Cáncer de mama:

Nueva pauta 3D: Navelbine oral

Dra E. González Flores

HMQ “ Virgen de las Nieves”. Granada

Tratamiento del CMM

OBJETIVOS

PROPORCIONAR

CALIDAD DE

VIDA

PREVENCIÓN

Y PALIACIÓN

DE SÍNTOMAS

PROLONGAR LA

SUPERVIVENCIA

Relación entre la duración del tratamiento y la SLP

Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144–9 3

Estudio HR + 95% CI Peso (%)

0.10 1.00 10.00

Más corto mejor Más largo mejor

Coates 1987

Harris 1990

Muss 1991

Ejlertsen 1993

Gregory 1997

Falkson 1998

Bastit 2000

Nooij 2003

Gennari 2006

Majordomo 2009

Alba 2010

Overall

HR 95% CI

13

2

3

28

10

5

11

8

6

8

6

100

0.56

1.18

0.26

0.71

0.70

0.46

0.65

0.67

1.01

0.77

0.53

0.64

0.44 to 0.71

0.65 to 2.15

0.16 to 0.43

0.61 to 0.83

0.53 to 0.92

0.31 to 0.68

0.50 to 0.84

0.50 to 0.90

0.71 to 1.43

0.57 to 1.05

0.37 to 0.76

0.55 to 0.76

Test de efecto del tratamiento, p<0,001 Test de heterogeneidad, p=0.01

CASO CLÍNICO

BAG

• .

• Antecedentes patológicos:

– 70 años. HTA e Hipercolesterolemia en tto médico

– Osteopenia en tto con Calcio + vit D.

• Abril de 2008:

– Tumor de mama derecha 4 cm. Adenopatía axilar fija de 2 cm y en

cadena mamaria interna

– Mamografía: Imagen nodular en UCS mama derecha de 45 mm.

– RNM mamaria: Masa en UCS 45 mm, mazacote adenopático

homolateral 35 mm, adenopatías mamaria interna ipsilaterales 10

mm : cT2N3M0.

– Extudio de extensión NEGATIVO

- CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE, GH II

sin invasión vascular ni necrosis.

- RE : Porcentaje de núcleos RE +++ 100%

- RP : Porcentaje de núcleos RP ++ 10%

- c-erbB-2: (+1) NEGATIVO

- Ki 67 10%

TRATAMIENTO

Quimioterapia neoadyuvante:

Doxorrubicina ( 60mg/m2)+ Ciclofosfamida 600 (mg/m2) x 4 ciclos

Paclitaxel 80mg/m2 x 12 ciclos.

Respuesta parcial clínica

Mastectomía radical modificada :

CDI GII, 15 mm , margen negativo, con signos de regresión tumoral en

20%

RE +++90%, PR++ 10%, Her-2 negativo, Ki 67 10%, Ganglios 4/23

Radioterapia adyuvante sobre lecho de mastectomía y áreas

ganglionares axilar y supraclavicular + mamaria interna

( Dic08- Enero 09)

Letrozol adyuvante( inicia en diciembre de 2008)

ENFERMEDAD METASTÁSICA

Mayo 2012: Dolor en columna dorsal + pelvis, resistente a AINEs GGO: múltiples M1 óseas A.GRAL: CEA: 9 CA 15.3: 95 TAC corporal: no otras localizaciones metastásicas BAG ósea: CDI grado 2, RE 90% RP 12% HER2 negativo, Ki 67 12% DET MOLECULAR: PI3K WT PTEN 0 RT paliativa columna dorsal

1. ¿ Re-TTO CON TAXANOS ?

2. ¿ NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA

3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR

4. ¿ QUIMIOTERAPIA ORAL ?

PREGUNTA 1

¿Cuál seria la opción mas adecuada para el manejo y el tratamiento inicial en esta paciente?

1. ¿ Re-TTO CON TAXANOS ?

2. NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA

3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR

4. ¿ QUIMIOTERAPIA ORAL ?

PREGUNTA 1

¿Cuál seria la opción mas adecuada para el manejo y el tratamiento inicial en esta paciente?

