Bucuresti Sem 1 Si 2 Farmacologie

Download Bucuresti Sem 1 Si 2 Farmacologie

Post on 23-Jun-2015

613 views

Category:

Documents

7 download

TRANSCRIPT

- 0 - -pentru anul III universitar- -semestru I i semestrul al II-lea- Pandrea Oana-Diana Medicin general anul III Grupa a V-a - 1 - Introducere Indici de calitate n terapia medicamentoas: - Alegerea medicamentului compliana cu asortimentul recomandat - Costul medicamentului compliana cu recomandrile medicale - Posologie variaia individuala adaptata la greutate, varsta si fct renala - Asocieri de medicamente interactiuni anticipate - Prescrierea de medicamente devierea de la cerinele oficiale -Informaiidespremedicamentnumruldepacienicarenucunoscbeneficiilei costurile tratamentului. Etape de selecie a tratamentului medicamentos raional: - stabilirea obiectivului terapeutic -cemedicamenteuzualesuntadecvatepentrupacient?Verificareaeficieneii siguranei tratamentului - elaborarea prescrierii iniierea tratamentului - informarea i instruirea pacientului asupra tratamentului i avertizarea sa cu privire la reaciile adverse - monitorizarea (i orirea) tratamentului Definirea pacientului -boal sau simptom -semne ale bolii de baz -probleme psihice sau sociale -efecte adverse -polipragmazie -abestena aderenei la tratament -solicitarea de tratament profilactic -combinaii diverse ale celor de mai sus - 2 - Etapele alegerii unui medicament: - precizarea diagnosticului - precizarea obiectivului terapeutic - inventar al grupelor terapeutice eficiente - alegerea unui grup eficient terapeutic conform cu criteriile - alegerea unui medicament Factori de risc crescut / grupe: -sarcina -lactaie -copii -batrni -alergii -alte boli -alte terapii medicamentoase - 3 - ABREVIERI Ach- acetilcolin SNC- Sistemul nervos central cel- celule gl-glande musc musculatura mm. muchi R - receptor Hta-hipertensiune arterial hta- hipotensiune arterial NA - noradrenalin A - adrenalin MSR medulosuprarenal K+-potasiu Na+ -sodiu Cl- - clor TA tensiune arteria GABA - acidului gama-aminobutiricsg.: snge DC: debit cardiac FC: frecvena cardiac - 4 - SemestrulI - 5 - 1. Farmacologie general Farmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor din toate punctele de vedere. Despresubstanesepoatespunecauefectfarmacologicnmsurancareele exercitoanumitaciuneasupraorganismului.Aceastaciuneesteposibildatorit afinitii receptorilor din organism pentru anumite substane. Un factor important care trebuie luat n considerare este biodisponibilitatea. Datoritefectelorpozitivesaunegativepecarelepoateaveaunmedicamentasupra sistemelorbiologicestudiilepot fi fcutesaunudirect asupraomului.Acest aspectmparte farmacologia n: farmacologie preclinic, farmacologie clinic. Farmacologiapreclinicesteospecialitateafarmacologieicarestudiazaciunea medicamentelorasupraanimalelordelaborator(oareci,obolani,iepuri,etc)sauasupra sistemelorbiologiceizolate(culturidecelule,organe,etc).Pebazarezultateloracestor cercetriexperimentaleseelaboreazteoriipreliminariiasupraposibileloraciunipecare substanele le au la nivelul organismului uman. Farmacologiaclinicesteospecialitatemedicalcarestudiazaciunea medicamentelorasupraomuluiprinintermediulstudiilorclinice.Acesteapotconfirmasau infirma rezultatele obinute n urma studiilor preclinice. Farmacologiaclinicreprezintultimaetapcaretrebuieparcursnaintede autorizareaunuiprodusnoupepiaafarmaceutic.Fracesteconfirmriterapeutice,o anumitsubstannupoatefiacceptatcasatisfctoare,acesteanuasigurntotalitate rezultate identice asupra subiecilor umani. Medicamentesteoricesubstandeoriginenatural(vegetal,animal,mineral), semisinteticsausinteticcareadministratunuiorganismviu,singursaunasocierecu altele,ndozcorespunztoare,ntimputililaintervaledetimppotrivite,previne, amelioreaz sau vindec o boal sau unele simptome ale ei sau o diagnosticheaz. - 6 - FARMACOCINETIC Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor prin care trece un medicament introdus n organism. Astfel se disting mai multe etape: - absorbia: un proces complex prin care medicamentele trec de la locul de administrare n snge - transportul: vehicularea medicamentelor de ctre sgn tot sist circulator -distribuia:trecereameddinsgnesuturiidistribuirealuinorganism;lanivelul esuturilormedicamentulpoateacionaselectivasuprareceptorilorsausepoateproduce acumularea idepozitarea sa -biotransformarea:cuprindemodificrilestructuraleichimicealemoleculeloriniiale cu apariia metaboliilor activi/inactivi -eliminarea:esteultimaetapaevoluieimedicamentelornorganismncarese produce excreia lui, neschimbat sau sub form de metabolii. 1.Absorbiamedicamentelorreprezintprocesulprincareacesteaprsesclocul administrrii pentru a ptrunde n snge i este un parametru esenial pentru alegerea cii de administrareamedicamentelor.Medicamenteleliposolubileicelecudimensiunimiciale moleculelorseabsorbbineindiferentdecaleadeadministrare,cucondiiasnufie inactivate la locul administrrii. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administrrii se realizeazoconcentraiemaimare,suprafaadeabsorbiefiindastfelmaimarei vascularizaia mai bogat.Absorbia dup administrare oral poate fi influenat de o serie de factori locali. Unele medicamentesuntinactivatedeaciditateagastric(ex.penicilinaG),alteledeenzimele sucurilordigestive(polipeptideleiglucidele suntdigeratede pepsin,tripsini,respectiv, amilazetc).Uneori,potfiinactivatechimicdemedicamentesaualimenteadministrate concomitent(tetraciclineleformeazchelatineabsorbabilicuioniidecalciu,magneziu, - 7 - aluminiuifierdinmedicamente-antiacide,antianemice-saualimente-produselactate). Dac sunt liposolubile, se absorb repede i complet. Dac sunt polare, absorbialor este cu att mai mic cu ct polaritatea este mai mare. Cnd polaritatea este intermediar, absorbia esteparial,dardacestesuficientdebun,poatepermiteadministrareaoral.naceste cazuri, absorbia poate fi influenat de motilitatea tubului digestiv: crete cnd tranzitul este ncetinit i scade cnd este accelerat.Administrareaprininjectareparenteralesteconsideratcaledeadministrare alternativ,apelndu-sela eacndnueste posibilsau nu esteavantajoasadministrarea oral:medicamentecareseabsorbpuinsaudelocsausuntdistrusentubuldigestiv, bolnavinecooperani,necesitateaunuiefectfoarterapidiintens,contraindicaiepentru administrareoraletc.Administrareaintravenoasnupresupuneabsorbieiseconsider cntreagacantitatedemedicamentinjectatajungencirculaiasanguinchiardin momentuladministrarii.Earealizeazconcentraiisanguinefoartenalteirapide,fiind extrem de eficace n urgene, dar i foarte periculoas. Pentru a permite medicamentului s sedizolventotsngele,serecomandca administrareasse faclent,nmaimultde1 minut.Administrareaintramuscularisubcutanatpresupuneabsorbiecarepoatefi influenatdenaturamedicamentuluiidevascularizaiazonei.ncazulinjectrii intramusculare, absorbia este mai rapid dect n cazul administrrii subcutanate, muchiul fiind mult mai bine vascularizat. Scderea timpului de circulaie n insuficiena cardiac sau n insuficiena circulatorie acut poate s scad absorbia. Soluiile apoase se absorb mai bine dectsuspensiilesausoluiileuleioase,acesteadinurmrealizndadevratedepozitela locul injectrii, din care medicamentul se absoarbe lent.Administrareaprinaplicareamedicamentelorpemucoase(sublingual-perlingual, intranazal,intrarectaletc)sautegumente(transdermic)estemairarutilizata(dacseface abstracie de medicamentele cu aciune local) i se apeleaz la ea, n general, n cazul unor medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat (ex. nitroglicerina) sauncazulunorsubstanecaresuntdistrusentubuldigestiv(catecolamine,vasopresina etc).Oabsorbiefoarterapidorealizeazadministrareapecaleinhalatorie,calede administraredeasemeneararutilizatacuexcepiaunormedicamenteantiastmatice inhalatorii (a caror destinaie este ns s rmn la locul administrrii, nu s se absoarb). - 8 - 2. Transportul medicamentelor Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti: 1.Difuziune se face direct prin masa lipidic. 2.Filtrare se face prin porii apoi. 3.Transport activ. 4.Pinocitoz1.Difuziunea este procesul cel mai frecvent , realizat direct prin membrane; este un procespasiv,datoratunordiferenedeconcentraie(delaconcentraiimaimarila concentraiimaimici).Cuctdiferenadeconcentraieestemaimare,cuattvitezade traversareestemaimare.Rezistenaopusdemembranestecuattmaimiccuct medicamentulestemailiposolubil.Dacunmedicamentestehidrosolubil,nutraverseaz membrane.Cuctcoeficientuldepartiielipide-apestemaimare,cuattmedicamentul traverseaz mai repede membrana celular.Majoritateamedicamentelorsuntacizisaubazeslabe,carelapH-ulmediuluiintern, disociazparial.Fracianedisociatestenepolaritraverseazmembranele(dac substana este liposolubil). Fracia disociat nu poate poate traversa membranele deoarece estepolar,ioniinefiindliposolubiliiavnddimensiunipreamaripentruatreceprin canalelemembranare.Medicamentelepolarenusuntliposolubileinupottraversa membrana.ndiversecompartimentealeorganismuluiexistpH-uridiferite,astfelnctse realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac.Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente. 2.Filtrareapresupunetraversareamembranelorprinporiiapoi.Intervinencazul medicamentelorpolare,hidrosolubileidepindededimensiunileporilormembranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor cumoleculfoartemic.Totui,membranelecelulelorendoteliuluicapilarauporide dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari.- 9 - 3.Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportor-medicamenttraverseazmembrana,lapolulintracelularcomplexulsedesface, medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular.Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculele deATP.Transportulactivserealizeazmpotrivaunuigradientdeconcentraie(dela concentraiimicilaconcentraiimari).Existsituaiicndsepoaterealizansensul gradientuluideconcentraie,procesulnumindu-sedifuziunefacilitat.Difuziuneafacilitatpresupuneieatransportoriiconsumdeenergie;ncazulei,vitezatraversriiestemai mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie. 4.Pinocitozamembranarealizeazoveziculcenglobeazmedicamentele,apoi vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele. Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor. Fenomenuldetraversareamembranelorstlabazatuturorproceselor farmacocinetice. 3.Distribuiaunuimedicamentsaumetaboliilorsiactivi,lanivelulorganismului receptor depinde de urmtorii factori: -vitezainivelulde eliberareasubstaneloractivedinprodusul farmaceutic urmate de absorie; - efectul primului pasaj. Un medicament odat absorbit la nivel gastro-intestinal trece bariera hepatic unde are loc o prim inactivare astfel c n circulaia sangvin ajunge numai o fraciune intact din medicamentul respectiv.-ansamblulproceselordelegarecuproteineleplasmaticedefixaretisular,de repartiienmediilelichidealeorganismuluidematabolizareideeliminarepecale digestiv, urinar sau pulmonar. Compartimentele hidrice ale organismului sunt: - intracelular - interstiial (ntre celule)- intravascularntotdeauna trebuie s existe un echilibru ntre un compartiment i cellalt. - 10 - Exist medicamente care intr n toate compartimentele din organism i deci se elimin maigreudaribariereanatomiceacrempiedicmedicamentelesptrundnanumite sisteme. 1.Barierahematoencefalic:celulanervoastransmiteunimpulsnervos;intervine teaca de mielin care ntrzie ptrunderea medicanetului (din nod n nod). 2. Bariera feto-placentar- are permeabilitate crescut Tipuri de distribuire: - distribuire uniform (alcoolul) - distribuire neuniform (selectiv): - iodul are afinitate ctre glanda tiroid - anestezice locale - ctre esuturile bogate n lipide - calciu, fosfor se duc n oase - tetraciclina se distribuie n dini (nglbenire)-distribuireurmatderedistribuire(tiobarbiturice-anesteziculduptransportulctre creier se depozit n es adipos de aceea pers obeze i revin mai greu din anestezie) Fixarea medicamentelor n esuturi poate fi: - reversibil, rareori ireversibil - se remarc 3 aspecte: - legarea de proteinele tisulare:- afinitate medie fa de proteine - legarea med de receptori: - depozitarea medicamentelor n esuturi. 4. Biotransformarea medicamentelor este etapa n care organismul intervine asupra medicamentului.Aulocmodificrinstructurachimiccarefavorizeazeliminarea medicamentului din organism. Serealizeazdeobiceilanivelulficatuluiifoarterarnaltloc.Sentmplfoarterarca medicamentelesfiemetabolizatecomplet(pnlaCO2 iH2O).Deobiceirezultcompui polaricareseeliminmaiuorprinurin.Prinmetabolizarehepatic,seeliminmedicamente liposolubile care nu se elimin urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze: 1.Au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz. 2.Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu-se n final compui polari. - 11 - Foarteimportantesuntproceseledeoxidarecareseproducsubinfluenaunorcomplexe enzimatice,cumarficitocromulP-450.Activitateasapoatefiinfluenatdediverse medicamente:medicamenteinductoareenzimaticeimedicamenteinhibitoareenzimatice. Medicamenteleinductoareenzimaticecresccapacitateademetabolizareaaltormedicamente, sczndu-leactivitatea.(Deexemplu:Fenobarbitalulesteunfoarteputernicinductorenzimatic carecretemetabolizareaanticoagulantelororale,sczndu-leactivitateaiastfelproducndu-setromboze.Deasemenea,fenobarbitalulpoatecretemetabolizareaproprieimoleculeprin autoinducie enzimatic; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic.)nurmametabolizriirezultcompuiinactividinpunctdevederefarmacologic;prin metabolizareahepaticsepoateproducebioinactivareamedicamentelor.Deasemenea,se poatentmplacamedicamenteinactivefarmacologic,prinmetabolizaresformezecompui activi,prinbioactivare.nacestcazmedicamentulpoartnumeledeprodrog.(Deexemplu, fenacetinase transform prin bioactivare n Paracetamol.) Factori care influeneaz biotransformarea: Structurachimic-nucleul(declaneazaciunea)isubstituenii(mbuntesc aciunea) Starea fiziologic - stress, perioade de post, peioada de sarcin Starea patologic - icter, diabet, hepatopatii Induciaenzimatic-nurmaadministrriiunuimedicamentstimulmunechipaj enzimaticcarepoatefisubstratulpentrumetabolizare;dacavem2medicamenteiunul dintre ele este inductor enzimatic scade eficacit terapeutic. Inhibiia enzimatic medicamente care inhib enzima de care avem nevoie.Vrsta-nounscutulnuposedsistemeenzimaticeiarpacientulnvrstare procesele metabolice ncetinite Sexul - de ex femeile sunt mai sensibile la efedrin dect brbaii Diferene interindividuale care in de fiecare persoan n parte. 5.Eliminareamedicamentelordinorganismdepindedevitezadeeliminare(depinde de proprietile fizico-chimice ale substanelor pe care le conine medicamentul de calea de administrare i de profilul farmacocinetic al substanei). Medicamentelecareurmeazsfieeliminatepotfinetransformatesautransformate sub form de metabolii. - 12 - Eliminareamedicamentelorsepoatefacepemaimulteci:renal,biliar,salivar, lacrimal, prin transpiraii, pe cale pulmonar, prin piele i fanere i prin lapte. 1. Excreia pe cale renal este cea mai important cale de eliminare a medicamentelor deoarece medicamentul nu creeaz funcii noi ci acioneaz pe cele existente. Eliminarea renal implic 3 procese: - filtrare glomerular depinde de proporia formei libere a medicamentelor n plasm idevolumuldeplasmfiltratenunitateadetimp;medicamentelehidrosolubileipolare ajunsenurinprinfiltrarenupotfireabsorbitedarceleliposolubileinepolarepotfi reabsorbite la nivel tubular; -secreiatubularsefacelanivelultubuluicontortproximalprinintermediulunor transportoripentrumedicamenteacidesaubaziceastfeldoumedicamentedeacela.itip (acide sau baze) pot intra n copmetiie n momentul secreiei tubulare. -reabsorbia tubulareste procesulprincaremedicamentele trecprindifuziune, din urina n interstiiu i apoi n sg astfel dac medicamentul trece prin acest proces eliminarea lui se reduce. Vitezadeeliminarepecalerenaldepindede:structurachimicamedicamentului, diurez,stareafuncionalaorganismuluiiamecanismelordeeliminare,dedistribuirea medicamentelor n cele 3 compartimente hidrice. 2. Excreia pe cael biliar se face prin sisteme transportoare active ( pentru glicozizi i substane cu structur steroidic, acizi sau baze). Ea poate fi sczut prin: - competiie pentru un anumit transportor - diminuarea fluxului biliar -intrareamedicamentuluincircuitulentero-hepatic(asigurmeninerea medicamentului n organism timp ndelungat) - un medicament excretat pe cale biliar ajunge n lumenul intestinal prin sitemul port i este reabsorbit . 3.Excreiaprinsalivestepuinimportantsinpunctdevederecantitativdareste folositpentrudozareaunormedicamente.Serealizeazprindifuziune.Potapreareacii adverse la nivelul mucoasei bucale.4. Excreia prin lacrimi i prin transpiraie este redus cantitativ (Rifampicina se poate elimina prin transpiraii de culoare roie). - 13 - 5.Excreiapecalepulmonaresteimportantpentrulichidevolatileigaze. Medicamenteletrecdinsgnaerulalveolarastfelelimenareadepindedesolubilitatea medicamentelor n esuturi i n sg. 6. Excreia prin piele i fanere are importan toxicologic i este util n tratarea unor micoze. Persitena n timp a unor metale grele n fanere (de ex mercur) d toxicitate. 7. Excreia prin lapte se realizeaz prin difuziune iar medicamentele eliminate n acest mod pot produce reacii adverse sau toxice la sugar. Parametrii farmacocinetici Pentru determinarea dozelor individuale, n farmaco terapie sunt utilizai unii parametri ce servesc la evaluarea farmacocinetici unui medicament. 1.volumuldedistribuieestecantitateademedicamentdinorganism mprit la concentraia sa sangvin. 