bulneur1_12

Ugra/FOGRA EPS-PCS V1.6 © 1997 Lic.: 10FO190601 User: FUJI PHOTO FILM (EUROPE) GMBH

IND ZeroZero 300% K M CM C CY Y MY M















Българска НеврологияBulgarian Neurology

Сдружение “Българско дружество по неврология”Official Journal of The Bulgarian Society of Neurology

ТОМ 12 / БРОЙ 1АПРИЛ, 2012

VOLUME 12 / NUMBER 1APRIL, 2012

СЪДЪРЖАНИЕ

ОБЗОРИ

ОПТИЧНО-КОХЕРЕНТНА ТОМОГРАФИЯ ПРИ МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА З. Владимирова, С. Чернинкова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

KЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРОТИЧАЩИ С ПАРКИНСОНИЗЪМ – AТИПИЧНИ ПАРКИНСОНОВИ СИНДРОМИ Р. Павлова, Р. Кънева, М. Петрова, Л. Трайков . . . . . . . . 5

KЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРОТИЧАЩИ С ПАРКИНСОНИЗЪМ – БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН Р. Павлова, Р. Кънева, М. Петрова, Л. Трайков . . . . . . . 10

ГРЪБНАЧНО-МОЗЪЧНА СТИМУЛАЦИЯ: АЛТЕРНАТИВЕН МЕТОД ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА НЯКОИ ФОРМИ НА ХРОНИЧНАТА БОЛКА Т. Шамов, Т. Ефтимов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

СЪВРЕМЕННИ АНТИЕПИЛЕПТИЧНИ ЛЕКАРСТВА ОПРЕДЕЛЯТ РОЛЯТА НА НЕВРОНАЛНИТЕ ВОЛТАЖ – ЗАВИСИМИ ЙОННИ КАНАЛИ ВЪВ ФАРМАКОТЕРАПИЯТА НА ЕПИЛЕПСИЯТА E. Харитов и проф. Н. Бояджиева . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ЗНАЧЕНИЕ НА ЦЕНТРАЛНОТО АОРТНО НАЛЯГАНЕ ЗА ДИСФУНКЦИЯТА НА МАЛКИТЕ СЪДОВЕ И РАЗВИТИЕТО НА КОГНИТИВНИ НАРУШЕНИЯ Т. Янева-Сиракова, Р. Търновска-Къдрева, Л. Трайков. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ

ИСХЕМИЧЕН МОЗЪЧЕН ИНСУЛТ В НАПРЕДНАЛА ВЪЗ-РАСТ – РИСКОВИ ФАКТОРИ И ЕТИОПАТОГЕНЕЗА В. Малинска, Е. Василева, М. Клисурски, Н. Мурадян, Г. Партенов, Г. Генчев, М. Даскалов. . . . . . 27

CONTENTS

REVIEWS

OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY IN MULTIPLE SCLEROSIS Z. Vladimirova, S. Cherninkova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

CLINICAL- GENETIC CORRELATIONS IN NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH PARKINSONISM – ATYPICAL PARKINSONIAN SYNDROMES R.Pavlova, R.Kaneva, М.Petrova,L.Traykov . . . . . . . . . . . . . . 5

CLINICAL-GENETIC CORRELATIONS IN NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH PARKINSONISM – PARKINSON`S DISEASE R.Pavlova, R.Kaneva, М.Petrova, L.Traykov . . . . . . . . . . . . . 10

SPINAL CORD STIMULATION: AN ALTERNATIVE TREATMENT METHOD OF SOME FORMS OF THE CHRONICLE PAIN. T. Shamov, T. Eftimov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

NEW ANTIEPILEPTIC DRUGS DETERMINE THE ROLE OF VOLTAGE – GATED ION CHANNELS IN PHARMACOTHERAPY OF EPILEPSY E. Haritov , N. Boyadjieva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ТHE ROLE OF CENTRAL AORTIC PRESSURE FOR SMALL VESSELS’ DYSFUNCTION AND THE DEVELOPMENT OF COGNITIVE IMPAIRMENT T. Yaneva-Sirakova, R. Tarnovska-Kadreva, L. Traykov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

ORIGINAL PAPERS

ISCHEMIC STROKE IN VERY OLD – RISK FACTORS AND ETIOPATHOGENESIS V. Malinska , E. Vasileva , M. Klisurski , N. Muradian , G. Partenov , G. Genchev, M. Daskalov . . . . 27

ISSN 1311-8641

Color Studio® I ФОРМА лице I ПОРЪЧКА: # 55930 I КЛИЕНТ: Евофарма I СРОК: 27.04.2012 14:00 I ТИРАЖ: 1000 I БРОЙ: 1000 I ЦВЕТНОСТ: 4+4 I ОБРЕЗАН РАЗМЕР: 297X210 I ХАРТИЯ: 200~250 gr2/m2 I

Българска НеврологияBulgarian Neurology

Сдружение “Българско дружество по неврология”Official Journal of The Bulgarian Society of Neurology

РЕДАКЦИОННА КОЛЕГИЯ

Алексиев А. София Балдаранов Д. София Божинова В София Василева Е. София Василева Т. Пловдив Велчева И. СофияГеоргиев Д. София Герасимов Б. София Гозманов Г. Пловдив Григорова О. София Даскалов М. СофияДелева Н. Варна Захариев З. Пловдив Капрелян А. ВарнаКолев О. СофияКолев П. СофияМанчев И. Ст.Загора Масларов Д. София Миланова М. София Петров И. София Петрова Ю. София Райчев И. София Райчева М. СофияСтaйков И. СофияСтаменов Б. Плевен Стаменова П. СофияТитянова Е. София Трайков Л. София Търнев И. София Хараланов Л. София Чалъкова Н. Пловдив Чернинкова С. София Шотеков П. София

EDITORS

Alexiev A. Sofia Baldaranov D. SofiaBojinoba V. SofiaVassileva E. SofiaVassileva T. PlovdivVelcheva I. SofiaGeorgiev D. SofiaGerassimov B. SofiaGozmanov G. PlovdivGrigorova O. SofiaDaskalov M. SofiaDeleva N. Varna Zahariev Z. PlovdivKaprelian A. VarnaKolev O. SofiaKolev P. SofiaManchev I. St. ZagoraMaslarov D. SofiaMilanova M. SofiaPetrov I. SofiaPetrova U. SofiaRaychev I. SofiaRaycheva M. SofiaStaikov I. SofiaStamenov B. PlevenStamenova P. SofiaTitianova E. SofiaTraykov L. SofiaTarnev I. SofiaHaralanov L. SofiaChalakova N. PlovdivCharninkova S. SofiaShotekov P. Sofia

Publ

ishe

r Co

lor

Stud

io®

ГЛАВEН РЕДАКТОР: И. Миланов СЕКРЕТАР:Д. Богданова

EDITOR IN CHIEF:I. Milanov

SECRETARY:D. Bogdanova

УКАЗАНИЕ ЗА АВТОРИТЕ

Българска Неврология е официален орган на Сдружение „Българско дружество по неврология” и публикува статии от всички области на неврологията. Списанието съдържа следните рубрики:

● Редакционна статия с текст до3 страници. Възлага се от Редколегията.

● Оригинални статии - до 8 страници, включително таблици, фигури, книгопис. Към тези статии се изисква резюме на български и английски език общо до 40 реда, отпечатани на отделни страници.

● Резюмето трябва да съдържа заглавие, имената на авторите, информация за целта и обекта на проучването, методиките, получените резултати. Посочват се до 6 ключови думи.

● Оригиналните статии включват кратък увод, контингент, методи, резултати, обсъждане и книгопис.

● Заглавната страница съдържа пълно и съкратено заглавие, имената на авторите с инициалите им, техните академични степени и месторабота, адрес за кореспонденция с телефон, факс и е-mail.

● Кратки научни съобщения до 3 страници ● Обзорни статии до 10 страници ● Информации и рецензии на книги . Съдържа информация за

конгреси и конференции, нови книги, актуална лекарствена информация, предстоящи събития.

● Страници на читателя. Поместват се писма до редактора, в които се коментират публикувани материали, кратки опи-сания на случаи и дискусии по актуални проблеми .

● Статиите трябва да бъдат представени на CD)USB, записа-ни на редакторска програма Word 6)Windows 96 или Windows Microsoft Word 97)2000XP, с един екземпляр разпечатка.

● Таблиците се представят на отделен лист, номерирани, като в текста се отбележи мястото им. Таблиците да имат кратко заглавие.

● Илюстрациите (фигури, диаграми, формули) трябва да са готови за непосредствено полиграфично възпроизвеждане. Текстовете под фигурите се представят на отделен лист

● Книгописът да се отпечата на отделен лист. Авторите да се подреждат по азбучен ред, като в началото се изброяват източниците на кирилица, а след тях на латиница. Заглавия-та да се представят изцяло. В текста цитираните автори да се представят с пореден номер от книгописа. Данните в книгописа се представят по следния начин:

● Статия от списание : Автор )и). Заглавие на статията. Заглавие на списанието ) съкратено по Index medicus), том, година на издаване, номер на книжката, страница ) от-до). Пример: Andersen, G., Vestergaard, K., Lauritzen, L. Effective treatment of poststroke depression with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram. Stroke, 25, 1994, 6, 1099-1104.

● Книга: Автор )и) . Заглавие. Подзаглавни данни. Местоиз-даване, издатество, година на издаване, страница )от-до).Пример : Calligaro,K., DeLaurentis, D., Baker, W. Management of Extracranial Cerebrovascular Disease.Philadelphia-New York, Lippincott - Raven Publishers, 1997, 217.

● Публикации от сборник : Автор )и). Заглавие: - В: Заглавие на сборника. Издател )и). Местоиздаване, година на изда-ване, страница ) от-до). Пример : Binnie, C., Jeavsons , .M. Photosensitive epilepsies. In : Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence , eds. J.Roger, M. Bureau, Ch.Dravet, F.E. Dreifuss, A.Perret , P.Wolf. London, John Libbey & Company, Ltd, 1992, 299-305.

● Авторите подписват декларация, че предоставения матери-ал не е предложен за печат на друго място.

● Предоставените материали и описаните в тях изследвания трябва да отговарят на етичните стандарти

● При съавторство утвърдената за печат статия трябва да бъде подписана от всички автори.

Ръкописите в два екземпляра (или един екземпляр и CD) USB) изпращайте на адрес:

София 1113, ул. Любен Русев №1 IV км. Проф. д-р Иван Миланов, дмн

INSTRUCTION FOR AUTHORS

Bulgarian Neurology is the official journal of the Bulgarian Society of Neurology. It will consider for publication papers in neurology and related areas in the following categories:

● Editorials, consisting of up to 3 pages, when approved by the Editorial Board

● Original papers - up to 8 pages, including tables, figures and refer-ences. An abstract in Bulgarian and English up to 40 rows on a separate sheet is required. The abstract should contain title, authors, objective, background, methods, results and conclusions plus up to 6 keywords.

● The original papers include short introduction, material, methods results, discussion and references.

● The title page should carry the full title, the short running title, the authors with their initials, academic degrees, institutional affilia-tions, address for correspondence, with telephone, fax and e-mail

● Short communications and case reports up to 3 pages● Review articles up to 10 pages● Book reviews and information. It includes information for new

books, congresses and conferences, new drugs, future events in neurology

● Letters to the Editor with comments on previously published papers, short case reports and discussion on current problems

● The manuscripts should be submitted on CD)USB, using Word 6)Windows 96 or Windows Microsoft Word 97)2000XP with a printed copy.

● The tables should be presented on separate sheets with a short heading

● The illustrations )figures, diagrams, formulas) should be ready for reproduction. Explanatory legends should be provided on a sepa-rate sheet of paper.

● References should be presented in alphabetic order on a separate sheet with all authors` names and full title of papers. In the text the authors should be indicated by the number from the reference list

● The reference should be presented as follows:● Journal paper: (1) author(s), (2) title, (3) journal name ( as abbreviat-

ed in Index Medicus ). (4) volume, (5) year of publication, (6) journal number, (7) inclusive pages. Example: Andersen, G., Vestergaard, K., Lauritzen, L. Effective treatment of poststroke depression with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram. Stroke, 25, 1994, 6, 1099-1104.

● Book: (1) author(s), (2) title, (3) city of publication, (4) publisher, (5) year of publication , (6) pages. Example: Calligaro,K., DeLaurentis, D., Baker, W. Management of Extracranial Cerebrovascular Disease. Philadelphia-New York, Lippincott - Raven Publishers, 1997, 217.

● References to books: (1) authors(s), (2) chapter title, (3) title of book, (4) editor(s), (5) city of publication, (6) publisher, (7) year of publication, (8) specific pages. Example: Binnie, C., Jeavsons, M. Photosensitive epilepsies. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence, eds. J.Roger, M. Bureau, Ch.Dravet, F.E. Dreifuss, A.Perret, P.Wolf. London, John Libbey & Company, Ltd, 1992, 299-305.

● The articles are considered for publication on the understanding that the presented material has not been published or is being submitted elsewhere before appearing in BULGARIAN NEUROLOGY.

● Authors should indicate that ethical approval of the study was granted and that informed consent was given.

● All authors should approve and sign the final manuscript.

Manuscript with one copy (or a CD) USB and a copy) should be sent to the following address:

Sofia 1113, Bulgaria, 1 Liuben Rusev Str. IV kmProf. Ivan Milanov

Българска Неврология Bulgarian Neurology

Българска Неврология Bulgarian Neurology

СЪДЪРЖАНИЕ

ОБЗОРИ

ОПТИЧНО-КОХЕРЕНТНА ТОМОГРАФИЯ ПРИ МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА З. Владимирова, С. Чернинкова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

KЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРОТИЧАЩИ С ПАРКИНСОНИЗЪМ – AТИПИЧНИ ПАРКИНСОНОВИ СИНДРОМИ Р. Павлова, Р. Кънева, М. Петрова, Л. Трайков . . . . . 5

KЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРОТИЧАЩИ С ПАРКИНСОНИЗЪМ – БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН Р. Павлова, Р. Кънева, М. Петрова, Л. Трайков . . . . 10

ГРЪБНАЧНО-МОЗЪЧНА СТИМУЛАЦИЯ: АЛТЕРНАТИВЕН МЕТОД ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА НЯКОИ ФОРМИ НА ХРОНИЧНАТА БОЛКА Т. Шамов, Т. Ефтимов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

СЪВРЕМЕННИ АНТИЕПИЛЕПТИЧНИ ЛЕКАРСТВА ОПРЕДЕЛЯТ РОЛЯТА НА НЕВРОНАЛНИТЕ ВОЛТАЖ – ЗАВИСИМИ ЙОННИ КАНАЛИ ВЪВ ФАРМАКОТЕРАПИЯТА НА ЕПИЛЕПСИЯТА E. Харитов, Н. Бояджиева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ЗНАЧЕНИЕ НА ЦЕНТРАЛНОТО АОРТНО НАЛЯГАНЕ ЗА ДИСФУНКЦИЯТА НА МАЛКИТЕ СЪДОВЕ И РАЗВИТИЕТО НА КОГНИТИВНИ НАРУШЕНИЯ Т. Янева-Сиракова, Р. Търновска-Къдрева, Л. Трайков. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ

ИСХЕМИЧЕН МОЗЪЧЕН ИНСУЛТ В НАПРЕДНАЛА ВЪЗРАСТ – РИСКОВИ ФАКТОРИ И ЕТИОПАТОГЕНЕЗА В. Малинска, Е. Василева, М. Клисурски, Н. Мурадян, Г. Партенов, Г. Генчев, М. Даскалов. . . 27

КЛИНИКО-ЕЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧНИ И ЯМР- СЪПОСТАВКИ НА ЗРИТЕЛНИ И МОЗЪЧНОСТВОЛОВИ ЕВОКИРАНИ ПОТЕНЦИАЛИ ПРИ БОЛНИ С МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА Л. Хараланов, В. Игнатова, Л. Тодорова . . . . . . . . . . 30

КОГНИТИВНИ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ С НЕОПТИМАЛЕН КОНТРОЛ Т. Янева-Сиракова Р. Търновска-Къдрева, Л. Трайков. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

ОПИСАНИЕ НА КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ

ПАРЦИАЛНА ЕПИЛЕПСИЯ И КОЖНА ПОРФИРИЯ - ОПИСАНИЕ НА СЛУЧАЙ И ЛИТЕРАТУРЕН ПРЕГЛЕД Е. Витева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

ИНФОРМАЦИИ

АКАДЕМИЯ „МОЗЪЧНО СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ” 25-27 МАЙ 2012 Г. ХОТЕЛ МЕЛИЯ ГРАНД ЕРМИTАЖ ЗЛАТНИ ПЯСЪЦИ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

НАЦИОНАЛНА КОНФЕРЕНЦИЯ „ШУМЕН И ПРИЯТЕЛИ” 29-30 ЮНИ 2012 Г. . . . . . 42

IN MEMORIAM ПРОФ. ХАРАЛАН ХАРАЛАНОВ ПРОФ. АДРУШ КЪРКЕСЕЛЯН ПРОФ. СТОЯН БАЙКУШЕВ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

CONTENTS

REVIEWS

OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY IN MULTIPLE SCLEROSIS Z. Vladimirova, S. Cherninkova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

CLINICAL- GENETIC CORRELATIONS IN NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH PARKINSONISM – ATYPICAL PARKINSONIAN SYNDROMES R.Pavlova, R.Kaneva, М.Petrova,L.Traykov . . . . . . . . . . . 5

CLINICAL-GENETIC CORRELATIONS IN NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH PARKINSONISM – PARKINSON`S DISEASE R.Pavlova, R.Kaneva, М.Petrova, L.Traykov . . . . . . . . . . 10

SPINAL CORD STIMULATION: AN ALTERNATIVE TREATMENT METHOD OF SOME FORMS OF THE CHRONICLE PAIN. T. Shamov, T. Eftimov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

NEW ANTIEPILEPTIC DRUGS DETERMINE THE ROLE OF VOLTAGE – GATED ION CHANNELS IN PHARMACOTHERAPY OF EPILEPSY E. Haritov, N. Boyadjieva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ТHE ROLE OF CENTRAL AORTIC PRESSURE FOR SMALL VESSELS’ DYSFUNCTION AND THE DEVELOPMENT OF COGNITIVE IMPAIRMENT T. Yaneva-Sirakova, R. Tarnovska-Kadreva, L. Traykov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

ORIGINAL PAPERS

ISCHEMIC STROKE IN VERY OLD – RISK FACTORS AND ETIOPATHOGENESIS V. Malinska, E. Vasileva , M. Klisurski , N. Muradian, G. Parteno , G. Genchev, M. Daskalov . . . 27

CLINICO-ELECTROPHYSIOLOGICAL AND MRI COMPARISONS OF VISUAL AND BRAINSTEM AUDUTORY EVOKED POTENTIALS IN PATIENTES WITH MULTIPLE SCLEROSIS L. Haralanov, V. Ignatova, L. Todorova . . . . . . . . . . . . . 30

COGNITIVE IMPAIRMENT IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH SUBOPTIMAL CONTROL T. Yaneva-SirakovaR. Tarnovska-Kadreva L. Traykov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

CASE REPORT

PARTIAL EPILEPSY AND PORPHYRIA CUTANEA TARDA – CLINICAL CASE AND LITERATURE Е. Viteva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

INFORMATION

ACADEMY “ CEREBROVASCULAR DISEASES” MAY 25-27, 2012 HOTEL MELIA GRAND ERMITAG GOLDEN SENDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

NATIONAL CONFERENCE “CHOUMEN AND FRIENDS” JUNE 29-30, 2012 . . . . 42

IN MEMORIAM PROF. HARALAN HARALANOV PROF. ADRUSH KARKESELIAN PROF. STOYAN BAYKUSHEV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

SUMMARY

OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY IN MULTIPLE SCLEROSIS

Z. Vladimirova, S. CherninkovaClinic of Neurology, University Hospital "Alexandrovska",

SofiaThe optical coherence tomography is a relatively new method

of examination, which allows for non-invasive assessment of the retinal structure and layers and of the retinal zones (e.g. the optic nerve and the macula), as well as dynamic follow-up of the changes in these areas. It is widely used in the ophthalmology for diagnostic assessment of different diseases and the follow-up of their course and treatment results. In the last several years ОСТ has become a part of the set of examinations for patients with multiple sclerosis, by allowing for assessment of the changes in the eye with optic neuritis, as well as after demyelinatiоn of the posterior visual pathways, their monitoring in time, and using these changes as prognostic markers for the recovery of the visual functions, which is of great significance for the disability and the quality of life in MS patients. Using OCT would also be helpful for the evaluation of the process of overall neurodegeneration in the organism (causing sustained disability, by contrast with demyelination, which is reversible), as the retina is probably the only tissue, built up by axons, which can be visualized directly.

KEY WORDS: Optical coherence tomography, optic neuritis, multiple sclerosis

РЕЗЮМЕ

Оптично-кохерентната томография е сравнително нова методика, позволяваща неинвазивно изследване на структурата и слоевете на ретината и на отделните ґ зони (например зрителния нерв и макулата), както и проследяване в динамика на промените в тях. Тя се изпол-зва широко в офталмологията за диагностика на различни заболявания и за проследяване на техния ход и на резултата от лечението. В последните години ОСТ навлиза в набора изследвания при пациенти с множествена склероза, като позволява да се оценят промените, настъпващи в окото при оптичен неврит и при засягане на задните зрителни пътища от процеса на демиелинизация, те да се проследя-ват във времето и да служат като прогностичен маркер за възстановяването на зрителните функции, което от своя страна е от голямо значение за инвалидизацията и качеството на живот на пациентите с МС. Чрез използ-ване на ОСТ би било възможно да се преценява и процеса на невродегенерация в организма като цяло (водещ до трайна инвалидизация, за разлика от демиелинизацията, която е обратима), тъй като ретината е може би единствената тъкан, съставена от аксони, която може да се изобразява директно.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Оптично-кохерентна томография, оптичен неврит, множествена склероза

Оптично-кохерентната томография (OCT), описана за първи път от Huang et al. през 1991 г., е неинвазивна техника, която позволява т.нар. оптична биопсия на дос-

тъпни тъкани като ретината. Тази техника се използва широко за офталмологични изследвания, целящи оценяване на слоевете на ретината и промените в тяхната дебели-на, както и проследяването им в динамика, при различни заболявания, засягащи различните ґ зони, особено маку-лата и зрителния нерв (при глаукома, където се оценява засягането на нерва от повишеното вътреочно налягане, при макулна дегенерация, диабетна ретинопатия, при деца с глиоми на зрителните пътища, при пациенти, лекувани с токсични за окото химиотерапевтици и т.н.). През последните десет години ОСТ се превърна в интересна и високо чувствителна техника за образни изследвания на невродегенерацията при множествена склероза (МС); тъй като ретината е единственото място, където тъканен слой, съставен от аксони, може да се изобразява директно, количественото оценяване на дебелината на неврофиб-рилерния слой на ретината (RNFL) има потенциала да позволи проследяване на невродегенерацията в организма като цяло (34,44). Нарушението на зрителните функции е чест симптом при МС и може да се причини от оптичен неврит. При повечето пациенти с МС с оптичен неврит се наблюдава добро възстановяване на зрителните фун-кции, но процесите на демиелинизация, преразпределение на йонните канали и аксонална загуба водят до едва доло-вими фини остатъчни симптоми. Зрителните функции са засегнати при повечето пациенти с МС, а загубата на зрение намалява съществено качеството им на живот. Тъй като аксоналната загуба, за разлика от демиелиниза-цията, не е обратима и затова е важна причина за трайна инвалидизация, е необходим сигурен метод за проследяване на загубата на аксони. Полезно е и успоредното използване на доказани електрофизиологични техники и средства за диагностични образни изследвания и съпоставянето на резултатите им с находките от ОСТ, за преценка на активността на заболяването на даден пациент и неговия отговор на провежданото лечение.

ОСТ е нова и обещаваща техника, която има потен-циала да позволи проследяване на ефекта от лечението при изпитвания на невропротекцията при МС. Това е възможно, защото е налице ясна патологична корелация (аксонална загуба), има висока аналитична повторяе-мост, чувствителността към промените при МС е поне два пъти по-висока от тази при нормалното ста-реене. Освен това ОСТ е свързана с клинични измерения (загуба на зрителни функции), които имат отношение към напредването на инвалидизацията при пациентите. Затова ОСТ може да се включи към инструментите за изследване при МС и като показател за клиничния изход (лошо възстановяване на зрителните функции).

Оптично-кохерентната томография (OCT) е метод, който може да подпомогне анализа на невродегенераци-ята при множествена склероза (МС) чрез заснемане на изтъняването на неврофибрилерния слой на ретината (RNFL) и оценяване на промените в обема на макулата. Скорошни мета-анализи на данни от 34 проучвания с OCT показват изтъняване на RNFL с 20,38 µm при пациенти с МС след оптичен неврит, и с 7,08 µm при пациенти с МС без оптичен неврит (34).

Българска Неврология Bulgarian Neurology 1април 2012

ОбзорОПТИЧНО-КОХЕРЕНТНА ТОМОГРАФИЯ ПРИ МНОЖЕСТВЕНА

СКЛЕРОЗА

З. Владимирова, С. ЧернинковаКлиника по Неврология, УМБАЛ "Александровска", София

Българска Неврология Bulgarian Neurology 2

Изтъняването на RNFL при пациенти с МС е по-голямо от очакваното при нормалното стареене, веро-ятно поради ретроградна транссинаптична дегенерация и прогресивна загуба на ретинни ганглийни клетки в допълнение към по-изразеното изтъняване, причинено от оптичен неврит, ако има такъв.

НЕВРОДЕГЕНЕРАЦИЯ ПРИ МС

Скорошни изследвания са дали сигурни доказателс-тва, вкл. и аутопсионни, за намаляване на дебелината на неврофибрилерния слой на ретината (RNFL) при пациенти с МС (18). Когато се разгледат като съв-купност, публикуваните данни от проведените досега проучвания показват ясна връзка между изтъняването на RNFL и МС (1,7). След оптичен неврит при МС се получава директно тежко изтъняване на RNFL, като тези остри промени могат да се разграничат от хро-ничните промени на зрителните пътища от МС лезии. Аксоните на ретинните клетки се проектират през зрителния нерв към corpus geniculatum laterale, около 90% от тях се прекъсват там и продължават чрез radiatio optica към окципиталната кора, а останалите 10% се проектират в претекталната област на средния мозък. МС лезиите, засягащи влакната на radiatio optica, водят до Валерова дегенерация на някои аксони, която достига до corpus geniculatum laterale едва след известно време. Вследствие на транссинаптична дегенерация, ретроградната аксонална дегенерация след време води до известно изтъняване на RNFL. В резултат на хронич-ни промени на зрителните нерви или на самите предни зрителни пътища е възможно да се получи и прогресивна загуба на ретинни ганглийни клетки. Както хроничните промени в RNFL след МС лезии, засягащи влакната на radiatio optica, така и тези на предните зрителни пъти-ща, се получават и при липса на оптичен неврит (1).

Друга важна оценка, която може да се направи с помощта на ОСТ, е на обема на макулата, който спо-ред много от провежданите до момента проучвания, намалява вследствие на загубата на ретинни ганглийни клетки при МС (6,15,17,20,26,36,37,38,40,47). Във всички тях се съобщава за намаляване на обема на макулата при пациенти с МС в сравнение с контролите. В няколко проучвания намаляването на макулния обем е съпоста-вяно с изтъняването на RNFL (6,20,47,48). Дебелината на ретината в областта на макулата се определя от наличието на много ретинни ганглийни клетки (конус-четата в макулата са в съотношение 1:1 с ретинните ганглийни клетки, докато в периферията много от пръ-чиците са в съотношение 1000:1 с тях). Това прави маку-лата показателна за това, че е налице първична увреда на нервната клетка, последвана от аксонална загуба.

Изтъняването на RNFL може да се открие с ОСТ около три месеца след остър оптичен неврит. Острото намаляване на дебелината на RNFL, причинено от атро-фия на аксоните, се различава трудно от изтъняването вследствие на изчезване на аксоналния оток, който е чест при остър оптичен неврит. Costello et al. са пред-ставили лонгитудинални данни за дебелината на RNFL през първите 12 месеца след оптичен неврит, които показват, че аксоналната загуба в засегнатото око про-дължава поне 12 месеца, но най-интензивното изтънява-не е до 6-ия месец след увреждането (9).

Някои изследователи са доказали връзка между про-дължителността на заболяването и средната обща дебелина на RNFL (37,44), докато други не намират ста-тистически значими доказателства за такава (20,24).

Най-показателни за това биха били лонгитудинални про-учвания, при които дебелината на RNFL при отделните пациенти се проследява във времето. Talman et al. (46) са публикували лонгитудинални данни за 593 очи, които са били оценявани изходно и след 6 или повече месеца. Техният статистически анализ е показал намаляване на дебелината на RNFL след оптичен неврит при МС в сравнение с изходното изследване при проследяване с 0,4% (0,4 µm) след 6 месеца до 1 година, с 1,7% (1,6 µm) след 1-2 години, с 3,2% (2,9 µm) след 2-3 години, и с 6,7% (6,1 µm) след над 3 години проследяване. Противно на това, средното изтъняване на RNFL за контролните здрави очи е било 0,5% (0,49 µm) за период от 3 години. Техният групов анализ е показал, че всяка година просле-дяване е свързана със средно 2 µm изтъняване на RNFL. При пациенти със скорошен (около 4,3 месеца) епизод на клинично изолиран синдром (CIS) не е имало промяна в дебелината на RNFL, която да може да се определи коли-чествено, в сравнение със здравите контроли (33).

АНАЛИЗ НА ПРАВЕНИ ДОСЕГА ПРОУЧВАНИЯ С ОСТ ПРИ МС

Правените досега проучвания с ОСТ при МС като цяло са включвали три групи за сравнение: 1) очи с опти-чен неврит на пациенти с МС спрямо здрава контролна група; 2) очи без анамнеза за оптичен неврит на пациен-ти с МС спрямо очите на здрава контролна група; и 3) при пациенти с МС - засегнатото от оптичен неврит око спрямо незасегнатото око.

RNFL ПРИ НАЛИЧИЕ НА ОПТИЧЕН НЕВРИТ ПРИ МС

През 2010 Axel Petzold et al. са публикували мета-анализ на проучвания за промените в RNFL, включващи общо 4199 изследвани очи. Въз основа на събраните от тях данни, е налице значително влияние на оптичния неврит при МС върху RNFL (1, 4, 6-13, 15, 17, 19, 20, 22, 24-26, 28-30, 32, 36-40, 42, 43-47, 49). При оптичен неврит при пациенти с МС изтъняването на неврофибрилерния слой на ретината (RNFL) е в диапазона 5-40 µm, средно 10-20 µm (8). При обобщение на 12 проучвания, включ-ващи пациенти с оптичен неврит при МС (общо 2063 очи, изследвани с ОСТ), са сравнявани очите с оптичен неврит на пациенти с МС с очите на здрава контролна група. Средната загуба на дебелина на RNFL след опти-чен неврит при МС е била 20,38 µm (1,4,6,12,13,24,28,3, 40,44,47,49).

Ограничение в тези проучвания е фактът, че всяко увреждане на зрителния нерв, независимо дали се при-чинява от оптичен неврит при МС или вследствие на друга причина (21), причинява някакво намаление на дебелината на RNFL. При липса на оптичен неврит при МС, изтъняване на RNFL би могло да се причини от рет-роградна транссинаптична дегенерация на ганглийните клетки на ретината вследствие на МС лезии в задните зрителни пътища. Наличието на такава ретроградна транссинаптична дегенерация на ганглийните клетки на ретината е била доказана при пациенти с инсулти, засягащи задните зрителни пътища и зрителната кора (постгеникулатни) (23,27). В едно комбинирано проуч-ване, при което са използвани ЯМР и ОСТ, Reich и сътр. са доказали, че увреждането на radiatio optica при МС е свързано с намаляване на средната обща дебелина на RNFL (41).

април 2012


RNFL ПРИ МС БЕЗ ОПТИЧЕН НЕВРИТ

В много проучвания е сравнявана дебелината на RNFL при пациенти с МС, при които липсват данни за оптичен неврит, с тази на здрава контролна популация (1,4,6,12,13,19,20,22,24,36,37,38,40,44,47,49). Данните от тях са обобщени от А. Petzold, J.F. de Boer et al. (изследвани са общо 3154 очи). Намалението на дебелината на RNFL при пациентите с МС без оптичен неврит в сравнение с контролите (-7,08 µm) е било по-малко от това при пациенти с МС след оптичен неврит (-20,38 µm). Това показва колко важно е внимателно да се търсят данни за оптичен неврит при МС, за да се намали риска по-слабо доловимата загуба на аксони в RNFL вследствие на пред-полагаема ретроградна транссинаптична дегенерация на ретинните ганглийни клетки да бъде замаскирана от изразеното намаление на дебелината на слоя при наличие на оптичен неврит при МС.

RNFL ПРИ МС: ОКО С ОПТИЧЕН НЕВРИТ СПРЯМО НЕЗАСЕГНАТОТО ОКО

Много проучвания изследват и сравняват засегна-тото око (с оптичен неврит) с незасегнатото око при пациенти с МС (1,4,6-13,15,17,24-26,29,30,32,38-40,42-46,49). Petzold et al. обобщават данните от тези срав-нения, като ясно показват значителното влияние на оптичния неврит при МС върху неврофибрилерния слой на ретината. Изчисленото от тях намаление на дебе-лината на RNFL при очите с оптичен неврит при МС (-13,84 µm) спрямо незасегнатите очи, е по-голямо от това при сравнение между МС без оптичен неврит и здрави контроли (-7,08 µm).

ОСТ И ОЦЕНКА НА ИНВАЛИДИЗАЦИЯТА ПРИ МС

Клиничните скали за инвалидизация при МС включ-ват основно двигателните функции на пациентите. Основната причина за инвалидизация при МС е аксонал-ната загуба. Тази загуба изглежда свързана с промени и в RNFL, които пък, от своя страна, са свързани с промени в напредването на клиничната инвалидизация (влошаване на зрителните функции). Има много данни, че изтъняването на RNFL отразява невродегенерацията като цяло (3,14), което прави възможно проследяването на този показател да се използва като маркер за хода на инвалидизация при пациента.

Много проучвания са изследвали връзката между изтъняването на RNFL и промените в оценката по скалата за инвалидизация EDSS (Expanded Disability Status Scale) (1,9,11,12,17,22,42,43,44). При някои от тях е описана корелация между EDSS и дебелината на RNFL (42,43,44), както и значително изтъняване на RNFL с увеличаване на оценката по EDSS (12,17), докато други проучвания не са намерили връзка между тях (22,32). Различията в находките могат поне отчасти да се обяснят с различните изследвани групи (очи с оптичен неврит при МС спрямо здрави контроли и съответно очи на пациенти с МС без оптичен неврит спрямо здра-ви контроли), като най-явна връзка между оценките по EDSS и дебелината на RNFL е установена за очите на пациенти с МС, които не са засегнати от оптичен неврит (1,44). Силното влияние на оптичния неврит върху дебелината на RNFL при МС може да маскира по-леките промени, причинени от асимптоматичната аксонална увреда или от транссинаптичната аксонална дегенерация в незасегнатите от оптичен неврит очи при пациенти с МС (34).

ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ЗРИТЕЛНИТЕ ФУНКЦИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С МС:

ЗРИТЕЛНА ОСТРОТА

Загубата на RNFL е свързана с намалена зрителна острота в съответното око, като в някои проучвания е намерена линейна връзка между загубата на зрителна острота и изтъняването на RNFL (28). Важен прогнос-тичен фактор, установен при тези проучвания, е това, че шансовете за възстановяване на зрителните функции са по-малки при загуба на аксони в RNFL над прагово ниво от 75 µm.

НИСКОКОНТРАСТНА ЗРИТЕЛНА ОСТРОТА

Включването на изследване на нискоконтрастната зрителна острота и теста на Pelli-Robson като част от изследванията за диагностициране на МС е предло-жено за първи път от Balcer et al. (2), които установили по-високата чувствителност на това изследване за раз-граничаване на пациенти с МС от контролите. Fischer et al. (12) са доказали намаление с 1,25% на нискоконт-растната зрителна острота на всеки 4 µm изтъняване на RNFL.

