoluie. Deseori sunt prinse simultan i simetric articulaiile metacarpofalangiene. n timp, distrucia osteocartilaginoas, laxitatea articular, modificrile poziionale consecutive ale tendoanelor dau aspect caracteristic articulaiilor (forma in M, n "butoniera", deviaie ulnar). Fig. nr. 5 Deviaie ulnar a articulaiilor metacarpofalangieneForma n "butonier" este urmarea sinovitei cu ruperea tendonului extensorului comun al degetelor la locul de inserie al acestuia pe cea de-a dou falang (fig. nr. 5). Ruperea tendoanelor este de fapt un proces ce poate succede unei tendine. Simultan se pierde capacitatea de prehensiune digitopalmar. Articulaiile interfalangiene distale sunt de cele mai multe ori neinteresate.

Sinovita cotului este intlnit frecvent. Prin exsudatul articular micarea de extensie este mult limitat. Trziu si rar se produc eroziuni majore cartilaginoase.

Artrita umrului poate fi prezent subiectiv dar semnele paraclinice se nscriu foarte trziu.

Articulaiile piciorului sunt deseori atinse la inceputul bolii simultan cu cele ale minii. Sunt afectate mai ales articulaiile metatarsofalangiene (fig. nr. 6).Eroziunile cartilajelor si deformrile articulare consecutive determin greutate la mers. n acelai timp presiunea exercitat de greutatea corporal este redistribuit nefiziologic pe suprafaa tlpii, ceea ce duce la apariia de durioane plantare, amplificnd astfel mersul dificil. Dintre articulaiile tarsului cea astragalo-calcanean i cea astragalo-scafoidian sunt interesate mai des.

Fig. nr. 6 Modificri ale articulaiilor metatarsofalangieneAlturi de afectarea gleznelor dat de eroziunile cartilaginoase, tenosinovitele retromaleolare externe i interne particip la inducerea unui mers instabil. Destul de des se produce bursita retrocalcanean.Genunchii sunt foarte frecvent afectai, sinovita fiind la inceput exsudativ i apoi proliferativ. Eroziunile cartilaginoase i ale osului sunt ns mai tardive i de intensitate mai mic (fig. nr. 7).

Fig. nr. 7 Modificri ale articulaiei genunchiului (sechele)Artrita oldului (coxita) nu este frecvent. Ea se manifest clinic mai ales prin dificultate la mers.

Afectarea articulaiilor coloanei vertebrale este rar. Cnd se produce, segmentul cervical sufer cel mai des. Inflamaia micii burse care se regsete ntre axis i ligamentul transvers poate determina subluxaii n articulaia atlanto-axoidian. Durerile cervicale nalte i mai ales cele cervicooccipitale pot sugera aceast bursit. Artrita articulaiilor interapofizare se produce mai ales ntre vertebrele C3, C4, C5 i poate fi cauza de spondilolistezis.

Artrita temporo-mandibular este frecvent, dar rareori este grav mpiedicnd alimentarea. ntre articulaiile interesate cel mai rar se numr cele cricoartenoidiene, sternoclaviculare, acromioclaviculare, datorit existenei unei sinoviale reduse.

Dei este o boal predominant articular, n timpul evoluiei ei se pot ntalni i manifestri extraarticulare determinate de infiltrate limfoplasmocitare (uneori organizate n noduli) i/sau de procese vasculitice. Aceste modificri histopatologice pot avea localizri variate i produc o simptomatologie clinic specific organului afectat. Nu ntotdeauna ns prezena de leziuni histologice are o expresie clinic corespunztoare.

De obicei manifestrile extraarticulare apar n cazurile mai severe de boal i aproape constant bolnavii prezint titruri mai de factor reumatoid, crioglobulinemie, hipocomplementemie, complexe imune circulante i/sau factori antinucleari.

Tegumentele pot prezenta noduli reumatoizi, elemente purpurice, tulburri trofice.

Nodulii reumatoizi subcutani apar la aproximativ 20-25% dintre bolnavi. Ei se ntalnesc cel mai des pe suprafeele de extensie sau de presiune (cot, occiput, sacru), burse serioase sau tendoane. Se dezvolt insidios, persist timp ndelungat i pot regresa spontan. Sunt fermi i uneori adereni la periost, tendon, sau tecile tendinoase. Rareori se pot infecta i fistuliza. Biopsia lor este uneori necesar pentru a-i deosebi de tofii gutoi, xantoame sau chiste sebacee.