2.clearrence-ulesteraportuldintreritmuldeeliminareiconcentraia medicamentoas n lichidul biologic considerat. Se poate determina n snge, plasm darsepoatedeterminaiclearence-ulhepaticapreciindu-seefectulprimuluipasaj. Determinareaclearrence-ulcreeazposibilitateaajustriidozelordemedicamente administrate astfel nct s fie meninut un nivel terqapeutic stabil n care cantitatea de midicamente administrat s fie egal cu cea eliminat. 3.timpuldenjumtiresausemiviaaagentuluifarmacolgiceste timpulncarejumtatedincantitateadesubstaneadministratadisprutn organism.Semiviaaplasmaticestetimpulncareconcentraiaplasmaticaunui drog diminuiaz. 4.biodisponibilitateareprezintprocentuldintr-unmedicament administrat pe cale oral care ajunge n snge fa de acelai medicament administrat intravenos.Loculdeaciuneamedicamentelorestecelula,trecereaprinmembranacelular realizndu-se prin urmtoarele posibiliti: 1.diviziunea printre substanele membranelor celulare ; 2.ptrunderea prin porii membranei celulare 3.transportul prin intermediului unei molecule numit transportor. - 14 - Cile de administrare i absorbia midicamentelor Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt: - pe cale oral, numit i peros sau intern cnd medicamentul se nghite- administrare bucal sau sublingual; - administrare rectal; - administrareprininjectareinjecii:subcutanate,intramuscular,intravenos, intradermic,intrarahidian,epidural,intraarticular,intraarterialeintraoculare intracardiac, nseroase - administrarea prin inhalaie; - aplicarea local pe mucoase sau piele, administrarea topic. FARMACODINAMIE Farmacodinamiaesteoramurafarmacologieigeneralecarecerceteazefectelei mecanismele de aciune ale medicamentelor la nivel molecular. EDEmaxEmax/2DE50log DE %EmaxEmax/2DE50 -undeDestedozaunuimedicamentadministrat,iarEesteefectulobinutprin administrarea dozei D Cantitatea de medicament administrat se numete doz ; efectul medicamentului este directproporionalcudoza.Efectulestecuattmaimarecuct cantitateademedicament - 15 - este mai mare.De asemenea ,efectul medicamentului esten strns legtur cu compoziia lui chimic. Existodozceproducejumtatedinefectulmaximal;aceastasenumetedoz eficace 50 ( DE 50 ) .Existoformulcarepermitecalculareaefectuluinfunciededoz.nchimie, formulareprezintLegeaaciuniimaselornsistemeleenzimatice,carepermite calcularea numrului de cupluri dintre 2 tipuri de molecule diferite care au afinitate una pentru alta .nfarmacologie,medicamenteleformeazcupluricumoleculelefadecareau afinitate . Aceste molecule poart numele de receptori farmacologici (molecule receptoare)(Unmedicament)A+R(receptorulspecific)=complexARcareproduceunefect farmacologic . Viteza de formare a cuplurilor este de dat de constanta K1, iar viteza de desfacere de K2 . K1 / K2 = constanta de legare , iar K2 / K1 = constanta de disociere . Dacmoleculaareafinitatepentrureceptoriifarmacologici,ireceptoriifarmacologici au afinitate fa de molecul . Numruldereceptorifarmacologicidintr-unsistembiologicestefinit.Afinitatea receptorilorestediferit:dacreceptoriiauafinitatecrescutpentruunmedicamentvor formacupluricumedicamentulrespectiv,nconcentraiimicialemedicamentului;dac receptoriiauafinitatemicpentruunmedicament,medicamentultrebuieadministratn concentraii mari pentru a forma cupluri cu receptorii .Efectulcretecucretereadozei.Cndtoireceptoriisuntlegaidemedicamentse atinge un efect maximal ( care nu poate fi depit chiar dac continum s cretem doza ) . Efectul minim este n legtur cu afinitatea maxim a receptorilor . Efectul maximal este direct proporional cu numrul total de receptori disponibili . Panta curbei de distribuie a receptorilor este n legtura cu panta curbei Gauss . Fie 2 medicamentele A i A1 . Din desen se observ urmtoarele : -E minA = E minA1 ( A i A1 acioneaz pe receptori cu aceeai sensibilitate ). -A1 are acelai efect cu A . -E maxA1= E maxA ( A i A1 acioneaz pe aceeai populaie de receptori ) . - 16 - -cele 2 curbe Gauss sunt paralele . -estenevoiededozemaimarideA1pentruaobineacelaiefectcaA(?deci afinitatea A1 este mai mic dect afinitatea A) . Capacitatea medicamentului de a se fixa specific de anumii receptori , poartnumele de afinitate .Pentru ca medicamentul s se lege de anumii receptori trebuie s aib afinitate pentru ei . Cu ct afinitatea este mai mic , cu att trebuie s mrim doza medicamentului. Potenaunuimedicamentestecuattmaimarecuctsuntnecesaredozemaimici pentru a obine un efect farmacologic. Efectul luat n cauz reprezint jumtate din Emax ( P = Emax / 2 ) .Intensitateamaximaefectuluiesteaceeaiindiferentdepoten.DacPeste crescutnunseamncobinemefectemaiintense.Pnepermitesstabilimdomeniul dozelor clinice . Exemplu : efectul a 25 mg Hidrocortizon este echivalent cu efectul a 5 mg PrednisonPentru a evalua un medicament trebuie luat n calcul i intensitatea maxim de aciune . Fie 2 medicamente A i B . Presupunem cA produce efect i c B nu produce efect orictamcretedoza.DacdupadministrareaB,administrmdinnouA,obinemun efect sumat A+B ( B a deplasat curba lui A la dreapta n prezena lui B sunt necesare doze mai mari de A pentru a obine acelai efect ) .Deci B scade potena lui A ;B se fixeaz i el pe receptori , dar nu are efect farmacologic . Pentru ca un medicament s produc efect nu este suficient s aib afinitate ; el trebuie s i activeze receptorul respectiv . Activarea receptorului se numete activitate intrinsec . Deci A are afinitate i activitate intrinsec , iar B are afinitate dar nu i activitate intrinsec .Medicamentelecareauiafinitateiactivitateintrinsecpoartnumelede medicamenteagoniste.Celecareauafinitatedarnuauactivitateintrinsecsenumesc antagoniste( blocante ) .Antagonistul are de obicei caracter competitiv , cele 2 categorii de substane , intrnd n competiiepentrusediuldelegaredepereceptor.Dacmrimdozasuficient,agonistul deplaseazantagonistulreuinds-iocupeloculiacionezeasupratuturorreceptorilor( fixare de tip competitiv ) . - 17 - Activitateaintrinsecpoateaveadiversevalori.Existmedicamentecareactiveaz completreceptorii(agonitideplini),imedicamentecareactiveazparial(agoniti pariali).Efectulmaximobinutcuunagonistparialeste maimicdectcelobinutcuun agonist deplin . Eficacitatea maxim a unui agonist parial este mai mic . Dacasociemunagonistdeplincuunulparial,efectulobinutdepindededozele administrate : dac administrm doze capabile s ocupe un procent mic de receptori efectul obinut este de sumaie , fiind mai mare dect efectele obinute prin administrare separat . n acest caz , agonistul parial se manifest i el ca un agonist deplin .Dac administrm doze crescute , este ocupat toat populaia de receptori , iar efectul maximal al asociaiei este mai mic dect efectul maximal al agonistului deplin ( efect care s-ar fi obinut prin administrarea separat a agonistului deplin ) . n acest caz , agonistul parial s-a comportat ca un antagonist . Receptoriifarmacologicisuntmacromoleculeproteicecapabileslegespecific substane active formnd cu acestea complexe care comand anumite efecte biologice . Au dimensiunimariiprezintpesuprafaozonacreiconformaiestericsepotrivete perfectcuconformaiamedicamentului.Aceastzonpoartnumeledesitusreceptor. Potrivireaesteperfect,existndstereospecificitate(astfel,izomeriilevogiriseleagde receptori , iar cei dextro , nuFormarea complexului medicament receptor se realizeaz prin stabilirea unor legturi care de cele mai multe ori sunt labile ( legturi ionice , Van der Walls , puni de hidrogen).Legturile sunt reversibile , medicamentul legndu-se i desfcndu-se cu repeziciune iderepetateori.Mairarseformeazlegturicovalente(stabileiputernice)care determin un efect prelungit , deseori toxic . Exist 4 grupe de receptori : - canalele ionice - sunt structuri transmembranare care prezint n centru un por prin care ptrund ionii n funcie de gradientul electrochimic .Sunt formate din 4-5 subuniti care delimiteaz porul . Fiecare subunitate este format dintr-omacromoleculproteiccaretraverseazde6orimembrana.Canaleleionice prezintselectivitate:canaledeNa,K,Cl,Ca.Uneledintresubunitiprezintlapolul extracelular situsuri de legare pentru anumite medicamente . - 18 - De exemplu : canalul de Na are 5 subuniti ; dou prezint la polul extracelular cte un situs de care se leag acetilcolina ; fixarea pe aceste situsurimodific starea funcional a canalului:unelemedicamentedeschidcanalulionic,altelelnchid.Fixareaacetilcolinei deschidecanaleledeNa;arelocuninfluxtransmembranardeNadatoritgradientuluide concentraie , Na ptrunde n celul depolariznd membrana , producnd excitarea celulei . n cazul canalului de Cl- acesta are receptori pentru GABA ? se produce deschiderea canalului? hiperpolarizarea membranei celulare cu efecte inhibitorii pe celul . Medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid i de scurt durat ; latena este de ordinul secundelor sau milisecundelor . -receptoricuplaicuproteineleG-suntmoleculecaretraverseazde7ori membranacelular.ntresegmenteletransmembranare3i4segsetesitusulreceptor pentrumedicament.Lanivelulceleide-a3-aanseintracelulare,ntresegmentele transmembranare 5 i 6 ,se leag proteina G .situs,seproduceomodificareconformaionalaproteineireceptoare,modificarecarese transmiteproteineiG.AceastadevinecapabilsfixezeGTP.DupfixareaGTP, Acest efect se menine ct timp GTP este fixat de subunitatea . are proprieti hidrolitice prin hidrolizarea GTP-ului fixat dispare calitatea lui de a influena enzimele celulare , iar SistemulproteinelorGesteunsistemdeamplificare:fixareamedicamentuluide receptorserealizeaztimpdectevamilisecunde,ntimpceproteinaGrmneactiv aproximativ 10 sec.Proteina G este cuplat stimulator sau inhibitor cu o anumit enzim membranar care pune n aciune mesagerii secunzi . Exist mai multe tipuri de proteine G : Proteine Gs - stimuleaz activitatea adenilatciclazei care transform ATP n AMPc ( adenilatciclaza crete cantitatea de AMPc intracelular ) . AMPc este un mesager secund ce activeaz proteinkinaze cu diverse efecte metabolice ; de exemplu , n ficat fac glicogenoliz , iar n adipocit , lipoliz . ProteineGi-inhibadenilatciclaza,caredeterminscdereaAMPc,avndefecte inverse . - 19 - ProteineGq-stimuleazactivitateafosfolipazeiCcareproducehidrolizaunorlipide membranare cu eliberare de inozitol trifosfat ( ITP ) i diacilglicerol ( DAG ). ITP-estehidrosolubil,difuzeazncitoplasmistimuleazeliberareaCa-ului.Ca cuplat cu calmodulina activeaz anumite proteinkinaze. DAG - activeaz proteinkinaza C . Catecolaminele,acetilcolina,serotonina,opioiziiidatorescefectelemodificrii sistemelor de mesageri secunzi , prin activarea anumitor receptori specifici . Activarea receptorilor cuplai cu proteine G necesit mai multe etape latena de aciune este mai mare ( sec. sau minute ) . -receptorienzimatici-suntenzimetransmembranarecareprezintlapolul extracelularsitusulreceptor,iarlapolulintracelularprezintactivitateaenzimaticpropriu-zis.Fixarea medicamentului declaneaz proprietile enzimatice .Exemplu:receptorulpentruinsulinesteunmonomertransmembranar;prinlegarea medicamentului se formeaz dimeri cu proprieti enzimatice . - receptori nucleari - sunt complexe macromoleculare solubile n citoplasma celulei ; cuprind 2 subuniti cuplate : una efectoare ( SE ) , i una inhibitoare ( SI ) . SEprezintunsituspentrulegareamedicamentului.Cndmedicamentulseleag, subunitatea efectoare ptrunde n nucleul celular i stimuleaz sinteza de protein - enzime i creterea lor n organism .Exemplu : vitamina D , hormonii tiroidieni , steroidieni . Acest tip de receptori au o laten foarte mare ( 30min.- 24 ore ) , iar durata efectelor produsedemedicamenteleceacioneazpeacetireceptoriestefoartelung.Efectul dureazpncnddispardinorganismenzimelesintetizate.Uneoriefectulcontinumult vreme dup ce medicamentul a disprut din organism . Receptorii farmacologici corespund unor substane endogene ( de exemplu morfina are ca substane endogene -endorfine i enkefaline ) . Acestesubstaneendogeneparticiplarealizareadiverselorsistemedereglarea funciilor organismului. Unele substane sunt neurotransmitori ( adrenalin , acetilcolin ) , altelesunthormoni,iaralteleaurolnreglareatisular(heparina,histamin,serotonin etc. ) . Substanele endogene sunt agoniste se fixeaz la receptor i l activeaz. - 20 - Deregul,receptoriisedenumescdupagonitiicareiactiveaz;deexemplu: receptori adrenergici , colinergici, histaminergici.Agonitii pot fi folosii ca medicamente , avnd acelai efect.Medicamenteleacioneaznfunciedenumruldereceptoriprezeninorganul respectiv.Cuctanumiireceptorisuntrspndiinntregorganismul,cuatt medicamentulareomultitudinedeefecteiestemaigreudeutilizat.Dacexistanumii receptorinumainanumiteorgane,medicamentelecorespunztoarevorinfluenanumai acele organe. Substanele endogene au un anumit tonus ele se gsesc ntr-o anumit concentraie , iarreglareafuncieiorganelorsefaceprinmecanismantagonist,contrar(deexemplu simpaticul i parasimpaticul ).Blocantulscoatedinfuncietonusulagonistuluifiziologicproducndefecteinverse agonistului.Medicamentele,influenndmecanismeledereglare,afecteazntreg organismul . Efectelemedicamentelorpotficorelatecudiverserelaiifuncionalestabilitentre organe;deexemplu:Digoxinulcretefrecvenacardiaccretedebitulcardiaccrete fluxul sanguin renal crete filtrarea glomerular crete diureza.Efectul depinde de starea fiziologic a organismului : Cndexistuntonuscrescutalsubstanelorendogene,medicamenteleagonisteau efectslab(pentrucsubstaneleendogene,fiindnconcentraiemare,ocupunnumr mare de receptori ), iar blocantele au efect puternic. Cnd tonusul substanelor endogene este sczut invers . Efectul medicamentelor depinde i de starea de sntate : bolnavii sunt mai sensibili la medicamente . Efectuldepindedeadministrareamedicamentelorpeperioadelungidetimp(de exemplu, administrarea ndelungat a Morfinei necesit doze din ce n ce mai mari pentru ca efectulsfieacelai).Tratamentulndelungatcuanumitesubstanedeterminscderea progresiv a eficacitii. Acest lucru se numete toleran la medicament . Cnd tolerana se realizeaz dup un timp scurt, se dezvolt o stare de toleran acut ,numit tahifilaxie . Invers,privareareceptorilordeagonitiilorducelasensibilizareacelulelorpentru medicamente .- 21 - Din punct de vedere farmacodinamic , acest lucru se manifest prin varierea numrului de receptori : cnd se administreaz un anumit medicament timp ndelungat , scade numrul de receptori , iar cnd nu se administreaz deloc , crete numrul de receptori (down i up regulation ) . Nutoatemedicamenteleacioneazprinintermediulreceptorilor.Existfoartepuine medicamente de acest gen .Exemple: substane antiacide , manitol . FARMACOTOXICOLOGIE Esteramuracucaracterpredominantcarestudiazefectele/reaciileadversela medicamente, patologia lor, precum i intoxicaiile acute / cronice. Reacii adverse la med i factorii de risc Reaciileadversesuntreaciinocive,nedoritecareaparntmpltorladozeleutilizate obinuit la om. Depne de anumii factori: Factori favorizani: - dozele mari - stri fiziologice (sarcina, vrsta naintat, copilul mic) - stri patologice (insuf renal, insuf hepatic) Ali factori sunt legai de: - malnutriie - consum de alcool, tutun - poluani din mediu Riscul crete progresiv cu numrul de medicamente utilizate de un singur pacient. Tipuri de reacii adverse: 1.Efectesecundare-suntnedorite,suntdeordinfarmacodinamic,caoconsecin direct sau indirect a aciunii farmaceutice. Elepot fi:- uneori dorite - alteori dorite - adesea inevitabile - uneori pot fi utile terapeutic- 22 - - nu sunt dependente de doz. Ex:-uscciuneamucoaselor(hiposalivaia)dupadministrareadeatropineste neplcut i poate fi combtut printr-un consum crescut de lichide; n preanestezie este util nspentrureducereasecreiilorncileaerienesuperioare,secreiinefavorabilencursul anesteziei generale. 