ЦВЕТНО ЗРЕНИЕ ОКУЛОМОТОРИКА

Известен факт е, че при пациенти с МС се наб-людават разнообразни нарушения на очедвигателните функции - супрануклеарни, ядрени, инфрануклеарни и интрануклеарни.

ПЕРИМЕТРИЯ

МС лезиите могат да причинят всякакви дефекти в зрителното поле. Най-честите дефекти при остър оптичен неврит при МС са плътните, но преходни скотоми, които са централни, алтитудинални или цен-троцекални (16,21,35). Costello et al. (8) са използвали централната програма 30-2 (Humphrey), която е с висо-ка чувствителност и с добра обща информативност. Те са установили връзка между изтъняването на RNFL и загубата на части от зрителното поле 3 до 6 месеца след оптичен неврит (линейна корелация под праг от 75 µm изтъняване на RNFL). При тези пациенти не е наблюдавано възстановяване на зрителните функции. Затова дебелина на RNFL под 75 µm се счита за лош прогностичен белег (9,40). Noval et al. (31) са описали връзка между изтъняването на RNFL и загубата на зри-телно поле 1,5 и 3 месеца след оптичен неврит при МС, но не и след 6 месеца и заключават, че ОСТ може да се използва за откриване на изтъняване на RNFL на ниво, което е под чувствителността на автоматизираната статична периметрия, което съответства на заключе-нията и на други проучвания (36).

ОСТ И ДРУГИ ИЗСЛЕДВАНИЯ ПРИ МС ЕЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

(ЗЕП И ЕРГ)

ОСТ позволява изследване на структурата на рети-ната, допълвайки по този начин електрофизиологич-ните методи, насочени към функционално оценяване. Изследователите са проучвали дали има връзка между изтъняването на RNFL и понижената амплитуда на ЗЕП ) ЕРГ и дали данните в ЗЕП за демиелинизация при нормални предни зрителни пътища са показателни за


бъдещо изтъняване на RNFL чрез транссинаптична рет-роградна дегенерация. По принцип латенциите в ЗЕП се удължават след демиелинизацията при оптичен неврит. Тази находка може да персистира много години и се счита за чувствителен, но не и специфичен тест. Brusa et al. (5) са провели лонгитудинално проучване, в което са установили, че има малко намаляване на амплитудата на ЗЕП в незасегнатото око на пациенти с МС с оптичен неврит и са предположили, че това може да се дължи на аксонална загуба. След това те са доказали, че изтъня-ването на RNFL действително е свързано с редуцирана амплитуда в ЗЕП. Тази находка е потвърдена и от други автори (24,36,37). Няколко проучвания са установили и връзка между дебелината на RNFL и латенциите в ЗЕП (19,24,37). Доказването на връзка между изтъняването на RNFL и амплитудите на ЗЕП потвърждава тезата, че увреждането на зрителния нерв вследствие на деми-елинизация може да причини както директна аксонална увреда, така и да засегне постгеникулатните зрителни пътища, водейки до ретроградна аксонална дегенерация на немиелинизираните аксони в ретината.

ОБРАЗНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

Връзката между данните от ОСТ и структурните промени в зрителните пътища, оценявани чрез образни изследвания на мозъка, е била цел на няколко проучвания (13,17,42,44,48), които са включвали техники за образно изследване на зрителния нерв (13,48) и на целия мозък (13,17,41,42,44). Публикуваните от тях данни показват корелация между дебелината на RNFL и ЯМР измервани-ята за мозъчна атрофия (17,44), като тепърва предстои да се постигне консенсус за това кое от измерванията за мозъчна атрофия е най-подходящо за използване (най-активно изследвана е корелацията на дебелината на RNFL с атрофията на сивото мозъчно вещество).

ЛИТЕРАТУРА

1. Albrecht P., Froehlich R., Hartung H., et al. Optical coherence tomography measures axonal loss in multiple sclerosis independently of optic neuritis. J Neurol 2007; 254: 1595-96

2. Balcer L., Baier M., Cohen J., et al. Contrast letter acuity as a visual component for the multiple sclerosis functional composite. Neurology 2003; 61: 1367-73

3. Barkhof F., Calabresi P., Miller D., Reingold S. Imaging outcomes for neuroprotection and repair in multiple sclerosis trials. Nat Rev Neurol 2009; 5: 256-66

4. Bock M., Brandt A., Doerr J., et al. Patterns of retinal nerve fiber layer loss in multiple sclerosis patients with or without optic neuritis and glaucoma patients. Clin Neurol Neurosurg 2010; published online May 7. DOI:10.1016)j.clineuro.2010.04.014

5. Brusa A., Jones S., Plant G. Long-term remyelination after optic neuritis: a 2-year visual evoked potential and psychophysical serial study. Brain 2001; 124:468-79

6. Burkholder B., Osborne B., Loguidice M., et al. Macular volume determined by optical coherence tomography as a measure of neuronal loss in multiple sclerosis. Arch Neurol 2009; 66: 1366-72

7. Cheng H., Laron М., Schiffman J., et al. The relationship between visual field and retinal nerve fiber layer measurements in patients with multiple sclerosis. Invest Ophthalmology Vis Sci 2007; 48: 5798-805

8. Costello F., Coupland S., Hodge W., et al. Quantifying axonal loss after optic neuritis with optical coherence tomography. Ann Neurol 2006; 59: 963-69

9. Costello F., Hodge W., Pan Y., et al. Tracking retinal nerve fiber layer loss after optic neuritis: a prospective study using optical coherence tomography. Multiple sclerosis 2008; 14: 893-905

10. Costello F., Hodge W., Pan Y., et al. Retinal nerve fiber layer and future risk of multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 2008; 35: 482-87

11. Costello F., Hodge W., Pan Y., et al. Differences in retinal nerve fiber layer atrophy between multiple sclerosis subtypes. J Neurology Sci 2009; 281: 74-79

12. Fischer J., Jacobs D., Markowitz C., et al. Relation of visual function to retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis.

Ophthalmology 2006; 113: 324-3213. Frohman E., Dwyer M., Frohman T., et al. Relationship of optic

nerve and brain conventional and non-conventional MRI measures and retinal nerve fiber layer thickness, as assessed by OCT and GDx: a pilot study. J Neurol Sci 2009; 282: 96-105

14. Frohman E., Costello F., Zivadinov R., et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis. Lancet Neurology 2006; 5: 853-63

15. Garcia-Martin E., Pueyo V., Martin J., et al. Progressive changes in the retinal nerve fiber layer in patients with multiple sclerosis. Eur J Ophthalmology 2010; 20: 167-73

16. Gerling J., Meyer J., Kommerell G. Visual field defects in optic neuritis and anterior ischemic neuropathy: distinctive features. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmology 1998; 236: 188-92

17. Grazioli E., Zivadinov R., Weinstock-Guttman B., et al. Retinal nerve fiber thickness is associated with brain MRI outcomes in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2008; 268: 12-17

18. Green A., McQuaid S., Hauser S., et al. Ocular pathology in multiple sclerosis: retinal atrophy and inflammation irrespective of disease duration. Brain 2010; 133: 1591-601

19. Gundogan F., Demirkaya S., Sobaci G. Is optical coherence tomography really a new biomarker candidate in multiple sclerosis? - a structural and functional evaluation. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48:5773-81

20. Henderson A., Trip S., Schlottmann P., et al. An investigation of the retinal nerve fibre layer in progressive multiple sclerosis using optical coherence tomography. Brain 2008; 131: 277- 87

21. Hickman S., Dalton C., Miller D., Plant G. Management of acute optic neuritis. Lancet 2002; 360:1953-62.

22. Jeanjean L., Castelnovo G., Carlander B., et al. Retinal atrophy using optical coherence tomography (OCT) in 15 patients with multiple sclerosis and comparison with healthy subjects. Rev Neurology (Paris) 2008; 164: 927-34

23. Jindahra P., Petrie A., Plant G. Retrograde trans-synaptic retinal ganglion cell loss identified by optical coherence tomography. Brain 2009; 132: 628-34

24. Klistorner A., Arvind H., Nguyen T. et al. Axonal loss and myelin in early on loss of postacute optic neuritis. Ann Neurol 2008; 64: 325-31

25. Kochkorov A., Gugleta, Kavroulaki D., et al. Rigidity of retinal vessels in patients with multiple sclerosis. Klin Monbl Augenheilkd 2009; 226: 276-79

26. Laron M., Cheng H., Zhang B., et al. Comparison of multifocal visual evoked potential, standard automated perimetry and optical coherence tomography in assessing visual pathway in multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis 2010; 16: 412-26

27. Mehta J., Plant G. Optical coherence tomography (OCT) findings in congenital ) long-standing homonymous hemianopia. Am J Ophthalmology 2005; 140: 727-29

28. Merle H., Olindo A., Donnio A. et al. Retinal peripapillary nerve fiber layer thickness in neuromyelitis optica. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: 4412-17

29. Merle H., Olindo S., Donnio A., et al. Retinal nerve fiber layer thickness and spatial and temporal contrast sensitivity in multiple sclerosis. Eur J Ophthalmology 2010; 20:158-66

30. Nakamura M., Nakazawa T., Doi H., et al. Early high-dose intravenous methylprednisolone is effective in preserving retinal nerve fiber layer thickness in patients with neuromyelitis optica. Graefes Arch Exp Ophthalmology 2010; published online March 19. DOI:10.1007)s00417-010-1344-7.

31. Noval A., Contreras I., Rebolleda G., Munoz-Negrete F. Optical coherence tomography versus automated perimetry for follow-up of optic neuritis. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 790-94

32. Oreja-Guevara C., Noval S., Manzano B., Diez-Tejedor E. Optic neuritis, multiple sclerosis-related or not: structural and functional study. Neurologia 2010; 25: 78-82

33. Outteryck O., Zephir H., Defoort S., et al. Optical coherence tomography in clinically isolated syndrome: no evidence of subclinical retinal axonal loss. Arch Neurol 2009; 66: 1373-77

34. Petzold A., Boer J., Schippling S., Vermersch P., Kardon R., Green A., et al., Optical Coherence tomography in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2010; 9: 921-32

35. Plant G., Hess R. Regional threshold contrast sensitivity within the central visual field in optic neuritis. Brain 1987; 110: 489-515

36. Pueyo V., Ara J., Almarcegui C., et al. Sub-clinical atrophy of the retinal nerve fiber layer in multiple sclerosis. Acta Ophthalmology 2009; published online June 1. DOI: 10.1111)j.1755-3768.2009.01527.x

37. Pueyo V., Martin J., Fernandez J., et al. Axonal loss in the retinal nerve fiber layer in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2008; 14: 609-14

38. Pulicken M., Gordon-Lipkin E., Balcer L., et al. Optical coherence tomography and disease subtype in multiple sclerosis. Neurology


2007; 69: 2085-9239. Quelly A., Cheng H., Laron M., et al. Comparison of optical

coherence tomography and scanning laser polarimetry measurements in patients with multiple sclerosis. Optom Vis Sci 2010; published online May 20. DOI:10.1097)OPX.0b013e3181e3dcb3

40. Ratchford J., Quigg M., Conger A., et al. Optical coherence tomography helps differentiate neuromyelitis optica and MS optic neuropathies. Neurology 2009; 73: 302-08

41. Reich D., Smith S., Gordon-Lipkin E., et al. Damage to the optic radiation in multiple sclerosis is associated with retinal injury and visual disability. Arch Neurol 2009; 66: 998-1006

42. Sepulcre J., Murie-Fernandez M., Salinas-Alaman A., et al. Diagnostic accuracy of retinal abnormalities in predicting disease activity in MS. Neurology 2007; 68: 1488-94

43. Siepman T., Bettink-Remeijer M., Hintzen R. Retinal nerve fiber layer thickness in subgroups of multiple sclerosis, measured by optical coherence tomography and scanning laser polarimetry. J Neurology 2010; published online May 12. DOI: 10.1007)s00415-010-5589-1

44. Siger M., Dziegielewski K., Jasek L., et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis: thickness of the retinal nerve fiber layer as a potential measure of axonal loss and brain atrophy. J Neurol 2008; 255: 1555-60

45. Spain R., Maltenfort M., Sergott R., et al. Thickness of retinal nerve fiber layer correlates with disease duration in parallel with corticospinal tract dysfunction in untreated multiple sclerosis. J

Rehabilit Res Dev 2009; 46: 633-4246. Talman L., Bisker E., Sackel D., et al. Longitudinal study of vision

and retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis. Ann Neurology 2010; 67: 749-60

47. Trip S., Schlottmann P., Jones S., et al. Retinal nerve fiber layer axonal loss and visual dysfunction in optic neuritis. Ann Neurol 2005; 58: 383-91

48. Trip S., Schlottmann P., Jones S., et al. Optic nerve atrophy and retinal nerve fibre layer thinning following optic neuritis: evidence that axonal loss is a substrate of MRI-detected atrophy. Neuroimage 2006; 31: 286-93

49. Zaveri M., Conger A., Salter A., et al. Retinal imaging by laser polarimetry and optical coherence tomography evidence of axonal degeneration in multiple sclerosis. Arch Neurol 2008; 65: 924-28

Адрес за кореспонденция:Д-р Звездилина ВладимироваКлиника по неврологияУМБАЛ „Александровска”Бул. „Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected]

ОбзорKЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ

НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРОТИЧАЩИ СПАРКИНСОНИЗЪМ- AТИПИЧНИ ПАРКИНСОНОВИ СИНДРОМИ

Р. Павлова1, Р. Кънева2, М. Петрова1, Л. Трайков1

1Клиника по Неврология, МБАЛ „Александровска”, МУ-София2Център по Молекулна Медицина и Катедра Медицинска Химия и Биохимия, Медицински Университет, София

SUMMARY

CLINICAL- GENETIC CORRELATIONS IN NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH

PARKINSONISM – ATYPICAL PARKINSONIAN SYNDROMES

R.Pavlova, R.Kaneva2, М.Petrova1,L.Traykov1

1Department of Neurology, Alexandrovska Hospital, Medical University, Sofia, Bulgaria

2Molecular Medicine Centre and Department of Medical Chemistry and Biochemistry, Medical University, Sofia,

BulgariaParkinsonian syndrome (parkinsonism) is characterized by

bradykinesia, rigidity, tremor, and postural instability. It is caused by selective neurodegeneration of dopaminergic neurons in substantia nigra and is classically related to Parkinson`s disease (PD). Several other primary neurodegenerative disorders share parkinsonian features. These disorders have complex clinical presentations, that reflect degeneration in various neuronal systems. However, because of the common parkinsonian features, the disorders have been collectively named Atypical Parkinsonian Syndromes (Atypical parkinsonism, APS). Тhey account for up to 30% of Parkinsonian syndrome.

Modern immunocytochemical techniques and genetic findings suggest that Parkinsonian syndromes can be broadly grouped into 2 types: synucleinopathies (Parkinson`s disease, Multiple system

atrophy, Lewy body dementia, NBIA I) - characterized by intraneuronal (intraglyal deposits of alpha-synuclein in certain brain regions; the principal phenotypic feature

shared among the synucleinopathies is parkinsonism; they differ by various other clinical signs (autonomic, cognitive and other disturbances);

taupathies (Progressive supranuclear palsy, Corticobasal degeneration, Frontotemporal dementia – parkinsonism linked to chromosome 17) - characterized by intraneuronal deposits of microtubule-associated protein tau; the main phenotypic features could be changes in personality and behavior, cognitive disturbances; parkinsonism, if presented, is usually a secondary feature (1). Although those findings have grеatly increased our

understanding of the etiology of neurodegenerative diseases the relationship between genes, mutations, molecular pathways (genotype) and clinical and pathologic features (phenotype) is increasingly recognized to be highly complex.

KEY WORDS: Atypical parkinsonism, genotype, phenotype

РЕЗЮМЕ

Паркинсоновият синдром (паркинсонизъм) се характе-ризира с брадикинезия, ригидност, тремор и постурална нестабилност. Дължи се на селективна дегенерация на допаминергични неврони в субстанция нигра и класически се свързва с Паркинсоновата болест (ПБ). Някои други първични невродегенеративни заболявания включват пар-кинсонизъм, като част от клиничната си картина. Те са обединени в групата на т. нар. Атипични паркинсонови синдроми (АПС) и съставляват 20-30% от случаите на паркинсонизъм.

Посредством модерни имуноцитохимични и генетични


техники Паркинсоновите синдроми могат да бъдат разде-лени на два основни типа: синуклеинопатии (Паркинсонова болест - ПБ,

Мултисистемна атрофия - МСА, Деменция с телца на Lewy - ЛБД, някои форми на NBIA I); те се харак-теризират с интраневронални/интраглиални отлага-ния, позитивни за алфа-синуклеин; общата фенотипна характеристика, която споделят е паркинсонизма; различават се по наличието и степента на застъпеност на други клинични белези (автономни, когнитивни и др. нарушения);

таупатии (Прогресивна супрануклеарна пареза - ПСП, Кортикобазална дегенерация - КБД, Фронтотемпорална деменция– паркинсонизъм свързани с хромозома 17 – ФТДП-17); те се характеризират с интраневронални тау-позитивни отлагания; фенотипната характерис-тика е вариабилна и може да включва личностови, поведенчески и паметови нарушения, афазии, апраксии, екзекутивна дисфункция и др.; паркинсонизмът обикно-вено не е водещ в клиничната картина;Въпреки, че подобно разделяне на Паркинсоновите син-

дроми спомага за по-доброто разбиране на невродегенера-тивния процес, взаимовръзките между клинични прояви (фенотип) и генни дефекти (генотип) се оказват доста комплексни и широкоспектърни.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Атипични паркинсонови синдроми, генотип, фенотип

СИНУКЛЕИНОПАТИИ

Тази група от паркинсонови синдроми е обособена след изолирането на алфа-синуклеина като главен компонент на телцата на Lewy (характерни за ПБ и ЛБД), глиалните цитоплазматични инклузии (при МСА) и при някои случаи на NBIA I. Aлфа-синуклеинът е пресинаптичен фибрилерен протеин, широко разпространен в ЦНС, с висока експресия в неокортекса и хипокампа. Счита се, че при нормални условия има отношение към невроналната пластичност, транспортните процеси (има висок афинитет към мемб-ранни структури, подобно на тау взаимодейства с микро-тубулната система) и изпълнява функцията на шаперон.

Алфа-синуклеинът има три изоформи (съответно 140, 126 и 112 аминокиселинни остатъка). Кодира се от ген (SNCA) в хромозома 4q21. Мутациите в SNCA гена най- общо са два вида – точковите мутации водят до промени във вторичната структура (формиране на бета-струк-тури), а дупликациите и трипликациите – до повишено производство на протеина. И в двата случая, склонността му да образува агрегати нараства. Освен това, мутациите в SNCA водят до формиране на ануларни протофибрили и образуване на пори в мембраните и невронална увреда (13). Не е ясно обаче, дали промените в алфа – синуклеина са причина или резултат от невродегенеративния процес. Налице е известна дисоциация между разпределението на алфа-синуклеиновата патология, невроналната загуба и клиничните белези (10).

Други протеини също имат значение в патогенезата на синукленопатиите. Напоследък се счита, че мутации в гените за бета- и гама-синуклеин (персин) също имат отношение към развитието на ПБ и ЛБД, но точната им роля все още е неясна. Вероятно тези два протеина изпъл-няват ролята на негативни регулатори по отношение на нивото на алфа-синуклеин (14).

Oтношение към тази група от заболявания имат и гените parkin (PARK 2), UCHL-1 (PARK 5), PINK1 ( PARK 6), DJ-1 (PARK7) и LRRK2)dardarin (PARK 8). Генът GBA, свързан с болестта на Гаучер, също показва висока асоци-

ация с формирането на телца на Lewy, по все още неиз-вестен механизъм. Подобна асоциация се наблюдава и по отношение на MAPT локуса (19).

Мутациите в тези гени до момента не са свързани с определен патологичен прототип и предстои да бъде опре-делено дали те са разновидности на синуклеинопатиите или са отделни заболявания с паркинсонов фенотип.

Клинично, главните характеристики на синуклеинопати-ите са: паркинсонизъм (акинезия, брадикинезия, ригидност, тремор и постурална нестабилност), когнитивни наруше-ния, автономна дисфункция и др. Клиничната картина и еволюцията на тези заболявания са различни, но може да се наблюдава и значително припокриване между отделните син-дроми. Паркинсонизмът е основната причина за двигателна инвалидизация при синуклеинопатиите (12).

КЛИНИКО – ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ LEWY BODY ДЕМЕНЦИЯ (ЛБД)

ЛБД е втората по честота невродегенеративна демен-ция след болестта на Алцхаймер (БА). Характеризира се с деменция, халюцинации, флуктуация в когнитивното нарушение и паркинсонизъм. Повечето пациенти са със спорадична форма на заболяването. Идентифицирани са и редки фамилни случаи, при които се наблюдава значителна клинична и невропатологична хетерогенност (42).

Zarranz et al. описват испанско семейство, хетерози-готни носители на мутацията Е46К в SNCA, с автозомно – доминантен паркинсонизъм, деменция и зрителни халю-цинации (49). Други две точкови мутации в SNCA – А53Т и А30Р също се свързват с фенотипа на автозомно – доми-нантно унаследявана ЛБД (32). Докато дупликациите на SNCA се асоциират предимно с класически фенотип на ПБ (8, 39), трипликации се асоциират с фенотипа на ЛБД с автозомно – доминантно унаследяване, ранно начало и наличие на халюцинации, изявена деменция и хипервенти-лация (17).

Мутации в PSEN1 гена могат да имат фенотип на БА, ФТД, ЛБД или комбинация от тях. Описано е семейство с трима засегнати члена, в три последователни поколения, със сходни клинични прояви – паркинсонизъм и демен-ция, с ранно начало и Lewy body позитивна патология. Установена е делеция в екзон 12 на PSEN1 (21).

Локусът 2q35-q36 е картиран при белгийско семейство, при което в три поколения са описани случаи на ЛБД с изя-вена деменция и паркинсонизъм (28).

Мутации в LRRK2 (R144C и Y1699C) - един от най-честите гени при ПБ, са изолирани като при фенотип на aвтозомно-доминантно унаследявана ЛБД така и в случаи, с фенотип на ПСП (52).

С висока честота (18-23%) в случаите на ЛБД се изолират мутации в гена за глюкоцереброзидаза (GBA), класически свързван с болестта на Гаучер. Механизмът, по който тези мутации се свързват с Lewy body патология-та е все още неизвестен, но те се асоциират с по-тежко клинично протичане на дементния синдром (27).

Както е известно, ЛБД невропатологично се разделя на чист тип (с телца на Lewy, без сенилни плаки и невро-фибрилерни дегенерации) и по-чест вариант, комбиниран с алцхаймерова патология (с телца на Lewy, сенилни плаки и неврофибрилерни дегенерации). В тази връзка, ролята на апоЕ4 алела (рисков фактор за БА) при ЛБД е все още въпрос на дискусия. Възможно е наличието на апоЕ4 при ЛБД да корелира с по-голямо количество на сенилни плаки и неврофибрилерни дегенерации. Резултатите от проучва-нията до момента са нееднозначни. Според едно испанско проучване, проведено анте-мортем, процентът на апоЕ4


в групата с ЛБД (16%) е по-нисък от групата с БА (32%) и е близък до контролната група (12%) (6). Според друго проучване, проведено в Япония, пост-мортем, тоталните честоти на апоЕ4 при БА с ранно (31.3%) и късно начало (27.1%) и ЛБД (24%) са близки, за разлика от контрол-ната група (9.7%). Вероятните причини за различията в резултатите от тези проучвания са: по-висока степен на диагностична сигурност при проучванията постмортем; наличие на расови различия по отношение на честотата на апоЕ4 (по-висока честота за Япония и по-ниска за кавказ-ката раса (23).

Друго изследване показва асоциация, при случаи на ЛБД, с мутации в гена за бутирилхолинестераза К (BuChE-K), като ефектът все още е обект на проучване (24). За раз-лика от ПБ, при ЛБД не е установена асоциация с мутации в гена CYP2D6 (2).

КЛИНИКО – ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ МУЛТИСИСТЕМНА АТРОФИЯ (МСА)

МСА е прогресивно невродегенеративно заболяване, което се характеризира с автономни нарушения, паркинсо-низъм с лош отговор към лево-допа, малкомозъчна атаксия и пирамидни симптоми. Понастоящем се приемат два основни фенотипа: МСА-П – с водещи автономни наруше-ния и паркинсонизъм и МСА-Ц с водещи автономни нару-шения и церебеларна симптоматика (атаксия на тялото и/или крайниците, малкомозъчна дизартрия, нарушения в сакадите и фиксацията). Паркинсонизмът е представен при над 80% от случаите (44).

За първи път, идеята за генетична предиспозиция при МСА е изказана от Nee et al., които описват по-висока честота на паркинсонизъм при първа и втора степен род-ственици при 60 пациентa с МСА (31). Друго проучване установява, че позитивната фамилна история за ПБ не е рисков фактор за МСА (43). Идентифицирани са и етни-чески разлики: МСА-Ц е по-честия вариант в Япония, а МСА-П - в западните полулации, което също предполага ролята на генетични фактори (47).

При едно германско семейство, с преобладаващ фено-тип на бавно прогресираща амиотрофия, са описани двама засегнати, с фенотип на вероятна МСА. При единия, заболяването започва като допа-чувствителен акинети-чен паркинсонизъм, с добавяне на автономни нарушения и изразена атаксия впоследствие. При другия засегнат, заболяването започва с атаксия с ранно начало и добавяне на автономни нарушения и паркинсонизъм (лек) в рамките на 2 години (46). Генетичното изследване при това семейс-тво установява автозомно-доминантно унаследяване и изключва локусите SCA 1-3,6, 7,17 и SNCA.

При друго семейство, отново с автозомно-доминантен модел на унаследяване, са описани двама засегнати – баща (първоначално диагностициран като церебеларна корова атрофия, впоследствие с развитието на ортостатична хипотония) и дъщеря с вероятна МСА (40).

Автозомно-рецесивен модел на унаследяване при МСА е установен в четири японски семейства с множество засегнати членове (18).

Въпреки тези факти, опитите да се открият МСА-гени до момента са неуспешни. В редките фамилии с МСА не е изолиран до момента нито един Менделов ген. Единственият подтвърден рисков фактор до момента са накои SNCA вари-анти - идентифициран е рисков хаплотип (rs11931074) разпо-ложен между 4-ти интрон и 3 ̀края на SNCA. Не е ясно по какъв начин той оказва влияние, защото не е изолирана нито една патогенна мутация в региона (38).

Определена асоциация е установена с гени, свързани

с оксидативния стрес – SLC1A4, SQSTM1, EIF4EBPI (40), но резултатите от проучванията на този етап се интерпретират предпазливо. Проведен е и изчерпателен скрининг за търсене на генетични варианти на PARKIN и PINK-1 при сигурни случаи на МСА и не е идентифицирана нито една патогенна хомозиготна мутация (4). Подобен е резултатът и за MAPT и DBH локусите (9,37), ApoE (41), рецептор за IGF-1, цилиарен невротрофичен фактор (CFTN), HLA32, CYPIID, SCA-локусите (46).

КЛИНИКО – ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ NBIA

NBIA (Neurodegeneration with brain iron accumulation) включва група от двигателни нарушения, свързани с про-мени в железния метаболизъм. Паркинсонизъм е описан при мутации в гена за пантотенаткиназа 2 (PANK2-локус, 20р13). С тези мутации са свързани синдромите PKAN (пантотенат киназа–асоциирана невродегенерация) и HARP (хипопребеталипопротеинемия, акантоцитоза, пигментен ретинит и палидална дегенерация). Паркинсонизмът е характерен при късно начало (10-18г.), докато дистонията е характерен първоначален белег в млада възраст (преди 10г.) (26).

Мутациите G411R и T418M са асоциирани с фенотип на PKAN. Характеризират се с автозомно-рецесивно унасле-дяване, начало в ранна детска възраст, бърза прогресия и прояви на ригидност, дизартрия, спастичност, дистония, епилептични пристъпи, когнитивни нарушения (20). При начало в по-късна детска или юношеска възраст (атипични случаи) по-чести са речевите нарушения и психиатрични симптоми (депресия, импулсивност, емоционална лабил-ност). Описани са и няколко олигосимптомни генетично верифицирани случая, с начало между 23г. и 37г. с тремор на едната ръка с много бавна прогресия (1).

HARP се асоциира с мутацията R371X в PANK2-локуса и клинично се характеризира с прояви на паркинсонизъм, дистония, хореоатетоза и пигментен ретинит (26).

Напоследък, на базата на МРТ данни за отлагане на желязо в опашатото и лещовидното ядро при редкия пар-кинсонов синдром на Kufor-Rakeb дава основание той да се счита за форма на NBIA. Не е ясно дали това е находка при всички случаи на синдрома или само при мутации в ATP13A2 локуса (36). Характеризира се с ювенилен пар-кинсонизъм, деменция, пирамидни белези, минимиоклонуси, супрануклеарна погледна пареза, зрителни халюцинации и окулогирни дистонични спазми.

Описани са и две фамилии с дистония - допа-чувстви-телен паркинсонизъм, носители на хомозиготна мутация в PLA2G6 гена. Засегнатите индивиди са във втората или третата декада от живота, с бърза прогресия и прояви на атипична невроаксонална дистрофия – със засягане на походката, дистония, дизартрия, хиперрефлексия и пси-хиатрични нарушения (деменция, психози), данни за фрон-то-темпорална атрофия, без повишени нива на желязо в мозъка (48).

ТАУПАТИИ

Таупатиите представляват голям клас от невродегене-ративни заболявания, характеризиращи се с абнормни инт-рацелуларни отлагания на микротубул-асоцииран протеин тау. При нормални условия той се свързва към тубулина в нервните клетки, като промотира неговата полимериза-ция и стабилизира образуваните микротубули.

Tay протеинът се кодира от ген, разположен в 17 хромо-зома (MAPT, 17q21-22). МАРТ съществува в два хаплотипа – Н1 и Н2, които са инверсионни полиморфизми. Н1-хапло-тип е генетичен рисков фактор при първичните таупатии


ПСП и КБД, както и при синуклеинопатията ПБ, въпреки че при последната не се установяват тау-позитивни отла-гания. Обратно, той не е рисков фактор за БА (вторична таупатия) (8).

Тау протеинът съществува в 6 изоформи - резултат от алтернативен сплайсинг на екзони 2,3 и 10, като приблизи-телно половината имат 3 свързващи домейна (3R), а оста-налите - 4 (4R). При хората, само 3R тау се експресира във феталните стадии. С развитието на организма, се добавя и 4R, като при възрастни отношението 3R)4R е приблизи-телно 1/1. До момента са идентифицирани над 38 мутации в МАРТ гена. Около 50% от тях редуцират способността на тау да взаимодейства с микротубулната система. Останалите, засягащи сплайсинга на екзон 10, водят до свръхпродукция на 4R и нарушават нормалното съотно-шение между 3R)4R изоформите. Механизмът, по който се регулира този генетичен процес все още е обект на про-учвания. Все по-важна се оказва ролята на т. нар. микро-рибонуклеинови киселини (miRNAs) като основен фактор в посттранскрипционната регулация на генната експресия, включително на алтернативния сплайсинг. Доказно е, че определени miRNAs регулират съотношението 3R/4R в невроните – това са: miR-124, miR-9, miR-132 и miR-137. Следователно, при нормален MAPT локус, би следвало да се търси дефект в miRNAs. По нови данни, такъв е устано-вен при miRNA-132 в случаи на спорадична ПСП (34).

Таупатиите засягат предилекционно коровите (особено фронталните) отдели и свързаните с тях субкортикални системи. Характеризират се с различно изразени когни-тивни нарушения (памет, екзекутивни функции, афазии, апраксии и др.), поведенчески и двигателни нарушения (лек до умерен паркинсонизъм) (11).

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ ПРОГРЕСИВНА СУПРАНУКЛЕАРНА ПАРЕЗА (ПСП)

Прогресивната супрануклеарна пареза се характеризира с поведенчески промени, чести падания, аксиална ригид-ност, вертикална супрануклеарна погледна пареза, брадики-незия и когнитивен спад. Два основни клинични варианта са описани: синдром на Richardson (ПСП-РС), с водеща окуло-моторна симптоматика и ПСП-Паркинсонизъм (ПСП-П) - с водещи постурална нестабилност с чести падания и повденчески промени.

ПСП е първична таупатия и се свързва с полиморфизми в МАРТ локуса и МАРТ Н1 хаплотип. Описани са редки фамилни случаи, с автозомно-доминантен модел на унасле-дяване, ранно начало и изразени поведенчески промени (33). При една фамилия е описана мутацията S305S при която коровите отдели са сравнително съхранени, за сметка на екстензивна тау-патология в базалните ганглии. Двама от засегнатите членове са с картината на деменция, като впоследствие се добавят вертикална погледна пареза и екстрапирамидни белези. При третия заболяването дебю-тира с дистония на лявата ръка, дизартрия, а по-късно и супрануклеарна погледна пареза и чести падания (35).

Ролята на други гени все още е в процес на проучване. По последни данни, гените STX6, EIF2AK3 и MOBP са рискови фактори при ПСП. STX6 кодира SNARE-протеина синтаксин 6, който катализира фузията на интрацелулар-ните везикули с мембранни структури и има отношение в транспорта на дефектни протеини от ендоплазмения ретикулум към лизозомите, където те се смилат. EIF2AK кодира PERK протеин, който се активира при акумулира-нето на дефектни протеини в ендоплазмения ретикулум и инхибира синезата на нови протеини, осигурявайки време за разграждането на вече натрупаните. MOBP протеина е с

висока експресия в мозъчния ствол и церебелума и неговата дисфункция води до нарушения в миелиновата обвивка на олигодендроцитите (16).

КЛИНИКО – ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ КОРТИКОБАЗАЛНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ (КБД)

КБД протича с обикновено асиметричен паркинсони-зъм, лек до умерено изразен дементен синдром, идеомо-торна апраксия, афазия, миоклонии, дистония, симптом на чуждия крайник. Ролята на генетични фактори за възник-ване на КБД се подкрепя от идентифицирането на много редки фамилни случаи.

Мутацията P301S в МАРТ класически е свързвана с фенотипа на фронто-темпорална деменция –паркинсони-зъм (ФТДП-17) с начало в късна възраст и агресивен ход. Bugiani et al. описват семейство с Р301S мутация в екзон 10 на тау гена и двама засегнати: мъж, с картината на фронтотемпорална деменция и неговия син с клиниката на КБД, което демонстрира два напълно различни фенотипа, при един и същи генотип. И при двамата е налице ранно начало и много бърза прогресия (5).

Подобен случай е описан и при семейство от еврейско-алжирски произход. Четирима от засегнатите членове са с фенотип на ФТДП, а двама на КБД, с допа-чувствите-лен паркинсонизъм (брадикинезия, ригидност, статичен тремор на долните крайници, постурална нестабилност), вертикална погледна пареза, дистония, асиметрична конс-труктивна апраксия (7).

Фенотип на КБД е описан и при мутации в програну-линовия ген (GRN, 17q21.31), с прояви на паркинсонизъм, конструктивна апраксия, сетивни нарушения, апатия, редукция на спонтанността и др. (25).

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ ФРОНТОТЕМПОРАЛНА ДЕМЕНЦИЯ –

ПАРКИНСОНИЗЪМ (ФТДП-17)

Касае се за автозомно–доминантна форма на фронто-темпорална деменция (ФТД), която обикновено съчетава поведенчеки, когнитивни промени и паркинсонизъм, с нача-ло около 45-65 годишна възраст. Асоциира се с missence и сплайсинг мутации в гена за микротубул – асоцииран протеин тау (МАРТ) и се характеризира с изключително широк фенотипен спектър.