Elementele purpurii care pot s apar pe tegumente sunt urmarea unor procese vasculitice ce intereseaz venulele.

Vasculita reumatoid a arterelor mici i mijlocii poate fi insoit de fenomene sgcemice ce pot merge pn la necroze tisulare. n aceste cazuri se asociaz frecvent febra si leucocitoza.

Manifestrile cardiovasculare sunt foarte rar exprimate clinic. Se apreciaz ca la 40% dintre bolnavi se gsesc modificri anatomopatologice infiltrative pericardice, rareori detectndu-se ecografic prezen de lichid. n cazurile foarte rare de pericardit acut, lichidul are caracter exudativ, prezint valori mici de glucoz, (sub 15 mg %) reduceri importante ale fraciilor complementului, creteri de Ig i prezen de factor reumatoid. Celelalte structuri cardiace sunt foarte rar afectate. n miocard se pot ntlni aglomerri limfoplasmocitare (uneori adevrai noduli reumatoizi) ce pot determina tulburri de conducere, iar valvulele (mai ales aortice) pot deveni incompetente (insuficiente valvulare) datorite prezenei nodulilor[5].

Foarte rar se produce vasculita coronar ce se poate manifesta clinic prin diverse grade de insuficien coronarian, mergnd pn la infart miocardic acut.

Arterele periferice pot fi sediul unor procese de vasculit obliterant. Cnd este localizat la vasele digitale, modificrile histologice vizibile subunghial sunt identice celor prezente n scleroza sistemic sau n alte boli ale esutului conjunctiv. Afectarea arterelor sistemului mezenteric poate conduce la perforaii intestinale.

Afectarea respiratorie este de obicei de tip infiltrativ.

Ca i n cazul afectrii pericardice, pleura este interesat foarte frecvent dar clinic foarte rar. n cazul prezenei exudatului (cu instalare indolor), caracterele lichidului sunt identice celor din pericardit. Producerea rar a pneumotoraxului este urmarea ruperii n cavitatea pleural a unui nodul reumatoid plasat sub pleural.

Localizarea pulmonar a nodulilor determin apariia de infiltrate circumscrise (cu diametrul 0.5-3 cm) care atunci cnd apar pe un pulmon cu pneumoconioz constituie sindromul Caplan.

n poliartrita reumatoid, fibroza pulmonar difuz interstiial i boala obstructiv a cilor respiratorii (mai ales suferina broniolitic) sunt considerate a avea o inciden mai mare n populaia general.

Laringele poate suferi prin artrite cricoaritinoidiene.

Manifestrile neurologice de tip polinevrit sunt urmare a vasa nervorum. Expresia clinic este comun, cu parestezii, paralizii, areflexie, ameotrofie, etc. Alteori neuropatia periferic este urmarea compresiunii prin inflamaie sau edem (de exemplu complexia nervului median n tunelul carpian datorit tenosinovitelor de vecintate).Mielopatia cervical, cnd se produce, este urmarea distruciei prin inflamaie a ligamentului transvers al atlasului subluxaiei posterioare a axisului cu compresia mduvei spinrii.

Cointeresarea sistemului nervos central se produce extrem de rar, meningele fiind structura afectat de procese vasculitice i/sau infiltrative.

Manifestrile oculare apar mai frecvent la femei i constau n irita, iridociclita, sclerita sau mai rar scleromalacia perforans. Aceasta din urm este urmarea dezvoltrii de infiltrare nodular n regiunea scleral superioar, inconjurate de o zon hiperiemic a venelor profunde ale sclerei. Progresia suferinei face ca zona s capete o culoare albastru nchis datorit vizualizrii prin transparen a coroidei. Aceasta este posibil datorit subierii sclerei prin distrucia texturii sale i uoara hierniere a zonei afectate n afr globului ocular.