2.Efecteadversetoxice-sunttulburtifuncionale/morfologice,diferitedeefectele farmacodinamice,ntotdeaunanedoriteicareaparlaopartedinsubieciitrataincondiii similare.Aparnfunciedebolnavsaudemedicamentiladozeobinuiteipotproduce leziunilanivelulaparatelor/sistemeloritulburrialefunciiloracestora.Suntdependente de doz; riscul este m mare cu ct doza este mai mare. Factori care in de medicament sunt: a. toxicitatea mare i indicele terapeutic mic (ex. n cazul digitalicelor-digoxin DE este foarte apropiat de DL: indicele terapeutic = 2 - 3) b.biodisponibilitanumitorpreparate/formefarmaceuticecarepoatefivariatpt aceeaisubstandelaunproductorlaaltul(ex.fenomenulafostsemnalatptfenitoin-anticonvulsivant, antiepileptic i pentru glicozidele cardiotonice). c.schemadedozare-dacnuseineseamadefatmacocineticamedicamentuluise poatefavorizaapariiatoxicitii.Seinecontdecaleadeadministrareiintervaluldintre doze. d.interaciunilemedicamentelor-potfiprinmecanismfarmacocineticsau farmacodinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide, tranchilizante, neuroleptice, antibiotice). Factori care in de organism a. utilizarea unei ci de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare l reprezint calea i.v. b.reactivitateaindividual-putemntlnipersoanefoartesensibile,careladoze obinuitedemedicamenteduclaapariiadereaciiadversetoxice.Acestfenomeneste datorat fie unei particulariti de metabolizare, fie unei selectiviti excesive ale esutului int. - 23 - c. strile patologice- pot modifica comportarea farmacocinetic / farmacodinamic. La bolnaviicuinsuficinhepatic,medicamentelecarenmodnormalsuntinactivateprin metabolizare n ficat tind s se acumuleze n organism. n insuficina renal medicamentele eliminate pe cale renal manifest o toxicit crescut. Exemple de reacii adverse toxice la nivivelul unor aparate / sisteme: - la nivelul pielii - pot apre diferite erupii - la nivelul SNC- medicamentele pot avea efecte negative asupra funciilor psihice sau asupra sistemului extrapiramidal - la nivelul aparatului digestiv - pot fi efecte adverse toxice funcionale (greuri, vrsturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere) - la nivelul ficatului - unele medicamente produc un tablou clinic asemntor cu hepatita viral (Halotan-anestezic general) -lanivelulcordului-potapareaefectefuncionale(cretereaexcitabilitiimiocardului cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative - citostatice) -lanivelsanguin-efecteletoxicesemanifestprin:-leucopenie,trombopenie, agranulocitoz(citostatice);anemiemegaloblasticprincarendevitB12acidfolic (antiepileptice).Atenielaadministrareadefier:trebuiefracionatnmaimulteprizepezi pentru c receptorul nu-l poate transporta dect limitat. - la nivel renal antibioticele sunt nefrotoxice (kanamicina, streptomicin) Efecteleadversetoxicesunturmriteprindeterminareatoxicitiiladiferitespeciide animale de laborator n studii preclinice: - toxicit acut: evaluat dup administrarea unic i observarea dup 7-14 zile - toxicit subacut: dup administrarea repetat zilnic - toxicit cronic: dup administrarea repetat 3-12 luni 3.Intolerana-esteoreacieadversmedicamentoascaresemanifestprintr-un rspuns anormal cantitativ i/sau calitativ la un medicament. Poate fi: - congenital - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie) - dobndit - 24 - a.Idiosincrazia-semanifestprinefectediferitecuaciunefarmacodinamic caracteristicceaparenumailauniiindivizi,putndu-semanifestalaprimaadministrarea medicamentului sau la timp scurt de la nceputul administrrii. Rspunsulneobinuitesteindependentdedozidiferenafaderspunsul farmacodinamic normal poate fi : - cantitativ (efect de supradozare sau ineficacitate) - calitativ (reacie anormal fa de cea farmacodinamic) Cndogenprezintanomaliisauesteabsent,enzimarespectivareoconstituie anormalsaulipsete;acesteapoartnumeledeanomaliienzimatice=enzimopatii(sunt manifestesaulatente).ncazulncareseadministreazunmedicamentcareeste metabolizat de o astfel de enzim apar reaciile idiosincrazice (exist 2 tipuri: farmacocinetice i farmacodinamice). Manifestrilefarmacocineticesuntresponsabilededistribuireadiferitavitezeide biotransformareaunormedicamententr-opopulaiedeindivizi.nfunciedemetabolizare avem: -metaboliileni:aparefectedesupradozare,cuintensitatecrescuticonsecine farmacotoxicologice. - metabolii rapizi: ineficacitate terapeutic i consecine farmacoterapeutice Manifestrile farmacodinamice - au consecine farmacotoxicologice b.Intoleranadobndit=hipersensibilitate-reprezintdefaptoalergiela medicament. Intoleranadobnditpresupunecontactulorganismuluicualergenuliabiala urmtorul contact se produce sensibilizarea / alergia. Exist antigenii complei care sunt macromolecule proteice / polizaharidice i substane custructurisimple,susceptibiledeasecombinacuanticorpii,darincapabiledeaantrena singureformareaanticorpilor.Acesteadevinantigenicenumaiduplegareadeproteine(= antigeniincomplei).Ex:peniciline,cefalosporine,sulfamide,barbiturice,acacetilsalicilic, procaina. Risculdeapariieareacieialergiceestemaimarepentrupreparatelecuaplicaie local i mai mic pentru calea oral. Pe lng substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i diferite impuriti sau substane auxiliare coninute de diferite forme farmaceutice (ex coloranii). - 25 - Anticorpii(imunoglobulinele)=biomacromoleculecaresuntcapabilessecuplezecu antigenulisdeterminereaciealergic.Potfidemaimultetipuri:G,M,E,A,D.Potfi monomeri, dimeri, pentameri. Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice: 1) reacii alergice de tip anafilactic (de tip 1): fac parte din categoria reaciilor imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la boli alergice. oculanafilacticesteomanifestareacut,cucaractersistemicaalergiilordetip1. Sindromulestefoartegrav,fiinddeclanatnspecialcndalergenulesteintrodusn organism pe cale injectabil. (n aceast privin penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele(sedezvoltnctevaminute)sunt:dispneeacutcusufocareprin bronhospasm i edem laringean, urmat de hta pn la colaps. Manifestrile clinice mai puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i acid acetilsalicilic). Interveniincazdeocanafilacticsunt:adrenalinaadministratsubcutanatinu intravenos (crete brutal TA) sau hidrocortizon hemisuccinat (i.v.). 2) reacii alergice de tip 2: se datoreaz formrii de anticorpi prin imunoglobulinele E i M direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari. Anticorpii formai au proprieti aglutinante i determin liza celular.(astfel se explic unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, cinin/chinidin) 3)reaciialergiceprincomplexeimune(detip3)-sedatoreazformriidecomplexe ntre antigeni i anticorpi circulani (imunoglobuline G i M). Complexele imune solubile care seformeazsefixeaznvaselemiciinmembranelebazaledeclanndfenomene inflamatorii. Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr, urticarie, adenopatie=ganglionimrii),uneleformedepneumonii.(Ex:peniciline,sulfamide, nitrofurantoina) 4) reacii alergice mediate celular (de tip 4): fac parte din categoria reaciilor ntrziate, sedatoreazintervenieilimfocitelorsensibilizate,careelibereazlimfochineprovocnd fenomene inflamatorii. Deobicei,manifestrileacestuitipdereaciialergicesuntcutanate:dermatitade contact (apare prin administrare local de neomicin, gentamicin) - 26 - 4. Tolerana: const ntr-o sensibilitate redus / absena sensibilitii la unele aciuni ale unui medicament.Tolerana. congenital - apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup. Tolerana dobndit - poate avea la baz un mecanism farmacocinetic/ farmacodinamic cu desensibilizarea receptorilor. Toleranaadevratsedezvoltlentinuesteniciodatcomplet.Secunosccteva aspecte ale toleranei: - obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui medicament n urma adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil. -mitridatismul-reprezintcapacitateaunuiorganismdeasuportafrsimptome deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv crescnde dintr-o substan, doze, care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de nicotin) -toleranancruciat-sepoateproducentre2saumaimultemedicamente(ex: alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice generale) -tahifilaxia(toleranaacut)-constndiminuareaprogresivaintensitiiefectului unor doze constante dintr-o substan prin administrare repetat la intervale scurte de timp. Prinntrerupereaadministrriiseajungerepedelaredobndireasensibilitiiiniiale.(ex efedrina, nafazolina)Tolerananutrebuieconfundatcuefectelefarmacodependenei(ceicarese drogheaz). Farmacoepidemiologia investigheaz impactul medicamentelor asupra evoluiei bolilor n populaie. Farmacovigilenareprezintunsistemdemonitorizarecontinuareaciiloradverse ale produselor medicamentoase. - 27 - 2. Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos vegetativ Acestgrupcuprindemedicamentecaremodificcontrolulvegetatival structurilorefectoare(muchiinetezi,miocard,glande)acionndlanivelulsinapselor colinergice sau adrenergice neuroefectoare sau ganglionare. I.Substane care acioneaz n sistemul colinergic Domeniulcholinergic=reprezinttotalitateaneuroniloriasinapselorcare folosesc ca mediator chimic acetilcolina. Acetilcolina este un compus cuaternar de amoniu sintetizat din colin i acetat activ sub influenacataliticacolin-acetilazeinbutonulpresinaptic.Colinaestepreluatiintrodus n terminaia nervoas pritr-un transportor specific i apoi acetilat. Dup sintez acetilcolina este depozitat n vezicule presinaptice din care este eliberat n fanta sinaptic n momentul depolarizrii membranei presinaptice i sub influena ionilor de calciu. Legend: - = noradrenalin - = acetilcolin -M = receptor muscarinic -N = receptor nicotinic -1 = sinaps terminal - 28 - -2, 3 = sinapse ganglionare -4 = sinaps neuro- MSR -5 = sinaps neuromuscular -6 = sinaps terminal simpatic O sinaps colinergic este format din: - membran presinaptic reprezentat de o terminaie nervoas butonat - fanta sinaptic - membran postsinapticCnd fibranervoassedepolarizeazacetilcolinaestelibern fantise fixeazpe receptoriicolinergicidepemembranapostsinaptic.Activareareceptoriloresteurmatde modificareapermeabilitiimembranare.Aciuneaesteterminatprininactivarearapida acetilcolinei prin hidroliz enzimatic, catalizat de acetil colinesteraza.Receptoriicolinergiciausitusreceptorcaresepotriveteperfectcuacetilcolina. Molecula ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i o grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil Populaia de receptori colinergici nu este omogen, existnd dou tipuri de receptori: a) Receptorii muscarinici (RM)- sunt receptori n serpentin - sunt stimulai specific de muscarin - sunt de 5 tipuri: M1, M2, M3, M4, M5 o receptoriiM1suntsituainSNC,nuneleplexurinervoase periferice stimuleaz depolarizarea membranei i excitaia o receptoriiM2 segsescnmiocard,terminaiilepresinaptice periferice stimuleazhiperpolarizareamembraneiiscderea excitabilitii o receptoriiM3 segsescncel.gl.Exocrine,musc.neted visceral, endotelilul vascular, ochi, SNC - 29 - stimuleazexcitaiacuexcepiarr.delanivelulvaselor (produc vasodilataie). b) Receptorii nicotinici (RN) - sunt receptori n serpentin - sunt stimulai specific de nicotin - sunt formai din 5 subuniti care formeaz un canal de sodiu - stimularealordetermindeschidereacanaluluidesodiuurmatdeun influx de sodiu i depolarizare membranar - sunt de 2 tipuri : o receptoriNganglionarisituailanivelulggl.vegetativ parasimpatic i la nivelul glandei medulosuprarenale; o receptori N musculari situai la nivelul plcii terminale motorii. Terminareaefectuluicolinergicsedatoreazdegradriiacetil-colineidectrecolin-esteraze, sunt 2 tipuri de colinesteraz: - colin-esterazaadevratsauacetil-colin-esteraza,careareoputere foarte mare de degradare a acetil-colinei - pseudo colin-esteraza sau butiril-colin-esteraza. Substanele cu aciune n domeniul colinergic sunt de 2 tipuri: A.Parasimpatomimetice B.Parasimpatolitice 1.Parasimpatomimeticele Parasimpatomimeticele sunt substane cu aciune similar cu stimularea vagal isunt de 2 tipuri: a.Parasimpatomimeticele directe b.Parasimpatomimeticele indirecte a.Parasimpatomimeticeledirecte-acioneazcaagonitiaiRM (receptori muscarinici) - 30 - Acetilcolina -stimuleaz RM i RN -efecte : ope aparatul cardio-vascular: deprimare cardiac i vasodilataie cu hipotensiune opeaparatulrespirator:bronhoconstricieicretereasecreiilor traheo-bronice opeaparuldegestiv:stimuleazperistaltismuldigestivicrete secreiile digestive oastfelpemusculaturanetedvisceralareefectdecreterea motilitii fazice i de relaxare a sfincterelor olanivelulochilor:producemiozaprincontraciamusculaturii irisului,producespasmdeacomodaiecufixareavederiideaproape datoritcontracieimusculaturiiciliareiscadepresiuneaintraocular datoritfavorizriiscurgeriiumoriiapoasedincompartimentulanterioral ochiului (mioz) ola nivelul SNC: mbuntete funciile cognitive (M1) -acetil-colinaarestructurcuaternardeamoniu(structurpolar)din acest motiv trece greu prin membranele biologice -nu se folosete n scop terapeutic deoarece are efecte brutale (efecte de intensitatemarecareseinstaleazfoarterepede)generalizateidefoartescurt durat. Pilocarpina -este un alcaloid vegetal-arestructurdiferitdeaAch,dinacestmotivnuestedegradatde colinesteraz i are efecte de lung durat -stimuleaz n special RM -efecte : o cretereasecreiilorexocrinenspecialsecreiasalivari sudoripar (transpiraia) - 31 - o scade presiunea intraocular -este o substan destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaiile cu atropin -principalautilizareapilocarpineienaplicaiilelocaleconjunctivalepentru tratamentul glaucomului (n acest caz se folosesc soluii de concentraie ntre 0,5 i 4 %). -mod de administrare: Dg: Glaucom cronic simplu Rp: Pilocarpin nitric ung 2% tub orig. nr I (unu) Ds: ext. n sacul conjunctival de 4 ori pe zi la 6 ore Muscarina -este un alcaloid vegetal foarte toxic care stimuleaz numai RM -nu se folosete terapeutic, se folosete numai experimental. Carbacol -agonist muscarinic sintetic -are proprieti asemntoare cu Ach-acioneazpreponderentasupraochiului,tubuluidigestiviasupre rinichilor -se indic n glaucom, atonie intestinal postoperatorie. Contraindicaii ale ale agonitilor muscarinici: -la femeile care alpteaz i n sarcin -la oferi, dispeceri -se impune pruden la pacienii cu astm bronic, cu Hta, bradicardie i n miocardite. Reacii nedorite i adeverse:- 32 - -dup administrarea n sacul conjunctival poat aprea mioz cu tulburri de adaptare la ntuneric i la distan -dupadministrareasistemicpotapreabronhospasm,sindroame diareice, hipersecreia glandelor exocrine. b.Parasimpatomimeticeleindirecte:acioneazprininhibarea colinesterazeideterminndacumularedeAchnfantasinaptic,dinacestmotiv numindu-se i anticolinesterazice.Sunt de 2 tipuri: reversibile ireversibile Anticolinesterazice reversibile formeaz un complex disociabil cu enzimele Fizostigmin (Ezerin) -este un compus cuaternal de amoniu -este destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaia cu atropin -aplicatlocalconjunctivalesteutilntratamentulglaucomului,darareun dezavantaj c produce iritaie local Neostigmina (Miostin) -are structur cuaternar de amoniu -este mai puin toxic-acioneaz pe RM i RN -indicaii terapeutice datorit efectelor M este folosit n : o tratamentul ileusului paralitic postoperator o tratamentul atoniei sau hipotoniei vezicii urinareo tratamentul glaucomului o ca antidot n infecia cu atropin -datorit efectelor N este folosit n tratamentul miasteniei gravis i supradozrii curarizantelor -reacii adverse : - 33 - o colici digestive o diaree o vrsturi o hipotensiune o bradicardie o bronhospasm -contraindicaii : o n ileusul obstructiv o la pacieni cu obstacole mecanice pe cile urinare o la hipotensivi o la asmatici o n insuficiena cardiac o la femeile nsrcinate o la pacienii la care s-a administrat curarizante depolarizante -mod de administrare : se administreaz fie injectabil intra-venos fie intern. Dg: Atonie muscular postoperatorie Rp: Miostin (Neostigmin bromhidric) sol. inj. 0.5 mg fiola 1 ml nr. IV (patru) Ds: inj.subcut. 1 fiol o dat Edrofoniu-areproprietiasemntoarecuaneostigmina,darefectelesuntdedurat foarte scurt, se folosete numai pentru diagnosticul miasteniei gravis. Anticolinesteraziceireversibileinactiveazireversibilcolinesterazele,nuse folosescterapeutic,suntsubstanetoxicefolositecagazetoxicedelupt(Trilam),sauca insecticide n agricultur cum sunt organofosforicele (Parationul). Organofosforicelesuntsubstanefoarteliposolubile,eleptrunduornorganismprin inhalare,ingestiesautranstegumentar.ndozemaripoateapreaintoxicaiaacutcu anticolinesteraziceireversibile=crizacolinergicmanifestatclinicpringrea,vom, diaree,hipersecreiebronic,hta,fasciculaiiislbiciunemuscular,confuziemintal, - 34 - com.ncazdesupravieuirepotpersistalunidezilesimptomereziduale:iritabilitate, oboseal, pierderea memoriei,comaruri, paralizia extremitiilor. Tratamentul intoxicaiei cu organofosforice se face prin : -ndeprtarea toxicului neabsorbit (splturi gastrice dac a nghiit ) -administrarea intravenoas de doze mari de Atropin (1,2 fiole la 2-4 minute) -administrarea de reactivator de colinesteraz (oximele Obidoxima) -administrarea de anticonvulsivante: tiometadion -respiraie artificial Obs:Anticolinesterazicelesefolosescntratareabolilorcademenasenili Alzheimerdeoarecenacesteboliapareundeficitcolinergicnurmaunorafeciuniale neuroniilor colinergici. Medicamentele mbuntesc procesele de memorie i cognitive. Reactivatoriicolinesterazelor:suntmedicamentecareseadminstreazn intoxicaiilecuanticolinesteraziceireversibile.Eirefacfunciaenzimaticprinpreluarea toxiculuiieliberareaenzimei.Aciunealoresteutildoarnprimeleorealeexpuneriila anticolinesterazice (Toxogonin, Pralidoxina). 