Няколко мутации в МАРТ са свързани с ФТДП-17 с много ранно начало. Например S356T клинично се проявява в трето-то десетилетие, с проминентни поведенчески и психиатрич-ни промени (първоначална диагноза – шизофрения) (29). При мутацията P301S (хаплотип Н1/Н1), е наблюдаван фенотип на ранен паркинсонизъм, а при Н1/Н2 – на изявени личносто-ви промени (3). При полско семейство с P301L мутацията в МАРТ е описан фенотип с допълнителен едностранен статичен тремор и хемипространствено неглижиране (30). Друга мутация – К317М допълва фенотипното разнообразие с дизартрия, пирамидни белези, амиотрофия, в допълнение към паркинсонизъм и късни когнитивни нарушения (50).

В заключение, редица други редки фамилни и спорадични заболявания могат да се проявят с паркинсонизъм и раз-лични атипични клинични характеристики. Нозологичната класификация на тези синдроми не винаги е лесна – при някои от тях съществува значително клинично и патоло-гично припокриване. Въпреки, че повечето от случаите са спорадични, прогресът на молекулярната генетика прави възможна нозолгичната класификация, чрез идентифицира-нето на причините за редките моногенни варианти.



1. Aggarwal, A., Schneider, S., Houlden, H. et al. Indian-subcontinent NBIA: unusual phenotypes, novel PANK2 mutations, and undetermined genetic forms. Mov Disord., 2010, 25, 1424–1431.

2. Atkinson, A., Singleton, A., Steward, A. et al. CYP2D6 is associated with Parkinson’s disease but not with dementia with Lewy Bodies or Alzheimer’s disease. Pharmacogenetics, 1999, 9, 31-35.

3. Baba, Y., Baker, M., Le Ber, I. et al. Clinical and genetic features of families with frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 with a P301S tau mutation. J Neural Transm., 2007, 114, 947-950.

4. Brooks, J., Houlden, H., Melchers, A. et al. Mutational analysis of parkin and PINK1 in multiple system atrophy. Neurobiol. Aging, 2011, 32, 548.

5. Bugiani, O., Murrell, J., Giaccone, G. et al. Frontotemporal dementia and corticobasal degeneration in a family with a P301S mutation in tau. J Neuropathol Exp Neurol, 1999, 58, 667-677.

6. Carrillo García, F., Gil Néciga, E., Alberca, R. et al. Apolipoprotein E4 in dementia with Lewy bodies. Neurologia, 2008, 23, 152-156.

7. Casseron, W., Azulay, J., Guedj, E. et al. Familial autosomal dominant cortico-basal degeneration with the P301S mutation in the tau gene: an example of phenotype variability. Journal of Neurology, 12, 2005, 252, 1546-1548.

8. Chartier- Harlin, M., Kachergus, J., Roumier, C. et al. Alpha-Synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson`s disease. The Lancet Neurology, 2004, 364, 1167-1169.

9. Cho, S., Kim, C., Cubells, J. et al. Variations in the dopamine beta-hydroxylase gene are not associated with the autonomic disorders, pure autonomic failure, or multiple system atrophy. Am. J. Med. Genet., 2003, 120A, 234–236.

10. Colosimo, C., Hughes, A., Kilford, L. et al. Lewy body cortical involvement may not always predict dementia in Parkinson`s disease. J. Neurol Neurosurg Psichiatry, 2003, 74, 852-856.

11. Cummings, J., Hardy, J., Poncet, M. Genotype – Proteotype – Phenotype in Neurodegenerative diseases. Springer, 2005.

12. Ericsen, J., Zehr, C., Lewis, J. Biologic models of neurodegenerative disorders. Handbook of clinical neurology, 89, 2008,174-188.

13. Fredenburg, R., Rospigliosi, C., Meray, R. et al. The impact of the E46K mutation on the properties of α-synuclein in its monomelic and oligomeric states. Biochemistry,46, 2007, 24, 7107–7118.

14. Galvin, J., Uryu, K., Lee, V., Trojanowski, J. Axon pathology in Parkinson’s disease and Lewy body dementia hippocampus contains α-, β-, and γ-synuclein. Proc Natl Acad Sci USA, 96, 2009, 23, 13450–13455.

15. Gregory, А., Hayflick, S. Genetics of Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Curr Neurol Neurosci Rep. 2011, 11, 254–261.

16. Günter, U., Nadine, M., Dennis, W. Identification of common variants influencing risk of the tauopathy progressive supranuclear palsy. Nature genetics,43, 2011, 7, 699.

17. Gwinn, K., Devine, M., Jin, L. et al. Clinical features, with video documentation, of the original familial lewy body Parkinsonism caused by α-synuclein triplication (Iowa kindred). Mov Disord., 2011, 26, 2134-2136

18. Hara, K., Momose, Y., Tokiguchi, S. et al. Multiplex families with multiple system atrophy. Arch. Neurol. 2007, 64, 545–551.

19. Hardy, J., Lewis, P., Revesz, T. et al. The genetics of Parkinson’s syndromes: a critical review. Current Opinion in Genetics and Development, 19, 2009, 3, 254–265.

20. Hayflick S., Westaway, S., Levinson, B. Genetic, Clinical, and Radiographic Delineation of Hallervorden–Spatz Syndrome. The New England Journal of medicine, 2003, 348, 33-40.

21. Ishikawa, A., Piao, Y., Miyashita, A. et al. A mutant PSEN1 causes dementia with Lewy bodies and variant Alzheimer`s disease. Ann Neurol, 57, 2005, 429-434.

22. Kawamoto, Y., Kobayashi, Y., Suzuki, Y. et al. Accumulation of HtrA2/Omi in neuronal and glial inclusions in brains with alpha-synucleinopathies. J Neuropathol Exp Neurol., 2008, 67, 984-993.

23. Kobayashi, S., Tateno, M., Park, T.W. еt al. Apolipoprotein E4 Frequencies in a Japanese Population with Alzheimer’s Disease and Dementia with Lewy Bodies. PLoS One, 2011, 6, e18569.

24. Lane, R., He, Y., Morris, C. еt al. BuChE-K and APOE epsilon4 allele frequencies in Lewy body dementias, and influence of genotype and hyperhomocysteinemia on cognitive decline. Mov Disord., 2009, 24, 392-400.

25. Le Ber, I., Camuzat, A., Hannequin, D. et al. Phenotype variability in progranulin mutation carriers: a clinical, neuropsychological, imaging and genetic study. Brain, 131, 2008, 3, 732-746.

26. Маdhavi, T. Neurodegeneration with brain iron accumulation. Parkinson`s disease and movement disorders, 2007, 20, 246-253.

27. Mata, I., Samii, A., Schneer, S. al. Glucocerebrosidase gene mutations: a risk factor for Lewy body disorders. Arch Neurol.,

2008, 65, 379-382.28. Meeus, B., Nuytemans, K., Pals, P. et al. Comprehensive genetic

and mutation analysis of familial dementia with Lewy bodies linked to 2q35-q36. J Alzheimers Dis., 2010, 20, 197-205.

29. Momeni, P., Wickremaratchi, M., Bell, J. et al. Familial early onset frontotemporal dementia caused by a novel S356T MAPT mutation, initially diagnosed as schizophrenia. Clin Neurol Neurosurg., 2010, 112, 917-920.

30. Narożańska, E., Jasińska-Myga, B., Sitek, E. et al. Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17--the first Polish family. Eur J Neurol., 2011, 18, 535-537.

31. Nee, L., Gomez, M., Dambrosia, J. et al. Environmental-occupational risk factors and familial associationsin multiple system atrophy: a preliminary investigation. Clin. Auton. Res., 1991, 1, 9–13.

32. Ono, K., Ikeda, T., Takasaki, J. et al. Familial Parkinson disease mutations influence α-synuclein assembly. Neurobiol Dis., 2011, 43, 715-724.

33. Rohrer, J., Paviour, D., Vandrovcova, J. et al. Novel L284R MAPT Mutation in a Family with an Autosomal Dominant Progressive Supranuclear Palsy Syndrome. Neurodegener Dis., 2011, 8,149-152.

34. Smith, P., Delay, C., Girard J et al. MicroRNA-132 loss is associated with tau exon 10 inclusion in progressive supranuclear palsy. Human Molecular Genetics, published online 2011

35. Stanford, P., Halliday, G., Brooks, W. et al. Progressive supranuclear palsy pathology caused by a novel silent mutation in exon 10 of the tau gene. Expansion of the disease phenotype caused by tau gene mutations Brain, 123, 2000, 5, 880-893.

36. Schneider, S., Paisan-Ruiz, C., Quinn, N. et al. ATP13A2 mutations (PARK9) cause neurodegeneration with brain iron accumulation. Mov Disord., 2010, 25, 979–984.

37. Segarane, B., Li, A., Paudel, R. et al. Glucocerebrosidase mutations in 108 neuropathologically confirmed cases of multiple system atrophy. Neurology, 2009, 72, 1185–1186.

38. Scholz, S., Houlden, H., Schulte, C. et al. SNCA variants are associated with increased risk for multiple system atrophy. Ann. Neurol., 2009, 65, 610–614.

39. Singleton, A., Farrer, M., Johnson, J. et al. Alpha-Synuclein locus triplication causes Parkinson`s disease. Science, 2003, 302, 841.

40. Soma, H., Yabe, I., Takei, A. et al. Heredity in multiple system atrophy. J. Neurol. Sci., 2006, 240, 107–110.

41. Stemberger, S., Scholz, S., Wenning, G. et al. Genetic players in multiple system atrophy: unfolding the nature of the beast. Neurobiol Aging, 2011, 32, 1924-1925.

42. Tsuang, D., Dalan, A., Eugenio, C. et al. Familial dementia with lewy bodies: a clinical and neuropathological study of 2 families. Arch Neurol., 2002, 59, 1622-1630.

43. Vanacore, N. Epidemiological evidence on multiple system atrophy. J. Neural Transm., 2005, 112, 1605–1612.

44. Wenning, G., Trison, F., Ben Shlomo, Y. et al. Multiple system atrophy: a review of 203 pathologically proven cases. Mov Disord., 2003, 12, 133-147.

45. Wenning, G., Wagner, S., Daniel, S., Quinn, N. Multiple system atrophy: sporadic or familial. Lancet., 1993,342, 681.

46. Wullner, U., Abele, M., Schmitz-Huebsch, T. et al. Probable multiple system atrophy in a German family. J Neurol Neurosurg Psyshiatry, 2003, 75, 924-925.

47. Yabe, I., Soma, H., Takei, A. et al. MSA-C is the predominant clinical phenotype of MSA in Japan: analysis of 142 patients with probable MSA. J Neurol Sci., 2006, 249, 115-121.

48. Yoshino, H., Tomiyama, H., Tachibana, N. et al. Phenotypic spectrum of patients with PLA2G6 mutation and PARK14-linked parkinsonism. Neurology., 2010, 75, 1356-1361.

49. Zarranz, JJ., Alegre, J., Gómez-Esteban, JC. et al. The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia. Ann Neurol., 2004, 55, 164-173.

50. Zarranz, JJ., Ferrer, I., Lezcano, E. et al. A novel mutation (K317M) in the MAPT gene causes FTDP and motor neuron disease. Neurology, 2005,64,1578-1585.

51. Zhu, X., Babar, A., Siedlak, S. et al. LRRK2 in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Mol Neurodegener., 2006,1, 17.

52. Zimprich, A., Biskup, S., Leitner, P. et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron, 2004, 44, 601-607.

Адрес за кореспонденция:Д-р Радка ПавловаУМБАЛ „Александровска” К-ка по НеврологияБул. „Г. Софийски”1, София 1431Тел: 0893564375e-mail: [email protected]


SUMMARY

CLINICAL-GENETIC CORRELATIONS IN NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH PARKINSONISM – PARKINSON`S DISEASER.Pavlova1, R.Kaneva2, М.Petrova1, L.Traykov1

1Department of Neurology, Alexandrovska Hospital, Medical University, Sofia, Bulgaria

2Molecular Medicine Centre and Department of Medical Chemistry and Biochemistry, Medical University, Sofia,

BulgariaParkinsonian syndrome is caused by degeneration of

dopaminergic neurons in substantia nigra and is characterized by tremor, rigidity, bradykinesia, hypo-)akinesia and postural instability. In about 80% of cases it is a clinical feature of Parkinson`s disease (PD). The rest are so called Atypical parkinsonian syndromes.

While a role of genetics in PD has been established, the weight and the mode of this contribution are still largely unknown. To date, sixteen PARK loci have been identified - some of them related to monogenic forms of PD: SNCA (4q21-23), LRRK2 (12p11.2-q13.1), PARKIN (6q5.2-q27), DJ-1(1p36), PINK1(1p36) and ATP13A2. The role of many others is still unknown.

More apparent role of genetics is observed in juvenile-onset (<21yrs), young-onset (21-40yrs) and familial cases. In contrast, only about 2-3% of late-onset)sporadic PD has known genetic cause.

KEYWORDS: genes, clinical features, Parkinsonism, PD

РЕЗЮМЕ

Паркинсонизмът се дължи на дегенерация на допами-нергични неврони в субстанция нигра и се характеризира с тремор, ригидност, брадикинезия, хипо-)акинезия и постурална нестабилност. В около 80% от случаите се касае за Паркинсонова болест (ПБ), а в останалата част – за Aтипични паркинсонови синдроми.

Ролята на генетичните фактори при ПБ е устано-вена, макар че величината на техния принос и начина на тяхното унаследяване е все още обект на проучвания. До сега са изолирани 16 PARK локуса, като мутации в поне шест гена се свързват с моногенни форми на заболяването: SNCA (4q21-23), LRRK2 (12p11.2-q13.1), PARKIN (6q5.2-q27), DJ-1(1p36), PINK1(1p36) и ATP13A2. Значението на десетки други гени все още се проучва.

Особено често мутации в посочените гени се изо-лират при начало на ПБ в ювенилна (<21г.) и в млада възраст (<41г.), както и при фамилните случаи. За срав-нение, едва 2-3% от ПБ с късно начало)спорадични са с идентифициран генетичен дефект.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: генетична и клинична хетероген-ност, Паркинсонизъм, Паркинсонова болест

Паркинсоновият синдром се дължи на дегенерация на допаминергични неврони в субстанция нигра и се изявява с тремор, ригидност, брадикинезия и постурална неста-билност. В около 80% от случаите се касае за Болест на Паркинсон (ПБ), а в останалата част – за Атипични паркинсонови синдроми (АПС).

Болестта на Паркинсон е второто по честота нев-родегенеративно заболяване, след Болест на Алцхаймер. Освен с наличието на паркинсонов синдром, се харак-теризира и с немоторни белези – напр. когнитивни нарушения, автономна дисрегулация, нарушения в съня и невропсихиатрични симптоми (6). Обикновено забо-ляването е спорадично, но са описани и фамилни случаи, като според едно проучване 10-15% от пациентите с ПБ съобщават за родственик от първа степен с подобно двигателно нарушение (38).

В международен мащаб се изследва ролята на десетки гени за възникването на ПБ. До момента са иденти-фицирани 16 PARK локуса, свързани със заболяването. Mутации в част от тях могат да причинят моногенни форми (3), които са вероятно около 5-10% от тотална-та популация на ПБ пациентите (7).

При фамилните случаи с автозомно-рецесивен модел на унаследяване са установени промени в гените PARKIN (PARK2, 6q5.2-q27), DJ-1 (PARK7, 1p36.23), PINK1 (PARK6, 1p36.12) и ATP13A2 (PARK9). При случаите с автозомно-доминантен модел на унаследяване са изоли-рани мутации в гените SNCA (PARK1, PARK4, 4q21-23), LRRK2 (PARK8, 12p11.2-q13.1) и локус 2р13 (PARK3).

Известно е, че ПБ е не само генетично, но и клинично хетерогенно заболяване, в зависимост от началната възраст, преобладаващите двигателни нарушения (т. нар. моторен подтип), скоростта на прогресия и нали-чието на допълителни симптоми ( когнитивни, авто-номни, невропсихиатрични).

От гледна точка на началната възраст на ПБ, според Crosiers et al. (7) e установена водеща роля на гените ATP13A2, FBXO7 и PLA2G6 при ювенилен дебют (<21г). При начало в млада възраст (21-40г.) по-често се изоли-рат мутации в PARKIN, PINK1, DJ-1 и SNCA. Начало след 41 годишна възраст (, а също и при някои случаи в млада възраст) е характерно предимно за мутации в LRRK2. Друга публикация изтъква ролята на LRRK2, SNCA, GBA и EIF4G1 гените при случаи на ПБ в късна възраст, с типична Lewy body патология (26).

Според моторния подтип ПБ класически се разделя на предимно треморна и предимно брадикинетично-ригид-на форма. Освен тях някои автори обособяват още един вариант – със засягане на походката и постурална нес-табилност (PIGD - postural instability and gait

Disturbance) (15). Счита се,че треморната форма по-често е с позитивна фамилна история за тремор, има тенденция за по-ранен дебют и по-бавна прогресия (31).

ОбзорKЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ

НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРОТИЧАЩИ С ПАРКИНСОНИЗЪМ – БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН

Р. Павлова1, Р. Кънева2, М. Петрова1, Л. Трайков1

1Клиника по Неврология, МБАЛ „Александровска”, МУ-София2Център по Молекулна Медицина и Катедра Медицинска Химия и Биохимия, Медицински Университет, София


Брадикинетично-ригидната и PIGD формите показват тенденция към по-късен дебют, по-бърза прогресия и ранни постурални нарушения (15).

В допълнение, през 2009г. Van Rooden и сътр., прилагай-ки различни оценъчни скали при пациенти с ПБ обособяват четири моторни фактора - треморен, брадикинетично-ригиден и два аксиални. Единият аксиален фактор включва промени в стойката, походката и постурална нестабил-ност. Той показва асоциация с възрастта и когнитивния статус. Другият аксиален фактор включва freezing-фено-мен, говорни и гълтателни нарушения. Той показва връзка с допаминергичната терапия и нейните усложнения. И двата аксиални фактора не показват значителна връзка с демографски и други характеристики (36).

До момента не е ясно значението на подтиповете при отделните генетични и спорадични форми. Не е ясно и дали отделните подтипове имат различна пато-генеза или представляват континуум на едно цяло (36). Невропатологично, класическата ПБ се характеризира със загуба на нигростриарни допаминергични неврони и алфа-синуклеин позитивни телца на Lewy в околните неврони. Някои моногенни форми нямат тази типична Lewy body патология. Все още не е уточнено дали те са разновидности на синуклеинопатиите или отделни заболявания с паркинсонов фенотип (7).

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ ПБ С НАЧАЛО ПРЕДИ 21 ГОДИШНА ВЪЗРАСТ

Обикновено се касае за фамилни случаи на ПБ, при които освен тенденцията за по-ранен дебют, по-често се наблюдава и изявен атипизъм на заболяването, с ранни когнитивни нарушения и пирамидни белези (7). Според Crosiers et al. (7) e установена водеща роля на гените ATP13A2, FBXO7 и PLA2G6 в тази възрастова група.

Мутациите в гена ATP13A2 могат да протекат с прояви на типичен (39) или по-често атипичен пар-кинсонизъм (30) - с когнитивни нарушения, пирамидни белези, минимиоклонуси, халюцинации, вертикална пог-ледна пареза, окулогирни дистонични спазми и др. (т. нар. синдром на Kufor-Rakeb). Наблюдавано е известно сходс-тво между ATP13A2 фенотипа и пантотенаткиназната недостатъчност (NBIA type I), с МРТ данни за отлагане на желязо в базалните ганглии. До момента няма описа-на невропатологична находка (30).

Мутации в гените PLA2G6, FBXO7 и Spatascin (SPG11) се характеризират със сходен на ATP13A2 фено-тип - с бързо прогресиращ паркинсонизъм в млада въз-раст, първоначално добър допа-отговор, бързо развитие на деменция и допа-резистентност. FBXO7 случаите показват по-голямо клинично сходство с паркиновия тип паркинсонизъм (PARK2). PLA2G6 и АТР13А2 случаи-те са с по-тежко протичане – с по-сериозна инвалидиза-ция, трудности в преглъщането, дистонии и пирамидни белези (7, 27).

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ ПБ С НАЧАЛО МЕЖДУ 21- 40 ГОДИНИ

В тази възрастова група, при наличието на бавна прогресия, добър допа-отговор и ранно развитие на моторни флуктуации по-често се изолират мутации в гените PARKIN, PINK1 и DJ-1. Бързата прогресия на паркинсоновия синдром и ранната поява на когнитивни нарушения са характерни за мутации в SNCA (7).

По литературни данни, мутации в паркиновия ген (PARKIN) са водеща причина, особено при фамилии с автозомно-рецесивен модел на унаследяване (14, 21).

Според различни публикации при 40-50% от фамилните случаи с ювенилно начало и 10-18% от спорадичните с начало около 40г. се откриват мутации в PARKIN-гена (7,21). Описани са етнически разлики (43).

Паркин-свързаният паркинсонизъм се характеризира с широк набор от фенотипове, включително и атипични форми, но като цяло има начало в млада възраст, често сравнително симетрично засягане, бавен клиничен ход, добър допа-отговор и обикновено съхранени когнитивни функции (21). Началото може да бъде с леко изразени тремор, ригидност, брадикинезия (14). Често предста-вени са: дистония на долен крайник, ранна постурална нестабилност, freezing феномен, хиперрефлексия, пове-денчески и психиатрични нарушения (тревожност, пси-хози, панически атаки, депресия, обсесивно-компулсивни разстройства и др.), които могат да предшестват паркинсонизма (16,21,42). Чести са и допа-индуцираните дискинези (40). Понякога се наблюдават спонтанни коле-бания в паркинсоновите симптоми, с подобряване след сън (14). Описани са следните тенденции: при носителс-тво на единични хетерозиготни мутации - сравнително по-късно начало, по-изразена асиметрия, по-чести допа-индуцирани флуктуации и дистонии; при по-ранно начало (мутация във функционално важен район) – по-бавна еволюция (21). Описани са хетерозиготни носители, без екстрапирамидни, но с изявени психиатрични симптоми (16). Наблюдават се и по-редки случаи, на съчетание с цервикална дистония, автономна дисфункция, пери-ферна невропатия (16), но като цяло дизавтономията, ортостатичната хипотония и инконтиненцията на урина не са характерни. При повечето невропатологични изследвания не е установена Lewy body патология (23).

Други случаи на автозомно-рецесивно унаследяване се установяват при мутации в PINK1 – 3.7- 8.9% (1,20). Последните проучвания подчертават общата роля на PINK1 и PARKIN при автофагичното отстраняване на увредени митохондрии – митофагия. Вероятно това би обяснило доста сходните клинични характеристи-ки на иначе генотипно различния (PINK1 и PARKIN) паркинсонов синдром (24). Според някои публикации, хаплоинсуфициентност на PINK1 може да бъде рисков фактор за ПБ (18). Заболяването се характеризира с бавна прогресия на паркинсоновия синдром и обикновено с добър допа-отговор (17). Може да се наблюдават дис-тонии на долните крайници. В последните години има публикации и за наличието на психиатрични и когнитив-ни нарушения, като част от фенотипа на заболяването (9). Освен това носителите на PINK1- мутации по-често развиват допа-индуцирани дискинезии и по-рядко имат постурален тремор (25), в сравнение с LRRK2. До момента е изследван невропатологично един пациент – установени са промени като при идиопатична ПБ, с изкл. на съхранения locus ceruleus (29).

DJ-1 е друга автозомно-рецесивна форма на ПБ в млада възраст и въпреки, че заедно с PINK1 и PARKIN имат общи патофизиологични пътища, свързани с мито-хондриалните функции, са налице субклинични различия по отношение на хетерозиготното носителство: ради-оизотопни изследвания на допаминовия транспортер при едно изследване не показва допаминергичен дефицит при хетерозиготите по DJ-1. Описани са фамилии с паркин-сонизъм с добър допа-отговор, наличието на дистонии, както и поведенчески и психични нарушения (4,5). Друга публикация описва случай на DJ-1- мутация при семейст-во с паркинсонизъм, деменция и амиотрофична латерална склероза (2). Хаплоинсуфициентността на DJ-1 е малко вероятна да води до повишен риск от деменция (37).


КЛИНИКО – ГЕНЕТИЧНИ КОРЕЛАЦИИ ПРИ ПБ С НАЧАЛО СЛЕД 40ГОДИНИ

LRRK мутациите са най-чести в тази възрастова група (22). Не се наблюдават разлики в клиничното протичане при хомозиготни и хетерозиготни варианти на най-честата мутация G2019S (35). LRRK2 паркинсо-низмът протича подобно на идиопатичната ПБ: с бавно прогресиращ асиметричен тремор в покой)брадикинезия, ригидност, постурална нестабилност, freezing-феномен и също подобна честота на немоторните прояви (10).

В литературата са описани и други фенотипни про-яви на LRRK2 мутациите: дифузна болест с телца на Lewy (DLBD), мултисистемна атрофия (МСА), прог-ресивна супрануклеарна пареза (ПСП) и амиотрофична латерална склероза (АЛС) (35).

LRRK2 има две важни характеристики: едната е, че мутацията G2019S се наблюдава както при спорадични, така и при фамилни случаи (11), с приблизително еднаква честота (19), като при определени етноси тя е много по-честа - 30-40% от фамилните и спорадични случаи в Северна Африка и 10-30% от случаите на паркинсонизъм при евреите Ашкенази (13); втората е, че измежду мно-гобройните генетични варианти на ПБ, LRRK2 наподо-бява най-много идиопатична ПБ (12).

Мутациите в гена за алфа-синуклеин (SNCA) са редки, но безспорно свързани с патогенезата на фамилния (автозомно-доминантен) и спорадичен паркинсонизъм. Точковите мутации (PARK1) са много редки и често са с изявена деменция и по-ранно начало, в сравнение със спорадичната ПБ. Дупликациите и трипликациите на участък, обхващащ 1-33 гена (PARK4) показват, че тежестта на фенотипа зависи от генната доза (32,33). Дупликациите протичат с клиника близка до идиопа-тична ПБ, като са описани и няколко случая на деменция и по-агресивен ход (28).

Трипликациите са по-редки от дупликациите и обик-новено протичат като ранна ПБ, с по-бърза прогресия, изразена деменция и дизавтономия или клиниката на деменция с телца на Lewy. Има публикации, че дори някои полиморфизми на единични нуклеотиди (SNP) в този ген, които са често срещани, са рискови фактори за ПБ (8).

Посочените гени, в които са открити мутации свързани с ПБ, в нормално състояние кодират протеини с важни функции в нервните клетки. Например DJ-1 е пептидаза, която действа и като редокс-чувствите-лен шаперон, сензор за оксидативен стрес. DJ-1 заедно с митохондриалната серин )треонин протеин киназа (PINK1) се свързва с митохондриалните функции и предпазва невроните от оксидативен стрес и апоптоза. PARKIN e Е3 убиквитин лигаза, свързана със системите за протеолиза на нефункционални митохондрии. LRRK2 е мултифункционален протеин с протеин киназна актив-ност, с множество домейни, вероятно регулиращ въз-лови биохимични пътища, ATP13A2 е трансмембранен йонен транспортер, а SNCA е вероятно свързан с везику-ларния транспорт и невроналната пластичност.

Установяването на клинико-генетични корелации при ПБ има важно значение за определяне на конкретни подлежащи патобиохимични механизми и търсене на начини за тяхното повлияване. Това би дало възможност за разработването на методи за по-ранна диагностика и индивидуализиране на терапевтичния подход. Също така, установяването на моногенни форми на ПБ би дало възможност и за по-точна оценка на ролята на фак-торите на средата за развитие на заболяването.

ЛИТЕРТУРА

1. Albanese, A., Valente, E., Romito, L. et al. The PINK1 phenotype can be indistinguishable from idiopathic Parkinson disease. Neurology, 2005, 64, 1958-1960.

2. Annesi, G., Savettieri, G., Pugliese, P. et al. DJ-1 mutations and parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis complex. Ann Neurol., 2005, 58, 803-807.

3. Bekris, L., Mata, I., Zabetian, C. The genetics of Parkinson disease. Geriatr Psychiatry Neurol., 2010, 23, 228-242.

4. Bonifati, V., Rizzu, P., Squitieri, F. et al. DJ-1 (PARK7), a novel gene for autosomal recessive, early onset parkinsonism. Neurol Sci., 2003, 24, 159-160.

5. Bonifati, V., Rizzu, P., Van Baren, M. еt al. Mutations in the DJ-1 Gene Associated with Autosomal Recessive Early-Onset Parkinsonism. Science, 2003, 299, 5604, 256-259.

6. Chaudhuri, K., Healy, D., Schapira, A. Nonmotor symptoms of Parkinson disease: diagnosis and management. Lancet Neurology, 5, 2006, 235-245.

7. Crosiers, D., Theuns, J., Cras, P., Van Broeckhoven, C. Parkinson disease: Insights in clinical, genetic and pathological features of monogenic disease subtypes. Journal of Chemical Neuroanatomy, 42, 2011, 131-141.

8. Edwards, T., Scott, W., Almonte, C. et al. Genome-wide association study confirms SNPs in SNCA and the MAPT region as common risk factors for Parkinson disease. Ann Hum Genet., 2010, 74, 97-109.

9. Ephraty, L., Porat, O., Israeli, D. et al. Neuropsychiatric and cognitive features in autosomal-recessive early parkinsonism due to PINK1 mutations. Mov Disord., 2007, 22, 566-569.

10. Farrer, M., Ross O. LRRK2-Related Parkinson Disease. Gene Reviews, 2010, 1993-2006.

11. Gandhi, P., Chen, S., Wilson-Delfosse, A. Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2): a key player in the pathogenesis of Parkinson’s disease. J Neurosci Res., 2009, 87, 1283-1295.

12. Haugarvoll, K., Wszolek, Z. Clinical features of LRRK2 parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord., 2009, 3, S205-208.

13. Illarioshkin, S., Shadrina, M., Slominsky, P. et al. A common leucine-rich repeat kinase 2 gene mutation in familial and sporadic Parkinson’s disease in Russia. Eur J Neurol., 2007, 14, 413-417.

14. Ishikawa, A., Tsuji, S. Clinical analysis of 17 patients in 12 Japanese families with autosomal-recessive type juvenile parkinsonism. Neurology, 1996, 47, 160-166.

15. Jankovic, J. Progression of Parkinson disease: are we making progress in charting the course? Arch Neurol., 2005, 62, 351-352.

16. Khan, N., Graham, E., Critchley, P. et al. Parkin disease: a phenotypic study of a large case series. Brain, 2003, 126, 1279-1292.

17. Klein, C., Djarmati, A., Hedrich, K. et al. PINK1, Parkin, and DJ-1 mutations in Italian patients with early-onset parkinsonism. Eur J Hum Genet., 2005, 13, 1086-1093.

18. Kumazawa, R., Tomiyama, H., Li, Y. et al. Mutation analysis of the PINK1 gene in 391 patients with Parkinson disease. Arch Neurol., 2008, 65, 802-808.

19. Lesage, S., Janin, S., Lohmann, E. et al. LRRK2 exon 41 mutations in sporadic Parkinson disease in Europeans. Arch Neurol., 2007, 64, 425-430.

20. Li, Y., Tomiyama, H., Sato, K. et al. Clinicogenetic study of PINK1 mutations in autosomal recessive early-onset parkinsonism. Neurology, 2005, 64, 1955-1957.

21. Lohmann, E., Periquet, M., Bonifati, V. et al. How much phenotypic variation can be attributed to parkin genotype? Ann Neurol., 2003, 54, 176-185.

22. Mata, I., Wedemeyer, W., Farrer, M. et al. LRRK2 in Parkinson’s disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci., 2006, 29, 286-293.

23. Mori, H., Kondo, T., Yokochi, M. et al. Pathologic and biochemical studies of juvenile parkinsonism linked to chromosome 6q. Neurology, 1998, 890-892.

24. Myhre, R., Steinkjer, S., Stormyr, A. et al. Significance of the parkin and PINK1 gene in Jordanian families with incidences of young-onset and juvenile parkinsonism. BMC Neurol., 2008, 8, 47.

25. Nishioka, K., Kef,i M., Jasinska-Myga, B. et al. A comparative study of LRRK2, PINK1 and genetically undefined familial Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010, 81, 391-395.

26. Obeso, J., Rodriguez-Oroz, M., Goetz, C. et al. Missing pieces in the Parkinson`s disease puzzle. Nature Medicine 2010, 16, 653-661.

27. Paisán-Ruiz, C., Guevara, R., Federoff, M. et al. Early-onset L-dopa-responsive parkinsonism with pyramidal signs due to ATP13A2, PLA2G6, FBXO7 and spatacsin mutations. Mov Disord., 2010, 25, 1791-1800.

28. Pankratz, N., Wojcieszek, J., Foroud T. Parkinson Disease Overview. Gene Reviews, 2004, PMID: 20301402.


29. Samaranch, L., Lorenzo – Betancor, O., Arbelo, J. et al. PINK1- linked parkinsonism is associated with Lewy body pathology. Brain, 2010, 133, 1128-1142.

30. Schneider, S., Paisan-Ruiz, C., Quinn, N. et al. ATP13A2 mutations (PARK9) cause neurodegeneration with brain iron accumulation. Mov Disord., 2010, 25, 979-984.

31. Shahed, J., Jankovic, J. Exploring the relationship between essential tremor and Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord., 2007,13, 67-76.

32. Shin, C., Kim, H., Park, S. et al. Two Parkinson’s disease patients with alpha-synuclein gene duplication and rapid cognitive decline. Mov Disord., 2010, 25, 957-959.

33. Sironi, F., Trotta, L., Antonini, A. et al. Alpha-synuclein multiplication analysis in Italian familial Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord., 2010, 16, 228-231.

34. Spira, P., Sharpe, D., Halliday, G. et al. Clinical and pathological features of Parkinsonian syndrome in a family with Ala53 Thr alfa-synuclein mutation. Ann Neurol., 2001, 49, 313-319.

35. Tomiyama, H., Hatano, T., Hattori, N. Clinical molecular genetics for PARK8 (LRRK2). Brain Nerve, 2007, 59, 839-850.

36. Van Rooden, S., Visser, M., Verbaan, D. et al. Motor patterns in Parkinson’s disease: a data-driven approach. Mov Disord., 2009, 24, 1042-1047.

37. Vásquez, A., Sleegers, K., Dekker, M. et al. A deletion in DJ-1 and the risk of dementia - a population-based survey. Neuroscience Letters, 372, 2004, 3, 196-199.

38. Vieregge, P. Genetic factors in the etiology of idiopathic Parkinson`s disease. J Neural Transm Park Dis Dement Sect, 1994, 8, 1-37.

39. Vilariño-Güell, C., Soto, A., Lincoln, S. et al. ATP13A2 variability

in Parkinson disease. Hum Mutat., 2009, 30, 406-410.40. Wickremaratchi, M., Knipe, M., Sastry, B. et al. The motor

phenotype of Parkinson’s disease in relation to age at onset. Mov Disord., 2011, 26, 457-463.

41. Williams, D., Hadeed, A., al-Din, A. et al. Kufor Rakeb disease: autosomal recessive, levodopa-responsive parkinsonism with pyramidal degeneration, supranuclear gaze palsy, and dementia. Mov Disord., 2005, 20, 1264-1271.

42. Wu, R., Shan, D., Sun, C. et al. Clinical, 18F-dopa PET, and genetic analysis of an ethnic Chinese kindred with early-onset parkinsonism and parkin gene mutations. Mov Disord., 2002, 17, 670-675.

43. Yamamura, Y., Hattori, N., Matsumine, H. et al. Autosomal recessive early-onset parkinsonism with diurnal fluctuation: clinicopathologic characteristics and molecular genetic identification. Brain Dev., 2000, 22, 1, S87-91.