Sindromul Felty apare de obicei n boli cu evoluie prelungit. El se caracterizeaz prin asocierea obligatorie la poliartrita reumatoid a splenomegaleei i neutropeniei. Se mai pot ntlni adenopatii, anemie si trombocitopenie. Foarte des se asociaz febra, oboseala, anorexia, pierderea ponderal. Citopenia sanguin este interpretat a fi urmarea unui hipersplenism sau a unor fenomene autoimune. Splenectomia are deseori rezultate benefice asupra evoluiei bolii i asupra infeciilor bacteriene care scad n inciden, acestea fiind datorate neutropeniei.

Prezen adenopatiei este consemnat la 30 % dintre bolnavi. Sunt interesate n special staiile ganglionare vecine articulaiilor inflamate, ganglionii epitrohlieni i cei axilari fiind cel mai des mrii.

Amiloidoza este o complicaie considerat clasic. La biopsiile renale este intlnit la 15 % , iar la cele rectale la 5 % dintre bolnavi. Cel mai des expresia sa clinic este de ordin renal.

II. 2. Modificri paraclinice

Dei apar mai trziu n evoluia bolii, ele pot ajuta la rezolvarea unui diagnostic diferenial.

Examene de laborator VSHDintre anomaliile hematologice, viteza de sedimentare a hematiilor este cel mai des ridicat, semnificnd inflamaia. Fr a avea un caracter de specificitate, se poate considera ca sunt puine cazuri in care un bolnav cu artrit acut s aib o vitez normal. n mare, VSH poate fi corelat cu gradul de activitate al bolii i este un indicator al eficienei tratamentului.

VSH este frecvent crescut n fazele acute de boal.

Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) este o metod de rutin simpl i nespecific, care ne informeaz asupra structurii proteice a plasmei sanguine.

Determinarea VSH

Prelevarea probelor - se recolteaz snge venos n vacutinere speciale pentru VSH: eprubet cu fundul plat, care conine citrat de sodiu 3,8% i care permit umplerea acesteia cu 2,4 ml snge, respectnd astfel proporia snge-anticoagulant de 4:1.

Transportul pn n laborator se asigura n tub primar n cel mai scurt timp.

Imediat nainte de testare se mixeaz tubul cu atenie prin rsturnare minim de cinci ori.

Se plaseaz tubul n stativul de masurare asigurndu-ne c meniscul superior este la nivelul zero. Distana dintre menisc i baza tubului trebuie sa fie 55 mm (50-61 mm). Se plaseaz stativul la temperatura camerei pe o suprafa orizontala fr vibraii.Citirea VSH, se face dup 1h direct n mm Westergreen/or.Scala stativului este numerotat de la 0 la 140, fiecare diviziune corespunznd la 5 uniti Westergren (1 unitate Westergreen=1mm / ora).Anemia de grad clinic mediu este prezent la peste 25% dintre bolnavi. Ea poate fi ntlnit n perioadele de activitate a bolii, mai ales la bolnavii febrili sau la cei cu atingeri poliarticulare (fig. nr. 8). Anemia (de tip normocitar, normocrom sau hipocrom) se consider a fi urmarea unei insuficiene a Fe din celulele sistemului reticoloendotelial, mecanism recunoscut i n alte boli cronice. Alte mecanisme posibile de producere a anemiei sunt pierderea de snge printr-o suferin digestiv agravat iatrogen, proces hemolitic autoimun, reacie toxic medicamentoas sau alt boal fr legtur cu poliartrita reumatoid[8].Fig. nr. 5 AnemiaEfectuarea hemoleucogramei premite o analiz calitativ i cantittiv a elementelor figurate ale sngelui i o investigare indirect a capacitii funcionale a mduvei osoase hematogene. Hemoleucograma este util n aproape toate situaiile patologice: hemopatii, infecii bacteriene, virale, parazitare, sngerri, deficite nutriionale, neoplazii, afeciuni ale organelor limfatice, boli autoimune, monitorizarea unor tratamente medicamentoase, boli de metabolism, afeciuni renale, hepatice, hemodializti, etc.

Anomaliile biochimice traduc o stare de inflamaie i sunt de asemenea lipsite de specificitate. Modificrile serice nscriu n grade diferite creterea de 2 si de -globuline, de proteina C reactiv, i mai rar de haptoglobin. Aceste modificri sunt n general paralele cu starea de activitate clinic.