2.Parasimpatoliticele Parasimpatoliticelesuntsubstanecareacioneazantagonistlanivelulsinapselor parasimpaticeterminale,mpiedicndefecteleexcitriinervilorparasimpaticidectre substaneleparasimpatomimeticeianticolinesterazice.Aciuneaparasimpatoliticse datoreaz blocrii specifice a receptorilor colinergici. Atropina -este una alcaloid vegetal cu structur aminic -efecte : o lanivelulaparatuluicardio-vascular:producetahicardiei cretereavitezeideconducerelanivelcardiac,dinacestmotiveste folosit n tratamentul blocurilor cardiace produse de digitalice. - 35 - o lanivelulaparatuluirespirator:producescdereasecreiilori mpiedic bronhospasmul i bronhoconstricia produse de anestezice o la nivelul aparatului digestiv: scade secreiile gastrice, din acest motiv poate fi folosit ca antiulceros, datorit scderii secreiilor digestive poate apare un efect advers de uscare a gurii. o la nivelul musculaturii netede digestive, biliare, urinare: scade contraciile,dinacestmotivpoatefifolositcaantispasticmiotrop, datoritscderiicontraciilordigestiveeapoateproduceconstipaie,iar datoritscderiicontraciilorveziciiurinarepoateproducereacia advers de retenie urinar o la nivelul ocular: produce midriaz datorit relaxrii musculaturii circularea irisului, datorit acestui efect este folosit pentruproducerea midriazeipentruexamenulfunduluideochiipentruampiedica producereaaderenelorntreirisicristalinlapacieniicuirido-ciclite; datoritmidriazeiatropinaproducecareaciiadverse:fotofobia, deoarece efectele atropinei sunt de lung durat, ea nu mai este folosit pentruindicaiioftalmologicedectfoarterar.Atropinamaiproduce cicloplagie(incapacitateaadaptriivederiilaaproapedatoritlipseide contracie a musculaturii ciliare). Datorit cicloplegiei este folosit pentru determinrialeindiceluiderefraciealcristalinuluilacopii,darproduce careacieadversincapacitateaadaptriilavedereapentruaproape, datoritcicloplegiei;eacretepresiuneaintraocularieste contraindicaie n glaucom. o atropinamaiestefolositpentrutratamentulintoxicaiilorcu parasimpatomimetice directe sau indirecte. -contraindicaii: o glaucomul(boalacaracterizatprincretereapresiunii intraoculare ) o adenomul de prostat o atonie gastro-intestinal , ileus paralitic o cardiopatia ischemic grav o n sarcin i la femeile care alpteaz - 36 - o oferi -mod de administrare se administreaz intern i injectabil intra-venos (IV) n doze de 0,5-1mg odat Dg: Intoxicaie cu organofosforice Rp: Atropin sulfuric sol.1/ fl. 1 ml nr. X (zece) Ds: inj. iv.1 fiol o dat pe zi(se pot da 5-6 fiole pe zi) Scopolamina -este un alcaloid vegetal foarte liposolubil -trece uor barieera hemato-encefalic -aretoateefecteleatropinei,darnplusareefecteanti-emeticeideprimante pentru SNC -estefolositlimitatlapacieniicuagitaiemarcatintratamentulruluide micare -reacii adverse o uscarea gurii o constipaie o tulburri de vedereo tulburri de miciuneo sedare marcat -are aceleai contraindicaii ca ale atropinei Butilscopolamina(Scobutil) -este butil derivatul cuaternar de amoniu al scopolaminei -datoritstructuriipolarenutrecebarierahemato-encefalicinuaparefecte deprimante pe SNC -are numai efecte periferice antispastice i antisecretorii -se folosete n principal n tratamentul colicelor digestive, biliare i renale-mod de administrare:se administreaz fie intern fie injectabil Dg: Colica biliar Rp: Scobutil sol. inj. - 37 - fl. A 5 ml nr. II (dou) Ds: inj iv 1 fl o dat (se poate repeta la 8-12 ore) Propantelina i Metantelina-suntalicompuicuaternarideamoniuutilizaipentruaciuneaantispastici antisecretorie. Pirenzepina (Gastrozepin) -esteunparasimpatoliticcareladozeobinuiteblochezselectivRM,din plexurile nervoase digestive -datorit efectului antisecretor localizat digestiv se folosete ca anti-ulceros-ca reacii adverse poate produce diaree Oxibutirina (Driptane)-areaciuneanticolinercicpreponderentasupraveyiciiurinarescznd contracia detrusorului vezicii i a presiunii intravezicale -indicaii: - incontinena urinar i eurezis datorat imaturitii vezicale - mod de administrare: pe cale oral Dg: Vezic urinar imatur Rp: Driptane compr 5 mg compr nr. XC (nouzeci) Ds: int. de 3 ori pe zi la 8 ore Ipratropin (Atrovent) -este un parasimpatolitic folosit ca antiasmatic -aciunebronhodilatatoarededuratlunginfluenndpuinvscozitatea secreiilor traheo-bronice. -seadministreazpecaleinhalatorieattnastmbronicctinbronitele cronice. - 38 - Medicamente folositen oftalmologie (Mydrium-colir)pentru a produce midriaz i a facilita anumite investigaii au durat scurt de aciune Medicamntele cu aciune anticolinergic central (Romparkin): -se utilizeaz n tratamentul bolii Parkinson n parkinsonismul postmedicamentos -acestea reduc tremorul, hipertonia muscular i sialoreea. 3.Substane ganglionare Substaneleganglionarecuprindoseriedesubstanecareacioneazasupra ganglionilor vegetative periferici, interfernd cucu funcia Ach de neurotransmitor la nivelul sinapselor ganglionare Sunt de 2 tipuri : nicotinice i ganglioplegice a. Nicotinicele: Nicotiniceleacioneazasuprareceptorilorcolinergicidepemembrana postsinapticlanivelulmembraneineuronilorganglionari.Activareareceptorilornicotinici provoacdepolarizareiexcitatie.ProduciniialstimulareaRNganglionariparasimpatici, apoi a celor simpatici i apoi produce paralizii ganglionare. Nicotina - este un alcaloid toxic din frunzele de tutun -este foarte liposolubil -n mod obinuit ptrund n organism prin fumat -efecte:-stimuleazreceptoriiganglionarisimpaticiiparasimpatici,cuefecte muscarinice i efecte adrenergice. -peorganelecuinervaiedominantparasimpatic,determinefecte muscarinice. -pe organele cu inervaie dominant simpatic (de ex. majoritatea vaselor), determin efecte adrenergice. - 39 - -peorganelecuinervaieechilibrata,ladozemicideterminefecte muscarinice, la doze medii da efecte adrenergice, iar la doze mari determin paralizie. (De ex., pe inima i tub digestiv, nicotina determin efecte parasimpatice la doze mici, iar la doze medii d efecte adrenergice). - pe aparatul respirator, fumatul crete rezistenta cilor aeriene la fluxul de aer i crete secretia glandelor bronice prin iritarea mucoasei bronice. - pe suprarenala, stimuleaz eliberarea de catecolamine -peSNC,scadeactivitateapsihomotorie,capacitateaintelectual; stimuleaz, apoi paralizeaz centrii bulbari i suprabulbari. - pe muchi, stimuleaz i apoi paralizeaz placa motorie. -nicotinaesteosubstanfoartetoxiclaomdozaletalestede60mg(o pictur); ntr-o igaret, pe lng nicotin se gsesc i unele elemente radioactive (poloniu, stroniu)igudroane(aparnfumuldeigar),careauaciuneiritantiaupotenial cancerigen. - intoxicaia cu nicotin poate fi acut sau cronic. -intoxicaiaacutaparelapersoanelecarefumeazpentruprimaoar,saula cele care, dup o pauz lung de abstinen, fumeaz din nou.- intoxicaia acut sever survine accidental la muncitorii din industria tutunului.-nformauoarapar:grea,vom,diaree,crampeabdominale,salivaie, palpitaii, stare de ru.- n forma sever apar colaps, hipotensiune, convulsii; se poate ajunge la com i chiar moarte prin paralizia respiraiei. -intoxicaia cronic, poart numele de tabagism i apare la cei care abuzeaz de fumat i creeaz dependen, mai ales psihic. -tabagismulseasociazcuocretereafrecveneiunorboli:cretereafrecvenei cancerului pulmonar, i de vezic urinar,se produce bronita cronic, tabacic,agraveaz boli cronice: cardiopatia ischemic, angina pectoral, boli vasculospastice, ulcer gastric sau duodenal. -la mamele fumtoare: avortul spontan este mai frecvent, copiii sunt subponderali, dezvoltarea copiilor este mai lent. - 40 - -tratamentultabagismuluisefaceprinntrerupereafumatului,metodaceamai eficaceestentrerupereabrusc(lafumtoriicubronitcronic,abstinenadetermin agravarea bolii). b. Ganglioplegice Ganglioplegicele sunt substane care blocheaz de la nceput RN ganglionari. -efecte: asupra aparatului cardiovascular, inervat dominant simpatic provoac:-scderemarcatatensiuniiarteriale(celemaiputerniceantihipertensiveexistente), efectulesteevidentnortostatism.Controlulvasomotorsimpatic,tonicireflex,este suprimat. Caracterul ortostatic se explic prin abolirea reflexelor simpatice, nemaipermindu-se astfel redistribuirea sngelui n ortostatism. Hipotensiunea ortostatic excesiv poate duce lacolapssaulipotimie(bolnaviitrebuiessteaculcaictevaoredupadministrarea medicamentului). -suntindicatentratamentulcrizelorhipertensivesevereipentruobinerea hipotensiunii controlate asupraaparatuluidigestiv:scotdinfuncieparasimpaticulrealizndo ntrziereatranzituluiintestinal,delaconstipaiepnlaileusparalitic.Efecteleadverse digestiveaumaimicimportan,pentrucsubstaneleseadministreazpeoperioad scurt de timp. -reprezentani:PentoliniuliTrimetafanulcarenupotfiadministratedect intravenos (n perfuzii); au laten sczut, 1-2 minute, iar durata efectului este foarte scurt (aprox.10min.).Fiindsubstanecuefectfoartecontrolabil,seadministreaznmarile urgenehipertensiveipentrucontrolareahemoragiei,prinscdereatensiuniiarteriale,n interveniile chirurgicale sngernde. Hipotensiuneabrutalpoateficauzdereaciiadverse.Scdereatensiuniidetermin mobilizareasngeluidinteritoriulcuvasesclerozateiinextensibile,ctreteritoriicuvase normale,ceeacepoateducentimplaagravareacardiopatieiischemice.Vaseledevenite rigide prin ateroscleroz nu se pot dilata, iar teritoriile irigate de ele devin ischemice, sngele ngrmdindu-se n regiunile unde vasodilataia a fost posibil. - 41 - 4.Substane curarizante Substanelecurarizantesuntblocanteneuromuscularecarerelaxeaz,apoi paralizeaz musculatura striat.n funcie de volumul moleculei curarizantele se mpart n: a.Pahicuraregrupareadeamoniusegsetepeomoleculvoluminoas, care se metabolizeaz greu: Tubocurarina, Galamina, Pancuroniu. b.Leptocurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul mic (pe un lan de atomi de carbon): Hexametoniu, Decametoniu, Suxametoniu. Din punct de vedere al mecanismului de aciune, curarizantele se mpart n: -Curarizantedepolarizantesauacetilcolinomimeticesefixeazde receptoriinicotinicidelanivelulplciimotorii,producnddepolarizareafibrei musculare, putnd apare fasciculaii musculare. -Curarizanteleantidepolarizantesefixeazpereceptoriinicotinicidin placa motorie blocnd competitiv legarea acetilcolinei. Toatecurarizanteleaustructuricuaternaredeamoniuiseadministreazinjectabil intravenos(IV). -efecte: o relaxarea musculaturii striate n caz de intervenii chirurgicale o auuramanevreledereducereafracturilorsaualuxaiilorn ortopedie o a uura manevrele de intubare o combatereaunorcrizeconvulsivecumsuntceledintetanossau din electroocuri -reacii adverse : o apnee toxic prin supradozare o ileus paralitic o hipotensiune o bronhospasm o reacii alergice -contraindicaii : - 42 - o la pacienii cu deficit respirator o la pacienii alergici la curarizante o la pacienii asmatici o la pacienii hipotensivi o lapacieniicudeficitgeneticdepseudo-colinesterazesunt contraindicate curarizantele depolarizate. a. Pahicurarerele -sunt,n general, curarizante antidepolarizante. -primul medicament cunoscut a fost curara care conine un alcaloid numit tubocurarin.- Tubocurarina este o pahicurar ce conine 2 grupri de amoniu, putnd bloca receptorii nicotinicidelanivelulplciimotorii.Astfel,Tubocurarinadeterminparaliziaflasca musculaturii striate.- Paralizia se instaleaz ntr-o anumit ordine, n funcie de doz: 1.Muchii degetelor 2.Muchii gtului3.Muchii trunchiului4.Muchii intercostali 5.Muchiul diafragmei Aceast succesiune este important pentru stabilirea dozei n terapie: pentru o intubaie trahealestenevoiedeodozmicpentrurelaxareamusculaturiigtului,iarpentruo intervenie chirurgical pe abdomen, doza necesar este mai mare. Existenagruprilordeamoniufacecatubocurarinasaibcaracterpolarisnuse absoarb din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaz pe cale oral, ci numai i.v. Dup injectare,efectulcurarizantaparencirca1minut,atingndnivelulmaximn5minute,i ncepe s scad dup 20 de min. Paralizia dureaz circa 30-60 min.ncazuladministrriiuneidozemari,carearputeaparalizadiafragmul,existun antidot:substanelecareinhibcolinesteraza.Acestesubstanecresccantitateade acetilcolin n fanta sinaptic; astfel, acetilcolina deplaseaz curara de pe receptorii nicotinici. Tubocurarinasefolosetensituaiilencareesteindicatrelaxareamusculaturii:n anesteziageneral.Relaxareamusculaturiiesteposibilidatoritanestezicelorgenerale, - 43 - dar doza trebuie mult crescut, devenind toxic. Astfel, tubocurarina permite scderea dozei de anestezic. Efectele tubocurarinei mai sunt folosite n: -reducerea fracturilor vechi permite relaxarea muchilor pentru punerea cap la cap a oaselor. -n psihoterapie n tratamentele electroconvulsivanteCurarizantele au unele inconveniente: -nuauselectivitatemarepentrureceptoriimusculari,putndastfel,s influeneze i receptorii ganglionari scade tensiunea arterial. -produce eliberarea de histamin n organism, avnd reacii anafilactoide (asemntoare cu reaciile anafilactice): erupii urticariene, bronhospasm, scderea tensiunii arteriale, tahicardie. Acesteefecteadversepotapreafieladozemari,fielainjectarearapida curarizantelor. Tubocurarinaestecontraindicatlabolnaviicumiasteniegravisitrebuiefolositcu pruden la alergici i la bolnavii cu boli vasculare. Avndnvedereefecteleadverse,auaprut2substituenidesintez:galaminai pancuroniu. Galaminaareostructurcu3gruprideamoniu,iareunindiceterapeuticmaibun dect tubocurarina. Areacelaiefectcutubocurarina,darefectulganglioplegicieliberareadehistamin suntslabe.nschimb,galaminaproduceefecteparasimpatoliticeceaudrepturmare: tahicardie i creterea tensiunii arteriale.Deci, se impune utilizarea cu grij n cazul bolnavilor cardiaci i hipertensivi. Pancuroniuesteuncurarizantcustructurdesteroidicupotensuperioar galaminei.Efectulseinstaleazrapid,camntr-unminutisemeninemaipuindeoor. Administrati.v.rapiddetermintahicardieihipertensiune,probabilprinstimulare ganglionar simpatic. Pahicurarele au o perioad de laten lung i efect lung. Latena este cu att mai lung iefectulestemailung,cuctdozaestemaimare.Deaceea,acestecurarizantenupotfi folosite la relaxarea musculaturii gtului pentru intubare. - 44 - b. Leptocurarele Decametoniu are 2 grupri de amoniu legate la capetele unui lan de 10 atomi. Are efect curarizant depolarizant mai prelungit, greu de controlat. Este puin folosit. Suxametoniu(succinilmetoniu)arecatenafoartescurtiesteavantajoas folosirea sa n intubaia traheal. Reprezint medicaia de elecie n intubaia traheal. Suxametoniu nu blocheaz receptorii nicotinici, ci i stimuleaz producnd depolarizare. Dar, stimularea prelungit a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora. Din punct de vedere clinic, apar fasciculaii musculare, urmate de paralizia muchilor. Depolarizarea intens pe care o produce are ns, i unele implicaii: -pentruc acioneaz prindepolarizare,ncazuluneisupradoze, nu mai pot fi folosii drept antidot inhibitorii de colinesteraz. -fasciculaiile musculare produse duc la dureri musculare dup anestezie, i uneori pot aprea pierderi de K+ n muchi. Datoritasemnriicuacetilcolina(suxametoniuesteformat,practic,din2molecule de acetilcolin) suxametoniu este metabolizat rapid de colinesteraz, avnd astfel un efect de scurt durat. Existpersoanecareauundeficitdecolinsterazdatoritunuidefectgenetic.La acestea,suxametoniutrebuiefolositcumultgrij,pentruc,datoritdeficituluide colinestaraz, suxametoniu este metabolizat parial de ctre pseudocolinesteraza din plasm. Astfel,rmnesubstannemetabolizatipoateapareoreacieadversidiosincrazicce poate avea drept efect paralizia diafragmului. Datoritexisteneiacestorpersoane,sepotefectuaoseriedetestenaintea administrrii de suxametoniu: decelarea colinesterazei din eritrocit i prezicerea existenei ei la nivel sinaptic. Datoritefectuluiscurt,suxametoniulesteindicatninterveniidescurtduratce necesitorelaxaremuscular:intubaietraheal,endoscopie,reduceredefracturi.Poatefi utilizat i n intervenii de durat, dac este administrat n perfuzie i.v. II.Substane care acionez n domeniul adrenergic D - 45 - omeniul adrenergic are 2 componente :1.Nervoas2.Endocrin .1. Componenta nervoas cuprinde neuroni i sinapse ce folosesc ca neurotransmitor urmtoarele catecolamine : -noradrenalina (NA) sau norepinefrina este neurotransmitor la nivelul sinapselor simpatice terminale i al unor sinapse din SNC . -adrenalinasauepinefrina(A)acioneazlanivelulunorsinapsedin SNC-dopamina este mediator pe sinapse din creier (sinapse dopaminergice din sistemul limbic, sistemul extrapiramidal i hipotalamus ) i sinapse din periferie (n teritoriul vaselor splanhnice i renale ). 2.Componentaendocrincuprindeglandamedulosuprarenal,caresecretun amestec de A i NA . Catecolaminelesesintetizeazporninddelaunaminoacidtirozin.ncitoplasma neuroniloradrenergiciiacelulelordinMSR,tirozinaestehidroxilatndopa,iaraceasta estedecarboxilatndopamin.nveziculelegranularedinterminaiileaxonale,prin hidroxilaredopaminaestetransformatnnoradrenalinapoiprinNmetilareaNAse formeaz adrenalina.NAestedepozitatsubforminactivnveziculegranularelanivelulterminaiilor adrenergice.VeziculeledinceluleledinMSRcareconinAsauNAau dimensiuni mai mari. Lanivelulterminaiilorsimpaticeexistineurotransmitoriliberintr-oformprotejatde inactivarea enzimatic .Impulsul nervos sau stimularea simpatic determin distrugerea granulelor de depozit i eliberareanfantasinapticdeNA.Seproducsuccesiv:depolarizareamembranei presinapticecuinfluxdeionideCa,exocitozaveziculelorieliberareamediatorului.NA eliberat se fixeaz pe receptorii adrenergici de pe suprafaa membranei postsinaptice . Sunt declanate reacii chimice n lan care determin efectele corespunztoare asupra structurilor postsinaptice. Receptorii adrenergici se mpart n 2 clase mari : A.Receptori de tip - se mpart n 2 subclase: 1.Receptori 1 - 46 - 2.Receptori 2 B.Receptori de tip se mpart n 3 subclase : 1.Receptori 1 2.Receptori 2 3.Receptori 3 A.Receptorii de tip 1.Receptorii1 suntreceptoricuplaicuproteinaGceactiveaz fosfolipaza C .Cuplarea mediatorilor cu receptorii 1 mai pot activa : -FosfolipazaA2hidrolizeazacidularahidoniciiniiaz producerea de prostaglandine i leucotriene. -Fosfolipaza D se formeaz acid fosfatidic. Activarea receptorilor 1 provoac efecte 1 adrenergice : -vasoconstricie cutanat , pe mucoase , renal i splanhnic. -contracia capsulei splenice-contracia musculaturii tractului genito-urinar. -midriaz prin contracia muchiului radiar al irisului . -relaxarea musculaturii tubului digestiv -hiperglicemie prin glicogenoliz i gluconeogenez. 2.Receptorii2suntcuplaicuproteineGiceinhibadenilatciclazai duce la scderea concentraiei de AMPc . Receptorii2suntde3feluri:presinaptici,postsinaptici,extrasinaptici (nesinaptici). Efectele activrii receptorilor 2 presinaptici - inhib eliberarea de noradrenalin . Efectele activrii receptorilor 2 postsinaptici: relaxeaz musculatura neted a tractului gastrointestinal stimularea secreiei salivareinhibarea secreiei de insulin inhibarea secreiei de renin scderea intensitii procesului de lipoliz la nivelul adipocitelor. Receptorii 2 extrasinaptici se gsesc la nivelul plachetelor sanguine , iar stimularea lor produce agregare plachetar. - 47 - B.ReceptoriiadrenergicisuntcuplaicuproteineleG,iaractivarealor provoacstimulareaadenilatciclazeiseformeazocantitatecrescutdeAMPccare activeaz proteinkinaze adenilat dependente . 