Адрес за кореспонденция:Д-р Радка ПавловаУМБАЛ „Александровска”, К-ка по НеврологияБул. „Г. Софийски”1, София 1431Тел: 0893564375e-mail: [email protected]

SUMMARY

SPINAL CORD STIMULATION: AN ALTERNATIVE TREATMENT METHOD OF SOME FORMS

OF THE CHRONICLE PAINT.Shamov, T.Eftimov

Neurosurgical clinic Department of neurology and neurosurgeryMilitary medical academy – Sofia

Spinal cord stimulation is the most common mode of neuromodulation used in managing chronic low back pain. It is minimally invasive and reversible as opposed to nerve ablation. The basic scientific background of the initial spinal cord stimulation trials was based on the gate control theory of Melzack and Wall. It has been demonstrated in multiple studies that dorsal horn neuronal activity caused by peripheral noxious stimuli could be inhibited by concomitant stimulation of the dorsal columns. Various other mechanisms, which may play a significant role in the mechanism of action of spinal cord stimulation, include the suppressive effect of spinal cord stimulation on tactile allodynia, increased dorsal horn inhibitory action of gammaaminobutyric acid (GABA), prevention or abolition of peripheral ischemia, and effects on human brain activity.

Spinal cord stimulation is indicated in low back pain with radiculopathy, failed back surgery syndrome, complex regional pain syndrome, peripheral vascular disease, and ischemic heart disease. There is substantial scientific evidence on the efficacy of spinal cord stimulation for treatment of low back and lower extremity pain of neuropathic nature.

Clinical studies revealed a success rate of from 50% to 70% with spinal cord stimulation, with decreased pain intensity scores, functional improvement and decreased medication usage. This review discusses multiple aspects of spinal cord stimulation, including pathophysiology and mechanism of action, rationale, indications, technique, clinical effectiveness, and controversial aspects.

KEYWORDS: Spinal cord stimulation, failed back surgery syndrome, low back pain, percutaneous implantation, complications

РЕЗЮМЕ

Гръбначно-мозъчната стимулация е най-често използ-ваният невромодулационен метод за лечение на хронич-ната болкка от вертеброгенен произход. В сравнение с прилаганите невроаблативни процедури, методът е минимално инвазивен и реверзибилен (по отношение на възможността за премахване на стимулационното уст-ройство). Фундаменталните основи на метода се бази-рат на теорията за гейт-контрола, въведена от Melzak и Wall. В множество проучвания е демонстрирано, че невроналната ноцицептивна активност на недобре мие-линизираните неврони в задния рог на гръбначния мозък може да бъде сегментно потисната от съпътстваща периферна стимулация на добре миелинизирани аферен-тни влакна. Други механизми, чрез които може да се обясни ефектът от гръбначно-мозъчната стимулация са: потискането на тактилната алодиния при стиму-

ОбзорГРЪБНАЧНО-МОЗЪЧНА СТИМУЛАЦИЯ: АЛТЕРНАТИВЕН МЕТОД

ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА НЯКОИ ФОРМИ НА ХРОНИЧНАТА БОЛКА

Т.Шамов, Т.Ефтимов

Клиника по неврохирургия Катедра по неврология и неврохирургияВМА-София


лация на гръбначния мозък, повишената активност на някои GABA-ергични невронални системи в задните рога на гръбнaчния мозък, повлиянането на исхемията в долните краиници и повлияване върху активността на някои полета в мозъчните полукълба.

Гръбначно-мозъчната стимулация е индицирана при: хронични вертеброгенни болки, съчетани с радикуло-патии, резистентни на конвенционалните форми на лечение, при failed back surgery syndrome, при някои реги-онални комплексни болкови синдроми, при периферни съдови заболявания и при исхемична болест на сърцето. Клиничните проучвания показват че в 50-70 % от слу-чаите гръбначно-мозъчната стимулация води до нама-ляване на болковия интензитет, подобрява качеството на живот на пациентите и намаляване използването на медикаменти повлияващи болката.

В обзора са дискутирани различни аспекти на гръбначно-мозъчната стимулация, като патофизиологичните меха-низми, чрез които методът повлиява хроничната болка, индикациите за приложение, техниката на имплантация, клиничната ефективност, както и някои спорни моменти относно приложението на тази техника.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Гръбначно-мозъчна стимулация, синдром на провалената хирургия на гръбнака, вертебро-генна болка, перкутанна имплантация, усложнения

Стимулацията на гръбначния мозък е метод, който напоследък набира популярност за лечение на някои форми на хроничната болка. В противовес на използва-ните в неврохирургията аблативни процедури за лечение на хроничната болка, този метод е минималноинвазивен и стимулационното устроиство може да бъде отстра-нено при необходимост. По своята същност методът е невромодулационен, като стимулацията се извършва посредством епидурален електрод и се стимулират невронални структури, разположени в задните колони на гръбначния мозък.

ИСТОРИЯ НА ПРОБЛЕМА

Първите опити за електрическа стимулация на ЦНС датират от началото на 50-те години на 20-ти век, във връзка с опити за лечение на някои психиатрични заболя-вания. През 1965 г. Melzak и Wall въвеждат теорията за гейт-контрола, която се опитва да обясни механизмите на сегментната супресия на ноцицептивната аферент-на проводимост на гръбначния мозък (16). Тази теория постулира, че ноцицептивната аферентация провеждана от периферни нервни влакна, които са с малък диаметър и не-добре миелинизирани може да бъде потисната в съответния сегмент на гръбначния мозък от актива-цията на влакна с по-голям диаметър, които са добре миелинизирани. При неврофизиологични експерименти е установено, че добре миелинизираните нервни влакна се деполяризират значително по-лесно от електрически импулси с малка амплитуда. Във връзка с тези факти започват опити за електрическа стимулация на смесени периферни нерви, при което се постига обезболяване в автономната инервационна зона на съответния нерв, но на фона на електрическата стимулация се появяват и нежелателни двигателни реакции от инервираните от нерва мускули (4). През 1967 г. Shaely и сътр. за първи път провеждат епидурална електрическа стимулация на гръбначния мозък, при което отчитат добър обезболя-ващ ефект. Те въвеждат стимулиращия електрод чрез оперативна интервенция - ламинотомия. С течение на времето, паралелно с развитието на микроелектрони-

ката, се наблюдава тенденция към миниатюризация на стимулиращите устройства. Въвеждат се минимално инвазивни оперативни техники за тяхното поставя-не и се удължава времето за активна работа на тези устройства (за сметка на разработването на надеждни захранващи елементи).

МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ

Според теорията за гейт-контрола активацията на Аβ влакната води до потискане на болковата аферента-ция на сегментно ниво в задния рог на сивото вещество на гръбначния мозък (16). Тази теория, обаче не обяснява механизмите на повлияването на тактилната алодиния при гръбначно-мозъчна стимулация. Ноцицептивната аферентация при тактилната алодиния се извършва посредством Аδ влакната. При тактилната алодиния се наблюдава хипервъзбудимост на някои невронални структури в задния рог на сивото вещество на гръбнач-ния мозък в следствие на ниските екстрацелуларни нива на γ-амино масленната киселина – GABA. В екперимен-тални условия при животни е установено, че гръбнач-но-мозъчната стимулация повищава екстрацелуларната концентрация на GABA (25,2). При интратекалната апликация на GABAв агониста Baclofen при хора е отче-тено значително засилване на обезболяващия ефект на епидуралната гръбначно-мозъчна стимулация (17).

Според други проучвания, епидуралната стимулация на гръбначния мозък повишава нивата на аденозин в зад-ните стълбци на сивото вещество. Интратекалната апликация на Adenosin-a рецепторни агонисти също така потенциира обезболяващия ефект на епидуралната сти-мулация и има синергичен ефект спрямо интратекална-та апликация на Baclofen (18). Най-вероятно аденозинът действа посредством дезинхибиция на десцендентните аналгетични пътища, водещи началото си от ядрата на nucleus raphe в продълговатия мозък (серотонинергични) и също така от децендентни пътища от периакведук-талната субстанция от сиво вещество в средния мозък (ендорфинергични) (24,15).

Епидуралната стимулация на гръбначния мозък също така повлиява периферната исхемична болка и има антиисхемичен ефект. Стимулацията с нискоампли-тудни импулси потиска симпатиковата активност на α-адренертичните симпатикови влакна. Увеличаването на амплитудата на стимулация води и до повишено отделяне на азотен окис и калцитонинсвързващ пептид, които имат вазодилатативен ефект. Има наблюдения, според които пациенти с имплантиран епидурален сти-мулатор по-лесно приемат трансплантирани свободни кожни ламба при трофични разтройства на долните крайници (7). По данни на Kemler и сътр., епидуралната стимулация на гръбначния мозък води до нарастване на периферния кръвен ток в съответните инервационни сегменти (9).

Има натрупан значителен опит относно приложе-нието на методиката при пациенти с рефрактерна на медикаментозно лечение ангина пекторис. Вероятният механизъм, по които се повлияват стенокардните оплаквания, е преразпределението на кръвния ток от миокардни зони с добра перфузия към исхемичната зона на миокарда. Антистенокардният ефект на гръбначно-мозъчната стимулация е доказан чрез позитрон-емиси-оннаа томография на миокарда, при което е включван и изключван стимулатора на пациентите (17). Друг механизъм, който обяснява антистенокардният ефект на методиката, е прекъсването на ексцитаторното


влияние на исхемичната зона върху вътрешните невро-нални системи на миокарда и последващо преодолаване на съдовия спазъм на коронарните артерии (6).

Гръбначно-мозъчната стимулация повлиява и актив-настта на мозъчните хемисфери. Чрез функционален магнитен резонанс е установено, че при включване на стимулационната система се повишава активноста в коровите полета S I и S II, както и gyrus cinguli на кон-тралатералната хемисфера (10). Въпреки различните механизми, които обясняват обезболяващият ефект на методиката, се счита, че точните патофизиологични механизми, по които настъпва благоприятният ефект от стимулацията, са ненапълно изяснени.

АНАТОМИЧНИ ОСОБЕННОСТИ И ХАРДУЕР

При хронични болки и при някои съдови заболявания на долните крайници стимулиращият електрод се пози-ционира в епидуралното пространство, като върхът на електрода трябва да бъде позициониран на ниво Тн9-Тн10 гръбначен сегмент.

Електричното поле на електрода стимулира дорзал-ната повърхност на гръбначния мозък и оказва влияние върху болковата аферентация в съответния сегмент на гръбначния мозък. Дурата заедно с подлежащата арахноидея и дебелината на ликворния слой имат сума-рен електрически импеданс, който понякога може да оказва влияние върху ефективността на електическата стимулация и да налага промени в амплитудата на сти-мулиращите импулси (8). Този факт е потвърден, като са правени измервания на дебелината на ликворния слой зад гръбначния мозък на сагитални Т2 проекции на МРТ. Според тези данни, колкото по-голяма е дебелината на ликворния слой зад гръбначния мозък, толкова по-висок е прагът на стимулация, при който се получава отговор. Влияние също така оказва и позицията на електрода спрямо задната срединна линия на гръбначния мозък. Според някои проучвания, може да има отклонение от порядъка на 1-2 мм. от задната срединна линия на гръбначния мозък и рентгенологичната срединна линия, определена по проекциите на процеси спинози във фасова проекция (1). Във връзка с тези факти, повечето автори препоръчват, когато се поставя цилиндричен електрод, той да бъде поставян няколко милиметра в страни от рентгенологичната срединна линия.

Задължително преди трайното имплантиране на гръбначно-мозъчен стимулатор се извършва пробна сти-мулация, като се отчита ефектът от стимулацията. Средният период на пробна стимулация трае около 5 дни. При ефективна стимулация се отчита намаляване на силата на болката с около 50% и пациентите съоб-щават за леки парестезии и приятно затопляне в дерма-томите, в които е била локализирана болката (11). След този етап, следват настройки на амплитудата, периода и честотата на стимулиращите импулси до получаване на оптимален отговор от страна на пациента.

Според дизайна си стимулиращите електроди, те могат да бъдат цилиндрични и плоски, като самите електроди могат да имат от 4 до 8 активни повърхнос-ти, софтуерно включвани и изключвани в зависимост от настройките на стимулатора. (Фиг 1.)

Пулсовите генератори са с различна форма и дизайн, като обикновено се имплантират в глутеалната област при стимулация в торакалния отделна на гръбнака. (Фиг. 2 a,b,c.) Когато стимулацията се извършва в ший-ния сегмент на гръбнака, стимулаторът се имплантира в подключичната област.

Цилиндричните електроди се имплантират чрез пер-кутанна пункция и се позиционират под рентгенов контрол, докато за имплантация на плосък електрод обикновенно се провежда ламинотомия и позициони-рането ґ е под интраоперативен рентгенов контрол. Свързването на електрода със стимулатора се извършва чрез подкожна тунелизация.

При стимулация на торакалния сегмент на гръбнач-

ния мозък, въвеждането на електрода се извършва чрез пункция на Тн12-L1 и върхът на електрода се позициони-ра до Тн9-Тн10. При стимулации по повод на стенокар-дни оплаквания, върхът на стимулиращия електрод се въвежда до Тh1-Th2. Когато стимулацията се извършва в шийния отдел на гръбнака, въвеждането на електрода се извършва чрез пункция на Тн2-Тн3, като върхът на електрода се позиционира до С3-С4 ниво. Когато се

Фигура 1. Цилиндрични и плоски стимулиращи електроди, с осем работни повърхности (октроди), като плоските електроди дават

възможност за двустранна стимулация.

Фигура 2. Пулсови генератори с различна форма и дизайн – a,b. При стимуляция в торакалния отдел на гръбнака, стимулаторът се

имплантира в глутеалната област – с.

a b

c


използва цилиндричен електрод, в зависимост от това дали болката е в ляво или в дясно, позиционирането на електрода се извършва в страни от рентгенологичната срединна линия (14).

СЕЛЕКЦИОННИ КРИТЕРИИ ЗА ИМПЛАНТАЦИЯ НА ЕПИДУРАЛЕН СТИМУЛАТОР ПРИ ПАЦИЕНТИ С

ХРОНИЧНА БОЛКА.

За подобряване на ефективността на методиката и за постигане на по-добри крайни резултати са въведени селекционни критерии за подбор на пациентите (12).

1. Наличие на обективна причина за болковия синдром. Клиничната симптоматика на пациента трябва да е в пълно съответствие с резултатите от прове-дените образни изследвания.

2. Коренчевите болки да са по-изразени в сравнение с аксиалните болки (локализирани в лумбалния, тора-калния или цервикалния отдел на гръбнака).

3. Изчерпване на всички останали алтернативи за повлияване на болката (консервативно лечение, физиотерапия или други процедури).

4. Мултидисциплинарен подход към пациента, като специално внимание трябва да бъде обърнато на евентуални психични проблеми на пациента, лич-ностни разтройства и злоупотреби с опиоидни аналгетици.

5. При пробната стимулация трябва да има пълно покритие на зоните на болката с дерматомите, в които се появяват стимулационните парестезии.

6. Пациенти с имплантиран пейсмеикър и пациенти, при който предстои провеждането на магнит-но-резонансни томографии, са противопоказни за трайна имплантация на епидурален стимулатор.

7. Липса на клинични данни за коагулопатии и септич-ни състояния.

8. Пациентът трябва да бъде обучен и да е в състоя-ние сам да контролира устройството.

ПОКАЗАНИЯ И ЕФЕКТИВНОСТ НА МЕТОДА

FAILED BACK SURGERY SYNDROME

Този синдром е най-честата причина за поставянето на гръбначно-мозъчни стимулатори в САЩ. Синдромът се характеризира с персистиращи невропатични болки след неуспешни оперативни интервенции по повод на дискова херния. Честотата на синдрома варира от 10-20 % сред пациентите, претърпяли оперативни гръбначни интервенции. Ефективност се постига при около 80 % от пациентите, като при около 70% от пациентите се редуцира в значителна степен приемът на обезболяващи медикаменти, а около 25 % от пациентите възстановя-ват напълно трудоспособнотта си (20, 22).

ХРОНИЧНИ КОРЕНЧЕВИ БОЛКИ

Пациентите с хронични коренчеви болки се подоб-ряват в значително по-висока степен в сравнение с пациенти с аксиални болки (болки, локализирани паравер-тебрално). Ефективността на метода при пациенти с хронични коренчеви болки, които отказват оперативна интервенция, варира от 50 до 70%. В литературата има съобщения за благоприятно повлияване на болковия синдром при пациенти, при които аксиалните болки са съчетани с двустранни коренчеви болки (21,19,13).

БОЛКОВИ СИНДРОМИ ПРИ ПЕРИФЕРНО-НЕРВНИ УВРЕДИ

Ефективността на метода е доказана и при пациен-ти с болков синдром в следствие на периферно-нервни травматични увреди. При пациенти, при които бол-ковият синдром е в следствие на посттравматични невроми, обезболяващ ефект се постига в около 30% от пациентите. Има съобщения за постигнат обезболяващ ефект при пациенти с фантомни болки, при пациенти с рефлексна симпатикусова дистрофия, при пациенти с постхерпетична невралгия, както и при пациенти с комплексни регионални болкови синдроми (23).

ПЕРИФЕРНИ ИСХЕМИЧНИ БОЛКИ И АНГИНА ПЕКТОРИС

Ефективността на метода при такива пациенти е доказана, но индикациите за поставяне на епидурален стимулатор при такива пациенти са съвсем ограничени, тъй като е постигнат значителен ефект при лечението на тези пациенти за сметка на развитието на съдовата хирургия, кардиохирургията и интервенционалната рен-тгенология (3,5).

До този момент в България са извършени няколко успешни имплантации на гръбначно-мозъчни стимулато-ри, като първата имплантация е извършена през 2002 г. Основна причина, която възпрепятства приложението на този вид устройства в практиката е високата им цена.


1. Barolat G, Zeme S, Ketcik B. Multifactorial analysis of epidural spinal cord stimulation. Stereotact Funct Neurosurg 1991; 56:77-103.

2. Bennett G. An animal model of neuropathic pain: A review. Muscle Nerve 1993; 16:1040-1048.

3. DeJongste MJ. Spinal cord stimulation for ischemic heart disease. Neurol Res 2000; 22:293-298.

4. Dubuisson D. Effect of dorsal column stimulation on gelatinosa and marginal neurons of cat spinal cord. J Neurosurg 1989; 70:257-265.

5. Claeys L. Spinal cord stimulation for peripheral vascular disease: A critical review – European studies.Pain Digest 1999; 9:337-341.

6. Foreman RD, Linderoth B, Ardell JL et al. Modulationof intrinsic cardiac neurons by spinal cord stimulation: Implicatinos for its therapeutic use in angina pectoris. Cardiovascular Research 2000; 47:367-375.

7. Gheradini G, Lundenberg T, Cui JG et al. Spinal cordstimulation improves survival in ischemic skin flaps: An experimental study of the possible mediation by calcitonin gene-related peptide. Plast Reconstr Surg1999; 103:1221-1228.

8. Holsheimer J, Barolat G, Struijk JJ et al. Significance of the spinal cord position in spinal cord stimulation. Acta Neurochir Suppl 1995; 64:119-124.

9. Kemler MA, Barendse GA, van Kleef M et al. Pain relief in complex regional pain syndrome due to spinal cord stimulation does not depend on vasodilation. Anesthesiology 2000; 92:1653-1660.

10. Kiriakopoulos ET, Tasker RR, Nicosia S et al. Functional magnetic resonance imaging: A potential tool for the evaluation of spinal cord stimulation: Technical case report. Neurosurg 1997; 41:501-504.

11. Krames E. Spinal cord stimulation: Indications, mechanism of action and efficacy. Curr Rev Pain 1999; 3:419-426.

12. Kumar K, Nath R, Wyant GM. Treatment of chronic pain by epidural spinal cord stimulation: A 10 year experience. J Neurosurg 1991; 75:402-407.

13. Law JD. Spinal cord stimulation in the ”failed back surgery syndrome.” Comparison of technical criteria for palliating pain in the leg vs. in the low back. Acta Neurochir 1992; 117:95.

14. Law JD, Miller LV. Importance and documentation of an epidural stimulating position. Appl Neurophysiol 1982; 45:461-464.

15. Linderoth B, Gazelius B, Franck J et al. Dorsal column stimulation induces release of serotonin and substance P in the cat dorsal horn. Neurosurg 1992; 31:289-296.

16. Melzack R, Wall P. Pain mechanism: A new theory. Science 1965; 150:951-979.


17. Meyerson BA, Cui JG, Yakhnitsa V et al. Modulation of spinal pain mechanisms by spinal cord stimulation and the potential role of adjuvant pharmacotherapy.Stereotact Funct Neurosurg 1997; 68:129-140.

18. Meyerson B, Linderoth B. Mechanisms of spinal cord stimulation in neuropathic pain. Neurolog Res 2000; 22:285-292.

19. Meilman PW, Leibrock LG, Leong FT. Outcome of implanted spinal cord stimulation in the treatment of chronic pain: Arachnoiditis versus single nerve root injury and mononeuropathy. Clin J Pain 1989; 5:189-193.

20. North RB, Kidd DH, Lee MS et al. Spinal cord stimulation versus reoperation for the failed back surgery syndrome: A prospective randomized study design. Stereotact Funct Neurosurg 1994; 62:267-272.

21. North RB, Kidd DH, Zahurak M et al. Spinal cord stimulation for chronic intractable pain: Two decade’s experience. Neurosurg 1993; 32:384-395.

22. North RB, Nigrin DJ, Fowler KR et al. Automated ”pain drawing” analysis by computer- controlled, patient-interactive neurological stimulation system. Pain 1992; 50:51-57.

23. Stanton-Hicks M. Spinal cord stimulation for the management of complex regional pain syndromes. Neurostimulation 1999; 2:193-201.

24. Stiller CO, Linderoth B, O’Conner W et al. Repeated spinal cord stimulation decreases the extracellular level of gamma-aminobutyric acid in periaqueductal grey matter of freely moving rate. Brain Res 1995; 669:231-241.

25. Yakhnitsa V, Linderoth B, Meyerson BA. Spinal cord stimulation attenuates dorsal horn neuronal hyperexcitability in a rat model of mononeuropathy. Pain 1999; 79: 223-233.

Адрес за кореспонденция:Д-р Т. Шамов, дмКлиника по НеврохирургияВоенномедицинска академияБул. „Г.Софийски” № 3, 1606 Софияe-mail: [email protected]

ОбзорСЪВРЕМЕННИ АНТИЕПИЛЕПТИЧНИ ЛЕКАРСТВА ОПРЕДЕЛЯТ

РОЛЯТА НА НЕВРОНАЛНИТЕ ВОЛТАЖ- ЗАВИСИМИ ЙОННИ КАНАЛИ ВЪВ ФАРМАКОТЕРАПИЯТА НА ЕПИЛЕПСИЯТА

Д-р E. Харитов и проф. Н. Бояджиева

Катедра по Фармакология и Токсикология, Мф, МУ-София

SUMMARY

NEW ANTIEPILEPTIC DRUGS DETERMINE THE ROLE OF VOLTAGE – GATED ION CHANNELS IN PHARMACOTHERAPY OF EPILEPSY

E. Haritov and N.BoyadjievaNew antiepileptic drugs (AEDs) act via voltage-gated

channels. The molecular targets for them have been defined by molecular electrophysiological data. The present review describes three of this new molecular targets as followings: alfa2-delta auxiliary subunits is voltage-gated calcium channels-site of action of Gabapantine and Pregabalin;synaptic vesicle protein, SV2 A serves as a the target for Levetiracetam; and Kv7/KCNQ/ potassium channels that mediate M-current and plays a role in pharmacology of Retigabine. All this targets are localized on nerve terminals and modulate neurotransmitter release. Taken together, the data suggest that AEDs determined molecular directions for using of voltage-gated channels to develop new effective therapy of epilepsy.

KEY WORDS: epilepsy, voltage-gated ion channels, levetiracetam, gabapentin, retigabene.

РЕЗЮМЕ

Болшинството от сегашните антиепилептични лекарства (АЕЛ) действат върху волтаж-зависимите канали. Молекулярните им таргети са били установени чрез електрофизиологични методи. В тази статия се описват 3 от тези таргети:алфа2-делта помощна-та субединица на волтаж-зависимите калциви канали, които са място за действие на Gabapentin и Pregabalin; синаптичния везикуларен протеин SV2 A,който под-готвя пресинптичните везикули за сливане и таргет за действието на Levetiracetam; и Kv7/KCNQ/- калиевите канали, които участвуват в механизмите регулирани на М-йонен ток и са таргети за действие на Retigabine. Изброените молекулни таргети имат локализация в нервните терминали, където модулират освобождаване

на невротрансмитери. Взети заедно, резултатите от експериментални и клинични изследвания показват, че изследванията върху нови съвременни АЕЛ и ролята на волтаж-зависимите невронални канали очертават перс-пективи за ефективна фармакотерапия на епилепсия.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: епилепсия, волтаж-зависими йонни канали,леветирацетам, габапентин, прегабалин

ВЪВЕДЕНИЕ

Епилепсията е хронично заболяване, което се среща в около 1% от хората в света. При повече от 50% от пациентите се постига лечебен ефект с лекарс-тва, въпреки че се доказаха много фармакогенетични причини, която водят до резистентност към утвър-дените медикаменти. Това наложи търсенето на нови лекарства, нови подходи на комбинации на лекарства с хирургични методи, използване на стволови клетки и др. В лечението на заболяването се въведоха много съвре-менни медикаменти. Въпреки това в около една трета от болните има незадоволителен контрол на гърчове-те. От ключовото идентифициране на Phenytoin като антиконвулсивно средство през 1936г., въз основа на свойството му да подтиска максималния електрошок в експериментални животински модели, болшинството от новите антиепилептични лекарства (АЕЛ) се откри-ват чрез този и други модели. Цел на настоящият обзор е да представим съвременни научни факти за ролята на волтаж-зависимите клетъчни канали на невроналните клетки в механизмите на действие , както на въведени, така и на най-нови антиепилептични средства. В тази статия ще бъдат разгледани някои от новите молеку-лярни таргети в лечението на епилепсията. Това са алфа 2-делта субединицата на волтаж-зависимите калциеви канали (високо афинитетното свързващо място за Gabapentin и Pregabalin), SV2 A-синапсният протеин, с който се свързват Levetiracetam и Brivaracetam, и KCNQ (Kv7) калиевите канали-свързващо място за Retigabin.


Функционално всички те имат отношение към преси-напсното освобождаване на невротрансмитерите.

До скоро беше прието, че основни таргети са вол-таж-зависимите натриеви канали; компонентите на ГАМК-системата, включващи ГАМК-рецептори, GAT-1 ГАМК транспортера, и ГАМК-трансамионазата; вол-таж-зависимите калциеви канали (25). Откриването през 1993г., че Gabapentin взаимодейства със специфично място в невроналните мембрани, идентифицирано по-късно като Алфа2-Делта протеин (11), бележи нова ера в изследваниата на таргетите за АЕЛ. Важно е да се отбележи, че традиционния подход на използването на експерименталните модели, които не са насочени към един определен механизъм дава възможност за иденти-фициране на нови таргети (23).

Всеки мозъчен протеин, който участва в невронална-та възбудимост може да бъде потенциален таргет. Има широка гама от такиви молекулярни таргети : волтаж-зависими натриеви канали (143 гена) , лиганд-опериращи-те йонни канали (71 гена), G-протеин свързаните рецеп-тори (600гена), невротрансмитерни транспортери (13 гена), невротрансмитерни ензими, клетъчни компоненти свързани с освобождаване на медиатора (50-100 протеи-на) (16). Малка част от тези компоненти са валидирани както в експерименталните животински модели, така и в клиничната практика. Както посочихме по-горе, алфа 2-делта субединицата на волтаж-зависимите кал-циеви канали (високо афинитетното свързващо място за Gabapentin и Pregabalin), SV2 A-синапсният протеин, с който се свързват Levetiracetam и Brivaracetam, и KCNQ (Kv7) калиевите канали-свързващо място за Retigabin са ново направление във фармакологията на различните видове антиепилептични лекарства.

ВОЛТАЖ-ЗАВИСИМИТЕ КАЛЦИЕВИ КАНАЛИ СА ТАРГЕТ ЗА СЪВРЕМЕННИ АНТИЕПИЛЕПТИЧНИ

ЛЕКАРСТВА

Както всички волтаж-зависими йонни канали, вол-таж-зависимите калциеви канали допринасят за мемб-ранния потенциал на невроните. Тъй като калциевите йони изпълниават ролята на клетъчен медиатор, тези канали са единствените които могат да куплират елек-трически феномени с клетъчни функции, като екзоцито-за и невротрансмисия. Калциевите канали са формирани от характерната алфа1-субединица, формираща канала и няколко помощни субединици. Алфа1-субединицата е представена от 10 подвида при човека. Те са в различни комбинации в различните видове калциеви канали (L-type,N-type,P/Q-type и T-type). Помощните субединици са 4 подвида алфа 2-делта, 4 подвида бета и 8 подвида гама. Алфа 2-делта субединицата на волтаж-зависими-те калциеви канали е таргетно място за действието на Gabapantin и Pregabalin. Тази помощна субединица е представена в няколко изоформи. Установено е, че алфа 2-делта1 и алфа 2-делта 2 са свързани с антиконвулсив-ната активност на горните два габапентиноида (22), а също така, че аргинина в 217та позиция е свързващо място за габапентиноидите (29). Алфа 2-делта1 изо-формата е свързана с аналгетичната активност на Pregabalin, докато алфа 2-делта 2 изоформата корелира с антиконвулсивен ефект (2). Генетични проучвания документират, че спонтанни или индуцирани мутации в гена за алфа 2-делта 2 имат връзка с епилепсиата и повишената гърчова чувствителност при гризачи. Модификацията на Cacna 2d2-гена, който е свързан с алфа 2-делта 2 протеина довежда до понижаване прага

на гърчова активност при експерименталния модел с Pentylentetrazol (PTZ) (13).

Механизма, по който алфа 2-делта субединицата медиира ефекта на габапентиноидите е спорен. Има данни, че инхибирането на невротрансмитерното осво-бождаване може да не е свързан само с влияние върху калциевия инфлукс, а и с взаимодействие на алфа 2-делта субединицата със синаптични протеини, които са свър-зани с освобождаването и транспортирането на синап-сните везикули (17).

Съвременни изследвания показват, че действието на Gabapentin е свързано не толкова с редукция на калцие-вия инфлукс, а по-скоро с инхибиране транспортирането и експресията в плазмената мембрана на алфа 2-делта субединицата (12). Тази теория приема, че действието на габапентиноидите е свързан с turnover на калциевите канали. Този нов механизъм е коренно различен от досе-гашните представи за директното действие на АЕЛ (1). Остава още много да бъде изследвана функционална-та роля на алфа 2-делта протеина за пълно изясняване механизма на действие на габапентиноидите. Допуска се и повишена регулация на алфа 2-делта субединицата под влияние на лекарства от тази група.

РОЛЯ НА СИНАПТИЧЕН ВЕЗИКУЛАРЕН ПРОТЕИН SV2 В АНТИЕПИЛЕПТИЧНОТО ДЕЙСТВИЕ

НА СЪВРЕМЕННИ ЛЕКАРСТВА

Втори молекулярен таргет в механизма на действие на новите АЕЛ в последните години се оформи т.нар.синаптичен везикуларен протеин SV2 A .Този протеин е свързан със синаптичните везикули в пресинапсното пространство. Той е структурно подобен на транспр-терите с 12 трансмембранни домена. SV2 A е един от членовете на фамилия синапсни везикуларни протеини (SV2 A,SV2 B и SV2 C). Изказани са различни предполо-жения за ролята на тази структура. В последно време (6) се е предположило, че SV2 A са позитивни модулато-ри на ниско-честотната синапсна трансмисия, която подготвя синапсните везикули за сливане с пресинаптич-ната мембрана. Допуска се, че този протеин по-скоро прави пресинапсните везикули готови за сливането с пресинапсната мембрана, а не толкова повлиява самото освобождаване на медиатора. Установено е, че мишки с SV2 A-knockout развиват гърчове в първите седмици от живота си (5). Въпреки, че функционалната роля на SV2 A не е напълно изяснена, са потвърдени 2 важни взаимо-действия на този протеин: първото от тях е с ботули-новия токсин А, което позволява на токсина да навлезе в неврона. Второто е с вече утвърдилия се антиепилеп-тичен медикамент Levetiracetam. През 1995г. с белязан Levetiracetam е установено изразено свързване с мозъчни структури (18). По-нататъшни изследвания са показали, че това е SV2 A. Установена е висока корелация между афинитета на свързването на лекарството към проте-ина и антиепилептичната активност. След изследване на 12000 съединения е установено, че n-propyl аналога на Levetiracetam, Brivaracetam има 10 пъти по-силен афи-нитет към мястото на свързване на Levetiracetam., a именно SV2 A. Brivaracetam оказва много по-силен ефект в експерименталните модели и има разширен спектър на действие. Brivaracetam има минимални странични ефек-ти. Показал е ефективност при рефрактерни парциални пристъпи при възрастни. Посоченото е ново и утвър-ждаващо се направление, на което се възлагат надежди за създаване на лекарства с нисък до липсващ риск за лекарствена резистентност.


РОЛЯ НА НЕВРОНАЛНИТЕ КАЛИЕВИ КАНАЛИ В МЕХАНИЗМИТЕ НА ДЕЙСТВИЕ НА СЪВРЕМЕННИ

АНТИЕПИЛЕПТИЧНИ ЛЕКАРСТВА

В клетъчната биология калиевите канали са най-широко представени йонни канали, регулиращи много функции. Най-разнородната подгрупа са волтаж-зависи-мите калиеви канали, които ограничават възбудимоста на нервните клетки

Калиевите канали са разделени в 4 подгрупи, от които две групи, съответно Kca (калций-зависими) и Kv (волтаж-зависими) имат връзка с епилепсията. Алфа-субединицата на калиевите канали има важна роля за фармакотерапията на епилепсията. Открити са повече от 70 гена за тази субединица. Kv са обект на съвремен-ни молекулярни и фармакологични изследвания, довели до коментиране на 40 вида, разделени в подгрупи. Подгрупа Kv7,KCNQ-каналите (M-current) е потенциален таргет за нови АЕЛ.

Brown и Adams (4) описват нископрагов и деполяриза-ционно активируем калиев йонен ток, който е наречен ”M-current”, защото се инхибира от М-холиномимети-ци като ацетилхолин и мускарин. Този йонен поток е наличен по време на акционния потенциал и затова е от специално значение за регулиране динамиката на невро-налните разряди (23).

M-current се активира бавно след мембранната депо-ляризация. Макар този йоннен ток първоначално да е описан в симпатикови неврони, той също е представен и в невроните на хипокампа, неокортекса и други (7). В хипокампалните пирамидални неврони този йонен ток допринася за средно продължителната (0,1s) afterhyperdepolarization, която се получава след единичен или група от акционни потенциали. Деполяризацията активира този йонен ток, който има роля на спирачка за пов-тарящите се акционни потенциали и разряди и така невроните генерират нормални по сила разряди. Този йонен ток блокира групираните акционни потенциали и епилептиформената активност, а от друга страна подържа отговорите към нормалните ексцитаторни стимули (32).

Първия ген за калиев канал свързан с патогенезата с епилепсията е KCNQ2 (и малко по-късно е открит KCNQ3). В края на 90 г. при изследване на рядък тип идиопатичен синдром, наречен бенигнени фамилиарни неонатални конвулсии (BFNC) е открит молекулярния таргет, лежащ в основата на M-current, описан по горе (24). Този синдром се получава в резултат на мутация в новооткрити калиеви субединици, KCNQ2 (Kv7.2) и KCNQ3 (Kv7.3), които са хомоложни на сърдечния калиев канал KCNQ1 (Kv7.1). Мутациите са предимно в зоната на централната част или в дългият цитоплазмен C-терминал на канала. Мутации са установени и в т.нар.волтажен сензор на канала (S4). В много от случаите мутацииите водят до почти пълна загуба на функция на KCNQ2/KCNQ3 (30).

Има публикувани изследвания относно локализацията на KCNQ-каналите в невроналната клетка. Първите проучвания са показали соматодендритна и пресинап-тична локализация. При други изследвания е доказана колакализация на тези канали с волтаж-зависиемите натриеви канали в прищъпванията на Ранвие. В допъл-нение KCNQ са доказани в началния аксонален сегмент (15). Прищъпванията на Ранвие и началния сегмент се смятат за места на инициацията и пропагирането на акционния потенциал, респективно. Тези два сегмен-та притежават ахезионни молекули и протеини като

AnkirinG. KCNQ2 и KCNQ3 имат AnkirinG-свързващ участък, подобен с този на натриевите канали. Смята се, че той има роля за свързването на каналите към плазмалемата на инициалния сегмент и прищъпването на Ранвие.