Proteina C reactiv (CRP) este o glicoprotein prezent n serul indivizilor sntoi n cantiti foarte mici (sub 1 mg%), decelabile prin metode radioimunologice.

Nespecific pentru un grup de boli, CRP reflect existena evenimentului inflamator-distructiv tisular infecios sau neinfecios. n diferite condiii patologice, valoarea CRP poate crete n numai 12-24 de ore de peste 3000 de ori fa de normal, fiind prezent n ser sau alte lichide biologice (ascita, lichid pleural, lichid articular, lichid cefalorahidian).

Determinarea proteinei C reactive asigur un diagnostic de laborator corect pentru investigarea i monitorizarea afeciunilor inflamatorii acute i cronice.

CRP este o protein clasic a fazei acute a inflamaiei. Concentraia sa crete foarte repede n procesele inflamatorii.

Rolul principal al acestei proteine este fixarea i neutralizarea substanelor toxice endogene provenite din leziunile celulare.

Principiul testului

Testul CRP este test imunoturbidimetric pe particule de latex.

Ac anti CRP fixai pe particule de latex reacioneaz cu CRP din eantionul de ser formnd un complex Ag-Ac. Aglutinarea care rezult este msurat turbidimetric.

Intervalul de referin Normal: negativ

Patologic: pozitiv O explorare seric cu un grad ridicat de specificitate este detectarea i aprecierea cantitativ a factorului reumatoid. Prezena lui la un titru de peste 1/80 este considerat pozitiv. Valori foarte ridicate ale sale dau o pondere diagnosticului de poliartrit. Ele se nscriu de obicei la bolnavii care prezint i manifestri extraarticulare. Factorul reumatoid este detectabil n ser la 75-80% dintre bolnavi. El apare ns i in cazul altor boli autoimune i chiar la populaia santoas (5%). n acest caz frecvena detectrii sale crete odat cu vrsta.

Factorul reumatoid

Testul de factor reumatoid msoar cantitatea de anticorpi ai acestuia din plasm sanguin, prezeni la majoritatea celor afectai de artrita reumatoid. Anticorpii sunt produi de sistemul imunitar pentru a ajuta la distrugerea bacteriilor i virusurilor ce pot cauza diferite afeciuni. Factorul reumatoid este un anticorp, ce se poate ataa de celulele snatoase ale organismului, rezultnd distrugerea acestora.

Un titru crescut al factorului reumatoid poate fi dat de o serie de afeciuni autoimune (inclusiv artrita reumatoid) i de o serie de infecii severe. n mod ocazional, o cretere a factorului reumatoid poate aprea i n cazul persoanelor sntoase.

FR poate s apar i ntr-o serie de colagenoze - lupus eritematos sistemic, sclerodermie, dermatomiozit, boli infecioase (sifilis, tuberculoz, hepatite virale, endocardit lent), boli respiratorii (astm, fibroz pulmonar, bronite cronice), disproteinemii, limfoame, precum i ntr-o serie de alte afeciuni cum ar fi: ciroza hepatic, sarcoidoz, diverse neoplasme, infarct miocardic, nefropatii[27].Determinarea FR

Principiul testului

Testul FR latex este o metod de aglutinare rapid pentru detectarea factorului Reumatoid (FR) din ser uman.

Particulele de FR latex sunt cptuite cu gama globuline umane purificate. Cnd suspensia latex se amestec cu serul pacientului care conine un nivel ridicat de FR apare o aglutinare evident dup 2 minute.

Intervalul de referinNormal: negativ

Patologic: pozitiv Anticorpii antinucleari sunt prezeni la 10-15 % dintre bolnavi, neavnd un grad de specificitate. Prezena lor la nceputul bolii preteaz ns la confuzii diagnostice.

Valorile complementului seric sunt normale, uneori uor crescute. Foarte rarele situaii de hipocomplementemie se nscriu mai ales la bolnavii cu manifestri extraarticulare (cel mai des vasculitice) sau la cei cu un titru foarte ridicat de factor reumatoid.