1.Efectele stimulrii receptorilor 1 : -stimuleazactivitateacardiac,cucretereacontracieimiocardicei tahicardie. -stimularea SNC , anxietate-lipoliz i creterea concentraiei acizilor grai liberi n snge. 2.Efectele stimulrii receptorilor 2 : -relaxeaz musculatura neted bronic cu bronhodilataie -relaxeaz musculatura neted a tractului genito-urinar. -crete secreia de renin, insulin i glucagon. -relaxeaz musculatura neted vascular (din muchii striai). -provoac tremor al extremitilor. -stimuleazgluconeogenezahepatic,glicogenolizahepatici muscular cu creterea glicemiei. 3.Efectelestimulriireceptorilor3-suntmaipuincunoscute;provoac lipoliz cu eliberare de acizi grai din esutul adipos. Catecolaminele sunt inactivate prin biotransformare sau prin recaptare de ctre neuronii adrenergici .Recaptarea NA se face prin transport activ cu ajutorul a 2 sisteme transportoare: 1.PrimulsistemtreceNAdinlichidulextracelularncitoplasmaneuronilor adrenergici. 2.Al2-leaesteoATP-azprotondependent,treceNAdincitoplasmn veziculele de depozit. Bioinatransformareacatecolamineloresterealizatde2sistemeenzimatice principale :1.Catecol-O-metiltransferaz(COMT),caresegsetencitoplasm.COMT transform NA sau A din lichidul extracelular i NA sau A din snge, n normetanefrin (n cazulNA)imetanefrin(ncazulA).ncontinuare,aceti2produiintermediari,sub aciuneaMAOsunttransformainacidulvanililmandelic(acid3metoxi4hidroxi mandelic), ce va fi eliminat prin urin. - 48 - 2.Monoaminooxidaza(MAO)caresegsetelanivelulmitocondriilordinbutonii presinaptici.MAOdezamineazoxidativNA,rezultndaciduldihirdroximandelic.Acidul dihirdroximandelicestetransformatsubaciuneaCOMTnacidvalinilmandelic,ceseva elimina prin urin. n intestin, catecolaminele administrate pe cale oral, sunt inactivate n mare parte prin reacii catalizate de sulfataze ale florei intestinale . Existsubstanemedicamentoasecareactiveazsaublocheazreceptorii adrenergici, reprezentnd agonitii sau antagonitii din domeniul adrenergic .L-dopa administrat ca medicament merge pe calea transformrilor ce duc la formarea catecolaminelor. La bolnaviicuparkinson, dopa formeazncreierdopaminicorecteaz deficitul de dopamin care d manifestrile motorii specifice bolii. Cocaina, care blocheaz recaptarea NA n terminaiile simpatice , crete disponibilul de NApentru receptorii adrenergici , avnd efect simpatomimetic. Imipramina mpiedic recaptarea NA n neuronii din creier , mrind disponibilitatea NA n fanta sinaptic. A.Simpatolitice = blocante adrenergice = adrenolitice . B.Alcaloizii din secara cornut. A.SimpatomimeticeleSimpatomimeticele (stimulante adrenergice, adrenomimetice ) sunt substane care provoac efecte asemntoare celor ale stimulrii nervilor simpatici acionnd agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Mareamajoritateasimpatomimeticeloraunstructuralorunnucleufeniletilaminic.La catecolanime(adrenlin,noradrenalin)iizoprenalin,lanucleulfeniletilaminicsemai adaug2grupriOH-fenolicenpoziiile3i4.Acestegrupripermitfixarealareceptorii adrenergici determinnd efectele i adrenergice. LipsaunuiOH-reduceefectele,maialespecele,iarabsenaambilorOH-(la amfetanim i efedrin) confer proprieti simpatomimetice indirecte. I.Simpatomimeticele directe acioneaz direct asupra receptorilor adrenergici imembranari;uneleauefectepredominant,alteleauefectepredominant adrenergice.Efectele sunt potenate prin: - 49 - -denervareasimpatic(mpiediccaptareaiinactivareanterminaiile nervoase , i crete suprafaa receptoare disponibil ). -cocaina ( mpiedic recaptarea i respectiv inactivarea ). -rezerpina ( realizeaz denervare simpatic de natur chimic ) II.Simpatomimeticele indirecte ptrund n terminaiile simpatice i elibereaz NA nfantasinaptic,acionndprinintermediulei.Efectelelorsuntmicorateprin: denervaresimpatic,cocain(scadepermeabilitateamembraneipresinapticela simpatomimeticele indirecte ) i rezerpina ( epuizeaz depozitele de NA ). Dup aciunile farmacologice, simpatomimeticele se mpart n 3 grupe: I. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate , care aciuni i adrenergice. II.Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare cu aciuni -adrenergice i 1-adrenergice. III.Simpatomimeticefolositeca:bronhodilatatoare,vasodilatatoare i relaxante uterine, care au aciuni 2 adrenergice. I. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate :Adrenalina (epinefrina) -efecte : -vasoconstricie n teritoriul cutanat, al mucoaselor i splanhnic . -vasodilataie pe musculatura striat , cerebral i coronar . -stimuleaz proprietile cordului . -efect bronhodilatator-relaxeaz musculatura neted digestiv , cu excepia sfincterelor . -relaxeaz vezica i contract sfincterul vezical . -midriaz-crete glicemia , metabolismul oxidativ i valorile metabolismului bazal . -crete secreia de ACTH ( deci i secreia corticosuprarenalei ) . Are o molecul instabil, uor oxidabil ; administrat oral, este distrus n mare parte , ntubuldigestivinficat.Injectatsubcutanatseabsoarbelentdincauzavasoconstriciei locale . n organism este inactivat prin aciunea COMT i MAO i prin recaptare .- 50 - -reaciiadversesubstancupotenialtoxic;dozeleterapeuticeinjectate subcutanatpotprovocaanxietate,palpitaii,lein;dozelemarihipertensiunebrutal, accidentevasculare,aritmiigrave,pnlafibrilaieventricular.Injectatproduceuneori ischemie local prin vasoconstricie excesiv . Administrare injecii subcutanate 0,25-0,5 mg ( se folosete soluia 1 la mie ). Mai rar se folosete calea i.v. i se injecteaz lent 0,1 - 0,5 mg cu mult pruden. Utilizarea terapeutic este limitat datorit aciunii brutale i a spectrului larg. Principala indicaieesteoculanafilactic,urmrindu-sestimulareainimii,cretereatensiuniiarteriale, bronhodilataie,ndeprtareaedemuluimucoaseitraheobronice.ntratamentulcrizeide astmbronicesteutilizatninjeciisubcutanate.naplicaiilocale,estefolositnscop decongestiv i antihemoragic . Dg: oc anafilactic Rp: Adrenalin sol. 1 fiol 1 ml nr. II (dou) Ds: inj iv 1 fiol diluat n 10 ml ser fiziologic Efedrinaesteunalcaloidacruistructurchimicpresupuneprezenaunuioxidril alcoolic,aunuisubstituentmetillacarbonulalcateneilateraleilagrupareaamino;nu conine oxidrili fenolici . Acesteparticulariti faccamoleculas fie solubil,s treacuorprin membrane,s nufiedegradabillanivelintestinal;areefectenervoscentraleiduratprelungitde aciune.Acioneazprinmecanismindirect,eliberndnoradrenalindinterminaiile simpatice , i acioneaz n mic msur pe receptorii adrenergici . -efecte : -vasoconstrictor,cucretereatensiuniiarteriale;efectulestelent,cu durat mare i mai puin intens dect cel al adrenalinei . -stimuleaz inima-provoac stimulare psihomotorie cu ndeprtarea senzaiei de oboseal. -bronhodilatator mai puin intens dect adrenalina . Nupoatefifolosittimpndelungat:dup7-10zileaparfenomenedetahifilaxie(se explic probabil prin epuizarea depozitelor de NA). - reacii adverse anxietate, insomnie, uneori palpitaii . - 51 - Administraresubcutanat(fiolede10mgi50mg),oral(comprimatea50mg), localpetegumenteimucoase(soluii1%)cadecongestiv.Sefolosetelimitatn tratamentul unor stri hipotensive, astm bronic , n miastenia gravis. II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare Noradrenalina ( norepinefrina ) efectul principal este vasoconstricia adrenergic .- efecte : -vasoconstrictoarenteritoriilecutanate,ale mucoaselorisplanhnicecu consecine hipertensive. -efectul cardiac este mic, deoarece efectul cardiostimulatorde tip 1 este nmarepartemascatprinreflexecardioinhibitoare(declanatedecreterea tensiunii arteriale ) i prin rezistena periferic crescut . - reacii adverse dozele mari pot crete mult tensiunea arterial cu risc de accidente cerebrale,cardiace,vasculare.ncazulperfuzieiprelungite,ntreruptebrusc,poatesurveni hipotensiunea arterial. Provoac uneori fenomene ischemice, n regiunea venei n care este perfuzat.Pentruevitareaacestuifapt,estenecesarinfiltrarealocaldefentolamincare mpiedic vasoconstricia. Administrarenuseadministreazoral(estepolar);seadministreaznperfuzie intravenoas lent ( soluie 4 mg la 1000 ml ). Este util n tratamentul colapsului. Dg: Colaps posttraumatic Rp: Noradrenalin sol. 2 fiol a 1 ml nr. II (dou) Ds: inj iv n vene mari 1 fiol diluat n 1 ml de ser fiziologicFenilefrinaietilefrinasuntaminesimpatomimetice,necatecolice,cumolecule stabile.Acioneazpredominantdirect.Auefecte1adrenergicevasoconstrictoare.Efectul este de durat mai lung.Seadministreazsubcutanat,intramuscular,intravenos,maialesnhipotensiunei colaps. Fenilefrina se administreaz i oral n strile de tensiune ortostatic. Nafazolina(rinofug)esteunderivatsinteticcuefectesimilarecucelealeefedrinei; seapliclocalnsoluiide1lamie,cadecongestivnazal.Lacopiiseevitadministrarea, - 52 - deoarece se poate absorbi n cantiti crescute prin mucoasa nazal, cu deprimarea SNC. Se folosetemaxim7-10ziledatoritfenomenelordetahifilaxie.Acioneazprineliberareade NA. Este indicat mai ales n rinitele acute seroase. Dopaminacatecolamincestimuleazattreceptoriiadrenergicictipecei dopaminergici din periferie. - efecte: -creteforacontractilamiocarduluicrescnddebitulcardiac(efect1 adrenergic )-scade rezistena periferic, producnd vasodilataie mezenteric i renal ( efecte dopaminergic ). -dozelemari mrescrezistenaperiferictotalprinefectvasoconstrictor adrenergic .Se folosete sub form de perfuzie i.v. mai ales n oc cardiogen. Dobutaminaesteunderivatdedopamincarestimuleazselectivreceptorii1 adrenergici. Se folosete n perfuzie i.v. n oc sau insuficien cardiac. III. Simpatomimetice folosite ca: bronhodilatatoare, vasodilatatoare i relaxante uterineauaciuni2 adrenergicefiindutilenastmulbronic,afeciunivasculospastice periferice sau n iminena de avort sau de natere prematur. Structural, conin un substituent voluminos la gruparea amino care nu permite fixarea pereceptorii . Izoprenalina(bronhodilatin)esteunbronhodilatatorcuefectintensiduratrelativ scurt.Seadministreazninhalaii(aerosoli)sausublingualncombatereacrizeideastm. Datoritefectuluicardiostimulator(areiefecte1)sefoloseteinjectabilnblocuri atrioventriculare, insuficien cardiac. Reacii adverse : palpitaii, tulburri de ritm. Dg: Astm bronic Rp: Bronhodilatin compr 10 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int sublingual 1 compr de doua ori pe zi la 12 ore - 53 - Salbutamolul i fenoterolul sunt compui necatecolaminici cu efecte bronhodilatator (aupredoninantaciune2adrenergic;aciunea1cardiostimulatoareestemaislab). Molecula este stabil ; efectul este durabil. Principala indicaie este astmul bronic.Salbutamolul este util i ca relaxant uterin. Dg: Iminen de natere prematur Rp: Salbutamol compr 4 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int 1 compr de trei ori pe zi B. Simpatolitice Simpatoliticele sunt substane care inhib funcia sinapselor adrenergice.Sunt clasificate n: I.Blocanteleadrenergice,sauinhibitoareadrenergicesauadrenolitice blocheazdirectreceptoriiadrenergici,mpiedicndastfelefectelesubstanelor simpatomimetice i efectele stimulrii simpaticului. II.Neurosimpatoliticesaublocanteleterminaiiloradrenergice acioneazpeterminaiilesimpaticeperifericeiepuizeazdepoziteledeNAsaumpiedic eliberarea mediatorului chimic. I. Blocantele adrenergice directe 1. Blocantele adrenergice -mpiedicaciunilealeadrenalineiprinblocareaelectivareceptorilor specifici. -mpiedicvasoconstricia1adrenergic,darnuivasodilataia vasoadrenergic.-majoritateablocanteloradrenergiceprovoacvasodilataieprin diminuarea controlului simpatic vasomotor. -favorizeaztahicardiadatoritblocriireceptorilor2,cueliberare crescut de NA care acioneaz asupra receptorilor adrenergici. Tolazolina este derivat imidazolic. - 54 - -efecte :-blocheaz receptorii adrenergici cu vasodilataie. -stimuleaz inima, prin aciune adrenergic indirect. -stimuleazmusculaturaneteddigestivprinaciune parasimpatomimetic. -stimuleaz secreia gastric prin aciune histaminic. Reacii adverse sunt relativ frecvente : de exemplu, tahicardia reflex excesiv. Contraindicaii sunt numeroase ; de exemplu : ulcer, cardiopatie ischemic. Indicaii n afeciuni vasculospastice. Dg: Arteriopatie cronic obliterant Rp: Talazolin compr 25 mg compr nr. XC (nouzeci) Ds: int 1 compr de trei ori pe zi Fentolamina(regitina)estederivatimidazolic;esteutilizatcavasodilatatorn afeciunivasculospastice.Sefolosetendiagnosticulitratamentulfeocromocitomului (hipertensiuneaarterialprovocatdeaceasttumorsecretoaredecatecolamineeste sczut specific de fentolamin). -reaciiadverse:hipotensiuneexcesiv;contraindicaiilapersoanelecu ateroscleroz. Prazosinesteunblocant1adrenergicelectivcareprovoacvasodilataiei hipotensiune.Nudetermintahicardiereflex(nublocheazreceptorii2).Estefolositca antihipertensiv.Dg: Hipertensiune arterial Rp: Prazosin compr 1 mg compr nr. XX (douzeci) Ds: int cte o jumtate de comprimat o dat pe zi 2. Blocantele adrenergicempiedicselectivefectelealesubstanelorsimpatomimeticeialeexcitriifibrelor simpatice.Eleacioneazantagonistcompetitiviblocheazreceptoriiadrenergicidela nivelul structurilor efectoare inervate de simpatic. - 55 - Structurachimic:nucleubenzenic,catenlateralalchilaminic;caistimulantele adrenergiceauunsubstituentvoluminoslagruparea aminocare permite fixareaelectivde receptorii.Blocantelesedeosebescdestimulenteleadrenergiceprinsubstitueniila nucleul aromatic. - efecte:-peinimdeterminbradicardiesediminueazaciuneastimulilor simpaticiialcatecolanimelor;se micoreazautomatismulsinusalicelectopic, estentrziatconducereaatrioventricular,estemritperioadarefractara fibrelor miocardice. -scadpresiuneaarterial;mecanismulantihipertensivnuestebine precizat (se presupune c blocheaz adrenergic unele formaiuni din SNC, avnd dreptrezultatscdereatonusuluivasomotorperiferic).Lascdereatensional poatecontribuidiminuareadebituluicardiac(prinprivareainimiidecontrolul adrenergic cardiostimulator) ca i scderea activitii reninei. -efect antianginos se diminu frecvena i intensitatea crizelor dureroase labolnaviicuanginpectoral(scadecontroluladrenergicalinimiicumicorarea contractilitii i a frecvenei sinusale. - reacii adverse: pot agrava astmul bronic, pot avea efecte duntoare la bolnavii cu insuficien cardiac; este necesar pruden n asocierea cu insulina sau antidiabeticele de sintez(pentrucinhibiiaadrenergicmascheazsimptomelevegetativealereaciilor hipoglicemice). Propranololul (Inderal) este principalul blocant.- efecte: -antiaritmic, antianginos i antihipertensiv.-nu produce coronarodilataie (mpiedic tahicardia de efort). -nu produce vasodilataie. -scade secreia de renin.-are i aciune chinidinic (deprim miocardul prin aciune direct). -reaciiadverse:riscdedeprimarecardiacexcesiv,produceredeblocuride conducere, tulburri ale metabolismului glucidic. - contraindicaii: la astmatici, bradicardici, diabetici, n caz de blocuri. - 56 - Administrare se administreaz obinuit pe cale oral (cu doze zilnice ntre 40-240 mg n funcie de indicaii i de bolnav); se administreaz i injectabil. Dg: Cardiopatie ischemic cronic Rp: Propanolol compr 40 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int cte o jumtate de comprimat de dou ori pe zi Metoprolol,Atenololsuntblocanteselective;ladozeterapeuticeblocheazmai alesreceptorii1;suntindicatencazulunuirisccrescutdebronhoconstricie(exemplu: bolnavi care sufer de angin i astm bronic). Dg: Hipertensiune arterial Rp: Atenolol compr 50 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int cte un comprimat o dat pe zi dimineaa II.Neurosimpatoliticelesuntsimpatoliticeindirectecareblocheazterminaiile adrenergiceperiferice;mpiedic,prinmecanismediverse,eliberareaNAnfantasinaptic. Scadsauanuleazrspunsullastimulareanervilorsimpatici,inhibaciunea simpatomimeticelorindirecte,deoarecempiediceliberareadeNA.Poteneazaciunea simpatomimeticelor directe realiznd o denervare sinaptic de natur chimic. -metildopasubstituedopaducndlaformareametilnoradrenalinei,unfals mediator.Acestaacioneazlanivelulunorstructuriadrenergicedincreieridetermin inhibareasimpaticuluiperifericcuconsecinehipotensive.Acioneaziasuprareceptorilor persinaptici 2 inhibnd eliberarea mediatorului adrenrgic. -metiltirozina mpiedic formarea catecolaminelor. Guanetidina este un derivat de guanidin cu structur cuaternar de amoniu. AreproprietineurosimpatoliticedatoritmpiedicriieliberriiNAprinterminaiile simpatice,undeseacumuleazistabilizeazmembranapresinaptic.Datoritparaliziei perifericeasimpaticului,guanetidinadiminueazcontrolulvasomotortonicireflex.Este folositcaantihipertensivnformeavansatedehipertensiunearterial.Este un medicament - 57 - greudemnuitterapeutic,deoareceexistodiferenmicntredozaeficaceiceacare produce colaps ortostatic .Contraindicaiiinsuficiencoronarian,aterosclerozcerebralavansat (hipotensiuneapoatescdeapericulospresiuneadeperfuzienteritoriileischemice), insuficien renal, insuficien cardiac. Rezerpina(Hiposerpil,Raunervil)estealcaloidindoliccuaciuneinhibitoareasupra terminaiilor simpatice i asupra unor terminaii adrenergice din creier.Efectulsedatoreazepuizriidepozitelordeadrenalinprinmpiedicareatransportului activ,careasigurcaptareamediatoruluingranulelededepozit.Estefolositca antihipertensivprovoachipotensiunearterialdatoritdiminuriicontroluluisimpatic vasomotor.Deasemenea,areaciunetranchilizantineurolepticdatoritepuizrii depozitelordecatecolamineiserotonindinSNC.Reaciiadverse:hipotensiuneexcesiv, sedare. Se administreaz n injecii intramusculare n urgene; n cazul administrrii orale efectul hipotensiv este slab, se instaleazlent, i este de lung durat. Disulfiram scade