Доказателствата за субклетъчната локализация на KCNQ-каналите дават възможност за по-задълбочено изучаване на тяхната роля в невроналната възбудимост и епилептиформените разряди. Документирано е, че в хипокампалните пирамидални неврони възбудните потенциали се инициират в аксона, дистално от т.нар инициален сегмент или между соматодендритния и същтинския потенциал-инициииращ сегмент. KCNQ каналите в този ключов междинен участък могат да модулират трансмисията на соматодендритната деполяризация до мястото на генериране на акционния потенциал. Тъй като KCNQ имат бавна активизация бързите деполяризации не се повлияват от M-current. Посоченото е разлика с по-пролонгирани соматоденд-ритни деполяризации като тези при епилептиформена активност. В допълнение KCNQ в този ключов иници-ален сегмент могат да инхибират ретроградното нав-лизане на акционни потенциали към соматодендритния компартимент. Взети заедно, посочените доказател-ства определят електрическо изолиране на аксона от останалите части на неврона и възможността KCNQ каналите да са таргет за лекарства при някой форми на епилепсия, вкл. и редки епилептични заболявания.

По отношение на пресинаптичната локализация на KCNQ е установено, че селективния блокер на M-current, linopirdine стимулира активираното от деполяризация невротрансмитерно освобождаване (1), което показва пресинаптичната локализация на KCNQ. Съвременни изследвания показват, че M-current изпълнява роля на инхибитор на невтотранмитерното освобождаване. Макар да е общоприето, че калциевия инфлукс тригерира невротрансмитерното освобождаване, има доказателс-тва, че освобождаването е и волтаж-модулирано (19). Затова контрола на невротрансмитерното освобожда-ване от M-current, може да е резултат от промените в аксонния мембранен потенциал.

Резултатите, че подтискането на M-current усилва невроналната възбудимост и предразполага към гърчове, са довели до хипотезата, че увеличаването на този йонен ток ще има противогърчов ефект (8). Изследванията върху тази хипотеза реално помагат да се достигне до разработка на нови антиепилептични лекарства. През 1997г. Rundfeldt установява, че Retigabinе активира калиевите канали в невронални клетки. Затова лекар-ството е определено като активатор на калиевите канали. По-късно е установено, че Retigabinе има специ-фично действие върху M-типа калиевия ток, който се реализира чрез KCNQ (Kv7)-калевите канали. Основното действие на Retigabinе е свързано с изместване наляво на кривата ток-волтаж, свързана с активизацията на каналите. Това дава възможност каналите да се отва-рят при по-хиперполяризиран мембранен потенциал. В резултат на това има по-голям калиев йонен ток в състояние на потенциал на покой, което стабилизира този потенциал към равновесния потенциал за калие-вите йони (Ek). Всичко това довежда до намаляване на невроналната възбудимост. По нататъшни изследвания са показали, че Retigabinе активира и 4-те изоформи на KCNQ експресирани в мозъка (KCNQ2-5). Точкови мутации покават, че триптофановите остатъци в цитоплазмения край на S5 са от най-голямо значение за действието на Retigabinе. Предполага се , че медикамен-


та се свързва с хидрофобния джоб, който се формира при отварянето на канала , което обяснява сериозната промяна при волтаж-активираната деполяризация (31). Retigabinе увеличава скороста, с която се активира канала и намалява скороста, с която се деактивира. Това действие отново се свързва с взаимодействието му с триптофановите остатъци в S5 домена на канала. Тези триптофанови остатъци отсъстват в сърдеч-ните KCNQ1, които обяснява липсата на кардиоток-сичност за Retigabinе.Посоченото е важно предимство на лекарството, особенно в случай, когато се лекуват сърдечно болни с епилепсия. В допълнение, освен дейст-вието си върху калиевите канали, Retigabine проявява активност и върху йонния ток свързан с GABA-рецеп-торите. Но концентрациите необходими за активиране на калиевите канали са 30 пъти по-малки от тези за въздействието върху GABA-йонофорния комплекс (27). Действието на Retigabinе върху M-current също обяснява подтиснатото освобождаване на невромедиаторите от пресинаптичното пространство и свързания с това протективен ефект върху гърчовете. Разбира се това не е единствения механизъм, по който медикамента подтиска хиперразрядите в хипокампалните неврони.

Експерименталните резултати подкрепят ролята на възрастта за ефективното лечение с Retigabine. Например: при плъхове KCNQ2 и KCNQ3 показват съз-ряване, така че характерното аксонално рапределение на каналите при възрастните животни отсъства в ранния постнатален период. Установяването на свързаната с възрастта експресия на тези канали ще даде нови под-робности по отношение отговорите към активатори-те на калиевите канали, при новородени и деца.

Ролята на Kv7 в невроналната възбудимост е обект на интензивни изследвания, свързани с редица мозъч-ни функции. На базата на това са идентифицирани и допълнителни ефекти на Retigabine (3). Един от тях е възможноста за повлияване моделите на невропатична болка (3,9). Обсъждането на калиевите канали (вклю-чително Kv7) като потенциални таргети за невропро-текция довежда до тестването на Retigabine в няколко модела на невродегенерация (26,10). Retigabine активира и друг подтип на калиевите канали (Kv7.4). Те са селек-тивно експресирани в звукопроводните пътища и зато-ва се предполага, че активацията на тези канали би имал благоприятен ефект при глухота и шум в ушите (14).

Инхибирането на ексцитаторното действие в синап-сите е ключово действие за повечето АЕЛ. Модулацията на синаптичното освобождаване е основно за първите две таргети описани в тази статия. Действието на Retigabin върху M-current също обяснява подтиснатото освобождаване на невромедиаторите от пресинаптич-ното пространство и свурзания с това протективен ефект върху гърчовете. Разбира се това не е единстве-ния механизъм, по който медикамента подтиска хипер-разрядите в хипокампалните неврони (20).

За валидирането на Retigabine са проведени 18 кли-нични проучвания. Те са документирани в няколко фази. Едно от тези проучвания в 3-тата фаза е RESTORE (Retigabine Efficacy and Safety Trials for Partial Onset Epilepsy). Тази програма се състои от две двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания (28,21). Те доказват, че Retigabine е ефективно антиепилептично лекарство, което се понася добре от пациентите, ефекта му е дозо-зависим в подтискане на парциални пристъпи и има придружаваща аналгетична активност. Новите насоки на действие, които притежава лекарството дава въз-можност за използването му при генетично детермини-

рани форми на епилепсия, включително и при пациенти, които са резистентни към други АЕЛ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изследванията върху невроналните йонни канали в мозъка и ролята им в патогенезата на различни форми на епилепсия доведе до създаване и внедряване на съв-ременни антиепилептични средства. Чрез фармако-логичните проучвания върху лекарства, модулиращи волтаж-зависимите клетъчни канали на невроналната клетка се достигна до новости във физиологичните функции на мозъка и факти за патогенезата на епилеп-сия. Отчитайки развитието на лекарствена резистен-тност към различни противогърчови средства, посо-ченото в настоящия обзор би помогнало на лекарите в подбора на най-ефективното лекарство за индивидуално лечение на пациентите.


1. Aiken SP, Lampe BJ, Murphy PA, Brown BS. Reduction of spike frequency adaptation and blockade of M-current in rat CA1 pyramidal neurones by linopirdine (DuP 996), a neurotransmitter release enhancer. Br J Pharmacol. 1995;115:1163–1168.

2. Bian F, Li Z, Offord J, et al. Calcium channel α2δ type 1 subunit is the major binding protein for pregabalin in neocortex, hippocampus, amygdala, and spinal cord: an ex vivo autoradiographic study in α2δ type 1 genetically modified mice. Brain Res. 2006;1075:68–80

3. Blackburn-Munro G, Jensen BS. The anticonvulsant retigabine attenuates nociceptive behaviours in rat models of persistent and neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2003;460: 109–116.

4. Brown DA, Adams PR. Muscarinic suppression of a novel voltage-sensitive K+ current in a vertebrate neurone. Nature. 1980;283:673–676.

5. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA, et al. Abnormal neurotransmission in mice lacking synaptic vesicle protein 2A (SV2A) Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:15268–15273.

6. Custer KL, Austin NS, Sullivan JM, Bajjalieh SM. Synaptic vesicle protein 2 enhances release probability at quiescent synapses. J Neurosci. 2006;26:1303–1313. Studies in cultured hippocampal neurons prepared from mice in which SV2A (33) or SV2B was deleted by gene targeting demonstrated that loss of SV2 enhances low-frequency neurotransmission by increasing the readily releasable (primed) pool of synaptic vesicles. The function of SV2 can be bypassed with high-frequency activation of the synapse.

7. Dalby-Brown W, Hansen HH, Korsgaard MP, et al. Kv7 channels: function, pharmacology and channel modulators. Curr Top Med Chem. 2006;6:999–1023

8. Delmas P, Brown DA. Pathways modulating neural KCNQ/M (Kv7) potassium channels. Nat Rev Neurosci. 2005;6:850–862.

9. Dost R, Rostock A, Rundfeldt C. The anti-hyperalgesic activity of retigabine is mediated by KCNQ potassium channel activation. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004;369: 382–390.

10. Ebert U, Brandt C, Löscher W. Delayed sclerosis, neuroprotection, and limbic epileptogenesis after status epilepticus in the rat. Epilepsia 2002;43(suppl 5): 86–95.

11. Gee NS, Brown JP, Dissanayake VU, et al. The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin) binds to the α2δ subunit of a calcium channel. J Biol Chem. 1996;271:5768–5776.

12. Hendrich J, Van Minh AT, Heblich F, et al. Pharmacological disruption of calcium channel trafficking by the α2δ ligand gabapentin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:3628–3633. α2δ Subunits have previously been found to play a role in the trafficking of voltage-gated calcium channels; a von Willebrand factor-A domain in the protein is critical for this function. It is now shown that gabapentin acts intracellularly to inhibit trafficking of the channels to the plasma membrane. This effect was abolished when the α2δ subunit had a single amino acid substitution that eliminated gabapentin binding.

13. Ivanov SV, Ward JM, Tessarollo L, et al. Cerebellar ataxia, seizures, premature death, and cardiac abnormalities in mice with targeted disruption of the Cacna2d2 gene. Am J Pathol. 2004;165:1007–1018.

14. Kharkovets T, Hardelin JP, Safieddine S, et al. KCNQ4, a K+ channel mutated in a form of dominant deafness, is expressed in the inner ear and the central auditory pathway. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97: 4333–4338.

15. Maljevic S, Wuttke TV, Lerche H. Nervous system KV7 disorders: breakdown of a subthreshold brake. J Physiol. 2008;586:1791–1801.


16. Meldrum BS, Rogawski MA. Molecular targets for antiepileptic drug development. Neurotherapeutics. 2007;4:18–61.

17. Micheva KD, Taylor CP, Smith SJ. Pregabalin reduces the release of synaptic vesicles from cultured hippocampal neurons. Mol Pharmacol. 2006;70:467–476.

18. Noyer M, Gillard M, Matagne A, et al. The novel antiepileptic drug levetiracetam (ucb L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes. Eur J Pharmacol. 1995;286:137–146.

19. Parnas H, Parnas I. The chemical synapse goes electric: Ca2+- and voltage-sensitive GPCRs control neurotransmitter release. Trends Neurosci. 2007;30:54–61.

20. Piccinin S, Randall AD, Brown JT. KCNQ/Kv7 channel regulation of hippocampal gamma-frequency firing in the absence of synaptic transmission. J Neurophysiol. 2006;95:3105–3112

21. Porter R, Alves W, Nohria V; on behalf of the 2005 study group. Poster abstract 01175 (CD-ROM). 2005 World Congress of Neurology, 5–11 Nov. 2005, Sydney, Australia. J Neurol Sci 2005; 15(suppl 1): S1-S526.

22. Qin N, Yagel S, Momplaisir ML, et al. Molecular cloning and characterization of the human voltage-gated calcium channel α2δ-4 subunit. Mol Pharmacol. 2002;62:485–496.

23. Rogawski MA. Molecular targets versus models for new antiepileptic drug discovery. Epilepsy Res. 2006;68:22–28.

24. Rogawski MA. KCNQ2/KCNQ3 K+ channels and the molecular pathogenesis of epilepsy: implications for therapy. Trends Neurosci. 2000;23:393–398.

25. Rogawski MA, Porter RJ. Antiepileptic drugs: pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. Pharmacol Rev. 1990;42:223–286.

26. Rundfeldt C. Characterization of the K+ channel opening effect of the

anticonvulsant retigabine in PC12 cells. Epilepsy Res 1999;35: 99–107.27. Rundfeldt C, Netzer R. The novel anticonvulsant retigabine

activates M-currents in Chinese hamster ovary-cells transfected with human KCNQ2/3 subunits. Neurosci Lett 2000;282: 73–76.

28. Sachdeo RC, Ferron GM, Partiot AM, et al. An early determination of drug-drug interactions between valproic acid, phenytoin, carbamazepine, or topiramate and retigabine in epileptic patients. Neurology 2001;56: A331-A332.

29. Wang M, Offord J, Oxender DL, Su TZ. Structural requirement of the calcium-channel subunit α2δ for gabapentin binding. Biochem J. 1999;342(Pt 2):313–320.

30. Watanabe H, Nagata E, Kosakai A, et al. Disruption of the epilepsy KCNQ2 gene results in neural hyperexcitability. J Neurochem. 2000;75:28–33.

31. Wuttke TV, Seebohm G, Bail S, Maljevic S, Lerche H. The new anticonvulsant retigabine favors voltage-dependent opening of the Kv7.2 (KCNQ2) channel by binding to its activation gate . Mol Pharmacol. 2005;67:1009–1017.

32. Yue C, Yaari Y. KCNQ/M channels control spike afterde-polarization and burst generation in hippocampal neurons. J Neurosci. 2004;24:4614–4624.

Адрес за кореспонденция:Д-р Е.Харитов, Катедра по фармакология и токсиколо-гияМедицински факултет,МУ-София, ул.”Здраве 2”e-mail: [email protected]

SUMMARY

ТHE ROLE OF CENTRAL AORTIC PRESSURE FOR SMALL VESSELS’ DYSFUNCTION AND THE

DEVELOPMENT OF COGNITIVE IMPAIRMENTREVIEW

T. Yaneva-Sirakova1, R. Tarnovska-Kadreva1, L. Traykov21Cardiology clinic, 2Neurology clinicUniversity Hospital ”Alexandrovska”

Medical University SofiaBrachial arterial blood pressure is proven and

universally accepted predictor of cardiovascular morbidity and mortality. Sufficient data has been accumulated in the recent years to show that the pressure that is measured close to the heart (central arterial pressure) has a better correlation with cardiovascular morbidity and mortality than the brachial. Elevated large vessels rigidity and above all aortic stiffness is correlated with small-vessel dysfunction. There are a few papers that f ind small-vessels dysfunction to take the leading role in the pathogenesis o f cogn i t ive impa i rmen t . Non invas ive cen t ra l arterial pressure measurement is based on applanation tonometry and mathematical t ransformation via transfer-function. Central arterial pressure may be an important future screening and diagnostic tool as 90% of middle and advance aged people are at risk for hypertension morbidity during the rest of their life and only 21% of treated hypertensive patients (87%

of whom on combination therapy) have managed to reach optimal blood pressure control.

KEY WORDS: central arterial pressure, brachial blood pressure, small-vessel dysfunction, cognitive impairment.

РЕЗЮМЕ

Брахиалното артериално налягане (АН) е вече утвър-ден предиктоp за сърдечно-съдова болестност и смърт-ност. През последните години се натрупаха достатъчно доказателства, че АН, което се измерва в близост до сърцето - централното АН (ЦАН), корелира в по-висока степен със сърдечно-съдовата болестност и смъртност в сравнение с брахиалното. Повишената ригидност на големите артерии и най-вече на аортата е свързана с малкосъдова дисфункция. Съществуват редица съоб-щения, че в патогенезата на когнитивните нарушения при артериална хипертония основно място заема мал-косъдовата дисфункция. Неинвазивната оценка на ЦАН става на база апланационна тонометрия чрез матема-тическо преобразуване с трансфер-функция. ЦАН скоро може да е основен метод за скрининг и диагностика, т.к. 90% от хората на средна възраст и възрастните са с риск от развитие на артериална хипертония през оставащата част от живота им, като само 27,1% от хипертониците на лечение (87% от тях на комбинирана терапия) са постигнали оптимален контрол.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: централно аортно налягане, бра-хиално аортно налягане, малкосъдова дисфункция, когни-тивни нарушения.

ОбзорЗНАЧЕНИЕ НА ЦЕНТРАЛНОТО АОРТНО НАЛЯГАНЕ

ЗА ДИСФУНКЦИЯТА НА МАЛКИТЕ СЪДОВЕ И РАЗВИТИЕТО НА КОГНИТИВНИ НАРУШЕНИЯ

Т. Янева-Сиракова1, Р. Търновска-Къдрева1, Л. Трайков 2

1Клиника по кардиология, 2Клиника по неврология УМБАЛ ”Александровска” ЕАД,

Медицински факултет, Медицински университет - София


ВЪВЕДЕНИЕ

С възрастта (2,22) и под действието на редица сърдечно-съдови рискови фактори (РФ) структурата на аортата се променя значително и еластичността ґ намалява в различна степен. Това води до повишена скорост на пулсовата вълна (СПВ) в аортата и пови-шено централно пулсово налягане (ПН). Централното систолно артериално налягане (САН) расте с възраст-та, като до 50 г. нарастването се дължи на повишена-та амплитуда на отразените вълни (аугментационен индекс), а над 50 г. - на повишената СПВ, която води до сумиране с централното САН (18). Структурата на големите мускулни артерии обаче почти не се променя. Комбинацията от тези два фактора - намалена елас-тичност на аортата и почти непроменена в артериите от мускулен тип, води до силно понижаване на „градиен-та на ригидността” (13) от аортата към периферията, което е причина за достигане на кръвоток с висока пул-сова енергия до микроциркулацията. Адаптивните про-мени в малките съдове, които се стремят да посрещ-нат този неблагоприятен за тях тип кръвоток, водят до повишаване на периферното съдово съпротивление (ПСС) и намаляване на вазодилататорния резерв. Това може да наруши авторегулацията в прицелните органи с висока скорост на кръвотока (сърце, мозък, бъбреци), дори и в покой да компроментира кръвоснабдяването им и да доведе до увреждането им. Измереното брахиално артериално налягане (БАН) не може да се използва като сурогатен маркер за систолно и пулсово ЦАН поради наличие на амплификация от аортата към периферните артерии (18). Поради това методите за измерване на ригидността на аортата и ЦАН могат да имат важно значение за определяне на хората в риск.

АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ, РИГИДНОСТ НА СЪДОВЕТЕ, ЦЕНТРАЛНО АОРТНО НАЛЯГАНЕ

Артериалната хипертония (АХ), дефинирана като устойчиво покачване на БАН, е основен сърдечно-съдов рисков фактор (16), като понижаването му е свързано с намаляване честотата на сърдечно-съдовите инци-денти и най-вече на инсултите (32). През последните години се натрупаха достатъчно доказателства, че по-голямо значение има редукцията на САН в сравнение с ДАН. В сравнение със САН, ПН е още по-точен предсказ-ващ фактор и вероятно е по-силно свързан със сърдечно-съдовите инциденти (6,23). в зависимост от изследвана-та популация. Практическото значение на това все още не е уточнено и въпреки че различните медикаменти понижават в различна степен ПН (4), ефективността на ПН като цел на лечение не е доказана.

Основните патогенетични промени, които се наблю-дават при АХ, са повишаване на общото ПСС и пони-жаване на къмплаянса (разтегливостта) на артериите. Ако само съпротивлението расте, това би довело до покачване на средното АН при пропорционални промени (повишаване) в систолното и диастолното АН (САН и ДАН). Когато обаче едновременно с покачване на съп-ротивлението намалява къмплаянса (разтегливостта) на съдовете (какъвто е случаят при АХ), средното АН се покачва в същата степен, но вариациите на АН са с по-голяма амплитуда. Това води до непропорционално покачване на САН при съвсем малка промяна в ДАН. Така се създава значим градиент на САН между аортата и а. brachialis при липсващо или съвсем малко покачване на диастолното и средното АН. Pазликата (amplification) в САН в двете места на измерване може да достигне

до 30 mmHg и е различна за всеки отделен човек (18). Редица фактори оказват влияние върху градиента на налягането в аортата и големите артерии, като с основно значение са: възраст, сърдечна честота, висо-чина, пол. Това е причината, поради която е трудно да се предположи какво ще е ЦАН при дадено сфигмомано-метрично измерено БАН. В редица проучвания се оказва, че нормотензивни пациенти и такива с АХ I ст. (на база измерено БАН) имат еднакво ЦАН (30). От клинична гледна точка това означава, че част от хипертониците не получават лечение, а друга част са лекувани по-агре-сивно, отколкото е необходимо (35). Сърцето и мозъкът са изложени на действието на аортното налягане. Ето защо показателите за увреждане на прицелните органи и сърдечно-съдовият риск (като левокамерна маса или отношение интима-медия на a. carotis и т.н.) корелират по-точно с ЦАН, отколкото със съответното БАН (26). Съвсем наскоро се показа и връзка между централ-ното пулсово налягане (ПН) и лезиите в бялото мозъчно вещество (31). Още по-важни са резултатите за връзка между ЦАН и сърдечно-съдовата смъртност. В повече от 10 проучвания се разглежда този проблем, като само в две от тях не е потвърдена хипотезата, че ЦАН е независим предиктивен фактор за сърдечно-съдова смъртност. И въпреки че ЦАН е подложено на значи-телни критики, в редица проучвания е показано, че срав-няван с директното инвазивно измерване на АН във въз-ходящата аорта, методът е със значителна точност. Някои проучвания показват предимство на ЦАН спрямо брахиалното като прогностичен маркер при хиперто-ници. Въпреки че средното АН е относително еднакво в различните големи артерии, ЦАН и брахиалното САН и ПН могат да се различават значително. Това зависи от скоростта на пулсовата вълна (мярка за ригидността на артериите) - пряко измерван маркер за ригидност на съдовете, която корелира със сърдечно-съдовия риск при хипертоници, при възрастни, при пациенти с краен стадий бъбречна недостатъчност, а в отделни попула-ции и от аугментационния индекс. Полученото при това повишаване на брахиалното в сравнение с централното ПН е най-голямо при млади индивиди без хипертония, но с напредване на възрастта централното и брахиалното АН не се изравняват. Така ЦАН и аугментационният индекс са заместителни маркери, които предоставят много важна допълнителна информация, касаеща отра-зените вълни и формата на пулсовата вълна. Това са причините, поради които се очаква, че ЦАН отразява по-точно натоварването, срещу което работи лява камера, и на което са подложени коронарните артерии и мозъчните съдове. Очаква се, че ЦАН ще корелира в по-добре със степента на увреждане на таргетните органи и сърдечно-съдовите инциденти в сравнение с БАН. По аналогичен начин и съдовата ригидност може по-точно да отрази сумарния ефект на възрастта, АХ и ЗД в сравнение с БАН.

Отговорът на въпроса кой е по-точен предсказващ фактор - ЦАН или БАН, остава все още открит (35). Най-голямото проведено до момента проучване за ЦАН е Anglo-Cardiff study (19). Неговата цел е да се определи до каква степен разликата между БАН и ЦАН се дължи на сърдечно-съдови РФ и заболявания, и да определи нор-малните интервали на вариране на ЦАН при здрави хора. Отделните сърдечно-съдови РФ и атеросклерозата са свързани с повишено съотношение на централно ПН/брахиално ПН (неговата реципрочна стойност - съот-ношението брахиално ПН към централно ПН се означава като амплификация) и за двата пола, т.е при пациен-


тите със сърдечно-съдови РФ аортното налягане е по-високо отколкото при здрави контроли. Това означава, че с повишаване на съотношението на ПН (централно/брахиално) централното ПН е по-високо при едно и също брахиално ПН. В проучването се показва, че въпреки нарастването на централното ПН с възрастта, разлика между централното и периферното ПН са налице дори и при най-възрастните, като се наблюдава и значителна вариабилност между отделните пациенти в различните групи. Като обобщение може да се каже, че съотношени-ето на ПН зависи от множество фактори и има значими разлики в ЦАН между хората с еднакво БАН.

От проучването следват два извода: първо, че не може да се съди достоверно за ЦАН като се мери само БАН, и второ, че измерването на ЦАН може да подоб-ри откриването и лекуването на пациенти с повишен сърдечно-съдов риск. Разликите между централното и периферното ПН се определят основно от ригидността на съдовете и отразените вълни. Следователно всеки фактор, който усилва отразените вълни или увеличава ригидността (СПВ), би довел до независимо от БАН повишаване на ЦАН. Резултатите от проучването също така показват, че при едно и също брахиално наля-гане, ЦАН е по-високо при хора с РФ или сърдечно-съдови заболявания в сравнение със здравите.

Възрастта е от решаващо значение (18) за градиента на ПН, като това зависи най-вече от възрастово обус-ловеното покачване на САН дори и у здрави хора. Разлика между брахиалното и централното ПН от порядъка на 11 mmHg за мъже и 8 mmHg за жени се наблюдава и при здрави хора над 80 г., което отхвърля по-ранни предпо-ложения, че с напредване на възрастта централно-пери-ферният градиент на налягането е пренебрежимо малък при възрастните. Освен това се установяват значими вариации в отношението на ПН между индивидите в една и съща възрастова група, което се наблюдава във всички възрастови групи. Тази разлика в ЦАН при едно и също БАН има важно клинично значение, т.к. сега се знае, че именно ЦАН, а не БАН корелира по-добре с маркерите за сърдечно-съдов риск и е независим предсказващ фак-тор за бъдещи инциденти (26).

Естествено възниква въпросът за стадирането на АХ. Ако ЦАН е по-важно за определяне на индивидуалния риск и ефекта от лечението, то тогава терапия, която се базира на ЦАН би била по-ефективна в контрола на сърдечно-съдовия риск, отколкото такава, базирана на БАН (17). 78% от мъжете и 63% от жените, които са класифицирани в групата с нормално БАН, имат систол-но ЦАН като тези с високо-нормално БАН. Отново 78% от мъжете и 73% от жените с високо-нормално БАН имат систолно ЦАН като пациентите с АХ I ст. Още повече, 32% от мъжете и 10% от жените с нормално БАН имат систолно ЦАН, еквивалентно на това при пациентите с АХ I ст. Това означава, че голяма част от хората с нормално БАН според настоящите препоръки са всъщност с повишен сърдечно-съдов риск на база тях-ното повишено ЦАН. Както и обратното, пациенти, за които се счита, че са хипертоници или с повишен риск да развият АХ, определен въз основа на тяхното БАН, са всъщност с по-нисък сърдечно-съдов риск според тяхното ЦАН.

Неинвазивното определяне на ЦАН става чрез тран-сфер функция, която е валидирана в редица изследвания (3,5) с точност до 1 mmHg (24) и показва тясна връзка на изчисленото ЦАН с измерените криви на нялягани-ята в каротидните артерии. Настоящите препоръки за диагностика и лечение на АХ се базират изцяло на

БАН. Редица проучвания показаха обаче, че БАН и ЦАН не са еднакви, и дори и при възрастни пациенти има 8-10 mmHg разлика между двете. Повишеното ЦАН е свър-зано с редица патофизиологични механизми като лево-камерна хипертрофия, нарушения в перфузията на мио-карда и ремоделиране на каротидните артерии, които повишават риска от сърдечно-съдови инциденти. ЦАН би могло да бъде по-надежден предсказващ фактор за бъдещия сърдечно-съдов риск отколкото БАН (26,27).

Измерването на ЦАН ще подобри идентифициране-то и лечението на хората с повишен сърдечно-съдов риск. Но ако се налага ЦАН да замести БАН, това би означавало цялостна смяна на подхода до момента: нови препоръки, нови апарати за измерване. В кратък срок това е невъзможно. Ето защо са необходими бързо големи рандомизирани проучвания, които да потвърдят натрупаните до момента резултати и да докажат, дали лечение, което се базира на ЦАН, понижава по-ефектив-но сърдечно-съдовия риск (19).

Аугментационният индекс отразява сумарния ефект на промените в амплитудата и времевите отношения на вълните на мишницата. Това труд-но-доловимо повишаване на централното ПН води до често пропускано покачване на хемодинамичния стрес, предизвикан от пулсиращия кръвоток в при-целните органи (сърце и мозък), които са изложени на директното влияние на ЦАН, а не на периферното БАН (21). Ригидността на аортната дъга се повишава с възрастта и особено при наличие на сърдечно-съдови РФ поради нелинеарните особености на структура-та на аортата и нейната геометрия, скоростта на пулсовата вълна и сумирането на отразените вълни. Ранните възрастово-обусловени промени са свързани с повишаване на средното АН и централните отразени вълни едновременно с умерено понижаване на пулса-тивността на кръвотока в периферията. Основна промяна в хемодинамиката настъпва около 60 г. въз-раст, когато средното АН достига своя максимум и постепенно започва да пада, а периферното ПН дости-га своя минимум и се покачва значително след това. Комбинацията от покачващо се ПН при непроменено или понижаващо се средно АН води до повишаване на САН и понижаване на ДАН. Тази фаза на бързо покач-ващо се ПН е свързана с паралелно покачване на амп-литудата на пропагиращата напред вълна без промяна или с понижаване на аугментационния индекс, въпреки непрекъснато нарастващата скорост на пулсовата вълна, което на практика означава, че отразените вълни не допринасят съществено за покачване на ПН с напредването на възрастта.

Значимото покачване на скоростта на пулсовата вълна в аортата и специфичното ґ съпротивление, в комбинация със запазена разтегливост на големите периферни мускулни артерии с възрастта, намалява нормалната разлика в съпротивлението между аортата и периферията. В резултат на това отразените вълни от проксимално намиращи се повърхности могат да бъдат отслабени, което да е причина за провеждане на кръвоток с по-изразена пулсативност към периферните малки артерии и микроциркулацията. Това уеднаквяване на съпротивлението в аортата и артериите от мус-кулен тип дава обяснение за патогенетичната връзка между повишената аортна ригидност след 60-годишна възраст, понижената амплитудата на съответните отразени вълни при повишено ПН и заболяванията с малкосъдова етиология (34).


АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И МАЛКОСЪДОВА ФУНКЦИЯ

Повишеният миогенен тонус и малкосъдово ремоде-лиране са адаптационни механизми, които повишават локално съдовото съпротивление, за да ограничат сред-ния кръвоток към тъканите. Резултати от проведени наскоро изследвания поставиха под съмнение тази теза – за миогенния тонус и съдовото ремоделиране като регулатор на тъканната перфузия в съответствие с променящото се средно АН. Смята се, че както ендо-телната функция на малките съдове, така и ремодели-рането (1) и миогенният тонус са по-чувствителни към промени в ПН, а не в средното АН. Провокираните в отговор на променливо (пулсиращо) напрежение повишен миогенен тонус и малкосъдово ремоделиране са защитни механизми, предпазващи микроциркулацията от пулса-тивната баротравма при повишено САН и ПН (15). Ако се приеме тази хипотеза за вярна, това би означавало, че хипертрофичното ремоделиране и повишеният тонус на малките съдове в отговор на ексцесивна пулсатив-ност на налягането са механизми, чрез които първично повишената ригидност в аортата и ПН могат да про-вокират вторично повишение на средното АН, което да доведе до систолна хипертония (най-честият случай при хора в средна и напреднала възраст). Тестване на тази хипотеза е направено в кохортата пациенти - поколение на първите включени във Framingham. Във Framingham Offspring cohort е оценена връзката между ригидността на аортата и функциите на малките съдове на пред-мишницата чрез съпоставяне на кръвотока в покой и при реактивна хиперемия в резултат на 5-минутна исхе-мия, провокирана от инфлация на маншет под лакъта (20). Установено е, че умерено покачване на съдовото съпротивление на предмишницата в покой и значимо по време на хиперемия е пропорционално на ригидността на аортата, измерена като каротидно-феморална скорост на пулсовата вълна или амплитуда на пропагиращата вълна. Подгрупата с най-висока каротидно-феморална скорост на пулсовата вълна и най-висока амплитуда на пропагиращата вълна показала значимо повишаване на съдовото съпротивление при хиперемия на предмиш-ницата в сравнение с групата с най-ниска скорост на пулсовата вълна и амплитуда на пропагиращата. В две проучвания на популационно ниво диаметърът на арте-риолите на ретината (директно измерващи се малки съдове) бил понижен при хората с повишена ригидност на аортата или каротидната артерия (14). Тези проуч-вания, както и много други показват, че на популационно ниво малкосъдовата структура и функция се променя при наличие на повишена аортна ригидност.

Спецификата на регионалния кръвоток, локалното ПН и структурните особености на малките съдове в съответните тъкани модулират потенциално вред-ните ефекти на повишената аортна ригидност върху структурата и функцията на различните прицелни органи. В тъкани с нисък кръвоток и високо съпротив-ление (като скелетните мускули в покой) съответните артерии и артериоли осигуряват 75% от съпротивле-нието и „неутрализират” проксимално от капилярите по-голямата част от средната и пулсативната енергия на пропагиращото налягане и кръвоток. Тези органи са относително по-слабо чувствителни на ексцесивна пул-сативност на налягането.

При органи с висок кръвоток и ниско съпротивление (мозък и бъбреци) пулсативното налягане достига мик-роциркулацията. При повишена ригидност на аортата и

ПН, капилярите в тези органи са изложени на пулсатив-ното налягане, което може да ги увреди. В допълнение към това, бъбреците и мозъкът са по-силно засегнати от повишаването на ригидността на аортата поради загуба на амплификация от ригидните стени на аорта-та, което води до повишено централно ПН в сравнение с периферното ПН. Особено податливи на увреждане от пулсативния кръвоток са капилярите в гломерулите, т.к. те се намират между артериола с високо съпротив-ление (еферентната) и с ниско (аферентната). По хода на аферентната има малък спад на налягането, което е причина за високо средно и ПН в гломерула, приближава-що се по стойност до налягането в големите артерии. Кръвотокът към органи с високи необходимости и в покой е подложен на авторегулация, което е гаранция, че остава постоянен дори и при големи вариации в сред-ното перфузионно налягане. В отговор на повишеното ПН миогенният тонус и малкосъдовото ремоделиране ограничават навлизането на кръвоток с екстремна пул-сативност в капилярното русло. Това става с цената на редуциран среден кръвоток (средно АН/регионално съп-ротивление) на фона на повишено съдово съпротивление в отговор на високо ПН при непроменено средно АН. Такава констелация от повишено ПН при непроменено или леко понижено средно АН е характерна за хората над 60 г. (8) и може да компроментира кръвотока към тъканите (20). Несъответствието между регионално-то съпротивление и средното АН може да допринесе за свързано с възрастта понижаване на кръвотока в бъбре-ците и мозъка. Освен това, достигането на кръвоток с висока пулсативност провокира оксидативен стрес в микроциркулацията. Окислението на липиди и протеини води до увреждане на тъканите. Самото ремоделиране на съдовете в отговор на кръвоток с повишена пулса-тивност ограничава вазодилататорния резерв.

Вариациите в АН, които са най-често срещани при възрастните индивиди, повишават чувствителността на органите с висок кръвоток към вредните ефекти от намалената вазореактивноет. Така лабилното АН най-често е израз на повишена артериална ригидност, което повишава зависимостта на АН от циркулиращия обем. Наличието на лабилно АН и нарушена малкосъдова реак-тивност при пациент с ригидна аорта може да доведе до преходно понижаване на средното АН под долната граница на възможностите за авторегулация и да изложи критични органи на повтарящи се епизоди на малкосъдо-ва исхемия, която заедно с нарушения кръвоток в покой да допринесе за трайното им увреждане.

ПОВИШЕНАТА РИГИДНОСТ НА АОРТАТА И МАЛ-КОСЪДОВО УВРЕЖДАНЕ – КОГНИТИВНИ НАРУШЕ-

НИЯ И БЪБРЕЧНА ДИСФУНКЦИЯ

Много са проучванията, които показват причинно следствена връзка между повишената ригидност на аортата и малкосъдовото увреждане на бъбреците (28). За повишаване на аортната ригидност основно значение има АХ и захарният диабет. Обект на настоящия обзор обаче са предимно нарушенията на циркулацията на мозъка като причина за КН.