Cercetarea lichidului sinovial arat un lichid de obicei opac care are un numr variabil de leucocite (50000-60000/mm3) care n majoritate (75 %) sunt polimorfonucleare. ntre acestea se gsesc aa numitele ragocite ce sunt polimorfonucleare care n interiorul lor au granulaii ce devin vizibile la o coloraie vital cu albastru cresyl. Existena ragocitelor nu reprezint un criteriu de specificitate, ele gsindu-se i n alte suferine articulare inflamatoare. Granulele sunt constituite din complexe imune formate din moleculele de IgG, factor reumatoid i fracii de complement ceea ce explic valorile sczute ale acesteia n lichidul sinovial.

Testul cheagului de mucin fiind negativ indic distrucia de proteine hialuronidate. Acest test este pozitiv de obicei n alte tipuri de suferine.

Ca i n unele artrite infecioase, valorile glucozei n lichidul articular sunt uneori foarte sczute.

Examene Anatomo-Patologice

Fig. nr. 9 Biopsia sinovialBiopsia sinovial este rareori indicat. Se practic mai ales n cazul unor afectri monoarticulare, situaie n care ar exclude alte suferine ca sarcoidoza, tuberculoza articular, sinovita vilonodular pigmentat, examenul histologic fiind sugestiv (fig. nr. 9).

Fig. nr. 10 ArtroscopiaArtroscopia are o valoare diagnostic limitat. Se recomand mai mult pentru a se aprecia extensia leziunilor n vederea evalurii i aprecierea felului operaiei (fig. nr. 10). Examene RadiologiceRadiografia osteoarticular are pondere diagnostic mare, mai ales ntr-un context clinic sugestiv. n examinarea unei radiografii se urmrete:

tumefierea prilor moi periarticulare ale articulaiilor periferice care este precoce i precede modificrile cartilaginoase i osoase; se produce prin acumulare de lichid, proliferare sinovial i/sau prin edem al prilor moi n care niciodat nu se constituie calcificri;

ngustarea spaiului articular este urmarea deshidratrii i distrugerii cartilajului care se produce n principal sub influena enzimelor din lichidul sinovial i mai puin ca urmare a eroziunii directe prin panus, se nscrie la scurt timp dup tumefierea prilor moi;

osteoporoza iniial subcondral se extinde n timpul evoluiei bolii i spre zonele corticale; se produce datorit bolii, imobilizrii sau este urmarea corticoterapiei;

Fig. nr.4 Radiografii osteoarticulare

eroziunile marginale reprezint cel mai caracteristic semn al bolii; se produc la locul de inserie al sinovialei pe cartilaj i sunt urmarea resorbiei osoase produse sub influena de vecintate a panusului. Imaginea radiografic a eroziunilor este de geoden sau pseudochisten. Dup o evoluie ndelungat a bolii, conturul osului poate fi profund deteriorat. Este de remarcat absena total a reaciei periostale i ostiofitice;

deformarea articular cu dezaxarea ulterioar a oaselor componente se ntlnete tardiv i este urmarea dizlocrilor i subluxatiilor permise de slbirea i/sau distrucia capsulei, tendoanelor, ligamentelor i resorbiei extremitii osului. Se intlnesc n special devieri laterale, deformri n flexie;

anchiloza apare la un numr restrns de bolnavi i afecteaz mai ales oasele carpului i tarsului.

Aceste modificri pot fi ntlnite la orice articulaie, dar cu precdere sunt interesate articulaiile mici ale minii i piciorului i cea a genunchiului. Leziunile sunt n general simetrice, dei debutul bolii poate s fie monoarticular.

La mn cele mai precoce modificri se nscriu la apofiza stiloid ulnar (osteoporoza, geode), la articulaiile metacarpofalangiene ale degetelor 1, 2, 3, la articulaiile interfalangiene proximale ale degetelor 2, 3. Uneori este nevoie de radiografii mrite ale zonelor interesate precoce a leziunilor (fig. nr. 11).

La articulaiile piciorului, modificrile sunt de asemenea foarte timpurii, dar frecvent ele nu au un echivalent subiectiv, algic. Articulaiile metatarsofalangiene ale degetelor 4, 5 sunt de obicei interesate primele.

Genunchii dei sunt afectai de la inceputul bolii, nscriu modificrile radiologice mai tardiv. Ostiofitoza este minim sau absent. Cateodat este nevoie de practicarea unei artografii pentru a diferenia o tromboflebit profund de un chist Baker care disec muchii gambei.