depozitele de catecolamine. Clonidinastimuleazelectivreceptorii2,provoacinhibiiesimpatic,mpiedicnd eliberarea de NA . C. Alcaloizii din secar cornut Alcaloiziidinsecaracornutreprezintogrupaparteprintresubstanelecare acioneazndomeniuladrenergic.Uniialcaloizisuntagonitipariali,iarsuntantagoniti, interesnd att catecolanimele ct i serotonina. Aceti alcaloizi au o structur chimic asemntoare: un nucleu tertraciclic i o molecul de acid lisergic. Se mpart n 2 grupe chimice: I. Ergopeptinele sau alcaloizi peptidici: ergotamina, ergotoxina i un derivat de sintez bromocriptina. II.Amidealeaciduluilisergic:ergometrina,metilergometrina, metisergida i lisergida (LSD). Ultimele 3 substane sunt obinute prin sintez. Aceti alcaloizi au un spectru larg de aciune: -stimulant i blocant adrenergice- 58 - -stimulant i blocant serotoninice ( n funcie de doz )-stimulant dopaminergic central -vasoconstrictoare -oxitocinic -emeticAcestspectrulargesteexplicatprinasemnareastructuralaalcaloizilorcuaminele biogene. I. Ergopeptinele a.Ergotamina are n principal aciune vasoconstrictoare, predominant n teritoriulcarotidian.Vasoconstriciasedatoreazstimulriiadrenergiceia receptorilorserotoninergici.Ladozemariprovoacvasoconstriciemarcat,curisc crescut de ischemie acut. La doze toxice are i proprieti blocante adrenergice. Este utilizat n tratamentul accesului de migren. b. Dihidroergotaminaareefectvasoconstrictornteritoriulcarotidian, fiindindicatntratamentulmigrenei.Deasemenea,contractelectivveneleeste util n hipotensiunea ortostatic i n profilaxia trombozei venoase. c. Dihidroergotoxinaareefectblocantadrenergic,producnd vasodilataie,nspecialnteritoriulcerebralimbuntindmetabolismulneuronal. Este folosit n tulburri de memorie senile. d.Bromocriptina produce stimulare dopaminergic central, fiind folosit n tratamentul bolii Parkinson. II. Amidele acidului lisergic a.Ergometrinaimetilergometrinacresctonusulmusculaturiiuterului, prinstimulareadrenergic,acestefectfiindfolositornprofilaxiametroragiilor postpartum. b.Metisergidaprovoacvasoconstriciendomeniulcarotidianprin stimulareadrenergiciserotoninergic.Estefolositnprofilaxiaacceselorde migren. c.Lisergida sau LSD are proprieti psihotomimetice, halucinogene, prin aciune antiserotoninic i stimulant dopaminergic la nivelul SNC. - 59 - d.Amfetaminele Amfetaminele sunt substane stimulante ale sistemului nervos central nrudite chimic i farmacologiccuNAicuAcatecolamineledinorganism.Eleacioneazlanivel presinapticpritr-unmecanismindirectdeterminndeliberareadecatecolaminenfanta sinaptic. Acestesubstanesuntlargrspndite,maialescainhibitoriaiapetituluialimentarn cure de slbire, respectiv indicate pentru creterea performanelor nainte de examen sau n viaa profesional (de ex. la oferii de camion). Dup ingestie, amfetaminele sunt absorbite cu uurin din stomac i ptrund rapid n circulaiasangvin.Suntmetabolizatedectreficatprinprocesedehidroxilare,demetilare (metamfetaminaestedemetilatnamfetamin),dezaminareiconjugare.Eliminarease face pe cale renal, att sub form de metabolii ct i ca amfetamine nemodificate.Amfetaminele stimuleaz vigilena i suprim apetitul prin efectele de excitare ale SNC; nacelaitimpinducostaredeenergizare,ncrederensineieuforii.Creterea performanelor i a capacitii de efort se face pe seama rezervelor energetice; dac acestea nu se refac n cantitate suficient, cu timpul se ajunge la epuizarea general a organismului. Acest risc este cu att mai mare, cu ct prin efectul lor central, amfetaminele i derivaii lor suprim senzaia de foame, determinnd reducerea aportului alimentar. Amfetaminelesegsescsubformdepilule,capsulesauprafistimuleazbtile inimii i pot crete tensiunea arterial. Efectul lor se face resimit, n general, n aproximativ jumtatedeordupcesuntluate,idureazctevaore.Dupceefectuldispare, consumatorii tind s aib o senzaie de iritare, neastmpr i nelinite. Insomnia apare foarte des la fel i depresia. Faptul c tensiunea arterial crete poate duce la spargerea unor vase desngeichiar,uneorilaparaliziesaucom.Uniioamenisepotintoxicadincauza amfetaminelor,chiardacleiauncantitimici.Pemsurceconsumulcrete,tolerana corpului crete i ea, astfel c, pentru a obine acelai efect, consumatorul simte nevoia s ia din ce n ce mai multe droguri.Aa se ajunge la dependen. Abstinena de la droguri n cazul consumatorilor poate duce la depresii, letargie, palpitaii ale inimii, friguri sau dureri de cap. Suntdesntlnite,deasemenea,deshidratareaitranspiraiaexcesive.Dozelemaride amfetamine sau diversele reacii pe care le determin, de la caz la caz, pot fi fatale din cauza risculuiproduceriideconvulsii,comihemoragiicerebrale.Consumulregulatiintensde - 60 - amfetaminepoateducelahalucinaii,paranoiaibolimintale.Femeilensrcinatecareiau amfetamine regulat pot trece prin nateri premature iar drogul poate fi transmis copilului prin alptare.- indicaii: deficit de atenie, tulburri hiperreactive la copii peste 3 ani alturi de alte abordriterapeutice;narcolepsielaaduliilacopiidepeste6ani;obezitatecuanorexie; intoxicaii cu deprimante ale SNC Ecstasyesteundroghalucinogen,derivatdinamfetamin,caredeterminnteirea activitii cerebrale. Consumatorii spun c le trezete o senzaie de euforie, urmat de calm. Eisusincifacemaisociabiliidevinmaicontienideceeaceinconjoar.Dar,camultealtedroguri,ecstasyamplificstareadespiritaconsumatorului.Ecstasyafecteazitemperaturacorpului.Daceluatntr-unlocundeestefoartecaldi, eventual,ecombinatcudansintens,intervinedeshidratarea,carepoatefifatal.Dozele mari pot crea panic, nelinite i confuzie. Se crede c ecstasy nu d dependen i nici nu exist simptome specifice pentru consumatorii care se abin. Totui, printre efectele care pot apreaimediatsenumrgreaa,gurauscat,tensiuneaarterialridicatidepresia. Studiilearatcpersoanelecareconsumecstasypeperioadendelungatepotajunges aib probleme mintale, dar i boli de ficat sau rinichi. Riscul apariiei efectelor secundare este i mai mare pentru cei care sufer epilepsie, tensiune arterial ridicat i depresie LSDesteundroghalucinogencaredistorsioneazfelulncarepercepemrealitatea. Efectele se resimt, n general, dup o jumtate de or de la consum i poate dura n jur de 12ore.Fiecareconsumatorareexperienediferite,astfelcsuntgreudecategorizat.Uniispuncobiectelenconjurtoareparmailuminoaseiparssemitesausunt deformate.Auzulpoatedevenimaiascuitiarconsumatorulpierdenoiuneatimpuluiia loculuincareseafl.Odatce"cltoria"anceput,efectelenumaipotfiopritesau controlate.StareadespiritaceluicareconsumLSDdevinemaiacut.LSD-ulnud dependen fizic dar e posibil dependena psohologic. Unii consumatori devin imuni i au nevoiesiadozedincencemaimaricasobinefectulscontat.SubinfluenaLSD, consumatoriiretriesc,uneori,experienedintrecutcareipotdeprima.ConsumuldeLSD poate duce la instabilitate psihic, provocnd chiar schizofrenie. e. Efedrina - 61 - Numeledeefedrinvinedelaplanta"efedra"sau"mahuang"dinChinaAntic. Aceasta,nmedicinatradiionala,sefolosetecabronhodilatatoridecongestionantnazal. Este folosit de asemenea pentru tratamentul cronic al hipotensiunii arteriale, enurezisului i narcolepsiei.Dinpunctdevederechimicesteasemntoareamfetaminelor,efedrinafiind precursorulnsintezametamfetaminei.Efedrinaatingeconcentratiamaximnplasmn aproximativ2-4oredupaadministrareaoral.Timpuldenjumtireplasmaticncazul efedrinei este de 4.5-8 ore. Efedrinaacioneazprinmecanismedirecteiindirectenfantapresinapticattla nivelul SNC ct i la nivelul terminaiiolor simpatico. - efecte:-perifericevasoconstricie,Hta,stimuleazcorduliproduce bronhodilataie dar mai puin intense dect ale adrenalinei. -centrale are efecte stimulante psihomotorii mai intese dect ale A dar mai sczute dect ale amfetaminei - indicaii: stri de hta cornice, rinite i rinosinuzite ca decongestiv local, ca tratament de fond n astmul bronic, ca midriatic n oftalmologiei n oc anafilactic. - efectele adverse: -de intensitate medie - palpitaii, vertij, cefalee, insomnie, nervozitate; -de intensitate moderat ctre sever - tahiaritmii, hipertensiune arterial. e.Cocaina Cocaina este o substan stupefiant care creeaz o dependen puternic, acionnd directasupracreierului.Cocainapurafostextrasdinfrunzeleplanteicocalamijlocul secolului 19; la nceputul secolului 20 era deja folosit ca ingredient n majoritatea produselor farmaceuticedestinatetratriidiverselorboli.nprezent,deinerea,utilizareasau comercializarea cocainei sunt ilegale, cu o singur excepie: medicii o pot folosi ca anestezic n timpul unor intervenii chirurgicale la ochi sau la gt. Dependenta de cocain - 62 - Pentrua produce efectele specifice,cocaina poate fi introdus in corp prin prizare,inghitire sau injectare. Doar cocaina pur se poate fuma. InafardeAmericadeSud,undeaceastasemestecsiesteabsorbitprinperetii bucali, mucoasa stomacal si intestinal,cocaina este cel mai des folosit sub form de pudr. Acest praf este rapid absorbit prin toate membranele cum ar fi mucoasa bucal, cile nazale si tractul gastrointestinal. Praful este forma cea mai des folosit a drogului si pentru c este astfel mult mai usor de trecut granitele unei tri dect sub forma de frunze. In ideea cresterii profiturilor, cocaina hidroclorid este amestecat cu zahr sau cu alte droguri, expunnd astfel consumatorul laefectulaltorsubstantenecunoscutesipotentialpericuloase.Ceamaipopularformde utilizareacocaineieste,inzilelenoastre,priza.Inctevasecundeapareosenzatiede amortire in interiorul nasului, care dureaz aproximativ cinci minute. Dup aceasta se initiaz ostarecrescnddeeuforiesienergizare,apoiunmomentculminantcedureazzece-douzecideminute,apoidescreste.Indorintalordementineacestpunctculminant, utilizatorii continu s prizeze drogul cam la fiecare treizeci de minute, pn cand cantitatea de drog disponibil se epuizeaz. Consumatoriiexperimentatisaucareutilizeazfrecventcocaina,si-oadministreaz intravenos. Senzatia, foarte puternic, se produce intr-un interval de unu, dou minute si se diminueazdupaproximativtreizecideminute;casiincazulprizei,utilizatorulisiva injecta din nou drogul, in functie de cantitatea disponibil. - efectele cocainei asupra corpului omenesc: - efecte imediate: Cocaina este un anestezic local. Luat n doze mici, cocaina provoac o stare de euforie,stimuleazsenzaiiledepercepie(maialesauzisimtactil),dsentimentede putere fizic i de mbuntire a abilitilor mentale, nltur senzaiile de somn i foame. n acelaitimpns,eaprovoactahicardie,cretereatemperaturiicorpuluiiapresiunii arteriale, vasoconstrictie. Efectele psihologice sunt i ele foarte variate, depinznd de starea despiritautilizatoruluiideateptrilesalelegatedeconsumuldecocain.Opersoan poatesimidoarosimplstaredeagitaie,ntimpcealtapoatedobndiunsentimentde putere absolut. - efecte pe termen lung: - 63 - Cufiecarenoudoz,consumatorulcaut-darnureuete-sretriasc senzaiilepecareile-aoferitdozaanterioar.Astfel,consumulpetermenlungnate dependen i provoac iritabilitate i schimbri brute de dispoziie, paranoia sau halucinaii auditive.Consumulndozedincencemaimaricretetoleranaconsumatoruluifade starea de high (euforie) dar crete i sensibilitatea lui fa de efectul anestezic al cocainei. n astfeldemomente,potsurvenideceseaccidentale,funciaanestezicacocaineiputnd provoca consumatorului un stop respirator i de aici un stop cardiac. - 64 - 3.Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos central I.Anestezicele 1. Anestezicele generale Anestezicelegeneralesaunarcoticelesuntsubstanecareprovoacdeprimarea funciilorSNC,manifestat,pentrudozeleterapeutice,prinsomn,analgezie,suprimarea reflexelorvisceraleirelaxareamusculaturiistriate.Analgeziaconstnlipsarecepionarii dureriiinblocareareaciilormotoriiivegetativelastimuliidureroi;aparediminuarea activitiireflexeirelaxareamusculaturiistriate,necesarepentruefectuareainterveniilor chirurgicale. Caracteristicile anestezicului general ideal: - perioada de inductie scurta, fara fenomene motorii si cardiovasculare; - revenire rapida, fara efecte adverse. -perioadele i fazele anesteziei generale dup administrarea de Dimetileter: a.Perioadadeinducieestecaracterizatprinanalgezie,amnezie,respiraie neregulat. Pregtirea preoperatorieprin hipnotice reduc excitaia.n cadrul acestei etape avem dou faze:-fazadeanalgezieiniialsemanifestprindeprimareaprogresivacontientei, bolnavulrspundelantrebri;poateapreaeuforie,strionirice(devisare),halucinaiide careulteriorbolnavulnu-simaiamintete.Acestafazestebinesuportatirealizeazo analgezie suficient pentru micile intervenii chirurgicale. -fazadeexcitaiesaudedelircarencepeodatcupierdereacontientei,apar fenomene de excitaie psihomotorie: bolnavul poate cnta, striga, vorbi necontrolat, se poate producestaredeagitaiemotorieautomata,stareadeanalgezieestetotal,potaprea vrsturi,durataacesteifazeestebinesafiectmaiscurt.Prinpremedicaia corespunztoareifolosireasubstaneloranalgezice,prininducie,perioadadeexcitaie poate fi scurtat. b. Perioada de anestezie generala se caracterizeaz prin somnul anestezic prin care bolnavulnupoatefitrezitprinstimulextern.Celelaltepercepiisenzorialesuntabolite.n fazeleavansaterespiraiaestedeprimatsipresiuneaarterialscade.Pentruaevitao - 65 - deprimarecentralpreaputernicinterveniileserealizeazlanceputulacesteiperioade completnd anestezia cu alte mijloace adjuvante. Aceasta perioad evolueaz n trei faze: -fazadesomnsuperficial:cndavemunsomnlinitit,analgezie,tonusulnormalal musculaturii, dispare reflexul de lipire la atingerea genelor; incizia pielii n aceasta faz poate produce tahicardie sau creterea tensiunii. -fazadesomnprofund:caracterizatprindispariiatreptatareflexelorirelaxarea muscular. -fazadealarm:semanifestprindeprimareaprogresivimarcatarespiraieii hipotensiune sever. c.Perioadatoxiccaracterizatprindeprimareaputernic panlaoprirearespiraiei, colaps i oprirea inimii. -mecanisme i teorii de aciune ale anestezicelor generale: a. Teoria lipidic: anestizia general se produce prin dizolvarea anestezicului n membranelelipidicealecelulelorperturbndu-lefunciademembranisczndu-le excitabilitatea esutului. b.Teoriaproteic:anesteziculacioneazasuprasitusurilormodulatoaredela nivelulreceptorilorproteicicareinflueneazactivitateacanalelorionice.Astfelsemodific permeabilitateacanalelorpentruK+,Cl-,Na+,iarnconsecinseproducefie hiperpolarizarea membranelor fie scderea excitabilitii acestora. Conformteorieireceptoriipentruneurotransmitoriiexcitatori(acidaspartic,Ach) sunt inhibai iar cei pentru neurotransmitori inhibitori sunt stimulai. c.Teorianeurofiziologic:explicaciuneaanestezicelorgeneraleasupraunor grupurineuronalecaresuntafectatenmoddifereniat.ndozeterapeuticeanestezicele acioneaz pe structuri mai recente din punct de vedere filogenetic (thalamus, cortex) iar n doze mai mari acioneaz i pe celelalte zone mai vechi. -efecte: asupra SNC: produc pierderea strii de contien, instalarea somnului, amnezie i pierderea reflexelor; - 66 - asupra sistemului nervos vegetativ: efectele difer n funie de anestezicul folosit :unelestimuleazsauinhibsistemuladrenergic.Refelexelevagalepotficrescutela nceputul anesteziei; asupraaparatuluicardiovascular:scadcontractilitateamiocarduluinexpunerile isolatepeinim;uneleanestezicepotproducesensibilizareamiocarduluilaaciunea catecolamineloriasimpatomimeticelorputndapreastfeltulburrideritmiextrasistole ventriculare;n faza de anestezie profund TA este sczut ca urmare a deprimrii centrilor vasomotori; asupraaparatuluirespirator:majoritateaaueffectdedeprimarearespiraiei excepiefcndProtoxiduldeAzotiKetaminacarestimuleazrespiraia;ndozemari provoac apnea toxic; asupraficatuluiirinichiului:funciilereanalihepaticsuntdeprimate;fluxul sanguine n zon este diminuat; unele sunt nefrotoxice i hepatotoxice. asupra metabolismului: reducerea acestuia cu tendina de hipotermie; asupramusculaturiistriate:serelaxeazprogresivodatcuavansarea anesteziei netede: se relaxeaz; persistena postoperatorie al acestui efect putnd produce staz gastric i meteorism; asupravomei:sepoatedeclanafienprimaparteaanestezieifielatrezireadin aceasta; asupra ochilor: acetia pot prezenta micri automate n prima parte a anesteziei generaledupcarermnfici;pupileleimodificdimensiunilenfunciedefzele anesteziei i de medicaia adjuvant. - clasificare: dup modul de administrare - anestezice inhalatorii: - volatile - lichide administrate sub form de vapori - gazoase - anestezice intravenoase: - barbiturice - cu aciune de foarte scurt durat -altestructurica:benzodiazepine,opioide,etc. producanesteziesuperficial,ngeneralrapidifrfenomeneneplcute.Sefolosesc pentruinducereaanestezieisaupentrurealizareauneideprimribazaleaSNC.Se completeaz prin anestezice neuroleptice, curarizante sau anestezice generale inhalatorii. - 67 - Anestezicelegeneraleinhalatoriisuntlichidefoartevolatilesaugazecarese administreazpecalerespiratorie.nsliledeoperaiisuntvaporizatoarespecialecare realizeaz o concentraie dorit de vapori anestezici n amestec cu oxigen sau protoxidul de azot.Auostructurchimicfoartevariat,celemaifolositesunthidrocarburihalogenate, esteri halogenai si protoxidul de azot. Ele sunt bine solubile in grsimi. a. Anestezicevolatile Halotan (fluotan)(narcotan) - este o hidrocarbura halogenata cu fluor - este un lichid volatil, neinflamabil -areostabilitatemicasitrebuieconservatinsticlecoloratebinenchisecuadaosde timol. - este un anestezic inflamator cu potenta medie si toxicitate relativ mica -inhalatinconcentraie2%inducesomnanestezicsuperficialrelativrepede,fara fenomene neplcute, - analgezia este redusa, relaxarea musculara incompleta - se asociaz fie cu protoxidul de azot, fie cu opiacee(=potentiaza aciunea analgezica) si curarizante ce dau relaxare musculara. -!!!deprimarespiraia,efectuldedeprimareprogresndodatacucreterea concentraiei. -dozeleanestezicescadpresiuneaarteriala,provoacbradicardie,micoreazfora contractila a miocardului. Pot aprea aritmii uneori grave. -revenireadinanestezieesterelativrapidadarfunciilemintaleramandeprimate cteva ore. -trezireadinanestezieesteuneorineplcuta,poateprezentavrsturi,cefaleesi frisoane. - poate provoca uneori icter si nevroza hepatica, moarte prin insuficienta hepatica.