Съдовите КН и болестта на Алцхаймер (25) са свър-зани със сърдечно-съдовите РФ: САН, ПН, нарушена гли-кемия на гладно, ЗД, повишен LDL-холестерол, понижен HDL-холестерол, заседнал живот в средна възраст (12). Различни по структура лезии в мозъка са свързани с нару-шена съдова структура и функция и с КН. Доказано е, че тихите корови и подкорови инфаркти, които водят до


нарушаване на когнитивните функции и прогресивното им влошаване са резултат на сърдечно-съдовите РФ и най-вече на АХ (11). Натрупванията от хемосидерин в мозъчното вещество в резултат на микрокръвоизливи поради нарушена функция на малките съдове и преходни самоограничаващи се микрокръвоизливи са пропорцио-нални на ПН (33). Мозъчната атрофия също е свързана със сърдечно-съдовите РФ, зависи от уврежданията на малките съдове и води до КН (10).

В много проучвания се наблюдава едновременно раз-витие при едни и същи пациенти на хронично бъбречно заболяване, малкосъдова мозъчна патология и КН, което означава, че в основата им вероятно лежат едни и същи патогенетични механизми. Подобряването на техничес-ките възможности позволи през последните 10 години да се изследва чрез по-преки методи връзката между мозъчната патология и КН от една страна, и САН и ПН от друга. Редица изследвания достигат до извода за връзка между повишената ригидност на аортата и КН, като в някои от тях се предполага, че именно повише-ното ПН, достигащо до микроциркулацията, е причина за КН (17).

Образните изследвания на главния мозък показват, че с възрастта лезиите в бялото мозъчно вещество значимо се повишават. В много проучвания е потвър-дена тяхната връзка с КН, развитието на деменция, болест на Алцхаймер и депресия. Смята се, че лезиите в бялото мозъчно вещество са резултат на малкосъ-дова дисфункция, нарушена авторегулация и преходна исхемия. Патоанатомични изследвания показват арте-риосклеротични промени в малките съдове, отлагане на хиалинни материи и задебеляване на медията на артери-олите, намален вътрешен диаметър и значимо повишено съотношение медиа/лумен. Наличието и тежестта на лезиите в бялото мозъчно вещество са пропорционални на САН и ПН, както и на редица други сърдечно-съдови РФ. Повишеното САН в средна възраст е свързано с атрофия на мозъка, повишен обем на лезиите на бялото мозъчно вещество и КН, които са пропорционални по тежест на промените в мозъчната структура. Лезиите в бялото мозъчно вещество са пропорционални също така на „вариабилността” на АН при възрастни (9). Функционални изследвания на мозъчния кръвоток показ-ват наличие на нарушен резерв на мозъчния кръвоток при пациенти с лезии в бялото мозъчно вещество.

Възможен е обаче и обратният сценарий, при който първичен дефект в мозъчната структура и/или функция е причина за нарушение в кръвотока поради нарушени нужди или трайно понижен кръвоток. Ето защо са необходими по-голям брой и с голям обем проспективни проучвания, които да отговорят на този въпрос.


Централното аортно налягане, аугментационният индекс и скоростта на пулсовата вълна не са взаимно-заменяеми показатели за намален къмплянс на артери-ите. СПВ е директна мярка за ригидността, а ЦАН и аугментационният индекс - заместителни маркери, които предоставят много важна допълнителна инфор-мация, касаеща отразените вълни и формата на пулсо-вата вълна. Така СПВ (като златен стандарт) и ЦАН и аугментационният индекс са взаимно допълващи се методики с доказана предсказваща стойности при паци-енти с краен стадий бъбречна недостатъчност, с АХ и с ИБС. Достъпността на тези методи на изследване е причина за разширяване на показанията за приложението

им. Остава открит въпросът каква е възможността за използването им за откриване на ранни увреждания в таргетните органи - когнитивни нарушения.

Не всички медикаменти са еднакво ефективни в понижаването на ЦАН (29). В такъв случай, на какво се дължи различната степен на мозъчна протекция при пациенти с болест на Алцхаймер и съдова деменция - локални биохимични промени в мозъка под действие на медикаментите или на понижаване на AН - централно-то аортно налягане per se. Публикуваните резултати за различни ефекти върху ЦАН и БАН на различни медика-менти са обнадеждаваши в подобряването на контрола на АХ и профилактиката на усложненията от нея (36).

Използвани съкращения:АН - артериално наляганеАХ - артериална хипертонияБА - болест на АлцхаймерБАН - брахиално артериално наляганеДАН - диастолно артериално наляганеКН - когнитивни нарушенияПН - пулсово наляганеПСС - периферно сдово съпротивлениеРФ - рискови факториСАН - систолно артериално наляганеСД - съдова деменцияСПВ - скорост на пулсовата вълнаЦАН - централно аортно налягане


1. Baumbach G. Effects of increased pulse pressure on cerebral arterioles. Hypertension 1996; 27: 159-167.

2. Benetos A, Laurent S, Hoeks A, et al. Arterial alterations with ageing and high blood pressure. A noninvasive study of carotid and femoral arteries. Arterioscler Thromb 1993; 13: 90-7.

3. Cloud G, Rajkumar C, Kooner J, et al. Estimation of central aortic pressure by SphygmoCor requires intra-arterial peripheral pressures. Clin Sci (Lond). 2003; 105: 219 -25.

4. Cushman W, Materson B, Williams D, et al, for the Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Pulse pressure changes with six classes of antihypertensive agents in a randomized, controlled trial. Hypertension. 2001; 38: 953-7.

5. Davies J, Band M, Pringle S, еt al. Peripheral blood pressure measurement is as good as applanation tonometry at predicting ascending aortic blood pressure. J Hypertension. 2003; 21: 571-6.

6. Domanski M, Norman J, Wolz M, et al. Cardiovascular risk assessment using pulse pressure in the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I). Hypertension. 2001; 38: 793-7.

7. Firbank M, Wiseman R, Burton E, et al. Brain atrophy and white matter hyperintensity change in older adults and relationship to blood pressure: brain atrophy, WMH change and blood pressure. J Neurol 2007; 254: 713-21.

8. Franklin S, Gustin W, Wong N, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation 1997; 96: 308-15.

9. Havlik R, Foley D, Sayer B, et al. Variability in midlife systolic blood pressure is related to late-life brain white matter lesions: the Honolulu-Asia Aging study. Stroke 2002; 33: 26-30.

10. Heijer T, Skoog I, Oudkerk M, et al. Association between blood pressure levels over time and brain atrophy in the elderly. Neurobiol Aging 2003; 24: 307-13

11. Kario K, Pickering T, Umeda Y, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 2003; 107: 1401-6.

12. Launer L, Masaki K, Petrovitch H, et al. The association between midlife blood pressure levels and late-life cognitive function. The Honolulu-Asia Aging Study. JAMA 1995; 274: 1846-51.

13. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006: 27: 2588-605.

14. Liao D, Wong T, Klein R, et al. Relationship between carotid artery stiffness and retinal arteriolar narrowing in healthy middle-aged persons. Stroke 2004; 35: 837-42.


15. Loutzenhiser R, Griffin K, Williamson G, et al. Renal autoregulation: new perspectives regarding the protective and regulatory roles of the underlying mechanisms. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 290: R1153-67

16. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension 2009; 27: 2121-58.

17. Manсia G, De Backer G, Dominiczak A, еt al. 2007 ESH-ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Blood Press. 2007; 16: 135-232.

18. McEniery C, Yasmin, Hall I, et al. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT). J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1753-60.

19. McEniery C, Yasmin, McDonnell B, еt al. Central pressure: Variability and Impact of Cardiovascular Risk Factors. The Anglo-Cardiff Collaborative Trial II. Hypertension 2008; 51: 1476-82.

20. Mitchell G, Vita J, Larson M, et al. Cross-sectional relations of peripheral microvascular function, cardiovascular disease risk factors, and aortic stiffness: the Framingham Heart Study. Circulation 2005; 112: 3722-8.

21. Mitchell G. Effects of central arterial aging on the structure and function of the peripheral vasculature: implications for end-organ damage. J Appl Physiol 2008; 105: 1652-60.

22. O’Rourke M, Staessen J, Vlachopoulos C, et al. Clinical applications of arterial stiffness: definitions and reference values. Am J Hypertension. 2002; 15: 426-44.

23. Palmieri V, Devereux R, Holloywood J, et al. Association of pulse pressure with cardiovascular outcome is independent of left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction: The Strong Heart Study. J Hypertension. 2006; 19: 601-7.

24. Pauca A, O’Rourke M, Kon N. Prospective evaluation of a method for estimating ascending aortic pressure from the radial artery pressure waveform. Hypertension 2001; 38: 932-7.

25. Peila R, Rodriguez B, Launer L. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes 2002; 51: 1256-62

26. Roman M, Devereux R, Kizer J, et al. Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study. Hypertension 2007; 50: 197-203.

27. Safar M, Blacher J, Pannier B, et al. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. Hypertension. 2002; 39: 735-8.

28. Safar M, London G, Plante G. Arterial stiffness and kidney function. Hypertension 2004; 43: 163-8.

29. Sever P, Dahlof B, Poulter N, еt al for the ASCOT Investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertension. 2001; 19: 1139-47.

30. Sharman J, Stowasser M, Fassett R, et al. Central blood pressure measurement may improve risk stratification. J Hum Hypertension 2008; 22: 838-44.

31. Shrestha I, Takahashi T, Nomura E, et al. Association between central systolic blood pressure, white matter lesions in cerebral MRI and carotid atherosclerosis. Hypertension Res 2009; 32: 869-74.

32. Turnbull F, Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials. Lancet. 2003; 362: 1527-35.

33. Vernooij M, van der LA, Ikram M, et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology 2008; 70: 1208-14.

34. Vyas M, Izzo J Jr, Lacourciere Y, et al. Augmentation index and central aortic stiffness in middle-aged to elderly individuals. Am J Hypertension 2007; 20: 642-7.

35. Wilkinson I, McEniery C, Cockcroft J. Central blood pressure estimation for the masses moves a step closer. J Hum Hypertension 2010; 24: 495-7.

36. Williams B, O’Rourke M. The Conduit Artery Functional Endpoint (CAFE) study in ASCOT. J Hum Hypertension. 2001; 15 (suppl 1): S69-S73.

Адрес за кореспонденция: д-р Теодора Янева-Сиракова, [email protected]

Address for correspondence: Teodora Yaneva-Sirakova, MD. [email protected]


SUMMARY

ISCHEMIC STROKE IN VERY OLD – RISK FACTORS AND ETIOPATHOGENESIS

V. Malinska, E. Vasileva, M. Klisurski, N. Muradian, G. Partenov, G. Genchev, M. Daskalov

UMHAT “Queen Ioanna ” – Sofia, Depatment of neurologyThe purpose of this study was to evaluate the risk factors

for cerebrovascular disease in very old patients and to analyze the features in etiopathogenesis of ischemic stroke in very elderly. All 80 patients were divided into 2 groups – under 75 years and up than 80 years. To classify the kind of stroke was used TOAST classification. The neurological deficit was assessed with NIHS scale. The most frequent risk factors for cerebrovascular disease were evaluated. The results showed that arterial hypertension, diabetes, ischemic heart disease and atrial fibrillation were significantly higher in elderly patients with stroke. Smoking and carotid pathology were more frequent conditions in patients under 75 years. In younger patients predominated carotid pathology while in very elderly it was cardioembolic and lacunar strokes.

KEY WORDS: ischemic stroke, old age, risk factors, etiology

РЕЗЮМЕ

Цел на настоящото проучване е да се направи оценка на рисковите фактори за мозъчно-съдова болест (МСБ) при пациенти с исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ) в напреднала възраст и да се анализират особеностите в етиопатогенезата на ИМИ. Изследваният контингент, обособен в две групи, включва общо 80 болни с остър ИМИ- до 75 г. и над 80 г. За определяне на етиопатоге-незата на инсулта е използвана класификацията ТОАST. Тежестта на неврологичния дефицит е определена по скалата NIHSS. Направена е оценка на най-честите рискови фактори за МСБ. Резултатите показват, че артериалната хипертония, захарния диабет, исхемич-ната болест на сърцето и предсърдното мъждене са със сигнификантно по-висок относителен дял сред болните с ИМИ в напреднала възраст. Тютюнопушенето е по-чест рисков фактор в групата с болни на възраст под 75 г. При по-младите болни се срещат по-често ИМИ при патология на големите мозъчни артерии, докато при по възрастните преобладават кардиоемболичният и лакунарен ИМИ.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: исхемичен инсулт, напреднала възраст, рискови фактори, етиология

УВОД

През последните години се отчита нарастване на относителния дял на случаите с исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ) при пациенти в напреднала възраст (над 80 години). Тази тенденция се обяснява с увеличаване продължителността на живота и застаряване на насе-лението. Сърдечно-съдовите заболявания са основната причина за летален изход в тази възрастова група.

Затова е важно усилията за превенция да бъдат насо-чени към повлияване на модифицируемите рискови фак-тори - артериалана хипертония (АХ), захарен диабет (ЗД), исхемичната болест на сърцето (ИБС), хронич-ното предсърдно мъждене (ПМ), хроничната артери-ална недостатъчност на периферното кръвообращение (ХАНК) и др., като ефективният им контрол все още е предизвикателство в клиничната практика.

Цел на настоящото проучване е да се направи оценка на рисковите фактори за мозъчно-съдова болест (МСБ) при пациенти с ИМИ в напреднала възраст, като се сравни тяхната честота с тази при пациенти в по-млада възраст. На второ място, проучването има за цел да се направи анализ на особеностите в етиопатогенеза-та за ИМИ при пациентите в напреднала възраст.

КЛИНИЧЕН КОНТИНГЕНТ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНЕ

Изследваният контингент, обособен в две групи, включва общо 80 болни с остър ИМИ, хоспитализирани в клиниката по неврология на УМБАЛ “Царица Йоанна-ИСУЛ” от месец май 2010 г. до месец юни 2011 г. Мъжете са 41 (51.3%), а жените - 39 (48.8%). Обособени са две групи, като първата група включва 50 пациенти (21 мъже и 29 жени) на възраст над 80 години (ср. възраст 84.16 ±4.27 г., в интервала от 80 до 98 г.). Втората група се състои от 30 болни (22 мъже и 8 жени) на възраст до 75 години (ср. възраст 54.63 ±12.64 г., в интервала от 20 до 75 г.).

С цел диагностициране на ИМИ и установяване на неговата етиопатогенеза, при всички болни са проведе-ни следните изследвания: компютърна томография (КТ) на главен мозък, кръвна картина и биохимични показате-ли, липиден профил, ехокардиография, електрокардиогра-фия, холтер-мониториране, екстра- и транс-краниално цветно дуплекс скениране на мозъчните артерии. За дефиниране на етиопатогенезата на ИМИ е използвана класификацията ТОАST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) (1). При всички пациенти е изследван сомати-чен, кардиологичен и неврологичен статус. Тежестта на неврологичния дефицит при постъпването е определена по скалата NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale).

Направена е оценка на най-честите рискови фактори за МСБ – пол, АХ, ЗД, дислипидемия, ИБС, каротидни стенози (КС) и тромбози на екстракраниалната част на вътрешната сънна артерия (ВСА), затлъстяване (измерване на BMI), тютюнопушене и др.

Данните на пациентите във възрастовия интер-вал 80-95 год., касаещи рисковите фактори за МСБ и етиопатогенезата за ИМИ, са сравнени с данните на болните в по-млада възраст. За анализ на резултатите и сравнение на двете групи са приложени следните ста-тистически методи: дескриптивен анализ, вариационен анализ, тест c2 и екзактен тест на Фишер. За ниво на значимост, при което се отхвърля нулевата хипотеза е

Оригинални статииИСХЕМИЧЕН МОЗЪЧЕН ИНСУЛТ В НАПРЕДНАЛА ВЪЗРАСТ –

РИСКОВИ ФАКТОРИ И ЕТИОПАТОГЕНЕЗА

В. Малинска, Е. Василева, М. Клисурски, Н. Мурадян, Г. Партенов, Г. Генчев, М. Даскалов

УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ”, Клиника по нервни болести


избрано p < 0.05. Данните са въведени и обработени със статистическия пакет IBM SPSS Statistics 19.0.

РЕЗУЛТАТИ

На таблица 1 са показани резултатите от сравни-телния анализ на двете групи пациенти относно рис-ковите фактори. Наблюдават се следните различия в честотата на изменяемите рискови фактори за МСБ в двете групи: АХ се установява в 98% от пациентите с ИМИ в напреднала възраст и при 76.6% от тези в по-млада възраст, ЗД – 36.2% съответно към 3.3%, ИБС - 62% към 23.3%, ПМ - 50% към 33.3%, КС – 14% към 31%, дислипидемия – 30.4% към 46.7%, затлъстяване – 25% към 16.7%, тютюнопушене – 0% към 40%.

От таблицата се установява, още че:● При сравнение на двете групи по отношение на

неизменяемия рисков фактор пол в първата група пре-обладава процентът на жените, докато във втората - на мъжете.

● Артериалната хипертония, ЗД, ИБС и ПМ са със сигнификантно по-висок относителен дял сред болните с ИМИ в напреднала възраст.

● Тютюнопушенето и КС (имат гранична сигнифи-кантност р< 0.1) са значимо повече в групата с болни на възраст под 75 г.

Между двете изследвани групи болни се наблюдават и значими различия в етиопатогенезата на ИМИ (табл. 2). Разликата относно видовете ИМИ се състои в това, че при по-младите болни, с по-голяма относителна често-та (33.3%) се срещат ИМИ при патология на големите артерии (обструкция над 50%), докато при по-възраст-ните болни преобладават кардиоемболичният (54%) и лакунарен (30%) ИМИ (табл. 2). При изследваните болни в напреднала възраст не се регистрират ИМИ с неуточ-нена етиология, докато в по-младата възрастова втора група този процент е 13.3%.

ДИСКУСИЯ

Както е известно, възрастта е най-важният немо-дифицируем рисков фактор за всички видове ИМИ (22). Доказано е, че заболеваемостта от ИМИ нараства сигнификантно с възрастта както при жените така и при мъжете. Приблизително половината от всички случаи с ИМИ са при пациенти над 75 години, а около една трета от тях са в популацията над 85 години (23). Въпреки наблюдаваното нарастване на честотата на

ИМИ с възрастта, съществува разлика в зависимост от пола на болните (23,16). По данни на American Heart Association, честотата на ИМИ е по-висока при мъжете до 75 годишна възраст, сходна за възрастовия интервал 75 - 84 години и по-висока при жените над 85 години (21). При пациентите в напреднала възраст, ИМИ е по – чест при мъжете, въпреки че жените съставляват по–голя-мата част от възрастната популация с инсулти (4). В настоящото малко по размер проучване, се установява, че процентният дял на жените с ИМИ в напреднала възраст е по-висок (58%) в сравнение с този на мъжете (42%). От друга страна, в по-младата възрастова група преобладават пациентите от мъжки пол (73% срещу 42% ). Подобни наблюдения са установени и от много други автори (18,24,25,30). Това може да се обясни както с разликата в продължителността на живота при двата пола, така и с факта, че жените получават ИМИ в по-късна възраст (20).

Процентното съотношение на изменяемите рис-ковите фактори за МСБ при пациентите с ИМИ се променя с напредване на възрастта. АХ е най-често установяваният рисков фактор в двете изследвани възрастови групи, съответно при 98% от болните с ИМИ в напреднала възраст и при 76.7% от тези в по-млада възраст. Въпреки голямата честота на този рисков фактор, се открива значимо различие при млади и възрастни пациенти с ИМИ, което е в съответствие с данните на други проучвания (20, 15, 13). Установява се сигнификантно нарастване на честотата на АХ при възрастните болни с ИМИ, в резултат от увеличава-нето продължителността на живота и застаряване на населението. Фрамингамското проучване съобщава, че рискът за АХ е около 90% за мъжете и жените, които не са били хипертоници между 55 и 65 години и са доживяли до 80 – 85 годишна възраст (29).

Честотата на ЗД (18/80) е значително по-висока при нашите пациенти в напреднала възраст с ИМИ (36.2% срещу 3.3%). По този показател са налице противоре-чиви съобщения в литературата. Относителният риск за ИМИ при диабетици варира от 1.8 до 6.0, като при тях исхемичните инциденти са в по–ранна възраст, в сравнение с недиабетици (21). Пациентите със ЗД 2 тип имат по–висок риск от развитие на атеротромбоза, по–висока честота на АХ, затлъстяване и хиперхо-лестеролемия, като сърдечно-съдовите заболявания се развиват по–рано (9, 11).

Според нашите данни тютюнопушенето е по-значим рисков фактор в по-младата възрастова група. Това е в съответствие с резултатите от други наблюдения (27).

По отношение на дислипидемията и наднорменото тегло не е установено значимо различие между двете групи.

Таблица 1. Сравнителен анализ на рисковите фактори в двете групи пациенти с ИМИ

Показател Група 1, ИМИ Група 2, ИМИ р в НВ над 80 г. при болни до (n= 50) 75 г. (n= 30) n= % n= % Пол: Жени 31 58% 8 26.7% Мъже 19 42% 22 73.3% Артериална хипертония 48 98% 23 76,7% 0.004Захарен диабет 17 36,2% 1 3,3% 0.001ИБС 31 62% 7 23,3% 0.001ПМ, Аритмия 25 50% 10 33,3% <0.005Каротидни стенози 7 14% 9 31% 0.086Тютюнопушене 0 0% 12 40% <0.001Дислипидемия 14 30,4% 14 46,7% n.s.Затлъстяване 2 25% 5 16,7% n.s.n.s. - несигнификантна статистическа разлика

Таблица 2. Сравнителен анализ на основните видове ИМИ при двете възрастови групи болни с ИМИ

Показател Група 1, ИМИ Група 2, ИМИ р в НВ над 80 г. при болни до (n= 50) 75 г. (n= 30) n= % n= % ЕтиологияПатология на големи 8 16% 10 33.3% 0.071 мозъчни артерииКардиоемболичен ИМИ 27 54% 10 33.3% n.s.Лакунарен ИМИ 15 30% 5 16.7% n.s.Неуточнена етиология 0 0% 4 13.3% 0,001n.s. - несигнификантна статистическа разлика


Данните от настоящото проучване показват, че основният етиопатогенетичен механизъм за ИМИ при пациентите в напреднала възраст е кардиоемболич-ният. ПМ е най-честата причина за кардиоемболичен ИМИ, като увеличава относителния риск от 2.6 до 4.5 пъти в зависимост от възрастовата група (31). Приблизително 15% от ИМИ се дължат на ПМ и са свързани с по–висока смъртност и инвалидизация, в сравнение с некардиоемболичните ИМИ (24, 32). Според данните от Фрамингамското проучване, честотата на ПМ се увеличава с възрастта и рискът за ИМИ е 1.5% в интервала 50–59 г. и съответно 23.5% в интервала 80–89 г (31). Нашето проучване потвърждава значе-нието на ПМ за кардиоемболични ИМИ в напреднала възраст, като такава патология е установена при 50% от болните, в сравнение с 33.3% при по-младите (n.s.). Макар и относителни като величина, тези резултати акцентират върху необходимостта от провеждане на антикоагулантна профилактика.

Значима екстракраниална каротидна патология е открита в 16% от пациентите в напреднала възраст и в 31% от другата група. Диагностицирането на високос-тепенните симптоматични КС е от съществено значе-ние за провеждане на адекватна вторична профилактика (реваскуларизация или антиагрегантно лечение). По данни на проучването NASCET (North American Symptomatic Endarterectomy Trial), снижаването на процента на ИМИ посредством каротидна ендартеректомия, при възрас-тните пациенти със симптоматични високостепенни (70-99%) КС, е значително (2). Абсолютната редукция на риска от ипсилатерален ИМИ е 28.9% за пациенти над 75год., 15.1% за тези между 65 и 74 години и 9.7% за най-младата група. При пациентите с умерени стенози (50-69%), абсолютната редукция на риска е сигнификан-тна само в групата над 75 год - 17.3% (2).

В заключение, при пациентите в напреднала възраст се наблюдават някои специфични особености по отно-шение на рисковите фактори за МСБ и вида на ИМИ, в сравнение с по-младите възрастови групи, като с най-голямо значение се оказват АХ и ПМ. Бъдещи про-учвания върху по-голям контингент пациенти с ИМИ в напреднала възраст ще допринесат за по-точно предс-тавяне на профила на рисковите фактори и етиопато-генезата на ИМИ.


1. Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE, and the TOAST Investigators. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke 1993; 24:35-41.

2. Alamowitch S, Eliasziw M, Meldrum H, Barnett HJM. Risk, causes and prevention of ischaemic stroke in elderly patients with symptomatic internal-carotid-artery stenosis. Lancet. 2001; 357: 1154–1160.

3. Albanese MA, Clarcke WR, Adams HP et al. Ensuring reliability of outcome measures in multicenter clinical trials of treatments for acute ischemic stroke: the program developed for the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST). Stroke 1994; 25:1746–1751.

4. Arboix A, et al. Acute cerebrovascular disease in women. Eur Neurol. 2001; 45:199-205.

5. Arboix A, Miguel M, Ciscar E, et al. Cardiovascular risk factors in patients aged 85 or older with ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg 2006; 108(7):638-643.

6. Chaturvedi S, et al. Carotid artery stenting in octogenarians. Periprocedural stroke risk predictor analysis from the multicenter Carotid ACCULINK/ACCUNET Post Approval Trial to Uncover Rare Events (CAPTURE 2) clinical trial. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.109.569426.

7. de Weerd M, Greving JP, de Jong AW, Buskens E, Bots ML. Prevalence of asymptomatic carotid artery stenosis according to age and sex. Systematic review and metaregression analysis. Stroke

2009; 40:1105–1113.8. Diez-Roux AV, Nieto FJ, Comstock GW, Howard G, Szklo M. The

relationship of active and passive smoking to carotid atherosclerosis 12–14 years later. Prev Med 1995; 24:48–55.

9. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults, executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486–97.

10. Fairhead JF, Rothwell PM. Underinvestigation and undertreatment of carotid disease in elderly patients with transient ischaemic attack and stroke: comparative population based study. BMJ 2006; 333:525–527.

11. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383–393.

12. Grant A, et al. Safety and efficacy of carotid stenting in the elderly. Catheter. Cardiovasc. Interv. doi: 10.1002/ccd.22345.

13. Hajjar, Kotchen et al. 2006. Hypertension: Trends in prevelance,incidence and control. Annual Review of Public Health, 27,465 - 490.

14. Halliday A, Harrison M, Hayter E. et al. and on behalf of the Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) Collaborative Group. Lancet 2010; 376:1074-1084). Short-term outcome after stenting versus endarterectomy for symptomatic carotid stenosis: a preplanned meta-analysis of individual patient data. Carotid Stenting Trialists’ Collaboration. Lancet 2010; 376:1062-1073.

15. Kammersgaard LP, et al. Short- and long-term prognosis for very old stroke patients: Copenhagen Stroke Study. Age Ageing 2004; 33:149–154.

16. Kaplan RC, Tirschwell DL, Longstreth WT, et al. Vascular events, mortality, and preventive therapy following ischemic stroke in the elderly. Neurology 2005; 65:835 - 842

17. Lloyd-Jones, Wang et al. 2004. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110: 1042 – 1046.

18. Miller MT, Comerota AJ, Tzillinis A, Daoud Y, Hammerling J. Carotid endarterectomy in octogenarians: does increased age indicate “high risk?” J Vasc Surg 2005; 41:231–237.

19. Olindo S, Cabre P, Deschamps R, et al. Acute Stroke in the Very Elderly. Epidemiological Features, Stroke Subtypes, Management, and Outcome in Martinique, French West Indies. Stroke 2003; 34: 1593–1597.

20. Rojas JI., Zurrú MC, Romano M, Patrucco L, Cristiano E. Acute ischemic stroke and transient ischemic attack in the very old—risk factor profile and stroke subtype between patients older than 80 years and patients aged less than 80 years. Eur J Neurol 2007; 14:895–899.

21. Rosamond W, Flegal K, Friday G, et al. Heart disease and stroke statistics 2007 update: a report from the American Heart Association statistics committee and stroke statistics subcommittee. Circulation 2007; 115:69-171.

22. Rothwell PM, et al. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study). Lancet 2005; 366:1773–1783.

23. Ruo-Li Chen, Balami JS, Esiri MM, Chen L-K, Buchan AM. Ischemic stroke in the elderly: an overview of evidence. Buchan.Nature Reviews Neurology 2010; 6:256-265.

24. Sandercock, Bamford, et al. Atrial fibrillation and stroke: prevalence in different types of stroke and influence on early and long term prognosis (Oxfordshine community stroke project). BMJ. 1992. 305(6867):1460-1465.

25. Shinton R, Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. Br Med J. 1989; 298:789–794. Analysis of 32 studies demonstrating that smokers have an increased risk of stroke. The amount of risk is dose dependent and inversely related to age.

26. Risk factors for ischemic stroke. Dubbo Study of the elderly. Stroke 1998; 29:1341-1346.

27. Risk Factors for First-Ever Stroke in Older People in the North East of England: A Population-Based Study. Stroke 2004; 35:7-11

28. Teso D, Edwards RE, Frattini JC, Dudrick SJ, Dardik A. Safety of carotid endarterectomy in 2,443 elderly patients: lessons from nanagenarians—are we pushing the limit. J Am Coll Surg 2005; 200:734–741.

29. Vasan, Beiser et al. 2002. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle – aged women and men: the Framingham Heart Study. JAMA. 2002; 287:1003 – 1010.

30. Velez CA, et al. Carotid artery stent placement is safe in the very elderly (≥80 years). Catheter. Cardiovasc. Interv. 2008; 72 (3):303 - 308

31. Wolf, Abbott et al. 1991 - Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial


fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991; 22: 983–988.

32. Wattigney, Mensah et al. Increazing trends in hospitalization for atrial fibrillation in the Unated States, 1985 through 1999; implications for primari prevention. Circulation 2003; 108: 711 – 716.

33. Zarins CK, White RA, Diethrich EB, Shackelton RJ, Siami FS. Carotid revascularization using endarterectomy or stenting systems (CaRESS): 4-year outcomes. J. Endovasc Ther 2009; 16:397–409.

SUMMARY

CLINICO-ELECTROPHYSIOLOGICAL AND MRI COMPARISONS OF VISUAL AND BRAINSTEM

AUDUTORY EVOKED POTENTIALS IN PATIENTES WITH MULTIPLE SCLEROSIS

L. Haralanov¹, V. Ignatova¹, L. Todorova²1Clinic of neurology, National cardiologic hospital- Sofia2Institute of biophysics and biomedical engineering, BASOBJECTIVE of the study is to compare the incidence

of paternal visual evoked potential (PVEP) and brainstem auditory evoked potential (BAEP) abnormalities with the disability rate according EDSS (Kurtzke scale), as well as with lesions localization on brain MRI in patients suffering from MS.

MATERIAL AND METHODS: The study includes 100 subjects-50 healthy volunteers and 50 retrospectively followed patients with definitive diagnosis MS according to the revised MacDonald criteria- 2005/2010. The contingent is divided into the following groups based on the results of evoked potentials: 1) Healthy controls, 2) Abnormal PVEP and normal BAEP, 3) Normal PVEP and abnormal BAEP, 4) Abnormal PVEP and abnormal BAEP, 5) Normal PVEP and normal BAEP. In each patient group the EDSS was examined. An MRI study of brain and cervical cord with 1 Tesla magnetic field strength was performed in each patient for objectifying of brain parenchyma lesions. PVEP and BAEP were carried out using a two-channel apparatus „Neuro-MEP 4”. Prolonged latencies of N75 and Р100, configuration disturbances, interocular and interhemispheric asymmetry were assessed. The interpeak latencies and amplitude ratio, also monoaural and binaural impairment were analyzed in BAEP.

RESULTS: We found more prominent correlation between prolonged P100 latency and presence of plaques in the visual pathways in the patients from third group, which supports the role of P100 as a prognostic parameter in evaluation of visual function. Ipsi-stimulation of the auditory pathways revealed significant correlation between abnormal amplitude ratio III/V and MRI-lesions in brainstem in the patients from second and third group. Cross stimulation detected extremely high correlation in the patients from second group and mild correlation in the patients from third group for the same parameters. We found a statistically significant difference in EDSS-score (р<0.05) in the patients from third group compared with the patients from all other groups.

DISCUSSION: The study confirms the role of evoked potentials in detection of subclinical impairment of visual and auditory brainstem pathways before the demyelinating plaques become visible in MRI.

KEY WORDS: evoked potentials, multiple sclerosis, MRI, EDSS

РЕЗЮМЕ

ЦЕЛ на проучването е да се съпоставят честотата на абнормност на зрителните евокирани потенциали с реверзивен патерн (ЗЕПРП) и мозъчно- стволовите слухови евокирани потенциали (мсСЕП) при пациенти с множествена склероза (МС) със степента на инвалид-ност по скалата на Куртцке (EDSS), както и с локали-зацията на лезиите от ЯМР на главен мозък.

КОНТИНГЕНТ И МЕТОДИ: В изследването са вклю-чени 100 души- 50 здрави лица и 50 ретроспективно проследени пациента с дефинитивна диагноза МС според ревизираните критерии на MаcDonald от 2005/2010. Контингентът от болни е разделен на следните групи: 1) Абнормни ЗЕПРП и нормални мсСЕП- 11 болни, 2) Нормални ЗЕПРП и абнормни мсСЕП- 5 болни, 3) Абнормни ЗЕПРП и абнормни мсСЕП- 28 болни, 4) Нормални ЗЕПРП и нормални мсСЕП- 6 болни.

Изследвани са ЗЕПРП и мсСЕП с двуканален апарат „Neuro-MEP 4”. При ЗЕПРП са отчетени забавеност на латентните времена (ЛВ) на N75 и Р100, конфигураци-онни нарушения, както и интерокулярна и интерхемис-ферна асиметрия. При мсСЕП са анализирани интерпи-ковите интервали (ИПИ) и амплитудните съотношения (АС), както и моно- и бинаурално нарушение. При бол-ните е оценена инвалидността по скалата на Куртцке. При всеки пациент е проведено ЯМР-изследване на гла-вен мозък и шиен миелон за обективизиране на лезиите в мозъчния паренхим.

РЕЗУЛТАТИ: При изследването установихме по-ясно изразена зависимост между удълженото латентно време на P100 (msec) и наличието на плаки в зрителни-теите пътища при пациентите от трета група, което подкрепя ролята на P100 (msec) като прогностичен показател при оценка на зрителната функция. При ипси- стимулация на слуховите пътища при болните от втора и трета група се установява значителна корелация между нарушеното АС III/V и наличието на ЯМР лезии

Оригинални статииКЛИНИКО-ЕЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧНИ И ЯМР- СЪПОСТАВКИ

НА ЗРИТЕЛНИ И МОЗЪЧНОСТВОЛОВИ ЕВОКИРАНИ ПОТЕНЦИАЛИ ПРИ БОЛНИ С МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА

Л. Хараланов¹, В. Игнатова¹, Л. Тодорова²

1Клиника по неврология, Национална кардиологична болница–София2Институт по биофизика и биомедицинско инженерство, БАН


в мозъчен ствол, а при крос- стимулация- изключително голяма корелация при пациентите от втора група и лека корелация за пациентите от трета група за същите показатели. Установихме статистически значима раз-лика в EDSS-скора (р<0.05) при болните от трета група в сравнение с пациентите от всички останали групи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Проучването потвърждава ролята на евокираните потенциали за откриване на субкли-нични увреждания на зрителните и слуховите стволови пътища преди появата на демиелинизиращи плаки, види-ми с ЯМР- томография.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: евокирани потенциали, множест-вена склероза, ЯМР, скала на Куртцке

ВЪВЕДЕНИЕ

Mножествената склероза (МС) е автоимунно, хро-нично-възпалително, демиелинизиращо и дегенератив-но заболяване на ЦНС, поразяващо младата възраст. Характеризира се със сложна и не напълно изяснена етиопатогенеза, най- често е с пристъпен ход и инди-видуално клинично протичане. Поради липса на патог-номоничен диагностичен тест критериите за диагноза включват комбинация от клинични и параклинични изследвания. Съществена е прогресията на симптомите във времето и пространството (1, 2).