Coloana cervical, atunci cnd este afectat, prezint cel mai des subluxaii n articulaia atlanto-axial, datorate laxitii sau rupturii ligamentului transvers al atlasului sau eroziunilor suferite de apofiza odontoid a axisului.

n celelalte articulaii se pot nscrie leziuni de intensiti diferite, n funcie de timpul de evoluie si de gradul de agresivitate a bolii.

n poliartritele seronegative suferina are mai frecvent un debut asimetric cu interesarea predominant a carpului. Eroziunile subcondrale sunt mai reduse, iar reacia reparatorie osteosclerotic subcondral este mai intens.

Trebuie subliniat faptul c dei modificrile structurale ale cartilajului se produc timpuriu, uneori sub un an de la debutul bolii, semnele radiologice devin vizibil mult mai trziu uneori dup 1-2 ani. Primele alterri cartilaginoase pot fi ns sesizabile prin rezonan magnetic nuclear.

II. 3. Diagnostic pozitiv

Diagnosticul de poliartrit reumatoid necesit confirmare, solicit diferenierea de alte suferine cu care ar avea puncte comune i impune aprecierea stadiului de evoluie i de activitate al bolii Diagnosticul pozitiv este uor de fcut n stadiile avansate ale bolii, aspectul clinic i cel radiologie fiind suficient de sugestiv.Un diagnostic precoce este ns foarte util, deoarece msurile terapeutice pot s fie instituite rapid, impiedicndu-se astfel apariia leziunilor specifice bolii care de obicei sunt ireversibile. Foarte des debutul real al bolii este ignorat de bolnav, el fiind cu dificultate reconstituit dup o perioada de evoluie mai ales c datele de laborator sunt foarte rar modificate, la nceputul bolii i n plus au un mare grad de nespecificitate.

Cele mai frecvente modificri clinice de debut sunt:

poliartrita intermitent sau persistent la un numr limitat de articulaii ce pstreaz caracterul specific al simetriei; articulaiile cele mai des interesate la debut sunt cele ale minii sau cele ale piciorului;

artrita cronic progresiv deformant, care nc de la nceput are o evoluie rapid i grav;

poliartrita acut, exploziv i migratorie, foarte asemntoare reumatismului articular acut Bouillaud;

reumatismul polindromic;

n timpul juvenil, debutul poate fi pauciarticular i asimetric;

n cazul debutului la vrstnic, (dup vrsta de 60 ani) atingerea asimetric a unui numr mic de articulaii este mai frecvent. Se semnaleaz afectarea ntr-o inciden superioar a articulaiei umrului;

debutul oligoarticular, dar mai ales cel visceral se intlnesc mai rar.

EXAMENE DE LABORATOR Primul element autoreactiv identificat n serul pacienilor cu poliartrit reactiv a fost factorul reumatoid (FR), ulterior fiind definit ca un autoanticorp specific anti-imunoglobulina G. Din 1940, cnd Emil Waaler a descris iniial FR, n serul pacienilor cu PAR au fost gsii numeroi ali autoanticorpi care acioneaz asupra diverselor componente tisulare-int (de ex. colagenul i alte proteine componente ale esutului cartilaginos, proteine de oc termic, enzime, proteine nucleare i proteine citrulinate cum ar fi fibrina sau vimentina). Dintre anticorpii detectai n serul pacienilor cu PAR, anticorpii antiprotein citrulinat (ACPA) au specificitate mai ridict, n timp ce ali autoanticorpi, inclusiv FR, apar mai frecvent i n alte boli sau chiar la indivizi sntoi. Cu toate acestea, FR rmne marker-ul serologic cel mai des utilizat, constituind unul dintre cele apte criterii de clasificare a PAR - conform Colegiului American de Reumatologie. Chiar dac nu toi autoanticorpii pot fi utilizai n scop diagnostic, pot contribui la caracterizarea proceselor patologice din PAR cum ar fi sinovita i erozivitatea cartilaginoas.