JUNIO 2012: FULVESTRÁNT HD + Ácido zoledrónico

EVOLUCIÓN a los 4 meses:

A.GRAL: CEA 8 CA 15.3 50

GANMAGRAFÍA ÓSEA: EE ósea.

MAYO 2013( ILP: 11 meses)

Paciente 75 años, ECOG 1, astenia y anorexia grado 2

APARICIÓN DE LESIONES CUTÁNEAS EN ZONA ESTERNAL

TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN

TC Tx-ABD: Lesión focal única en hígado de 20 mm.

A.GRAL: AST 20 ALT 30 FALC 150 GGT 40

CEA 15 CA 15.3 250

¿Qué tratamiento ofreceríamos ahora a la paciente ?

PREGUNTA 2

1. ¿ Re-TTO CON TAXANOS ?

2. ¿ NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA

3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR

4. ¿ QUIMIOTERAPIA ORAL ?

¿Qué tratamiento ofreceríamos ahora a la paciente ?

PREGUNTA 2

1. ¿ Re-TTO CON TAXANOS ?

2. ¿ NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA

3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR

4. QUIMIOTERAPIA ORAL

TRATAMIENTO

Paciente con ECOG 1, 75 años, astenia y anorexia grado 2

Dolor a nivel óseo.

NAVELBINE oral pauta METRONÓMICA

70 mg/m² fraccionados en D1, D3, D5 x3 semanas cada 28 días

tras 4 meses de tratamiento Mejoría clínica . CEA 6 CA 15.3 40 RP hepática RESPUESTA CUTÁNEA

RESPUESTA

TOLERANCIA Y EVOLUCIÓN • TOLERANCIA

– Toxicidad hematológica

• Trombopenia grado 1 en 3 ciclos

• Neutropenia grado 1 en 2 ciclos

– Toxicidad no hematológica

• Nauseas grado 1

• Diarrea grado 1

– Retrasos: No

– Reducción de dosis: No

• EVOLUCIÓN

– Número de ciclos recibidos: 8

– Fecha de progresión: enero 2014

– ILP: 8 meses

SEGURIDAD EEFICACIA

Second Line Endocrine Therapy Phase III Results

Postmenopausal Patients Progressing on tamoxifen, letrozole or anastrozole

LET, letrozole; EXE, exemestane; FVLD, fulvestrant 250 mg; FVHD, fulvestrant 500 mg; RAD, everolimus; PALBO, palbociclib; MEG AC, megestrol acetate

Dombernowsky et al. J Clin Oncol. 1998;16:453-61. Kaufmann et al. J Clin Oncol. 2000 Apr;18(7):1399-411. Chia et al. J Clin Oncol. 2008;26:1664-1670. Di Leo A et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4594-4600. Yardley D et al. Adv Ther. 2013; 30(10):870-884

Train of Trainers organized by AstraZeneca

FV HD EXE+ RAD FV HD+ PALBO

Control HR PFS P Med PFS

FV LD 0,80 0,006 6,5

EXE 0,43 P<00001 7,8

FV HD 0,42 P<00001 9,2

Gemcitabina Antimetabolito PFS: 3,5m ORR: 20% OS: 7-12m

PFS: 3,6m ORR: 12% OS: 13,2m (p=0,041)

VRL oral metronómica en CMM

20

Monoterapia

Evaluación de VRL metronómica en monoterapia en primera línea de pacientes mayores

• Dosis: 70 mg/m2 semanal

• Fraccionado en: Días 1, 3 y 5 3 sem. + 1 sem. descanso (ciclos 4 sem.)

• Duración: máximo 12 ciclos

Estudio F II en 1ª línea de tratamiento en 34 pacientes. Objetivo pirmario: Tasa de RG. Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10:301–6

Medida de respuesta Nº de pacientes (%)

Respuesta completa 2 (6)

Respuesta parcial 11 (32)

Respuesta global 13 (38)

Sin cambios 11 (32)

Control de la enfermedad 23 (68)

Progresión de la enfermedad

10 (29)

Total 34 (100)

21

• N= 34 pacientes ancianos

• Edad: mediana: 75 años [70-84]

• Tratamientos previos: – QT neo/adyuvante

– HT

– RT

SLP = 7,7 meses (95% CI: 6.9–9.1)