Евокираните потенциали са рутинно изследване при пациентите с МС. Te са включени към подкрепящите ревизирани диагностични критерии на MаcDonald от 2005/2010 (4, 5, 13). Абнормните зрителни евокирани потенциали с реверзивен патерн (ЗЕПРП), характерни за МС, са със забавени латенции и обикновено съхра-нени вълнови форми (4, 7, 14, 15). Мозъчностволовите слухови евокирани потенциали (мсСЕП) дават инфор-мация за функцията на мозъчния ствол. При МС обикновено те са с удължени интерпикови интервали (ИПИ) и/или нарушени амплитудни съотношения (АС) (3, 8 ,11, 12).

ЦЕЛ

Цел на проучването е да се съпоставят честотата на абнормност на ЗЕПРП и мсСЕП при пациенти с МС със степента на инвалидност по скалата на Куртцке (EDSS), както и с локализацията на лезиите от ЯМР на главен мозък.

КОНТИНГЕНТ И МЕТОДИ

В изследването са включени 100 души - 50 здрави лица и 50 ретроспективно проследени пациента с дефи-нитивна диагноза МС според ревизираните критерии на MаcDonald от 2005/2010. Контролите включват 30 здрави лица при ЗЕПРП и 20 контроли при мсСЕП.

За целите на изследването контингентът от болни е разделен на следните групи: Първа група: Абнормни ЗЕПРП и нормални мсСЕП- 11 болни; Втора група: Нормални ЗЕПРП и абнормни мсСЕП- 5 болни; Трета група: Абнормни ЗЕПРП и абнормни мсСЕП-28 болни; Четвърта група: Нормални ЗЕПРП и нормални мсСЕП- 6 болни. Данните за изследваните пациенти са предста-вени в Таблица 1.

Контролната група е на средна възраст 43.8 години (19-62, SD+/-11.7), 14 мъже и 36- жени. Контролните лица са без оплаквания и без рискови фактори за МСБ. Диапазонът на нормативните показатели е определен въз основа на средните стойности на основните пара-метри на ЗЕПРП и мсСЕП +/-3 стандартни отклонения (SD). Резултатите от изследваните от нас контроли

Таблица 1. Общи данни за изследвания контингент болни. Наличието на лезии в зрителната система и/или мозъчния ствол при ЯРМ е

отразено с „1”, а отсъствието с „0”

Иниц. Възр Пол ЯМР лезии ЯМР EDSS в зрителните лезии в пътища мозъчен ствол ГЕП 51 ж 1 1 3 РЙА 49 ж 1 0 2 ТСК 31 ж 1 0 2,5 МПА 58 ж 1 0 2,5 СГА 41 м 1 1 1,5I група ВБЛ 38 ж 1 1 2,5 ЕББ 28 ж 1 0 1 ТМГ 30 ж 1 0 2 ВИЗ 33 ж 1 0 1 РЙД 40 ж 1 0 3 ДЛД 43 ж 0 1 3,5 ИКН 48 м 1 1 2,5 ПЛП 41 м 0 0 1,5II група ЦАС 53 ж 0 1 3,5 ЛХД 52 м 0 0 3,5 ЕХД 42 ж 1 1 3 ТЙХ 52 ж 1 1 5,5 ВНА 46 ж 1 1 3,5 ЕЗБ 28 м 1 1 3 ЮКЗ 45 ж 1 1 4,5 ГГЙ 45 ж 1 1 3,5 ЮЙЧ 55 ж 0 0 4,5 МНД 59 м 1 1 5,5 ССС 43 ж 1 0 4 ТАТ 37 м 1 1 3 ЗВТ 31 ж 1 1 3,5 КСИ 42 ж 1 1 5,5 ВНБ 27 ж 1 1 6 ИИГ 50 ж 1 1 4,5III група РБР 40 ж 1 0 3,5 РТИ 54 ж 1 1 3,5 РДБ 46 ж 1 1 4,5 ВНИ 55 ж 1 0 2,5 АБА 32 м 1 1 3,5 ЦИБ 21 ж 1 1 4 ДВП 27 ж 1 1 2 ЕФГ 24 ж 1 1 3,5 РГБ 53 ж 0 0 5,5 СФЦ 50 ж 1 1 6 АШМ 19 ж 1 1 3,5 ИТИ 53 м 0 0 3,5 ИПБ 35 м 0 1 3 НЮМ 44 ж 1 1 3,5 ЦКВ 36 ж 0 0 2,5 МЕГ 29 м 1 0 1,5 СЙС 41 ж 0 0 2IV група КАА 22 м 1 0 1,5 ЛАП 52 ж 0 0 2,5 ИИА 26 ж 0 0 1,5 KOП 19 ж 1 0 1


съвпадат с установените от литературата нормални показатели.

Средната възраст на пациентите от първа група е 39.1 години (28-58, SD +/-2.95). Десет от пациентите са от женски пол, един - от мъжки пол. Болните от втора група са на средна възраст 47 години (41-53, SD+/-6.4), трима мъже и две жени. Пациентите от трета група са на средна възраст 40.5 години (19-59, +/-SD 11.2)- 22 жени и 6 мъже. Болните от четвърта група са на възраст 31.5 години (31-39, +/- SD 12.6), 4 жени и двама мъже.

Изследвани са ЗЕПРП и мсСЕП с двуканален апа-рат „Neuro-MEP 4”. За ЗЕПРП е използван шахматен патерн с честота на реверзията 1 Hz, нискочесто-тен филтър-1 Hz, високочестотен филтър-100 Hz, лентовиден филтър-50 Hz. Прилагана е последова-телна монокулярна фовеоларна (15’) и периферна (60’) ретинна стимулация. Епохата на анализ е 300 msec. Проведени са 100 усреднявания при всяко изследване. Отчетени са забавеност на латентните времена (ЛВ) на N75 и Р100, конфигурационни нарушения, както и интерокулярна и интерхемисферна асимет-рия. За мсСЕП стимулацията е с алтерниращ клик с продължителност 100 µsec, честота на стимулация 10 Hz, интензитет 90 dB nHL и маскиращ шум на контралатералното ухо от 40 dB. Филтърна лента: 100 Hz-2000 Hz,. епоха на анализ-10 msec. Извършени са 2000 усреднявания при всяка стимулация. Анализирани са ИПИ и АС, както и моно- и бинаурално нарушение. При двата вида евокирани потенциали са прилагани по две еднакви стимулации за прецизна повторяемост на вълновите компоненти.

При болните е оценена инвалидността по скалата на Куртцке. При всички пациенти е проведено и ЯМР-изследване на главен мозък и шиен миелон със сила на магнитното поле 1 Tesla за обективизиране на лезиите в мозъчния паренхим. Изследванията са проведени в кли-никата през периода 2009-2011.

РЕЗУЛТАТИ

При болните от първа група при фовеоларна сти-мулация се установяват удължени ЛВ на N75 при двама болни, а на Р100- при 4 от пациентите. При периферна на ретината стимулация удължени ЛВ на N75 се откриват при 4 пациента, а на Р100-вълна- при пет пациента. При останалите болни се регистрират изолирани конфигу-рационни нарушения, т.е. ЛВ са в граници на нормата, но линията на асцендентната и десцендентната част на някои от вълните е нарушена от фазово включени допълнителни вълни. При 7 от болните от първа група (64 %) с ЯМР се установяват лезии по хода на зрителни-те пътища към окципиталния дял, без да се откриват такива в мозъчния ствол. При един от болните (9 %) се визуализират плаки само в мозъчния ствол. В оста-налите трима болни (27 %) плаките на демиелинизация ангажират едновременно зрителните пътища и мозъч-ния ствол (Фигура 1). При десет от болните от първа група EDSS е < 3.5 т. и само при един пациент е 3.5 т. С най- нисък EDSS са пациентите, при които абнормност-та на ЗЕПРП се дължи единствено на конфигурационни нарушения.

Втора група. При всички пациенти от тази група нарушенията на мсСЕП са бинаурални. Те са за сметка предимно на променени амплитудни съотношения при нормални ИПИ. Само при един от болните се открива удължен ИПИ III-V. При двама от пациентите от втора

група се установяват ЯМР лезии едновременно по хода на зрителните пътища и в мозъчния ствол. При един болен се визуализират лезии в мозъчния ствол без анга-жиране на оптичната радиация (Фигура 1). При двама от пациентите се откриват плаки перивентрикулно и инфратенториално, но без засягане на мозъчния ствол и на оптичната радиация. EDSS е ≥3.5 т. при двама от пациентите.

Трета група. При фовеоларна стимулация ЛВ на N75 са удължени при 20 от болните (71%), а ЛВ на Р100 са удължени при 22 болни (79%). При периферна на ретината стимулация ЛВ на N75 са удължени при 23 (82%) от болните, а ЛВ на Р100 са удължени при 24 болни (85.7%). Забавянето в проводимостта е по- изразено в сравнение с пациентите от първа група. При 13 пациента (46.6%) от трета група са налице конфигурационни нарушения. При мсСЕП, както и при пациентите от втора група, са нарушени основно амплитудните съотношения. В 18 от болните (64.3%) се откриват и удължени ИПИ. Бунаурални наруше-ния при мсСЕП се откриват в 75% от изследваната група. В 71 % от пациентите (20 болни) от трета група чрез ЯМР се разкриват едновременни лезии по хода на зрителните пътища и в мозъчния ствол. При трима болни (11 %) се установяват лезии по хода на оптичната радиация без засягане на мозъчния ствол, при един болен (4 %) се откриват лезии в мозъчния ствол, без да са ангажирани пътищата на зрителната сетивност (Фигура 1). При трета група пациенти инвалидността по скалата на Куртцке е най- висока. EDSS е ≥3.5 т. при 22 от тези болни 79 %.

При половината от пациентите от четвърта група се откриват окципитални лезии при ЯМР. При остана-лите болни лезиите са извън субстрата на зрителните пътища и мозъчния ствол (Фигура 1). Болните от чет-върта група са с най-кратка давност на заболяването и с най- ниска степен на инвалидност по скалата на Куртцке (ЕDSS <=3.5 т.). Тези пациенти не са включени в статистическата обработка на данните, тъй като техните показатели са в норма.

Процентното разпределение между степента на инвалидност по скалата на Куртцке (EDSS) и резулта-тите от евокираните потенциали при изследваните от нас болни е представено на Фигура 2.

Фигура 1: Вътрегрупово процентно разпределения на изследваните пациенти с локалицазия на ЯМР лезиите в зрителните пътища и/или в

мозъчния ствол


ОСОБЕНОСТИ НА НАШЕТО ПРОУЧВАНЕ

В настоящото проучване разделянето на пациенти-те на групи е въз основа на следните съображения:

1. нашият продължителен опит с тази нозологична единица;

2. обективни невро-физиологични критерии– на база-та на абнормни резултати, показващи нарушена зрител-на и/или мозъчно-стволова слухова аферентация.

В хода на настоящето проучване се изследва корела-цията между абнормно удължените ЛВ на N75 (msec) и P100(msec) и наличието на ЯМР-лезии в зрителните пътища. Целта беше да установим дали структурните промени в мозъка предизвикват нарушена функция на зрителната аферентна система.

При пациентите от първа група статистически изчислената корелация между абнормно удълженото ЛВ на N75 (msec) и P100(msec) и ЯМР-лезии в зрител-ните пътища е ниска както при периферна, така и при фовеоларна стимулация, тъй като при част от тези пациенти нарушенията са само конфигурационни. При повечето от болните с регистрирани удължени латент-ни времена в тази група се визуализират демиелизиращи лезии по хода на зрителните пътища при ЯМР.

При периферна на ретината стимулация при болните от трета група се установява значителна (0.5255) за N75 (msec) до голема (0.7045) за P100 (msec) корелация между удължените латентности и наличието на лезии по хода на зрителните пътища. При фовеоларна стиму-лация тя е съответно умерана (0.4622) за N75 (msec) до значителна (0.5255) за P100 (msec). По-ясно изразената зависимост между удълженото латентно време на P100 (msec) и наличието на плаки в зрителнитеите пътища подкрепя ролята на P100 (msec) като прогностичен показател при оценка на зрителната функция.

В хода на статистическия анализ установихме след-ната закономерност: корелацията между абнормно удълженото ЛВ на двата изследвани вълнови компонен-та и ЯМР-лезии в зрителните пътища става висока в случай, че резултатите при периферна и фовеоларна стимулация се обединят. Обединяването се извършва на принципа „или”– ако има абнормно удължено ЛВ поне на един компонент от типовете стимулации, се приема наличието на абнормност. Тази абнормност, съпоставе-на с наличието на демиелизиращи лезии по хода на зри-телните пътища на ЯМР, показа високи стойности на корелация (0.7045). В тази насока екипът ще продължи

своите проучвания. Пациентите от втора и трета група от изследва-

ния контингент са с патологично променени мсСЕП. Нарушенията са предимно за сметка на увеличените амплитудни съотношения. Това се дължи най-вероятно на преимуществено ангажиране на сивото вещество на мозъчния ствол. Удължени ИПИ се установяват в по-малък процент от пациентите.

При ипси- стимулация при двете групи пациенти се установява значителна корелация между нарушено АС III/V и наличието на ЯМР лезии в мозъчен ствол (0,6667). При крос- стимулация се установява изключително голяма корелация между нарушено АС III/V и наличие-то на ЯМР лезии в мозъчен ствол при пациентите от втора група и лека корелация за пациентите от трета група. При кръстосана стимулация на ляво ухо при всич-ки пациенти от трета група се получава абнормно АС III/V и ЯМР лезии в мозъчен ствол се откриват при 79% (22 пациента). Това потвърждава чувствителността на метода за откриване на субклинични лезии в стволовата система.

Пациентите от трета група (с абнормни ЗЕПРП и абнормни мсСЕП) съставляват най-големия процент от контингента с МС и са с най-висока инвалидност при оценката по EDSS. Ето защо нашият анализ на EDSS- скора беше насочен и целеше да покаже тази разлика. За целта сравнихме EDSS- скора от четирите разг-леждани групи и установихме статистически значима разлика (р<0.05) при болните от тази група в сравнение с пациентите от всички останали групи. Освен това, в групата пациети с абнормни ЗЕПРП и абнормни мсСЕП нарушенията на евокираните потенциали са по-изразени в сравнение с нарушенията при пациентите от другите три групи.

ОБСЪЖДАНЕ

Проведеното изследване установява, че при болните с МС често се откриват нарушения на ЗЕПРП и мсСЕП. Тези нарушения не винаги са асоциирани с демиелинизира-щи лезии по хода на съответните специализирани сетив-ни пътища при ЯМР. При 13.6 % от пациентите с абнор-мни ЗЕПРП не се откриват лезии по хода на зрителните пътища при ЯМР. В 27.5 % от изследваната популация с абнормни мсСЕП не се визуализират демиелинизира-щи лезии в областта на слуховите пътища в мозъчния ствол. Това насочва, че електрофизиологичният метод е по-чувствителен от невроизобразяващите изследвания. Подобни резултати се съобщават и от други автори (Gronseth G.,Walsh J.). Проучването потвърждава роля-та на евокираните потенциали за откриване на субкли-нични увреждания на зрителните и слуховите стволови пътища преди появата на демиелинизиращи плаки, види-ми с ЯМР- томография.

Случаите с нормални ЕП, при които са регистрирани лезии в съответните отдели на главния мозък, е въз-можно да се дължат на локализацията им извън аферен-тните влакна на съответната специализирана сетивна система или на недостатъчна разделителна способност на ЯМР- изследването поради недостатъчно голяма сила на магнитното поле.

ЗЕП и мсСЕП са надеждно изследване, предоставящо обективна информация за проводимостта по специали-зираните сетивни пътища, изградени от бяло мозъчно вещество (3,4, 11). Те подкрепят клиничните симпто-ми от EDSS- тестуването, както и локализацията на установените с ЯМР лезии (5, 9, 10, 12, 17). ЗЕП и мсСЕП

Фигура 2: Вътрегрупови съотношения на изследваните пациенти според степента на инвалидност по скалата на Куртцке (EDSS)


допринасят и за определяне на клинично непредполага-еми плаки (6, 16). Техни предимства са неинвазивност, относително ниска цена, възможност за проследяване във времето, както и оценка на съпътстваща модифи-цираща хода на заболяването терапия.


1. Миланов И. Множествена склероза и демиелинизиращи заболя-вания. Медицина и физкултура, София, 2010, 242

2. Carter J. Visual evoked potentials. In: Clinical neurophysiology, eds: Jasper. D., Rubin D.Third edition, Oxford university press, 2009, 311- 318

3. Chiappa K., Harisson J., Brooks et al. Brainstem auditory evoked potentials in 200 patients with multiple sclerosis. Annals of neurology, 1980, 7 (2), 135-143

4. Epstein С. Visual evoked potentials. In: Current practice of clinical electroencephalography, eds Daly D.and Pedley T. Second edition, Raven press, Ltd, New York, 1990, 593-623

5. Fuhr P., Borggrefe- Chappius A., Schindler C et al. Visual and motor evoked potentials in the course of multiple sclerosis. Brain, 124, 2001, 2162-2168

6. Gronseth G., Ashman. Practice parameter: The usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an evidence-based review) : Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology E. Neurology, 54, 2000, 1720

7. Guideline 9B. Guidelines on visual evoked potentials. J. clin neurophysiology, 23, 2006, 2, 138-56

8. Guideline 9 C. Guideline on short latency auditory evoked potentials. American Clinical Neurophysiology Society, 2008.

9. Kallmann B., Fackelmann S., Toyka K. et al. Early abnormalities of evoked potentials and future disability in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 12, 2006, 58-65

10. Ko K. The role of evoked potential and MR imaging in assessing multiple sclerosis: a comparative study. Singapore Med J, 51, 2010, 9, 716

11. Mastaglia F., Carroll W. Evoked potentials in neurological diagnosis. Br Med J (Clin Res Ed), 285, 1982, 6356, 1678–1679

12. Matas C, Matas S., Oliveira C. et al. Auditory evoked potentials and multiple sclerosis. Arq. Neuro-Psiquiatr, 68, 2010, 4, 528-534

13. McDonald I., Compston А., Edan G et al. Recommended Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol, 50, 2001, 121–127

14. Movassat M., Piri N., AhmadAbadi M. Visual Evoked Potential Study in Multiple Sclerosis Disease. Iranian Journal of Ophthalmology, 21, 2009, 4, 37-44

15. Odom V., Bach M., Holder G. et al. ISCEV standard for clinical visual evoked potentials (2009 update). Doc ophthalmol, 120, 2010, 111-119

16. Shandiz J., Nourian A., Hossaini1 M. et al. Contrast sensitivity versus visual evoked potentials in multiple sclerosis. Journal of ophthalmologic and vision research, 5, 2010, 3, 175-181

17. Walsh J., Garrick R., J Cameron et al. Evoked potential changes in clinically definite multiple sclerosis: a two year follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 45, 1982, 6, 494–500.

Оригинални статииКОГНИТИВНИ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С АРТЕРИАЛНА

ХИПЕРТОНИЯ С НЕОПТИМАЛЕН КОНТРОЛ

Теодора Янева-Сиракова1

Румяна Търновска-Къдрева1

Лъчезар Трайков2

1Клиника по кардиология, 2Клиника по неврология, УМБАЛ ”Александровска” ЕАД

SUMMARY

COGNITIVE IMPAIRMENT IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH SUBOPTIMAL CONTROL

Teodora Yaneva-Sirakova1

1Rumiana Tarnovska-Kadreva1

Prof. Latchezar Traykov2

1Clinic of Cardiology. 2Clinic of Neurology, University Hospital “Alexandrovska”

Sofia, BulgariaAIM: We aim to analyze if there is any correlation between

suboptimal home/self-measured blood pressure values and the results from screening neuropsychological tests for early cognitive impairment. Methods: We studied 325 patients with treated hypertension; mean age 66.12 (±10.1) years; male 119 (36.6%) and female 206 (63.4); 52 (16%) with atrial fibrillation. We used home measured blood pressure the neuropsychological tests: Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive assessment, Hachinski ischemic score. According to the specific characteristics of the data processed, we used nonparamethric statistical analysis Mann-Whitney or regression analysis.

RESULTS: There is nonlinear age- and risk factor-dependent correlation between early stages of cognitive impairment and suboptimal home measured blood pressure.

We found that hypertensive patients with atrial fibrillation are at a higher

risk for cognitive impairment despite optimal coagulation therapy at the time of testing;

here is correlation between suboptimal home measured

blood pressure and early stages of cognitive impairment, but the result is age dependent;

patients with concomitant risk factors such as diabetes and renal disease are at an increased risk for cognitive impairment;

suboptimal blood pressure control in the very elderly is not correlated with added risk of cognitive impairment above the age-related risk.

CONCLUSION: The use of specific and sensitive neuropsychological tests for early cognitive impairment in patients with suboptimal home measured blood pressure is effective in the everyday practice.

КЕY WORDS: self measured arterial pressure, cognitive impairment, risk factors, prophylaxis.

РЕЗЮМЕ

Целта на това изследване е да се открие каква е връзката между неоптималния контрол на измерено-то самостоятелно (в домашни условия) артeриалното налягане (АН) и резултатите от скринингови невроп-сихологични тестове за ранни когнитивни нарушения.

МЕТОДИ: В изследването са включени 325 пациенти, които провеждат лечение за артериална хипертония: средна възраст 66,12±10,1 години - мъже 119 (36,6%) и жени 206 (63,4%), като 52 (16%) са с предсърдно мъждене. Използвани са самостоятелно измереното АН и следните


невропсихологични тестове: Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Аssessment, Hachinski ischemic score. За статистическа обработка на данните според конкрет-ния им вид са използвани непараметричен тест на Mann-Whitney и регресионен анализ.РЕЗУЛТАТИ: Съществува нелинейна връзка между ранните стадии на когнитивните нарушения и неоптимално контролираното АН, която зависи от възрастта и от съпътстващите рискови фак-тори. Резулататите показват, че:

пациентите с предсърдно мъждене са с повишен риск от когнитивни нарушения независимо от оптимал-ната антикоагулация по време на изследването;

налице е връзка между самостоятелно измереното АН с неоптимален контрол и ранните стадии на когнитивни нарушения, но резултатът е зависим от възрастта, както и от съпътстващи рискови фактори;

неоптималният контрол при пациенти в много напреднала възраст не е свързан с повишен риск от когнитивни нарушения над присъщия за съответна-та възраст.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Използването на специфични и чувст-вителни невропсихологични тестове за ранна диагностика на когнитивни нарушения при пациенти с АХ може да е ефективна и полезна профилактика на дементния синдром в ежедневната практика.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: измерено самостоятелно артери-ално налягане, когнитивни нарушения, рискови фактори, профилактика.

ВЪВЕДЕНИЕ

Когнитивните нарушения (КН) стават все по-голям социален проблем. Според последния доклад на СЗО те са значима част от болестността в съвременните попула-ции с 29 млн. регистрирани случаи на деменция, от които водещо място има болестта на Алцхаймер, след което се нареждат съдовите КН. Нарастването на заболеваемост-та е експоненциално над 60-годишна възраст. Очаква се до 2025 г. болестността да достигне 80 млн (17). Има две основи причини за това: от една страна застаряването на населението, а от друга високата степен на прогресия на КН към деменция (4,7). Според повечето препоръки (3) съм-нение за наличие на КН може да има, ако пациентът или негови близки установят невъзможност за обслужване в ежедневието, изпълняване на служебните задължения или затруднения в социалното общуване. Обикновено, когато пациентът, близки или личен лекар отчетат на база нарушена възможност за самообслужване и общу-ване наличието на някаква степен на КН, вече е твърде късно да се провежда първична профилактика, а лечени-ето на деменцията е трудно. Във връзка с провеждане-то на навременна профилактика е възникнала идеята за „мозъка в риск”, т.е наличието на сърдечно-съдови рискови фактори (15). Артериалната хипертония (АХ) е водещият рисков фактор за деменция. Въпреки че 87% от хипертониците са на комбинирана терапия, прицелни стойности (<140/90 mmHg) на офисното арте-риално налягане (АН) са постигнати само при 27,1%, като съответните прицелни стойности за амбулатор-но мониторираното АН (<130/80 mmHg) са постигнати при 35,7% (5).

Резултатите за връзката между АН и КН не са едноз-начни. През 2005 г. Cacciatore и съавт (2). предлагат същес-твуването на U-образна крива за смърността при КН. Според него както много високите, така и много ниските стойности на диастолното АН са свързани с повишаване

на смъртността. Хипотезата за наличието на U- образна зависимост се потвърждава от резултатите в проучване-то ACCORD (9).

В редица изселдвания пациентите с вече клинично изявана болест на Алцхаймер са предимно с атериална хипотония след дълъг период на артериална хипертония. Причината за това вероятно е нарушена авторегулация и/или невротрансмисия. Така остават открити въпросите кои са прицелните стойности на АН, които да осигурят протекция при КН; защо едни пациенти с АХ развиват деменция, а други - не; сред кои групи пациенти е оправдан скрининг за КН. Връзката между АН и КН (13) е по-сложна от колкото първоначално се е очаквало и най-вероятно не е линейна.

Настоящото изследване скрининг е проведено при паци-ентите със сърдечно-съдови рискови фактори. В изложе-нието се използва понятието КН като обобщаващо за минималните КН с висок риск за прогресия към болест на Алцхаймер и за ранните стадии на съдови КН без развита деменция. За целите на изследването (скрининг) не е важен конкретният тип КН, а да се оцени необходимостта от такъв скрининг, прицелните групи пациенти и стойности на АН.

ЦЕЛ

Целта на изследването е да се дефинират рисковите паци-енти с оглед превенция на развитието на деменция.

За скрининг е необходимо да се използват бързи, дос-тъпни (добро съотношение цена-ефективност) (1), доста-тъчно чувствителни и специфични скринингови методи за диагностика на КН в ежедневнта клинична практика.

Основните цели на тази фаза на проучването (скрининг) са:

1. Има ли КН при лекуваните хипертоници?2. Има ли други рискови фактори за КН, които дейст-

ват едновременно с АХ?3. Има ли лесен за приложение, специфичен и чувствите-

лен метод, чрез който достатъчно рано да се откри-ват КН при пациентите в риск?

4. Какво е значението на самостоятелното проследява-не на АН за ранната диагностика на КН?

МЕТОДИ

Изследвани са пациенти с анамнеза за АХ с различна дав-ност, които провеждат медикаментозно лечение. Почти всички са на комбинирана антихипертензивна терапия към момента на провеждане на скрининга, като повечето са с чести смени на медикаментите. За всеки пациент е снета подробна анамнеза, особено за АХ (продължителност, лекарства, максимални стойности, обичайни стойности, начин на измерване и проследяване на АН, използван апарат, честота на хипертоничните кризи, фамилност, заболява-ния, които могат да са причина за вторична АХ, наличие на хипотония). При всички пациенти е извършено физикално изследване и лабораторен скрининг.

Според актуалните препоръки за измерване и проследя-ване на АН, самостоятелно измереното артериално наля-гане (СИАН) е по-надежден метод за откриване на повише-ни стойности на АН и неоптимален контрол отколкото офисното АН. То предоставя възможност за по-прецизна диагноза на АХ и по-точно титриране на антихипертен-зивните медикаменти, т.к. се провежда в естествената за пациента обстановка и е лесен за изпълнение метод. Въпреки важността на СИАН (основна причина пациен-тът да потърси лекарска помощ), все още проучванията, които го използват не са много. Антихипертензивното


лечение се определя най-често именно от СИАН. Ето защо нашият екип използва именно СИАН като база за скрининг, а не офисното АН. От всички пациенти, лекувани в клини-ката ни за периода на набиране (10.2009-10.2010 г.), в изслед-ването са включени тези, които са обучени предварително от проследяващите лекари в доболничната помощ как да измерват своето АН правилно (според актуалните ръко-водства) (13). Препоръчва се измерването на АН с валиди-рани апарати за мишница. Пациенти с измерване на АН на китката са изключени от групата. Подробна информация за СИАН и начина на измерване е събрана по време на сне-мането на анамнезата за АХ. Необходимо е пациентите да не са пушили, да не са извършвали физически упражнения или да са се хранили 30 минути преди измерването; да са били в седнало положение поне 5 минути. Да са седнали спокойно и удобно, облегнати и без да са кръстосали крака, при нормална стайна температура; ръката, на която се измерва АН да е удобно подпряна и на нивото на сърцето, и да се използват валидирани полуавтоматични или авто-матични осцилометрични (електронни) уреди с маншети за мишница със съответния размер. Събрана е информация от две последователни измервания в сутрешните часове преди редовния прием на лекарства и две измервания вечер-та преди хранене ежедневно в продължение на седмица. За гранични стойности оптимален - неоптимален контрол са взети препоръчаните 135/85 mmHg (12).

За оценка на когнитивня статус на пациентите са изпол-звани два невропсихологични теста: Кратък тест за оценка на когнитивния статус (Mini Mantal State Examination, MMSE) и Тест за оценка на когнитивните функции Монреал (Montreal Cognitive Assessment, MoCA). MMSE е общопри-етият невропсихологичен тест, широко използван като референтен във всички проучвания за деменция. Той е вали-диран и доказан метод за диагностика на напредналите ста-дии на КН, но не е чувствителен за ранните промени в екзе-кутивните функции при минималните КН. Когнитивните функции, които се изследват чрез MMSE са: ориентация, запомняне, внимание, смятане, припомняне, език, повтаряне, тристъпна команда, четене, писане, припомняне, визуално-пространствени функции - рисуване/прерисуване. Наличие на КН според MMSE се отчита при праг 24 точки от мак-симални 30.

По-ниската чувствителност на MMSE за минимални КН е причина в изследването да бъде включен и втори тест с по-висока чувствителност за ранните стадии на КН, именно МоСА. Този тест е преведен от нашия екип и публикуван на български на официалния сайт на МоСА. В нашето изследване е използван след разрешение от неговия създател. Това е 10-минутен тест с максимален брой точки 30 и праг за наличие на КН 26. Представлява компилация от невропсихологични тестове насочени пре-димно към оценка на фронталните екзекутивни функции и вниманието. При пациенти с резултат от MMSE между 26 и 30, но при които все още има съмнение за минимал-ни КН, МоСА е мощен метод за диагностика на такива (11,15). Когнитивните фукции, които се изследват в МоСА, са внимание, концентрация, екзекутивни функции, памет, език, визуално-конструкционни, обобщаване, смятане, ори-ентация. В МоСА са включени също така тест за после-дователно свързване (модификация на В-вариант), рисуване на куб, рисуване на часовник (визуално-конструкционни умения), наименуване, памет, изброяване на числа в прав и обратен ред, бдителност, тест с последователни 7-ци (тестове за внимание), повторение на изречения, гладкост на езика (адаптирана за българския език с използване на буква М), обобщаване, отдалечено припомняне (кл. и с подаване на клас или избор от няколко, за да се диференцира дефицит в

запомнянето или в припомнянето), ориентация. И двата теста са валидирани за българската популация.

Проведени са от изследователя, с поне 1 час разлика между двата, в тихо помещение без присъствие на други хора, след обясняване на пациента на целта на изследването, характеристиката на тестовете и след подписване на информирано съгласие за участие в научно изследване.

Използван е също така и исхемичен индекс на Хачински (Hachinski ischemic score), за да се оцени рискът за съдов произход на КН и деменцията (6,10). Това е лесен за при-ложение въпросник с помощта на който се определя произхода на дементния синдром: над 7 точки - съдов или мулти-инфартен; под 4 точки Алцхаймеров тип; между 4 и 7 - смесен. Използването му в ранните стадии на КН обаче не е широко тествано.

ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ИЗСЛЕДВАНАТА ПОПУЛАЦИЯ

Изследваната популация се състои от 325 пациенти от цяла България. Всички са с АХ с различна давност и са лекувани към момента на изследването. По-голямата част са на комбинирана терапия.

Критерий за включване - пациенти с известна лекувана хипертония, като при тези с предсърдно мъждене - опти-мална антикоагулация в момента на изследване.

Критерии за изключване: 1. Доказана болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон

или други форми на деменция. 2. Наличие на декомпенсирана сърдечна недостатъчност

при тежка левокамерна систолна дисфункция.3. Остра или декомпенсирана хронична бъбречна недос-

татъчност II, III или краен стадий.4. Чернодробна недостатъчност. 5. Декомпенсиран хипо- или хипертиреоидизъм. 6. Лошо контролиран захарен диабет. 7. Състояние след екстракорпорално кръвообращение. 8. Анамнеза за кома, тежка травма на главата или епи-

лепсия. 9. Лечение с антидепресанти или антипсихотици. 10. Предсърно мъждене с неоптимална антикоагулация.

РЕЗУЛТАТИ

Изследваната популация се състои от 119 (36,6%) мъже, 206 (63,4%) жени, 52 (16%) пациенти с предсърдно мъждене и антикоагулантна профилактика. Средната възраст е 66,12±10,10 години, средната давност на АХ - 13,26±11,26 години, средното систолно АН (САН) 141,45±18,45 mmHg, средното диастолно АН (ДАН) - 85,51±11,17 mmHg, 89 (27,4% валиден процент) са с дислипидемия, 160 (49,2%) провеждат лечение за захарен диабет или нарушен глюкозен толеранс, 41 (38,2%) са с компенсирано бъбречно заболяване (креатининов клирънс > 60 ml/min.), 30 (9,2%) са с лекувана и компенсирана щитовидна патология.

СТАТИСТИЧЕСКА ОБРАБОТКА НА ДАННИТЕ

Граничните стойности на СИАН са избрани според препоръките на Европейското дружество по кардиология (ЕSC) и Европейското дружество по хипертония (ЕSH) за СИАН 135/85 mmHg независимо от наличието на съпът-стващ захарен диабет или бъбречно заболяване (7). За обработката на данните се използва SPSS. Резултатите показват, че процентът на пациентите, които приемат медикаменти за АХ, но съобщават за неоптимален кон-трол на стойностите е 65,62% . Според вида на данните беше необходимо да се използва непараметричен статис-тически анализ - Mann-Whitney, за да се определи дали има


значима (α<0,05) разлика между средните стойности на невропсихологичните тестове (НПТ) в групите пациенти с оптимален и с неоптимален контрол на СИАН.

При срявняване на средните стойности от НПТ между групите с оптимален и с неоптимален контрол на стой-ностите на АН без да се отчита възрастта (фиг. 1) се установи, че няма значима разлика в резултатите между

двете групи. В групата с неоптимален контрол на АН въпреки приложеното лечение средните резултати за MMSE са 27,27 (±2,78) точки, за MoCA - 23,67 (±3,76) т., а за Hachinski - 2,44 (±1,78) т. При пациентите с оптимален контрол: MMSE - 27,40 (± 2,856) т., MoCA - 24,00 (±4,05) т. и Hachinski - 1,96 (±1,53) т. Това означава, че не може да се направи обобщен извод за групите като цяло, без да се отчете влиянието и на други фактори. Ако се разглеждат само пациентите без предсърдно мъждене, резултатите са съответни на описаните в цалата група пациенти, т.е. няма значима разлика в средните стойности на НПТ между групите с оптимален и неоптимален контрол на АН в синусов ритъм.

Когато се сравняват пациентите с предсърд-но мъждене и тези в синусов ритъм, анализът показва (фиг. 2), че пациентите с предсърдно мъждене имат значимо (α < 0,5) по-ниски средни резултати от НПТ (MoCA - 23,67

т., MMSE - 27,27 т., HIS - 2,44 т.) в сравнение с пациенти-те в синусов ритъм (MoCA - 24,0 т., MMSE - 27,4 т., HIS - 1,96 т).