Factorul ReumatoidFR interacioneaz cu poriunea Fc a IgG. Izotipul major este Ig M, dar n serul i lichidul sinovial al pacienilor cu PAR sunt prezeni i FR-Ig G sau FR-Ig A, furniznd informaii diagnostice suplimentare. FR poate fi msurat prin metode diverse: tehnici de aglutinare (printre care i clasicul test Waaler-Rose), nefelometrie, ELISA, acesta din urma putnd face diferena ntre subtipurile de FR.

Creterea tranzitional a FR-Ig M face parte din rspunsul imun normal, observat n mod frecvent n timpul infeciilor, probabil n reacie cu complexele imune coninnd antigene microbiene. Astfel, FR-Ig M cu afinitate sczut se ntlnete la 10-15% din indivizii aparent sntoi. Persistena n timp a unor titruri crescute de FR-Ig M (ca i a subtipurilor Ig G si Ig A) e o trstur caracteristic a PAR, ntlnit mult mai rar n alte situaii autoimune. FR-IgM poate fi detectat la 60-80%) din pacienii cu PAR instalat, prevalena fiind considerabil sczut la pacienii cu PAR la debut. FR-IgM nu sunt specifici pentru PAR, fiind detectai n titru mare la majoritatea pacienilor cu sindrom Sjogren primar sau crioglobulinemie mixt i n titruri sczute n alte afeciuni reumatologice. Totui, specificitatea FR pentru PAR crete considerabil o dat cu creterea titrului, un FR mai mare ca 50 UI/mL, fiind specific pentru poliartrita reumatoid.

Cu toate acestea, FR > 50 UI/mL se gsete doar la circa 50% din pacienii cu PR la debut, cnd criteriile de diagnostic pentru PAR nu sunt complet ntrunite. FR de toate subtipurile pot fi prezente deja n stadiile precoce de boal, uneori precednd debutul PAR cu civa ani.

Unele studii sugereaz c FR-Ig A ar fi un anticorp-marker mai specific pentru PAR dect subtipurile FRIg M si FR-Ig G. Este important de tiut c titruri ridicate de FR-Ig M i FR-Ig A au i o valoare prognostic considerabil, fiind asociai cu forme severe de PAR, cu eroziuni evidente radiologice, afeciuni mai rapid progresive, manifestri extra-articulare cu prognostic sczut.Anticorpii antiproteine citrulinate (ACPA - Anti-Citrullinated Protein Antibodies), respectiv anticorpii anti peptid ciclic citrulinat (anti-CCP - Cyclic Citrullinated Peptide).

Una dintre cele mai spectaculoase descoperiri tiinifice n cercetarea afeciunilor autoimune din ultimii zece ani a fost identificarea n serul pacienilor cu PAR a unor autoanticorpi specifici pentru epitopii coninnd un acid aminocitrulinic neobinuit, generat prin deiminare posttranslaional a reziduurilor arginil sub aciunea enzimei peptidil-arginindeliminaza (PADI).

Autoanticorpii care recunosc epitopii citrulinai sunt cunoscui sub denumirea de anticorpi antiproteine citrulinate (ACPA). Epitopii citrulinai au fost iniial identificai n flagrin, o protein prezent exclusiv n celulele epiteliale scuamoase. Este interesant de tiut c filagrina constituie antigenul int al anticorpilor anti-keratina, descrii cu mult timp nainte ca avnd specificitate ridicat n PAR, evideniai prin imunofluorescena indirect i cunoscui nc din 1960 ca anticorpi anti-antigene perinucleare.

Filagrina ns nu reprezint un constituent articular, fiind mai degrab un antigen cu reactivitate ncruciat dect o structur int primar a ACPA. Un alt antigen posibil este fibrina, dar i precursorul sau - fibrinogenul, formele citrulinate ale acestei proteine fiind identificate n esutul sinovial al pacienilor cu PR sau alte artrite. La majoritatea pacienilor cu PAR, fibrinogenul citrulinat pare a fi un antigen int dominant al celulelor B. Alt antigen de mare interes este vimentina - proteina de citoschelet care apare n diverse isoforme citrulinate.

ACPA pot fi msurate prin metoda ELISA, care poate folosi ca antigen proteine citrulinate ca filagrina, vimentina i fibrinogenul sau peptide ciclic citrulinate (CCP). Cele mai utilizate teste folosesc peptide cyclic citrulinate, iar ACPA determinai prin astfel de metode sunt cunoscui ca anticorpi antipeptide ciclic citrulinate (anti-CCP).