Tolerabilidad de VRL oral metronómica como QT en 1ª línea

Estudio F II study en 1ª línea de tratamiento en 34 pacientes. Objetivo pirmario: Tasa de RG. Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10:301–6 22

Eventos adversos

Por paciente(N=34) (%) Por ciclo(N=186) (%)

Grados 1–2 Grado 3 Grado 4 Global Grados 1–2 Grado 3 Grado 4 Global

Hematológicos

Neutropenia 16 (47) 3 (9) 0 19 (57) 27 (15) 8 (4) 0 35 (19)

Anemia 7 (29) 3 (9) 0 9 (26) 22 (12) 7 (4) 0 60 (16)

Trombocitopenia 4 (12) 1 (3) 0 5 (15) 16 (9) 3 (2) 0 19 (10)

Neutropenia febril – 1 (3) 0 1 (3) 7 (4) 2 (1) 0 9 (5)

No hematológicos

Infección febril 7 (21) 2 (6) 0 9 (26) 7 (4) 6 (3) 0 13 (7)

Diarrea 6 (18) 1 (3) 0 7 (21) 7 (4) 1 (5) 0 8 (4)

Náuseas 14 (41) 1 (3) 0 15 (44) 24 (13) 5 (3) 0 29 (16)

Vómitos 6 (17) 1 (3) 0 7 (21) 15 (8) 3 (2) 0 18 (10)

Estomatitis 4 (12) 1 (3) 0 5 (15) 9 (5) 0 0 9 (5)

Fatiga 4 (12) 0 0 4 (12) 7 (4) 0 0 7 (4)

Estreñimiento 4 (12) 0 0 4 (12) 7 (4) 0 0 7 (4)

Neuromotor/sensorial 2 (6) 0 0 2 (6) 3 (2) 0 0 3 (2)

Alopecia 27 (79) 0 0 27 (79) ND 0 0 ND

TOXICIDAD

Diferentes dianas de la QT metronomica

André et al, Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11 (7): 413-431

o Maduración de las células

dendríticas o Deplección de los

linfocitos T reguladores

25

Experiencia con regímenes de tratamiento metronómico

Protocolo metronómico Diseño del

estudio

Pacientes

(N) RG (%)

Beneficio

clínico(%) Mediana TTP (m) Mediana SG (m)

mCTX Observacional 12 0 58 14

mCTX + mMTX Fase II 64 19 32 3

mCTX + mMTX Retrospectivo 62 3 7

mCTX Retrospectivo 22 14 55 4 13

mCTX + mMTX 39 20 51 4 14

mCTX + mMTX versus

mCTX + mMTX-Thalidomide Fase III

86

85

21

12

41

41

4

4

18

17

mCTX + mMTX-Dalteparin-Prednisone Fase I/II 41 17 24 2 12

mCTX + mMTX-CXB Fase II 67 0 31 2 8

mCTX + mMTX-Trastuzumab Fase II 22 18 46 6

mCTX-EPI-5FU-VCR-Prednisone Retrospectivo 63 59 94 14 28

mCTX-Pegylated Doxorubicin Fase II 29 62 96

mCTX + CAP Fase II 66 30 53 5 17

mCTX + CAP Fase II 45 44 58 12* Not reached

mCAP Fase II 60 24 62 7 17

m5FU-Eniluracil Fase II 33 48 78 7

mCAP-mTXT-CXB Fase II 38 34 42 4 10

mVRL Fase II 34 elderly 38 70 8 16

m5FU-Megestrol acetate Fase II 29 31 41 7 13

mCTX-Letrozole

versus Letrozole Fase II R

57

57

88

72

97

95

mCAP-mCTX-Bev Fase II 46 48 68 10

mCAP-mCTX-Bev-Erlotinib Fase II 24 62 75 11 25

mCAP-mMTX-Bev Fase II 24 32 64 7* 14

mVRL-Be Fase II 13 8 54 4*

VRL oral metronómica

26

Estudios Fase I

Dosis óptima para VRL oral metronómica en monoterapia

Estudio FI A en 62 pacientes que habían progresado al tratamiento estándar. Objetivo primario: viabilidad y seguridad Briasoulis E et al. Clin Cancer Res 2009;15:6454–61 27

Niveles de dosis Pacientes

–20 mg 16pts

–30 mg 17 pts

–40 mg 26 pts

–50 mg 13 pts

–60 mg 6 pts

–70 mg 2 pts

Toxicidad limitante de dosis

–2 pacientes en el nivel de dosis de 60 mg (leucopenia G4 en la semana 14 de tratamiento y epistaxis en la semana 9 de tratamiento).

