cancer colorrectal alteraciones genéticas y moleculares
DESCRIPTION
Cáncer colorrectal: alteraciones genética y moleculares.TRANSCRIPT
ALTERACIONES GENÉTICAS YMOLECULARES EN EL CÁNCERCOLORRECTAL (CCR).
UNIVERSIDAD TÉCNICA PARTICULAR DE LOJALa Universidad Católica de Loja
Silvana Abarca, Ericka Cueva, Lisseth Flores, Pablo Sarango
I
N
T
R
O
D
U
C
C
I
Ó
N
SINDROMES ESPORÁDICOS
• 75% a 80%
CASOS HEREDITARIOS
• 10% DEL TOTAL
M
E
C
A
N
I
S
M
O
S
M
U
T
A
C
I
O
N
A
L
E
S
SILENCIAMIENTO
SUPRESORES DE TUMOR
CONTROL DEL CICLO CELULAR
REPARACIÓN DEL ADN
APOPTOSIS
"Si los genes fuesen palabras sueltas, la epigenética representa los puntos, comas y demás signos de ortografía que nos permite entender una secuencia". Manel Esteller
M
E
C
A
N
I
S
M
O
S
M
U
T
A
C
I
O
N
A
L
E
S
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
hMLH1
hMLH3
hMSH2
hMSH3
HMSH6
hPMS1
hPMS2
S
I
S
T
E
M
A
M
M
R
M
E
C
A
N
I
S
M
O
S
M
U
T
A
C
I
O
N
A
L
E
S
15%
85%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
EPIGENÉTICOS GENÉTICOS
MECANISMOS MUTACIONALES
86%
50%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
PÓLIPOS MUCOSA NORMAL
ACTIVIDAD DE LA TELOMERASA
MODELO GENÉTICO DEL CÁNCER COLORRECTAL (CCR).
GENES SUPRESORES DE TUMOR
APC, DCC Y TP53
Codifican proteínas que inhiben la proliferación celularo promueven la apoptosis y a menudo son inactivadosdurante la carcinogénesis colorrectal.
Inactivación mutacional delgen supresor de tumor APC,responsable de la poliposisadenomatosa familiar, queregula la actividad de B-catenina (CTNNB1).
Inactivación de MMR, familia degenes supresores de tumorinvolucrados en la reparación deldaño al ADN. Se incluyen losgenes: (MSH2), (MLH1) y(PMS2).
ONCOGENES
K-RAS y CTNNB1
Activados por protooncogenes, que inducen la proliferación celular y el crecimiento del tumor
P
O
L
I
P
O
S
I
S
I
A
D
E
N
O
M
A
T
O
S
A
F
A
M
I
L
I
A
R
F
A
P
H
N
P
C
C
S
Í
N
D
R
O
M
E
D
E
L
Y
N
C
H
SÍNDROMES POLIPÓSICOS CON HAMARTOMASSíndrome de
Peutz-Jeghers
Mutación en un gen llamado STK 11, también conocido como LKB1, que está ubicado en el cromosoma 19p13.3.
Síndrome de poliposis juvenil
Se han relacionado 3 genes con el JPS: SMAD4 y BMPR1A, implicados en señalización de TGF-y PTEN (Gen supresor de tumores con actividad fosfatasa)
Síndrome de Cowden
Se transmite mediante un patrón AD
Síndrome de Bannayan-Riley-
Ruvalcaba
Se hereda de manera AD
G
E
N
A
P
C DIFERENCIACIÓN
MIGRACIÓN
PROTEINAS CITOESQUELETOF-ACTINA Y MICROTÚBULOS
• se localiza en 17p13 y está constituido por 11 exones.
• regulación del ciclo celular, apoptosis, desarrollo, diferenciación, etc.G
E
N
T
P
5
3
Se localiza en 18q21.1, está constituido por 29 exones.
codifica para un receptor transmembrana que participa en la apoptosis, adherencia, diferenciación y crecimiento celular.
G
E
N
D
C
C
Es una proteína G que presenta forma activa al unirse a GTP; funciona como
interruptor molecular y transductor de señales extracelulares.
Las mutaciones puntuales más frecuentes (codones 12 y 13),
producen pérdida de su actividad GTPasa y se expresan
constitutivamente; se relacionan con resistencia a la terapia anti-EGFR.
K
R
A
S
Y
P
R
O
T
O
O
N
C
O
G
E
N
E
S
Es un protooncogen con actividad de serina
treonina cinasa.
Forma parte de la vía de señalización
RAS-RAF-MAPK.
Se utiliza como biomarcador
predictivo y de pronóstico.
• SRC y MYC
B
R
A
F
CCR
Otros genes
PTGS2Producen factores que
promueven la angiogénesis en el CCR.
PPARD y PPARGRelacionados a receptores
activadores de la proliferación de peroxisomas.
NOS3Es sobreexpresado en los
modelos murinos inducidos a CCR.
MMPDegradan la matriz extracelular facilitando la migración celular
y metástasis.
PPP2R1BCodifica para una subunidad
de la fosfatasa de serina/treonina,
observadas deleciones.
Micro-ARNSupresores de tumores u
oncogenes. Biomarcadoresy dianas terapéuticas.
El CCR puede desarrollarse por diferentes vías; entre las descritas más a menudo seencuentran la vía supresora, la mutadora y la de la metilación. La vía por la cual seproduce el cáncer dependerá del gen alterado inicialmente.
Disponer de una identificación más detallada de los mecanismos genéticos,epigenéticos y ambientales que predisponen al CCR serviría para un mejorentendimiento de sus bases moleculares y para la implementación de un mejordiagnóstico genético, que permitiese la detección temprana. Además, favorecería eldesarrollo de nuevos fármacos antineoplásicos con el objeto de lograr una terapiamás eficiente que mejore la tasa de supervivencia de los pacientes con CCR.
El estudio del CCR hereditario y los síndromes polipósicos como la FAP y el HNPCCha contribuido significativamente a la comprensión de la patogénesis del CCR.