Este clar faptul c anticorpii anti-CCP pot fi detectai i la ali pacieni dect la cei cu PAR. Apar i n colagenoze nedifereniate, lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren, artrita psoriazic, sclerodermie sistemic, artrita enteropatic etc, deoarece proteinele citrulinate nu sunt specifice pentru esutul sinovial reumatoid.

n ultimii ani, numeroase studii au demonstrat c reziduurile citrulinate ale argininei sunt caracteristice rspunsului autoimun specific pentru PAR: citrulina este un epitop obinuit al anticorpilor specifici poliartitei reumatoide ntr-un numr de proteine cum ar fi keratina, filagrina sau vimentina. ACPA constituie marker-ul serologic cu specificitatea cea mai ridicat pentru PAR. Sunt deosebit de utili n diagnosticul artritei la debut. Kit-urile ELISA utilizate pentru depistarea serologic folosesc ca antigene peptide citrulinate.

S-a demonstrat c fragmente de citrulin coninnd secvene peptidice sunt suficiente pentru recunoaterea anticorpilor. tiind c anticorpii pacienilor cu PAR reacioneaz totdeauna cu diferite peptide citrulinate i alte proteine din organism, se consider util dezvoltarea unor teste ELISA bazate pe peptide citrulinate de sintez. Acest tip de test este mai specific i sensibil pentru diagnosticul serologic PAR, combinnd specificitatea ridicat a antigenului citrulinic cu sensibilitatea factorului reumatoid determinat prin ELISA.

Astzi se stie in mod cert c ACPA constituie markerii serologici cu specificitatea cea mai ridicat n PAR.

Acetia sunt prezeni n stadiile precoce de boal si pot chiar precede debutul clinic. ACPA au o specificitate pentru PR care ajunge, conform unor studii, la peste 95% i o sensibilitate comparabil cu cea a FR, atingnd aproximativ 75% din cazurile diagnosticate ca PR. Totui, pentru FR sensibilitatea este mai sczut n PAR la debut fiind cuprins ntre 40 i 50%.

Cteva studii au stabilit o corelaie semnificativ ntre prezena ACPA i progresia radiologic a bolii (a lexiunilor osoase).

Mai mult, ACPA se asociaz semnificativ cu prezena alelelor HLA-DR specifice poliartritei reumatoide. Purttorii de ACPA cu HLA-DR au un risc crescut pentru a dezvolta forme severe de PAR. n concluzie, ACPA sunt anticorpii marker cei mai valoroi i determinarea lor este deosebit de util n cazul pacienilor cu artrit la debut cnd nu sunt ndeplinite toate criteriile pentru PAR[28].Autoanticorpii anti-RA33Autoanticorpii anti-RA33 sunt direcionai mpotriva unor ribonucleoproteine nucleare heterogene (hnRNP) A2, implicate n diverse procese post-transcripionale - inclusiv pre-m ARN splicing, transportul de ARN mesager si translaie. Este important de subliniat implicarea hnARN n procesele patogenice ale PAR, fiind supraexprimat n esutul sinovial inflamat, n timp ce n articulaiile normale este mai degrab sczut.

Autoanticorpii anti-RA33 pot fi msurai mai uor prin metoda ELISA i doar n unele laboratoare prin immunobloting, dei cea din urm metod este mai sensibil. Autoanticorpii anti-RA33 apar n aproximativ o treime din cazurile de PR, fiind mai puin frecveni dect FR sau ACPA, fiind ns mult mai rar detectai n alte artrite (artroza, artrita reactiv, spondilartrita sau artrita psoriazic.

Sunt prezeni ns i la pacienii cu lupus eritematos sistemic sau cu boal mixt de esut conjunctiv fiind asociai semnificativ cu anticorpii anti-Sm i anti-UIRNP, ultimii doi fiind abseni PAR. Autoanticorpii anti-RA33 au o specificitate de aproximativ 90% pentru PAR, mai sczut deci dect specificitatea anticorpilor anti-CCP sau FR50, ns mult mai bun dect a titrurilor sczute de FR (FR