При разглеждане на изследваната популация по въз-растови групи, установихме, че има тенденция (фиг. 3) за спадане на резултатите от НПТ (съотв. когни-тивния статус) с напредване на възрастта при пациенти-те с неоптимален контрол на стойностите на АН. Тази тенденция обаче се налюдава само до 80 г. възраст, над която зависимостта е противоположната. Резултатите са аналогични, както за цялата популация, така и при разг-леждане само на пациентите в синусов ритъм.

Изполваният регресионен анализ показа (табл. 1), че

съществува средна по сила положителна корелация между възрастта, стойностите на АН и резултите от НПТ. Това означава, че в напреднала възраст много ниските стойности на АН може би не са толкова добър терапевти-чен резулатат, колкото се считаше досега. Така въпросът за точните прицелни стойности на АН за различните въз-расти остава отворен.

Анализът също така показа, че съществува зна-чима (α < 0,5) разлика в средните стойности от НПТ между групите пациенти с неоптимален конт-рол на АН с или без придружаващи рискови фактори (фиг. 4). Аналогични са резулататите, както при паци-ентите с предсърдно мъждене, така и в синусов ритъм. Рисковите фактори със значима връзка с наличието на КН са захарен диабет или нарушен въглехидратен толе-ранс и анамнеза за бъбречно заболяване. Пациентите със захарен диабет и/или бъбречно заболяване се предста-вят значимо (α<0,5) по-лошо на невропсихологичните тестове (MoCA - 22,47 т., MMSE - 26,85 т., HIS - 2,85 т.), отколкото пациентите без тези рискови фактори (MoCA - 24,41 т., MMSE - 27,74 т., HIS - 2,09 т.). Други съпътстващи заболявания като щитовидна дисфункция изглежда имат минимално влияние върху КН, ако са компенсирани.

Фиг. 1. Разлика в средните стойности на невропсихологичните тестове между групите пациенти с оптимален и неоптимален контрол на самостоятелно измереното артериално налягане. (HIS- исхемичен

индекс на Хачински)

Фиг. 2. Сравняване на средните резултати от невропсихологичните тестове при пациенти с неоптимален контрол на артериалното налягане в групите с и без предсърдно мъждене. (HIS- исхемичен

индекс на Хачинскi; without Afib - без предсърдно мъждене; with Аfib – с предсърдно мъждене)

Таблица 1: Сила и посока на връзката между резултатите от невропсихологичните тестове и стойноситте на самостоятелно

измереното артериално налягане, в комбинация с възрастта.

Фактори MoCA - MMSE – коеф. на корелация коф. на корелацияВъзраст, САН 0.362 0.360Възраст, ДАН 0.361 0.368

Фиг. 3. Средни резултати от невропсихологичните тестове по възрастови интервали в цялата изследвана популация. (HIS- исхемичен

индекс на Хачински)


ДИСКУСИЯ

Самостоятелно измерено АН над препоръчаните стой-ности е важен съдов рисков фактор за КН при по-младите пациенти, но не и при тези в много напреднала възраст. Причините за това могат да са няколко. Наличието на лош контрол на АН в по-млада възраст е предпоставка за нарушена авторегулация в прицелните органи, при което оптималните стойности на АН водят до нарушение в кръвотока и белези на хипоперфузия. Също така част от пациентите с лош контрол на АН са със запазени когни-тивни функции, докато други – не, което може да е свър-зано с генетична предиспозиция или ефект от лечението с определени групи медикаменти. Някои лекарства може би имат протективен ефект за развитието на КН в различ-ните възрастови и рискови групи, но за това са необходими допълнителни изследвания.

Препоръчаните стойности на АН трябва да варират според възрастта, защото при пациентите в напреднала възраст стойности, приемани за оптимални при по-млади пациенти, могат да са свързани с КН. Голяма част от НПТ не отчитат възрастта и образованието. Резултатите, получени от нашия екип, показват, че е необходимо въз-растта да бъде включена в НПТ. В използваният тест МоСА образованието е отчетено. Трябва да се отбележе, че АН не е изолиран рисков фактор и влияе в комбинация с други, вкл. и при развитието на КН. Регистрираната от нашия екип връзка между наличието на КН при пациенти с неоптимален контрол на АН и захарен диабет се потвър-ждаваи от други изследвания. Относно откритата връзка между наличието на бъбречно заболяване е необходимо да се уточни дали се касае за повишен риск за развитие на КН в тази група пациенти или за съвпадение на нарушения в микроциркулацията на различни таргетни органи. Това може да се стане чрез образна диагностика и задълбочено изследване на бъбречната функция, което обаче може да е обект на бъдещо проучване.

При разглеждане на исхемичния индекс на Хачински - средните стойности във всички сравнявани групи са под 4. При пациентите с предсърдно мъждене, с лош контрол на стойностите на АН, с допълнителни рискови фактори, исхемичният индекс е по-висок, но остава в границите на 4 като средна стойност. При налиие на множество рискови фактори в комбинация с АХ вероятността за съдова дисфункция и за наслагване на съдови причини за КН

нараства.Специфичните и чувствителни НПТ при пациенти с

неоптимален контрол при СИАН е ефективен скринингов метод за ранно откриване на КН в ежедневната практика.


Пациентите с артериална хипертония и предсърдно мъждене са с повишен риск от развитие на когнитивни нарушения, независимо от наличието на оптимална антикоагулация в момента на скрининг. Причината за това може да е варирането на степента на антикоа-гулация. В редица големи проучвания се показа, че паци-ентите с предсърдно мъждене само 60% от времето са оптимално антикоагулирани, което повишава риска от инсулти, транзиторни исхемични атаки и тихи инсулти. За да се докаже тази теза е необходимо образ-но изследване, при което да се сравнят пораженията в мозъка при пациенти с оптимална антикоагулация при предсърдно мъждене и такива в синусов ритъм, както и ефектът от новите перорални антикоагуланти.

Има корелация между неоптималните стойности на самостоятелно измереното артериално налягане и ран-ните стадии на когнитивни нарушения. Резултатите и конкретната връзка, обаче, са зависими от възрастта. Така неоптимален контрол на стойносите при пациенти в напреднала възраст не се свързва с повишаване на риска за развитие на когнитивни нарушения над този, присъщ на съответната възраст. Вероятно повишеното артериално налягане осигурява органна перфузия в условията на пони-жено средно налягане и повишено пулсово налягане, които са характерни за пациентите в напреднала възраст.

Пациенти със съпътстващи рискови фактори като захарен диабет и бъбречно заболяване са с повишен риск от развитие на когнитивни нарушения. Така развитието на когнитивни нарушения се определя от кумулативния ефект на няколко рискови фактори.

ПРОДЪЛЖЕНИЕ НА ИНИЦИАТИВАТА

Екипът ни работи върху: 1. Развитието на бърза и лесна за приложение в ежеднев-

ната практика скорова система за оценка на риска от развитие на КН.

2. Дефинирането на прицелни стойности на АН за разви-тието на КН, които са специфични според съответ-ната възраст и рискови фактори.

3. Търсене на протективен ефект при КН, който могат да имат някои групи лекарства при конкретен сър-дечно-съдов рисков профил.

4. Втората част на изследването - преоценка на пациен-тите след 6-12 месеца лечение.

ОГРАНИЧЕНИЯ

Основно ограничение на изследването е, че липсва нев-роизобразителна методика – ядрено-магнитен резонанс. Нашият екип съзнава необходимостта от свързване на клинично проявените КН със съответна локализация в мозъка. Заедно с това невроизобразяване може да даде повече информация за специфичния тип лезии в мозъчното вещество при конкретни КН и съответно съпътстващи РФ, както и разграничаване по посока съдови или по типа на болест на Алцхаймер нарушения. Големият брой паци-енти в изследването и сравнително високата цена на ЯМР са причина това да не може да се осъществи. За съжаление в ежедневната практика също не може да се провежда ЯМР като скринингов метод. Това налага прецизиране с достъпни методи на изследване на групите пациенти

Фиг. 4. Сравняване на средните резултати от невропсихологичните тестове при пациенти с и без допълнителни рискови фактори. (HIS-

исхемичен индекс на Хачински; with diabetes and/or renal disease - с диабет или бъбречно заболяване; without diabetes and/or renal disease - без

диабет или бъбречно заболяване)


с изключително висок риск за развитие и прогресия на КН, които биха имали най-голяма полза от допълнително диагностично уточняване чрез ЯМР. Затова акцентът на нашето изследване първична профилактика, дефиниране на рисковите групи, които биха имали най-голяма полза от такъв скрининг.

Конфликт на интереси: няма.


1. Трайков Л. Ранна диагноза при болестта на Алцхаймер и съдо-вата деменция. София: 2006. (Дисертационен труд д.м.н.)*

2. Cacciatore F, Abete P, de Santis D, et al. Mortality and Blood Pressure in Elderly People with and without Cognitive Impairment. Gerontology 2005; 51: 53-61.

3. Cognitive Impairment in the Elderly - Recognition, Diagnosis and Management. British Columbia ministry of health. Revised January 30, 2008.

4. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, et al. International Psychogeriatric Association Expert Conference on mild cognitive impairment. Mild cognitive impairment. The Lancet. 2006; 367: 1262-1270.

5. Grassi G, Cifkova R, Laurent S, et al. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries: results of the BP-CARE study. Eur Heart J. 2011; 32 (2): 218-225.

6. Hachinski V, Iadecola C, Petersen R, et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke–Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards. Stroke. 2006; 37: 2220-2241.

7. Huang J, Meyer J, Zhang Z, et al. Progression of Mild Cognitive Impairment to Alzheimer’s or Vascular Dementia versus Normative Aging among Elderly Chinese. Current Alzheimer Research. 2005; 2(5): 571-578.

8. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of Hypertension 2009; 27(11): 2121-2158.

9. Mancia G. Effects of Intensive Blood Pressure Control in the management of patients with Type 2 diabetes Mellitus in the Action to Control cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial.

Circulation 2010; 122: 847-849. 10. Mölsä P, Paljärvi L, Rinne J, et al. Validity of clinical diagnosis in

dementia: a prospective clinicopathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1985; 48: 1085-1090.

11. Nasreddine Z, Phillips N, Bédirian V, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005; 53: 695-699.

12. O’Brien E, Asmar R, Beilin L, et al, on behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. Journal of Hypertension 2005; 23: 697-701.

13. Obisesan T, Obisesan O, Martins S, et al. High blood pressure, hypertension, and high pulse pressure are associated with poorer cognitive function in persons aged 60 and older: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Geriatr Soc. 2008; 56(3): 501-509.

14. Parati G, Stergiou G, Asmar R, et al. ESH Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension Practice Guidelines for home blood pressure monitoring. J Hum Hypertens. 2010; 24(12): 779-785.

15. Smith T, Gildeh N, Holmes C. The Montreal Cognitive Assessment: Validity and Utility in a Memory Clinic Setting. The Canadian Journal of Psychiatry. 2007; 52(5): 329-332.

16. Wiederkehr S, Laurin D, Simard M, et al. Vascular Risk Factors and Cognitive Functions in Nondemented Elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol 2009; 22 (3): 196-206.

17. www.who.int/whr/1997/media_centre/executive_summary1/en/index.html. Accessed online 7-th June 2011

Адрес за кореспонденция: д-р Теодора Янева, [email protected]; Клиника по кардиология, УМБАЛ “Александровска” ЕАД София.

Описание на клиничен случайПАРЦИАЛНА ЕПИЛЕПСИЯ И КОЖНА ПОРФИРИЯ -

ОПИСАНИЕ НА СЛУЧАЙ И ЛИТЕРАТУРЕН ПРЕГЛЕД

Е. ВитеваМедицински Университет – Пловдив, Катедра по неврология

SUMMARY

PARTIAL EPILEPSY AND PORPHYRIA CUTANEA TARDA – CLINICAL CASE AND LITERATURE REVIEW

Е. VitevaWe present a clinical case of a 38-year old patient who

has had complex partial epileptic seizures with secondary generalization since childhood, with chronic alcohol abuse and Porphyria cutanea tarda, the latter manifested most probably on the background of systematic alcohol and antiepileptic drugs (AED) assumption. In correspondence with the available literature data on safe AED in porphyria, we recommended seizures treatment with Keppra 2x1000mg and Rivotril 2х0.5mg and termination of alcohol abuse. During the clinical observation in the next 6 months we found out a partial control on seizure frequency, lack of skin lesions progress and a tendency of normalization of liver transaminases.

As a conclusion, the therapeutic dilemma regarding the choice of AED for patients with porphyria persists, especially in emergency. Continuation of research and organization of prolonged studies, here included with the modern AED,

is highly necessary for the purpose of achieving better effectiveness in these patients. As a result of our clinical observation we confirm the satisfactory efficacy and tolerability of Keppra in patients with Porphyria cutanea tarda. Based on the literature review, we recommend for the Bulgarian patients prescription of Keppra, Gabapentin, Pregabalin and Lacosamide in cases with porphyria and partial seizures and Keppra, Clonazepam и Lamotrigine in cases with generalized seizures.

KEY WORDS: porphyria, epilepsy, antiepileptic drugs, safety, Keppra

РЕЗЮМЕ

Представяме клиничен случай на 38-годишен пациент с начало на епилептични пристъпи по типа на комплекс-ни парциални с вторична генерализация от ранна детска възраст, хронична алкохолна употреба и доказана кожна форма на порфирия, най-вероятно изявена на фона на сис-темен прием на алкохол и антиепилептични медикамен-ти (АЕМ). В съответствие с наличните в литература-та данни за безопасни АЕМ при порфирия препоръчахме лечение за епилептичните пристъпи с Keppra 2x1000mg


и Rivotril 2х0.5mg при спиране на алкохолната употреба. От наблюдението в следващите 6 месеца установихме непълен контрол на пристъпната честота при липса на прогрес на кожните изяви и тенденция за нормализиране на чернодробните трансаминази.

Като заключение, терапевтичната дилема по отно-шение на избора на АЕМ при пациенти с порфирия остава, особено в случаи на спешност. Необходимо е продължаване на научно-изследователската дейност и организиране на по-продължителни проучвания, вкл. и с по-новите АЕМ с цел постигане на по-добра ефектив-ност при този клиничен контингент. С осъщественото от нас клинично проследяване можем да потвърдим добрата ефикасност и поносимост на Кеppra при паци-енти с кожна порфирия. На базата на направената литературна справка бихме могли да препоръчаме в български условия прилагането на Keppra, Gabapentin, Pregabalin и Lacosamide при пациенти с порфирия и пар-циални eпилептични пристъпи и на Keppra, Clonazepam и Lamotrigine при генерализирани пристъпи.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: порфирия, епилепсия, антиепи-лептични медикаменти, безопасност, Keppra

Кожната форма на порфирия (Porphyria cutanea tarda) е чернодробно заболяване, което се характеризира с екс-цесивна продукция на порфирини и кожна фотосензитив-ност с дегенеративни промени в изложените на слънчева светлина кожни зони. Клиничната изява включва лезии с вмекчаване на кожата, изтъняване на дермо-епидер-малните свързвания и руптуриращи булозни формации, които заедно с други лишени от епидермис зони форми-рат неболезнени язви, заздравяващи с цикатрикси. Това се дължи на намалена активност на чернодробния ензим уропорфириноген декарбоксилаза, който превръща уро-порфириногените в копропорфириногени. Специфични хепатотоксични вещества предизвикват този абнор-мен отговор на черния дроб – алкохол, естрогени, желязо. Алкохолът има порфириногенно действие чрез инхибиращия си ефект върху ензимите порфобилиноген синтетаза, уропорфириноген декарбоксилаза, копропор-фириноген оксидаза и индуциращия ефект върху ензима синтетаза на делта-аминолевулинова киселина. Освен това при пациенти с генетично обусловена липса на уро-порфириноген декарбоксилаза при системна алкохолна употреба асимптоматичната копропорфиринурия може да се трансформира в хронична чернодробна порфирия или Porphyria cutanea tarda (5).

Представяме клиничен случай с пациент с парциална епилепсия от ранна детска възраст на системно лечение с антиконвулсанти, с хронична алкохолна употреба и Porphyria cutanea tarda.

Пациентът е мъж на 38 г., роден след нормално про-текла бременност с вакуум екстракция. Началото на епилептичните пристъпи е на 1-годишна възраст, когато започват епизоди с усещане за безтегловност и послед-ваща загуба на съзнание, пяна по устата и загуба на съз-нание. Лекувал се е с Phenobarbital, след това с Finlepsin до 2001 г. с частичен ефект върху пристъпната често-та. От 2001 г. приема Depakine chrono 4х300mg, към който в последните месеци е добавен Rivotril 4х0.5 mg. На този фон получава 2-3 пристъпа годишно с характе-ристиката на комплексни парциални с или без вторична генерализация. От 2-3 години е с обрив по ръцете, започ-ващ като петънца, които постепенно се разязвявали, с последващо лющене. Пациентът свързва появата му с приема на антиконвулсанти. Преди няколко години е работил с агресивни препарати за почистване, но и след

смяна на работата обривът персистира. През август 2009 г. е провеждал КТ на ГМ, която е без патологични структурни промени. От 24-годишна възраст е с почти ежедневна консумация на алкохол.

От соматичния статус установихме само поли-морфен обрив по ръцете (еритеми, були, цикатрикси). Пациентът е в ясно съзнание, всестранно ориентиран, апсихозен. От неврологичния статус намерихме поли-невритен синдром с дистална симетрична хиперестезия от глезените, отслабени коленни и липсващи Ахилови рефлекси двустранно.

От параклиничните изследвания: ПКК – хемоглобин –192 g/l, еритроцити-4.33х106, хематокрит – 0.41, MCV – 96.1, левкоцити –6.6x106, тромбоцити -192x109; биохи-мия: глюкоза, урея, креатинин – в референтни стойнос-ти, АСАТ-132 (референтни стойности до 35 U/l), АЛАТ-178 (референтни стойности до 40 U/l). Коагулограма – протромбиново време -120.4%, фибриноген – 2.3 g/l. Качествена проба за порфирини в урина - /+/, уропор-фирини – 1793.0 mmol/24h (горна граница – 16 µmol/24 ч.; копропорфирини – 689.2 mmol/24ч. (горна граница 14 µmol/24 ч.). Ниво на валпроат – 31.86 µg/ml (референтни стойности 50-100 µg/ml).

Направени са 3 поредни ЕЕГ записа, на които се регис-трира заострен алфа-ритъм с честота 8 /сек с между-хемисферна амплитудна асиметрия - в дясно парието-окципитално – 120mV, в ляво – 100mV. Допуснати са възможни иритативни прояви вдясно.

Консултиран е с дерматолог, който потвърждава диагнозата Порфирия - кожна форма, най-вероятно вторична реакция от дългогодишния прием на антикон-вулсанти и алкохол. Препоръчано е преустановяване на консумацията на алкохол и терапия с Lorinden С – локал-но и слънцезащитни кремове.

По време на престоя в клиниката Depakine chrono е намален постепенно до изключване и е заменен с Кеppra по схема в постепенно възходящо титриране до 2х1000mg. Продължава лечението с Rivotril 4х0.5mg.

Пациентът беше проследен клинично в амбулаторни усло-вия през следващите 6 месеца. На фона на намалена алкохолна употреба и редовен прием на препоръчаните антиконвул-санти са регистрирани 2 пристъпа с характеристиката на комплексни парциални. По отношение на кожните прояви обривът персистира под формата на еритеми и цикатрикси по ръцете. Не съобщава странични ефекти от приеманите антиепилептични медикаменти (АЕМ).

ОБСЪЖДАНЕ

Описаният случай представлява интерес за клинич-ната практика, предвид съчетаването на епилептични пристъпи, налагащи системно лечение с антиконвул-санти, и хронична алкохолна употреба, които са довели до изява на кожна форма на порфирия като вторична реакция. В диференциално-диагностичен план на първо място беше отхвърлена тезата за кожна увреда като страничен ефект от антиепилептичните медикаменти или от професионална нокса. Анамнестичните данни и характеристиката на обривните единици с локализация по изложени на слънчева светлина кожни зони ни насо-чиха към възможността за порфирия, а резултатите от качествената проба за порфирини в урина (обратен Ерлих) и количествените изследвания за уропорфирини и копропорфирини потвърдиха диагнозата.

Доказването на кожна форма на порфирия поставя сериозни ограничения върху възможностите за прила-гане на АЕМ. В Табл. 1. са показани АЕМ, които според


повечето литературни източници са безопасни, относи-телно или абсолютно противопоказани при порфирия. В таблицата не е включен Tiagabine, тъй като според (12) той не е класифициран.

Като цяло изборът на АЕМ при доказана порфирия остава предизвикателство, тъй като провежданите до този момент проучванията са предимно с класически АЕМ, върху животни (хепатоцитни култури от пилеш-ки ембриони), а върху хора са с малка продължителност и опитът на авторите е свързан предимно с единични случаи. Това е свързано и с известни противоречия по отношение на порфириногенния ефект на тази група медикаменти. Според традиционните схващания АЕМ, които не са ензимни индуктори, са безопасни (7), но има и проучвания, които доказват порфириногенен ефект на АЕМ с такива фармакокинетични характеристики - Valproate, Clonazepam, Lamotrigine (1, 3, 6, 10). Възможно обяснение за това е преминаването им през черния дроб. В други случаи същите АЕМ са безопасно използвани (2, 4). В свое изследване Hahn и сътр. (1997) установяват повишена акумулация на порфирини, предизвикана от Phenobarbital, Felbamate, Lamotrigine, Tiagabine и обявя-ват само Vigabatrine и Gabapentin за безопасни (6).

При описания от 005), G. Lacerda и съавт. (2006), L. Bilo и съавт. (2006) описват случаи с добра поносимост на Кеppra при пациенти с генерализирани и парциални пристъпи с вторична генерализация (2, 8, 9), включи-телно и при интравенозно приложение при епилептичен статус (11). От наблюдението на описания пациент в следващите 6 месеца установихме непълен контрол на пристъпната честота при липса на прогрес на кожните изяви. Отчетохме и значително намаляване на стой-ностите на чернодробните трансаминази – до 62 U/l за ASAT и 54 U/l за ALAT. Това определя необходимостта този пациент да остане на посочената терапия при сис-темно клинично и параклинично проследяване.

Като заключение, терапевтичната дилема по отно-шение на избора на АЕМ при пациенти с порфирия остава, особено в случаи на спешност. Малкият брой описани случаи в литературата с кратко проследяване и противоречиви резултати изключват възможността за категорично обявяване на определени медикаменти за безопасни. Наблюдаваният от нас клиничен случай представлява интерес с вторичната изява на най-веро-ятно латентна кожна порфирия на фона на хронична алкохолна употреба и прием на АЕМ от ранна детска

възраст. Направеният от нас избор беше подкрепен от литературните данни за безопасност на Keppra и преобладаващите становища за възможно прилагане на Clonazepam. С осъщественото от нас клинично прос-ледяване можем да потвърдим добрата ефикасност и поносимост на Кеppra при пациенти с кожна порфирия. На базата на направената литературна справка бихме могли да препоръчаме в български условия прилагането на Keppra, Gabapentin, Pregabalin и Lacosamide при паци-енти с порфирия и парциални eпилептични пристъпи и на Keppra, Clonazepam и Lamotrigine при генерализирани, вкл. миоклонични пристъпи. Необходимо е продължава-не на научно-изследователската дейност и организиране на по-продължителни проучвания, вкл. и с по-новите АЕМ с цел постигане на по-добра ефективност при този клиничен контингент.


1. Bhatia R, Vibha D, Srivastava M, Prasad K, Tripathi M, Singh M. Use of propofol anesthesia and adjunctive treatment with levetirace-tam and gabapentin in managing status epilepticus in a patient of acute intermittent porphyria. Epilepsia, 49, 2008, 5: 934-6.

2. Bilo L, Meo R, Fulvia de Leva M. Levetiracetam in idiopathic gen-eralised epilepsy and porphyria cutanea tarda. Clin Drug Investig, 26, 2006, 6: 357-9.

3. Bonkowsky HL, Sinclair PR, Emery S, Sinclair JF. Seizure man-agement of acute hepatic porphyria: risks of valproate and clonaz-epam. Neurology, 30, 1980, 6: 588-92.

4. D’Alessandro R, Rocchi E, Christina E, Cassanelli M, Benassi G, Pizzino D, Baldrati A, Baruzzi A. Safety of valproate in porphyria cutanea tarda. Epilepsia, 29, 1988, 2: 159-62.

5. Doss MO, Kühnel A, Gross U. Alcohol and porphyrin metabolism. Alcohol Alcohol, 35, 2000, 2: 109-25.

6. Hahn M, Gildemeister OS, Krauss GL, Pepe JA, Lambrecht RW, Donohue S, Bonkovsky HL. Effects of new anticonvulsant medica-tions on porphyrin synthesis in cultured liver cells: potential impli-cations for patients with acute porphyria. Neurology, 49, 1997, 1: 97-106.

7. Krauss GL, Simmons-O’Brien E, Campbell M. Successful treat-ment of seizures and porphyria with gabapentin. Neurology, 45, 1995: 594-5.

8. Lacerda G, Krummel T, Sabourdy C, Ryvlin P, Hirsch E. Optimizing therapy of seizures in patients with renal or hepatic dysfunction. Neurology, 67, 2006, 12 (4): S28-33.

9. Paul F, Meencke H-J. Levetiracetam in focal epilepsy and hepatic porphyria: a case report. Epilepsia, 45, 2004, 5: 559-60.

10. Reynolds Jr NC, Miska RM. Safety of anticonvulsants in hepatic porphyriаs. Neurology, 31, 1981, 4: 480-4.

11. Zaatrech MM. Levetiracetam in porphyric status epilepticus: a case report. Clin Neuropharmacol, 28, 2005, 5:243-4.

12. www.drugs-porphyria.org13. www. cpf-inc.ca/e-guide.pdf14. www. porphyria-europe.com

Адрес за кореспонденция:Д-р Екатерина Иванова Витева дмМедицински Университет – Пловдив4002, ул. Васил Априлов 15А, Катедра по неврологияGSM 0887752235e-mail: [email protected]

Табл.1. Прилагане на АЕМ при порфирия (1, 12, 13, 14)

Безопасни Относително Абсолютно АЕМ противопоказани АЕМ противопоказани АЕМ – с – с вероятен порфириногенен ефект – порфириногенен ефект прилагат се само – прилагат се само доказан при спешност при сериозни индикации и спешностLevetiracetam Ethosuximide PhenobarbitalGabapentin Oxcarbazepine PrimidoneClonazepam * Topiramate PhenytoinLamotrigine * Felbamate Fosphenytoin Pregabalin Diazepam CarbamazepineLacosamide ValproateVigabatrine Zonisamide * Отбелязани са АЕМ, за които има известни противоречия в литературата по отношение на порфириногенния им ефект.


СДРУЖЕНИЕ “БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО НЕВРОЛОГИЯ”

АКАДЕМИЯ “МОЗЪЧНО-СЪДОВИ

ЗАБОЛЯВАНИЯ”25 - 27 май 2012 г.,

хотел Мелия Гранд Ермитаж, Златни пясъци

За регистрация и информация:КОМПАНИЯ ЗА МЕЖДУНАРОДНИ КОНГРЕСИ ООД

Тел. 02/ 892 08 08;09; Факс 02/892 08 00; Е-mail [email protected]; www.cic.bg

СДРУЖЕНИЕ “БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО НЕВРОЛОГИЯ”

НАЦИОНАЛНА КОНФЕРЕНЦИЯ „ШУМЕН И ПРИЯТЕЛИ”

29 - 30 юни 2012 г.,

Проф. Харалан Хараланов е роден в град Нови Пазар на 30 септември 1923 г. Следва медицина във Висшия медицински институт – София и се дипломира с отличен успех през 1952 г. От 1956 г. е назначен за асистент в Катедрата по неврология на ВМИ – София. През 1970 г. е хабилитиран за доцент. През 1985 г. е избран за професор по неврология. От 1984 г. до пенсионирането му през 1989 г. е ръководител на Катедрата по неврология при Научния институт по неврология и психиатрия на Медицинска академия – София. Специализира неврология в Германия, Франция, СССР.

В своята професионална кариера проф. Хараланов се утвърждава като клиницист, преподавател и учен. Научноизследователската му дейност е отразена в над 200 публикации, включително участия в три учебника по неврология и две самостоятелни монографии - “Патология на каротидното кръвообращение” (1970) и “Недостатъчност на вертебро-базиларното кръвообращение” (1974). Участвал е в редица международни научни форуми в СССР, Чехословакия, Полша, Унгария, Германия, Югославия, Франция, Белгия, Австрия, Гърция, Бразилия.

Основно направление в изследванията на проф. Хараланов е проучването на мозъчното кръвообръщение с акцент върху магистралните съдове. На него са посветени двете му монографии и хабилитационния му труд („Проблеми на мозъчното кръвообращение”, 1981). Проучаването на огнищни съдови увреди на мозъка насочва проф. Хараланов и към изводи с приносен характер в областта на невропсихологията. Ообогатява клиничната картина и на синдрома на Захарченко-Валенберг с описанието и анализа на десетки

наблюдения. Неговите трудове върху разстройствата на мозъчното кръвообръще ние са цитирани от водещи руски автори.

Важна научна и практична стойност имат системните и дългогодишни изследвания на проф. Хараланов в областта на клиничната и експерементална аудиовестибулогия. Въвежда у нас методите за микрофонни и акционни потенциали, импедансметрията, компютърната електроенцефалоаудиометрия и др. Създава модел на Мениеровата болест чрез механо-химична делабиринтизация у различни животни. За първи път изследва влиянието на хипербарията върху слухово-вестибуларната система по време на хипербарно натоварване. Установява преходни корови нарушения на слуха, които обяснява с азотната наркоза. Изследванията му са цитирани от руски и френски автори. Приносни елементи имат и проучванията на проф. Хараланов в различни области на клиничната неврология.

След пенсионирането си проф. Хараланов с изградения от него екип продължава да разработва медицински проблеми при екстремни условия. През 1991 г. като водещ специалист в тази област е поканен в Куба за съвместни разработки. Проучва и възможностите за лечение в камери при оксигенно-хипербарни условия.

Проф. Хараланов беше и активен обществен деятел, с богата творческа биография, член на редица национални и международни научни дружества и организации.

Поклон пред паметта му!

Българско дружество по неврология

IN MEMORIAM

НА 19 МАРТ 2012 ГОДИНА ВНЕЗАПНО ПОЧИНА ИЗВЕСТНИЯ НАШ УЧЕН ПРОФ. Д-Р ХАРАЛАН ХАРАЛАНОВ, ДМ

Проф. д-р Адруш Едуард Къркеселян е роден през 1932г. в Истанбул. Завършва медицина в Пловдив през 1957г. В катедрата по неврохирургия постъпва през 1963г. Специалност придобива през 1966г. и последователно е избран за асистент, старши и главен асистент. През 1973г. успешно защитава кандидатска дисертация на тема: „Ангиографска диагностика при субтенториални тумори и съдови поражения на вертебробазиларната система”. В продължение на 2 години специализира и работи в Кантоналната Университетска болница в Женева, където усвоява най-модерните за времето си оперативни методи в неврохирургията и най-вече микроневрохирургията. Проф. д-р А. Къркеселян има най-голям принос за въвеждането на микроневрохирургията като рутинен метод в ежедневието на операционната. Микроневрохирургията и микроанатомичното начало като рутинна оперативна дейност в клиниката по неврохирургия на Александровска болница се популяризира най-вече от проф. д-р А. Керкеселян. Негов е приноса и за въвеждането в клиниката на трансфеноидалната хипофизектомия, предния шиен достъп и операциите в седящо положение при процеси в задната черепна ямка.

Деловите качества на проф. д-р Къркеселян не остават незабелязани и по-късно той заема и по-високи длъжности в административната йерархия. Става последователно зам.директор, а след това и директор на тогавашния Научен институт по неврология, психиатрия и неврохирургия.

Проф. д-р А. Къркеселян участва и организира редица научни форуми по неврохирургия и прави задълбочени

научни разработки в много и различни областти на неврохирургията. През 1981г. успешно защитава дисертация за „Доктор на медицинските науки“ на тема: „Приложение на микрохирургичната техника при транскранилни операции на селарната област”. През 1987г. е избран за профессор, от 1986г. е ръководител на катедрата и клиниката по неврохирургия при медицинския факултет в Александровска болница. Под негово ръководство като научен ръководител успешно защитават дисертации 4-ма неврохирурзи, израстват 3-ма професори и 2-ма доценти. Всепризнат учен и организатор под неговото перо излизат над 150 научни труда и няколко монографии. Под негова редакция излиза и най-новото ръководство по неврохирургия. Създател е и главен редактор на списание „Българска неврохирургия” в продължение на години. Полага големи грижи за професионалното издигане на сътрудниците си. Под негово ръководство се изгражда цяла плеяда български и чуждестранни неврохирурзи.

Проф. Д-р Адруш Къркеселян беше лечител, неуморен учен, внимателен учител, новатор, администратор и ръководител и всеотдаен колега. Ще остане в спомените ни с деликатното си присъствие, усмивка, човеколюбие и професионализъм!



IN MEMORIAM

НА 24 МАРТ 2012 ГОДИНА ВНЕЗАПНО ПОЧИНА ДОАЙЕНЪТ НА НЕВРОХИРУРЗИТЕ ПРОФ. Д-Р АДРУШ КЪРКЕСЕЛЯН

Проф. Д-р Стоян Байкушев - виден невролог, неврофизиолог и невропсихолог, член-кореспондент на Научното дружество по клинична неврофизиология на Германия, член на Научния съвет на компанията NSC в САЩ, член на Ню Йоркската академия на науките, член-кореспондент на секция по епилептология на на неврологичното дружество на Куба и член на тематично-научната група по неврофизиология на Европейската федерация на неврологичните дружества.

Проф. Байкушев постъпва на работа в Клиниката по неврология на МУ Пловдив през 1960г. се включва в лечебната и преподавателска дейност. От 1962 г. започва да работи клинична електромиография и е един от първите, които я въвеждат в клиничната практика у нас. От 1966 г. като стипендиант на Фондация Александър фон Хумболдт провежда научни изследвания в неврологични клиники във Вюрцбург, Майнц и Мюнхен. Подготвя кандидатска дисертация през 1967 г, а през 1977 г. - и докторска дисертация. Автор и съавтор е на 17 книги, някои от които са издадени или преиздадени в чужбина. Работи в областта на епилептологията, съдовите заболявания, възстановяването на двигателните нарушения след инсулт, паркинсонизъм. Въвел е за първи път в България нови неврофизиологични методики.

Проф. Байкушев е бил дългогодишен преподавател по неврология за лекари и студенти в Медицинския университет и по неврология и невропсихология в Пловдивския университет, както и на невролози от чужбина (Турция, Индия, Гърция). Бил е научен

ръководител и консултант е на 8 защитени дисертации. При излизането си от катедрата е оставил 2 професори и 3 доценти, подготвени от него. Бил е зам. ректор по науката и ръководигел на катедра и клиника по неврология на МУ Пловдив. Създател е на филиал на Медицинския факултет в гр. Пазарджик (1978) и е бил първи негов декан.

Проф. Байкушев е първият председател на самостоятелното Научното дружество по клинична неврофизиология в България (1976–78), член на републиканското ръководство на Научното дружество по неврология и на ръковоството на Националната секция на Балканския медицински съюз, член на организационния комитет и тематичния съвет на интернационалния симпозиум Motor control (1969–1989). През 2011 г. е иэбран эа почетен председател на Асоциацияга по клинична ЕМГ.

Проф. Байкушев беше активен деятел на морските спортни дисциплини, състезател и медалист по гребане, яхтман и капитан 10 брт, председател на морски клуб – Пловдив (1979-1989) и негов почетен председател (2002). Като декан на филиала на Медицинския факултет е въвел изнесено обучение по ветроходство за студенти на язовир Батак през ваканциите.



IN MEMORIAM

НА 2 АПРИЛ 2012 ГОДИНА ВНЕЗАПНО ПОЧИНА ПРОФ. Д-Р СТОЯН БАЙКУШЕВ

bulneur1_12

Documents

10fo190601 user

c cy y

mugrafogra epspcs v1

bulgarian society of

neurodegenerative diseases

s disease r

windows microsoft word

parkinsonism parkinson