Dosis metronómica recomendada

–50 mg 3 veces a la semana

Farmacocinética de VRL oral metronómica

Phase IA study in 62 patients who had progressed despite standard treatment. Primary endpoint: feasibility and safety Briasoulis E et al. Clin Cancer Res 2009;15:6454–61 28

Mediana

Valores individuales

Regresión lineal (Medians)

6

5

4

3

2

1

0

VR

L c

on

cen

trati

on

(n

g/m

L)

0 10 20 30 40 50 60 70

Dose (mg)

Y = 0.0201x + 0.1237

R2 = 0.9415

0.508 0.678

0.981 1.265

1.190

1.552

VRL oral metronómica en cáncer de mama

29

Terapia en combinación

VICTOR-1, Fase II:Tasa de respuesta con VRL oral metronómica + capecitabina

Estudio F I/II en 34 pacientes pre-tratados con antraciclinas y taxanos o que no pueden recibir estas drogas. Objetivo primario : FI: toxicidad limitante de dosis; FII: Perfil de toxicidad 1. Cazzaniga ME et al. Int J Breast Cancer 2014;2014:ID769790; 2. Cazzaniga ME et al. Italian Congress of Medical Oncology, Rome, October 2012 (Abstract #E23)

Todos los pacientes (N=31)1

Pacientes mayores(N=18)2

n %

Respuesta completa +parcial 5 16,1

Beneficio Clínico 18 58,1

Mediana TTP 18,5 m (1-44)

30

31

VRL oral metronómica en cáncer de mama metastásico

32

Estudios actuales en marcha

TEMPO- Breast-1 : Evaluación de VRL oral metronómica vs VRL oral adminiistracón convencional en 1ª línea de CM avanzado

• Objetivo primario: control de la enfermedad

• Objetivos secundarios

– Tasa de control de la enfermedad – RG

– Duración del CE – Duración de la respuesta

– SLP, SG – Tiempo al fallo del tratamiento

– Tolerabilidad – Calidad de Vida

R = randomizado PM 0259 CA 233 B0 study protocol; data on file

VRL oral 60 mg/m²/sem

VRL oral 50 mg 3 v/sem

1ª L CMA

Reclutamietno

estimado: 168 px

(84 por brazo)

Oral VRL 80 mg/m²/sem

Ciclo 1

Ciclos de 3 semanas

Hasta

progresión,

toxicidad

inaceptable o

decisión del

pacientes o del

investigador

33

R

PROMOTOR: GEICAM

VRL oral metronómica combinada con terapia endocrina en cáncer de mama precoz luminal/HER2-negativo (VENTANA): Estudio de ventana de oportunidad

Duración 3 semanas

R

VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal

Letrozol 2,5 mg/d

VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal Letrozol 2,5 mg/día

RH+ / HER2 – Luminal A/B Pre/Posmen. cT1-3 cN0-1

N= 60

C I R U G Í A

BIOPSIA 1 Expresión Génica

en todos los pacientes

BIOPSIA 2 Expresión Génica

en todos los pacientes

PROMOTOR: SOLTI

35

La quimioterapia metronómica en un vistazo:

La QT metronómica se desarrolló como una forma de prolongar el control de la enfermedad minimizando los efectos adversos de las dosis convencionales.

Implica un tratamiento quimioterápico de larga duración a dosis relativamente bajas, sin

paros de administración. La quimioterapia metronómica se diseñó para: La vinorelbina oral se adapta particularmente bien a la quimioterapia metronómica

consiguiendo importante beneficio clínico con un buen perfil de toxicidad

Dirigirse al endotelio o estroma tumoral, en lugar de dirigirse al tumor Minimizar la toxicidad

37

GRACIAS