-afectareaficatuluiestefavorizatadehipoxie(=lipsiredeoxigen)siadministrare repetata. Metoxifluran(pentran) - este un eter halogenat, anestezic foarte activ - 68 - - inducia este de lunga durata- analgezia este de buna calitate dar pentru relaxarea musculaturii sunt necesare doze relativ mari. - se recomanda asocierea curarizantelor - deprimarea respiratorie este mai puternica dect pentru halotan. -revenireadinanesteziesefacelentpentrucafiindliposolubilfoartetareanestezicul se acumuleaz in esutul adipos. - analgezia se menine cteva ore. -anesteziculestenefrotoxic.Nefrotoxicitateaestefavorizatadeobezitate,devrsta naintata. Enfluran- este halogenat neinflamabil- are un efect asemntor cu halotanul producnd in plus blocare neuromusculara. - revenirea din anestezie este rapida -poateproducedeprimarearespiratoriesicretereasecreiilortraheo-bronsice, deprimare cardio-vasculara proporional cu doza administrata. - efecte nedorite: excitaie motorie, convulsii - nu este hepatotoxic Isofluran (foran) - da o relaxare musculara mai buna dect enfluranul - nu deprima miocardul provoac in schimb vasodilataie cu scderea tensiunii arteriale - nu este hepato si nefrotoxic - are o inducie si o revenire rapida Eterul dietilic- se prezint ca un lichid cu miros ptrunztor, iritant - are o potenta mica - are o inducie si revenire din anestezie lenta si neplcuta - iritant, provoac greuri si vrsturi - nu se mai folosete - 69 - b.Anestezicele gazoaseProtoxidul de azot- este un gaz anestezic neinflamabil, cu potenta mica, cu efect rapid - produce analgezie rapida si marcata - inducia si revenirea din anestezie sunt foarte rapide. - relaxarea muchilor striai este medie - la nevoie se asociaz curarizante - deprimarea respiratorie este slaba- nu irita mucoasa traheo-bronsice-areaciunedeprimantamiocardicadirecta,darproduceostimularesimpatica tranzitorie care marcheaz tendina de hipotensiune. Ciclopropanul -esteungazanestezic,puintoxicrareorifolositpentrucapoategeneraaritmiisi suprasolicitareainimii.Dafrecventcomasigreaa,producehipotensiunearteriala,este explozibil. Anestezicegeneraleintravenoaseproducanesteziesuperficiala,cuinducie rapid,farfenomeneneplcute.Sefolosescpentruinducereaanestezieisaupentru realizareauneideprimriSNC,caresecompleteazprinanalgezice,neuroleptice, curarizante sau anetezice generale inhalatorii, n analgezia echilibrata a. BarbituriceBarbituricelei.v.inducrepede,ninterval10-30sec.ostaredesomn,relaxarea musculaturii este slaba i trectoare, trezirea este rapid fr fenomene secundare. Barbituricele traverseaz placenta cu consecine deprimante respiratorii la ft. Din punct de vedere farmacocinetic se fixeaz repede i n proporie mare de proteinele plasmatice.Moleculele rmaseliberedifuzeazrepedenesuturi binevascularizate(creier, ficat, inima). Creierul fiind bine vascularizati bogatn lipide capteazn primele 30-40 sec peste10%dincantitateainjectat,ceeaceexplicdeprimareacentralrapid. Redistribuireaulterioaradelacreierlamuchiiesutadiposexplicdispariiaefectelor anestezice. - 70 - Suntepuratenprincipalprinmetabolizarehepaticiarproduiirezultaisunteliminai renal. Barbituricele i.v. pot fi folosite ca anestezic unic pt. interveniile minore de scurt durat caipentrucontrolulunorstriconvulsive.Maifrecventsefolosescpentruinducerea anesteziei care se continu de regul cu un anestezic general inhalator. -reaciiadverse: barbituricele intravenoase prezint risc de deprimare respiratoriei circulatorie; sunt contraindicate n alergii la barbiturice, afeciuni cardiovasculare severe, hta, oc, insuficien hepatic i renal. -reprezentani: Tiopentalsodic(pentotal)esteuntiobarbituriclargfolositpentruanesteziai.v. Determin pierderea contientei n 10-20sec cu efect max. la 40sec i trezirea dup ~ 20min. Brevital(metohexitalsodic)esteunanesteziccupotenmaimaredecttiopental dar aciune mai scurt. Evipan (hexobarbital sodic) cu poten mic. b. Benzodiazepine DiazepamuliMiadzolamuldeterminodeprimarecentrallentideintensitatemai mic dect barbituricele administrate i.v. Au i efecte miorelaxante. Mecanismdeaciune:faciliteaztransmitereaGABA-erigcedetermincreterea influxului de Cl- , hiperpolarizarei inhibiie. nasocierecuacesteasemaidFlumazemilobenzodiazepinantagonist,ce acioneazantagonistpereceptoriiGABA,realizndcompensareadeprimriirespiratorii produse de benzodiazepinele agoniste c.Opioidele Ketamina(ketalar)determinn~30secdelainjectareai.v.in3-4mindela injectarea i.m. pierderea contientei cu analgezie marcat. - trezirea se face n 5-15min de la injectare i.v. - analgezia se menine 40min, iar bolnavul rmne amnezic pn la 2h - la trezire pot aprea grea, vom, tulburri psihice. - ketamina este repede metabolizata n ficat i se elimin urinar. - 71 - -esteindicatcaanestezicunicpentruinterveniidescurtduratcarenunecesit relaxare muscular. -poatefiutilprininducereaanestezieinainteaadministrriialtoranestezicesau pentru suplimentarea unor anestezice cu poten mic (protoxidul de azot). - se folosete special la bolnavii cu risc mare care prezint deprimarea funciilor vitale. -reaciiadverse:poatecretepresiuneaintracranianiocular(nuse administreaz n intervenii pe SNC sau ochi); la trezire pot apare : grea ,vom, tulburri psihice (delir, halucinaii, convulsii). Asociereadroperidol-fentamilsenumeteiinovarcaresumeazproprietile neuroleptice ale droperidolului.- aceasta asociaie provoac o stare de linite, de indiferen i aciune motorie redus nsoita de analgezie marcat. Dup 3-4 min bolnavul poate adormi. - administrarea acestui preparat trebuie fcuta cu grij i n doze mici la persoanelen vrsta i debilitate. -estenecesarprudenarenalsauhepaticconsiderndimportanaacestororgane pentru epurarea medicamentelor. 2.Anestezicele locale Anestezicelelocaleprinaciunealocalasupraformaiunilornervoase,determin pierdereareversibilasenzaieidureroase,delimitat,corespunztorloculuiaplicrii, consecutiv impiedicrii temporale a procesului de excitaie-conducere.Permitinterveniichirurgicalemici,descurtduratimanevreendoscopice.Utile pentrucalmareaunordurerilocalizate,caipentrublocadanervoasnuneleafeciuni medicale.Nuinflueneazstareadecontien,nicifunciilevitale.Acioneaznprincipal asupraelementelornervoase:neuroniifibrenervoase.Pierdereasensibilitiilocaleeste rezultatul interferarii procesului de exctaie-conducere, ca urmare a diminurii permeabilitii membranelor neuronale sau nervoase la ionii de sodiu cu stabilizarea membranei, urmat de cretereapraguluideexcitabilitate,impiedicareadepolarizriirespectivapotenialuluide aciune propagat i, n final, blocarea impulsului nervos. - 72 - Mecanismulmolecularalacestorefecteestecorelatcustructurachimicgenerala anestezicelorlocale.Eleconinnstructurunrestaromaticiogrupareamino,separate printr-o caten de legatur; restul aromatic le confer lipofilia i le determin capacitatea de legare de proteine, deci potena i durata efectului anestezic, iar restul aminic este hidrofil. Dupnaturacateneidelegaturacelordouresturi,anestezicelelocalepotfiamide sauesteri.Duploculdeadministrare,anestezialocalpoatefi:desuprafa(decontact), prin infiltraie, de conducere (regional). Anestezicelelocaleseabsorbproporionalcuconcentraiasoluiilorfolositeicu vascularizaialocal.Sedistribuienesuturilebogatvascularizate(creier,plamni,ficat, miocard,rinichi),deundesuntredistribuitespreesutuladiposimuscular.Strbatuor bariera hematoencefalic i placenta. Sunt, n general, metabolizate hepatic, o mic parte se elimin nemodificat prin rinichi.n doze obinuite, nu produc efecte sistemice semnificative, fenomenele toxice apar la dozemari,naplicarelocalsaudupadministrareparenteral.Fenomeneletoxicesunt: senzaie de frig, amoreal perioral i a limbii, presiune frontal,iniial stimuleazSNC, cu nelinite,excitaiepsihomotorie,tremor,confuzie,delir,convulsii,apoildeprim,cu somnolen, incoordonare motorie, pierderea contienei, com cu deprimare respiratorie. n doze mari, deprim miocardul, scad debitul circulator i dilat arteriolele cuhta consecutiv. Unele (lidocaina) au proprieti antiaritmice. Compuii cu structur esteric pot s determine relativfrecventreaciialergice(prurit,erupiiurticariene,dispnee,crizeastmatice,chiaroc anafilactic). Anestezicele amidice pot determina hipertermie malign.Anestezicele localefolosite n prezent sunt produi de sintez, clasificai dupa poten n:compuicupotenmareiaciuneprelungit-bupivacaina,tetracaina-,cupoteni duratdeaciunemedie-lidocaina,mepivacaina,potenmiciduratscurt-procaina, clorprocaina. - mecanisme de aciune: anestezicele locale acioneaz la nivelul membranei celulei nervoase, blocnd calea ionilor de Na+ de a ptrunde n celul, formndu-se o depolarizare (schimbareapotenialuluideaciune).Rezultatulfiindscdereasensibilitiilatemperatur, durere,transmitereamaideparteaimpulsuluifiindslbitsaublocatcomplet.Toate anestezicele locale au un caracter uor bazic (pH > 7). -caracteristicile unui anestezic local corespunzator: - puternic i eficient n concentraii mici - 73 - - penetrabilitate bun - instalare rapid a aciunii - durata lung de aciune - toxicitate sistemica redus - neiritant, s nu determine leziuni nervoase - reversibil - uor de sterilizat -indicaii: pentru obinerea anesteziei locale: - de suprafa sau de contact se aplic direct pe tegumente sau pe mucoase. - de infiltraie const n injectarea anestezicului n piele sau esuturi, strat cu strat -deconduceresauregionalinjectareaanesteziculuinapropiereaunei formaiuni nervoase:nerv periferic (anestezie troncular) sau plex nervos (anestezie plexal) . Se realizeaz astfel un bloc nervos. -rahianesteziainjectareaanesteziculuinspaiulsubarahnoidiannregiunea lombar.Suntafectaterdcinileposterioarealenervilordinaceastzonistraturi superficiale din mduv. Permite intervenii chirurgicale uoare( pe abdomenul inferior ). -anesteziaepiduralinjectareaanesteziculuinspaiulepidural.Poatedifuza subarahnoidian , sau paravertebral. - contraindicaii:-la pacienii alergici -dacseasociazcuunvasoconstrictorsecontraindiclapacieniicu afeciuni cardiace sau cu fenomene de ischemie -n teritorii cu circulaie de tip terminal -la epilepticii cu insuficein cardiac, hepatic sau renal -laceicuhipertermiemalign(contracturemuscularcretetemperature corpului) a.Anestezice locale cu structut amidic Anesteticeleamidiceaupotenmaresaumijlocieiduratadeaciunelungsau medie, riscul de reacii secundare alergice este relativ mic. Lidocaina(xilina)esteosubstanamidic,solubillapH-ulfiziologiccare realizeazanestezielocalrapid,deduratmedie.Sepoatefolosintoatetipurilede - 74 - anestezie local. Asocierea cu adrenalina i prelungete efectul. Administrat parenteral, are proprieti antiaritmice.-reaciiadverse:somnolen,ameeli,ndozemari,toateefectelesecundare descrise anterior.-Contraindicaii:laalergici,ncazdeinsuficiencardiacsautulburride conducere atrioventricular. Mepivacainai Bupivacaina - anestezice locale de tip amid - au actiune anestezic mai lent, dar persistent; - utilizri terapeutice: infiltraii locale, anestezie de conducere, rahianestezie b. Anestezice locale cu structur esteric Anesteticeleestericeaupotenredusiaciunengeneralscurtdarcurisc aalergic mai mare. Procaina (novocaina) anestezia local se instaleaz lent, se poate folosi n orice tipdeanestezielocal,adrenalinaiprelungeteefectul.Areefectesistemicemultiple: analgezie,paraliziaganaglionilorvegetativiiblocadacolinergicperiferic,favorizarea efectelor de tip simpatic, deprimarea miocardului i proprieti antiaritmice, scderea presiunii arteriale.Poatecalmadurerilepostoperatoriisauarsurile(iv),deasemenea,poatefi administratpeaceeaicalendiferitealtestridureroase:cefalee,migren,dureri canceroase,saupentrucombatereaunortulburricirculatorii.Administratintramuscular, poate avea efecte favorabile la persoanele vrstnice Benzocaina(anestezina)estemaipotentdectprocainaiesteutilizatn dermatologie. Cocainadeterminanesteziensoitdevasoconstricie.Seutilizeazlocaln ORL i stomatologie. Nu se injecteaz pentru c produce vasoconstricie local cu ischemie marcatiaretoxicitatesistemicmare.Facepartedingrupastupefiantelor.Poates determineintoxicaieacuta(nelinite,confuziemintal,delir,tahipnee,HTA,tahicardie, hipertermie, convulsii, urmate de deprimarea SNC, cu colaps i stop respirator; fenomenele setrateazcudiazepamsaubarbituriceintravenos,oxigen)iintoxicaiecronic, cocainomania(dependenapsihicesteputernic,toleranaidependenafizicsuntmai slabe;fenomenelesuntasemanatoareabuzuluideamfetamine).Cocainase - 75 - autoadministreazdeobiceiprinprizarenazal,apartulburripsihice,midriaz,leziunide septnazal,datoratevasoconstricieiexcesive.Sindromuldeabstinenestemoderat (oboseal,depresie,hiperfagie).Tratamentulconstnntrerupereabruscaadministrrii subsupravegheremedical,darrecuperareaestetranzitorie,datoritdependenipsihice puternice. 2. Hipnoticele Hipnoticele sau somniferele sunt substane deprimante ale SNC, care induc, produc sau prelungesc somnul. Sunt descrise i aciuni la nivelul creierului limbic. Apar modificari la nivelul mecanismelor de transmisie sinaptic dependente de NA, dopamin, serotonin i GABA. Dozeleterapeuticemiciauaciunesedativ,provocnddiminuareaactivitiimotorii spontaneiaideaiei,micorndreactivitatealastimuliiexterniifavorizndapariia somnului,daccondiiiledemediupermitaceasta.Dozelemariprovoacsomnulnorice condiii i i cresc profunzimea. Efectul hipnotic se manifest prin scderea latenei somnului, prelungireatimpuluitotaldesomn,scdereatimpuluidevegheianumruluidetreziripe noapte.Dup durata somnului, hipnoticele pot s fie cu durat scurt , medie sau lung de aciune. Majoritateahipnoticelorauproprietatianticonvulsivanteipoteneazaciunea deprimant a altor deprimante SNC. Alte efecte: starea de oboseal, ameeli, care apar mai ales dup dozele mari de hipnotice cu durat lung de aciune. Launelepersoane,potsdeterminefenomenedeexcitaie,euforieiexcitabilitate. Folosireandelungat,poateduceladependenasemanatoareceleiprodusedealcool. Sindromul de abstinen survine la mai puin de 24 de ore dup ntreruperea administrrii n cazulhipnoticelorcuduratscurtdeaciuneilactevazilencazulcelorcuduratde aciune prelungit. Intensitatea lui este variabil, fiind mai grav pentru hipnoticele cu aciune de scurt durat. Simptomele: anxietate, senzaie de slabiciune, tremor, convulsii, fenomene psihotice, ceea ce impune reluarea tratamentului i apoi ntreruperea lui treptat.- 76 - Intoxicaiaacutsemanifestcaanesteziegeneralprofund,cucaracterdecom. Tratamentulconstnfavorizareaeliminriitoxicului,susinereafunciilorvitaleievitarea complicatiilor infecioase. n funcie de structura chimic, hipnoticele pot fi: barbiturice i nebarbiturice. 1. Hipnoticele barbiturice (HB) HBsuntderivaiaiaciduluibarbituric.Dacconinsulfnmoleculalor,senumesc tiobarbiturice,dacconinoxigen,senumescoxibarbiturice.Modificrilestructuralecare crescliposolubilitatea,crescintensitateaefectuluihypnoticscurteazinduciaidurata aciunii i grbesc metabolizarea. n funcie de doz, HB au aciune hipnotic, sedativ sau anestezic general. DeprimareaSNCarecaracternespecificisemanifestlanivelulscoareicerebrale, sistemuluilimbic,hipotalamusului,talamusului.HBfaciliteazaiprelungescefectele inhibitoarecentralealeGABA,fixindu-sepereceptoripentruGABAiinducndmodificri conformaionalecareproduchiperpolarizareiinhibiieconsecutiv.Dozelemariactiveaz direct canalele pentru clor. .Auefectanticonvulsivant.Nuauaciuneanalgezic,dozeleterapeuticepotchiar crete reacia la stimulii dureroi.HB circul parial legai de proteinele plasmatice.Sunt relativ rapid distribuite n creier, apoiredistribuitenalteesuturiiepuratepredominantprinmetabolizarehepaticsau renal.Trecuornsngelefetal,suntsecretatenproporiemicnlaptelematern.Au aciuneinductoareasupraenzimelormicrozomialeiaaltorenzimehepatice(creterea maseireticululuiendoplasmaticnetednhepatociteiaconinutuluinenzime,proteinei fosfolipideaacestuia,cretevitezametabolizriihepaticeansuiproduilorbarbiturici-autoinducieenzimatic-,aunorcompuifiziologiciiaunormedicamenteadministrate concomitent). HB sunt indicate ca hipnotice (n insomnii, premedicaien anesteziologie), sedativen strideanxietate,agitaiesaucamedicaieadjuvantanafeciunilencareseurmrete sedarea: HTA, tulburri digestive, tireotoxicoza, hiperexcitabilitate, sindrom nevrotic,(situaii ncaresunt,ns,depreferattranchilizantele),anticonvulsivante(nepilepsie,altestri convulsive: intoxicaii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie).- 77 - Reaciileadversesuntsomnolena,diminuareaperformanelor,caresepotmenine ctevaoredelatrezire,nelinite,iritabilitate,stareconfuzional,dereglareamodelului fiziologicdesomn,cuinmsomnie,somncucomaruri,tulburripsihiceideafect,reacii alergice, leziuni hepatice, toleran, intoxicaie cronic, dependen fizic i psihic, sindrom deabstinenlantrerupereatratamentului.Intoxicaiaacutaparelapersoanelecare folosescdozefoartemarinscopsuicidarsauprinsupradozareterapeutic,semanifest prinstareprecomatoas,apoisomnanestezicsuperficial,careevolueazctrecom,cu deprimarea respireiei i circulaiei. Tratamentul const n eliminarea toxicului, dac ingestia a avut loc de curnd, susinerea funciilor vitale, antibioterapie.Contraindicaiilesuntalergiciilacompuiibarbiturici,insuficienahepaticirenal grav, porfirie, asociere cu alte deprimante centrale. Reprezentani: Fenobarbital, Amobarbital, Ciclobarbital, Secobarbital, Barbital. Dg: Hiposomie Rp: Fenobarbital compr 100 mg Compr nr X (zece) Ds: int un compr o dat pe zi cu 30-60 min nainte de somn Dg: Insomnie de adormire Rp: Ciclobarbital compr 200 mg Compr nr X (zece) Ds: int un compr o dat pe zi cu 30-60 min nainte de somn b.Hipnotice nebarbituricice (HN) Hipnoticelenebarbituriticesuntcompuicustructurichimicediferite:benzodiazepine, piperidindione, chinazolone, ureide, alcooli, aldehide, esteri, compui cu proprieti hipnotice asemntoare celor ale barbituricelor. Nitrazepam,Flurazepam,Flunitrazepambenzodiazepine,nruditecu tranchilizantele din aceeai clas. Au aciune sedativ i hipnotic rapid, de durat medie. Sunt astazi preferate pentru c induc un somn asemntor somnului fiziologic, nu determin inducieenzimaticsemnificativ,autoxicitateredus,determinrelativrardependen. Determina i fenomene de relaxare muscular. - 78 - Dg: Hiposomie Rp: Nitrozepam compr 100 mg Compr nr XX (duzeci) Ds: int 2 compr o dat pe zi seara nainte de somn Zolpidem(stilnox)grabeteinstalarea,cretedurataiamelioreazcalitatea somnului.Nuareefecttranchilizant,anticonvulsivant,miorelaxant.Areunmecanismde aciune asemntor benzodiazepinelor, pe receptorii pentru GABA. Are tolerabilitate bun i risc de dependen mic. Zopiclona (imovane) proprieti asemntoare benzodiazepinelor, cu efect hipnotic, sedativ, tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant, nu produce inductie enzimatic. Glutemidina,Metaqualona,Bromiyoval,Cloralhidrat,Paraldehidasuntutilizate maialescaisedative,darndozemaimaripotaveaiefecthipnotic.Uneleauefect anticonvulsivant i miorelaxant. 3. Tranchilizantele Tranchilizantele sunt medicamente care reduce starea de anxietate, produc reducerea tensiunii psihice i diminu reaciile afective i vegetative care nsoesc starea de fric. Tranchilizanteleauoaciunecalmant,antiagresiv,anxioliticiunoarecareefect tonic-antidepresiv.nplus,majoritateatranchilizantelorauioaciunederelaxarea musculaturiivoluntare.Diazepamulpoatefiutilizat,nafardeacesteindicaii,ila tratamentul imediat al crizelor epileptice. Apoi, tranchilizantele au un efect de distanare fa dedurereideinducereasomnului,frasuprimansfazeledevisaacumofac barbituricele.Tranchilizanteleaudevenit-dupalcool-drogulnaiuniinr.2,probabil,pentruc "ajut" la depirea situaiilor de stres neplcute de la locul de munc sau din mediul familial, pentru c amelioreaz senzaiile de fric, nelinitea i frustrarea i permit relaxarea fizic i psihic.Mediulnconjurtorestevzutcaprinnite"ochelariroz",sunt"diluate" - 79 - contradiciile,conflictelechinuitoaredintrecutipierdsemnificaia,totuldevinemultmai plcut i prietenos, iar viaa este mai uor de trit. 1. Benzodiazepine anxiolitice Tranchilizanteledincategoriabenzodiazepinelornusedeosebescntreelen modesenial,nceeacepriveteaciunealor.Industriafarmaceuticofermereuproduse noi. -mecanismdeaciune:albenzodiazepinelornuafostncapedeplinelucidat.Se parecelefaciliteazaciuneaGABA,careesteprincipalulneuromediatorinhibitorce moduleazactivitateaneuronuluiint,nsensuldiminuriiactivitiineuronale.Catoi neuromediatorii,GABAacioneazfixndu-sepereceptoriispecificiaflailanivelul membranei neuronale. Receptorul GABA este un complex macromolecular ce are un loc de recunoatere ce fixeaz GABA i care este cuplat la un canal ce las s treac selectiv ionii declor,motivpentrucareafostdenumit"canaluldeclor".CandGABAsefixeazape receptori,canalulsedeschide,rezultndomodificareastriielectriceaneuronului,care devinemaipuinsensibillastimuli.ComplexulGABAposediunlocnumitreceptor secundarcarerecunoatebenzodiazepinele.Fixareabenzodiazepinelordeacestreceptor secundarantreneazomodificareaconformaieicomplexuluicaredevinemaisensibilla aciuneaGABA,facilitndipotenndaciuneaacestuiaasupraneuronilor(modulare allosteric). Studii de electrofiziologie au artat c benzodiazepinele acioneaz n special pe sistemul reticular activator, sistemul limbic, fasciculul median anterospinal i pe hipotalamus. - efecte farmacodinamice: - scderea anxietii - reducerea agresivitii - sedare i inducia somnului - efecte anticonvulsivante - miorelaxant - nu influeneaz respiraia i circulaia n dozele normale darndozeletoxicedeprimcentrulrespirator,scadecontractilitateamiocarduluiitonusul vascular. -indicaii:stridetensiune,neliniteiagitaie,labilitateemoional,tulburri neurovegetativefuncionale,insomnie,nevrozeanxioase,strireactive,bolipsihosomatice: - 80 - tulburridecomportamentlapacieniicronicipsihopatizai,sindromacutdeabstinenla alcoolici,tulburridecomportamentlaepileptici;statusepilepticusiacceseconvulsive severerecurente;stridecontracturamusculaturiistriatedenaturreflex(inflamaii locale,traumatisme)saudecauzneurologic;premedicaienanestezieiintervenii chirurgicale i linitire postoperatorie, iminen de avort, iminen de natere prematur sau dirijarea travaliului n hipertonie uterin.-farmacocinetic: - absorbia depinde de calea de administrarare - dup administrare se distribuie n creier iar redistribuirea n alte esuturi duce la scderea efectelor - strbat placenta - metabolizarea heaptic duce la formarea de metabolii active -seexcretprinurin,bil,uneleintrndncircuitul enterohepatic. -reaciiadverse:frecventapareoboseal,somnolen,ameeal,ataxie,cefalee, stare confuziv, depresie, disartrie, tremor, tulburri de vedere, diplopie, hta, grea, greutate nmiciune,tulburridelibido;foarterarleucopenie,icter;ocazionalhiperexcitabilitate.La bolnaviicumicruepilepticpoateproducecrizedemarerusauinstalareaunuistatus epilepticus tonic. Administrarea n doze mari, timp ndelungat poate dezvolta dependenta de tipalcool-barbiturice.Injeciaintravenoas(maialeslabatrni,cndstareageneraleste alterat sau cnd se asociaz alte deprimante centrale) poate produce apnee i/sau sincopa cardiac(suntrecomandatedozelemici,injectarelentifoarteprudent,condiiide asisten a respiraiei); local sunt posibile fenomene de iritaie i tromboz. -consecinepetermenlung:deoarecebenzodiazepineleacioneazdoar simptomaticinurezolvcauzaproblemelor,acesteanuserezolv,conflictelenusepot soluiona, iar frica - cu rol de semnal de alarm - nu mai este perceput ca atare. Se ajunge laaa-numitulefectrebound(derecdere),manifestatprininsomnienprimeleoreale dimineii,cretereangreutate,pierderealibidoului,staregeneraldeslbiciune, buimceal, dezinteres i mahmureal.Abstinenadelabenzodiazepineesteextremdedificiliserealizeazprintr-o reducere lent a medicamentului pn la eliminare total dac nu apar fenomenele de sevraj precum:anxietate,insomnie,tulburricirculatoriiitulburrigastro-intestinale,crize convulsive.- 81 - -contraindicaii:miasteniagrav,insuficienapulmonaracut,deprimare respiratorie,alergiebenzodiazepine,gravideifemeicarealpteaz,seadministreazcu prudennglaucom,insuficienapulmonarcronic,bolihepaticeirenalecronice,uneori fiind necesar reducerea dozelor. Se va evita folosirea ambulatorie n profesii care necesit concentrarea intens i prelungit a funciilor psihice. - reprezentani: Diazepam sau Valium este o benzodiazepin cu efect de lung durat. - se folosete ca tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant si antispastic uterin. Dg: Nevroz Rp: Diazepam compr 2 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int. cte un comp de 3 ori pe zi la 8 ore Oxazepam are efect tranchilizant, miorelaxant i anticonvulsivant benzodiazepinic, cu efect rapid i de relativ scurt durat. - este indicat n stri de anxietate, tensiune, agitaie, iritabilitate, insomnie de natur nevrotic, psihovegetativ, psihosomatic, asociate depresiei, la btrni, n cadrul sindromului de abstinen al alcoolicilor; este de ales la btrnii hepatici (bine suportat). Dg: Nevroz Rp: Oxazepam compr 10 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int. cte un comp de 2 sau 3 ori pe ziClorazepatdipotasic(tranxene)esteunanxioliticdingrupabenzodiazepinelor recomandat n anumite stri de anxietate. Dg: Nevroz Rp: traxane caps 5 mg caps nr. XXX (treizeci) Ds: int. cte o caps de 2 ori pe zi la 12 ore Xanaxindicatnstrianxioasemanifestate prinanxietatea,stridetensiune,agitaie, insomnie,iritabilitatei/sauhiperactivitatevegetativ,determinndovarietatedesimptome de tip somatic. - 82 - 2. Tranchilizante cu alte structuri Hidroxizin este tranchilizant cu spectrularg i aciune rapid, miorelaxant, antiemetic, antihistaminic, slab anticolinergic. - n general este bine suportat, chiar la folosirea ndelungat,- poate provoca rareori somnolen.- supradozarea poate avea drept efect tremor, uscciunea gurii, convulsii. Meprobamat este un tranchilizant i miorelaxant cu efect de durat medie (6 ore);- are aciune moderat de inducie enzimatic.- poate favoriza apariia somnului (prin efectul tranchilizant). 4. Sedativele Sedativele sunt medicamente care deprim specific SNC diminund activitatea psihic i motorie. Ele produc linitirea pacientului, reducerea reaciilor psihovegetative i reducerea performanelorpsihomotorii.ndozemarideprimareaSNCestefoarteintensproducnd somn i apoi com. Sunt indicate n stri de hiperexcitabilitate, agitaie i nevroze. Scopolamina este indicat n: agitaii maniacale, agitaii psihomotorii, delirium tremens, melancolie anxioas, pregatirea preoperatorie.- este indicat ca analgezic n fracturi, entorse, luxaii, arsuri i n obstetric. Sulfatul de magneziu este un dedativ de scurt durat. Benzodiazepine i barbiturice n doze mici. Extracte vegetale de valerian, pducel, tei, etc.. 5.Neurolepticele Neurolepticele pot influena funciile cognitive: percepiile, senzaiile, gndirea. Dac se administreazn doze suficient de mari, produc semne i simptome ce constituie un sindrom neuroleptic caracterizat prin: - 83 - 1. Sedare 2. Efect antipsihotic 3. Sindrom extrapiramidal4. Sindrom vegetativolitic i endocrin. 1).Sedarea-reprezintdiminuareaglobalaactivitiipsihomotoriisubtoate aspectele:scadeactivitateamotorie,psihointelectual,cretelatenacucarerspundela stimuli (n special la cei intelectuali). Difer de sedarea produs de sedative i hipnotice. Este mai degrab o stare de indiferen activ. Pacientul rspunde mai lent la stimuli pentru c nu prezint interes pentru stimulii respectivi, nu pentru c ntrzie elaborarea rspunsului. Peanimaleledelaborators-ademonstratdiminuareapnlaabolirea comportamentelornvate,nfunciedecomplexitateaacestora:cuctacestesuntmai complexe,cuattsuntmaiuorinfluenate.Oricts-armridoza,profunzimesedriinu crete foarte mult. Coma apare la doze foarte mari. Neurolepticele produc scderea agresivitii; efectul antiagresiv este utilizat n psihiatrie pentru calmarea bolnavilor furioi i agresivi. 2).Efectulantipsihotic.Neurolepticelenlturmanifestripsihopatologiceceaparn psihoze, indiferent de psihoza respectiv. Bolile psihice sunt: - psihoze- nevroze- psihopatiiManifestri psihopatologice ce pot fi tratate: a. iluzii patologice b. halucinaii i idei delirante c. catatonia d. autismul a.Iluziilepatologicesuntpercepiianormale(deformate)alerealitii.Acesteasunt considerate de bolnav ca fiind reale, dei contrazic realitatea obiectiv.b. Halucinaiile sunt percepii fr obiect(vizuale, auditive, tactile, etc.). Ideile delirante suntcaracterizateprincontrazicereaflagrantarealitiiobiective(ideidegrandoare,de persecuie,deurmrire).Uneleideisuntuneoriargumentate foartelogic(delirsistematizat) ajungndu-se la convingerea unor persoane sntoase delir deux. Acest de tip de delir - 84 - poateaparentresoi:partenerulconvinsnuesteinfluenatdetratamentulcuneuroleptice, deoarece medicamentele acioneaz numai asupra ideilor patologice. Pacientultrieten2lumi(cearealiceaproprie)aflatencontradicie.Trecerea frecventdelaunalaaltaestestresant,necesitndefortdeadaptare.Dupuntimp, pacientul renun la una din cele dou lumi (de cea real de obicei) izolndu-se de societate autism. n urma tratamentului cu neuroleptice, pacientul se poate reinsera n societate. Delirulhalucinantnesistematizat-delircuargumentareamaipuinlogicaideilor schizofrenie. Delirul sistematizat halucinator parafrenie. Delirul sistematizat nehalucinator paranoia. c.Catatonia-staredeimobilitate,ceaparenschizofrenie.Dacpacientuluiise imprim oanume poziie,acestai-o menineaparent fr efort:perna psihic-pacientul se aeaz n clinostatism i i se ridic capul, iar acesta rmne n aceast poziie ca i cum ar avea o pern sub cap. 3). Sindromul piramidal (sindromul hiperton-hiperkinetic). Neurolepticele produc o stare asemntoare bolii Parkinson: rigiditate muscularcu lipsa supleei micrilor i tremurturi caracteristicealemembrelor.Uneori(maialeslaadolesceni),sindromulpiramidal,se manifest la nivelul capului i gtului prin grimase, extensia capului, ochi deviai n sus; acest grupdemanifestrisenumetecrizdeplafonare.Aceste manifestriapardelanceputul tratamentului,iarintensitatealorestedirectproporionalcudoza;disparlaoprirea tratamentului. 4). Sindromul vegetativolitic i endocrin este caracterizat prin: - deprimarea centrului termoreglator cu transformarea organismului din homeoterm n poikiloterm.Acestfaptestefolositnterapie,realizndu-sehipotermiacontrolat:scderea intensitiiproceselorbiologice,creterearezisteneilahipoxie.Sepoateutilizan transplantul de cord, sau pentru scderea febrei n cazuri de excepie. - efect antivomitiv la doze mult mai mici dect cele pentru producerea celorlalte efecte. Se utilizeaz n tratamentul vrsturilor. - cretere apetitul, fiind asociat cu creterea n greutate. -hipotensiuneortostatic-sepotntmplaaccidentelatrecereadinclino-n ortostatism pacientul este sftuit s se ridice lent. - 85 - - crete secreia de prolactin, cu consecine diferite: la brbat produce impoten cu scderea libidoului. la femeie produce amenoree, galactoree, creterea libidoului. -mecanismuldeaciune:neurolepticeleblocheazreceptoriidopaminergici. Intensitatea efectului este direct proporional cu intensitatea blocrii receptorilor.nSNCexistzonebogatenreceptoridopaminergici,asupracroraneurolepticele acioneaz: 1.Sistemullimbic-efectulantipsihoticsedatoreazblocriireceptorilordelaacest nivel. 2. Sistemul nigrostriat - este responsabil de sindromul extrapiramidal. 3. Hipotalamusul - este responsabil de sindromul vegetativo-litic i endocrin 4. Nucleul motor al vagului - determin creterea apetitului 5. Fibrele intertalamice - nu se cunosc efectele produse. n cazul sistemului nigrostriat, exist o situaie mai special: la acest nivel, dopamina se aflnechilibrucuacetilcolinablocareareceptorilordopaminergicidetermincreterea ponderii relative a acetilcolinei, determinnd efecte extrapiramidale (boala Parkinson). Aceste efectepotfi,deci,contracarateprinblocareareceptorilorcolinergici.Deci,ntratamentului bolii Parkinson, se fac asocieri cu blocante colinergice centrale: Trihexifenidilul (Romparkin). -efecte:-efecteantipsihotice-caonstaunlinitire,calmareproducndunuiefect ataractic(atatraxiaesteoneutralitatepsihic);reducedelirul,halucinaiile,strilede confuzie,autismul;potinfluenasemnificativfunciileintelectuale;nuproduc farmacodependen iar creterea dozelor nu determin necroz. -efecte comportamentale- reduce agitaia pshomotorie, scad agresivitatea iactivitateamotoriespontan;ndozenormalepotproducelaanimaleleledeexperien catalepsie (stare de imobilitate meninut timp ndelungat chiar ntr-o poziie incomod). - efect antivomitiv- apare la doze mici -efecthipotermizant-medicamenteleblocheazcentreletermoreglriide la nivelul hipotalamusului producnd hipotermie n momentul scderii temperaturii exterioare -efecteasuprasistemuluinervosvegetative-potblocasistemul adrenergic i produce efecte colinergice. - 86 - -indicaii:tulburrinsoitedeagitaiepsihomotorie:manie,demen,oligofrenie, psihopatie,schizofrenieacuticronic,alcoholism;halucinaiinschizofreniaacuti cronic, paranoia i confuzie acut; Coree Huntington, sindrom Gille de la Tourette; agitaie senil,agresivitate,vagabondaj,blbial,vrsturiisughi;tulburridecomportamenti decaracter,lacopii;nasocierecuanalgeticemajoreseutilizeazntratamentuldurerii cronice. -contraindicaii:alergii;starecomatoas;tulburrineurologicensoitedesimptome piramidalesauextrapiramidale,depresiiprovocatedealcoolsaudemedicamente depressive;leziunialeganglionilorbazali;sarcinsaualptare;nupotfiadministratesub vrsta de 10 ani.- reacii adverse:-tulburrimotorii:datorateblocriireceptorilordopaminergicilanivel nigrostreiatal - extrapiramidale - de tip parkinsonian (bradikinezie, rigiditate, tremor, facies imobil);acatisia(nelinite,agitaie,tendindemicarecontinu);reaciidistoniceacute: (spasme tonice grimase faciale, crize oculogire, torticolis), diskinezii tardive ( orale , faciale i motorii care apar dup tratamentul ndelungat). -tulburriendocrine:blocrilerecptorilordopalanivelhipotalamo-hipofizar duc la creterea prolactinei n plasm, lactaie n afara sarcinii, amenoree; la brbai produce ginecomastie i modoficri ale libidoului. -sindromneurolepticmalign:rigiditatemuscular,hipertermie,sudoraie profund, deshidratare, confuzie. - reprezentani: A). Fenotiazine - pe o structur de baz, sunt 2 radicali: 1.R1 de la carbonul 2 este de obicei arid de electroni. 2.R2 de la carbonul 10 poate fi (catena lateral):- radical alifatic - Clorpromazina (compr de 25 mg) - este un neuroleptic de tip sedativ, avnd efect antidepresiv. n doze mari (600-800 mg) se folosesc ca antiagresive, ca sedativemajoresaupentrucuracuneurolepticeiarndozemici(1comprde25mg)are efect antivomitiv. Exist, ns, risc de sindrom extrapiramidal chiar i la doze mici. Au spectrufarmacodinamic larg, dar intensitatea efectelor este moderat. Dg: Schizofrenie - 87 - Rp: Clorpromazina compr 25 mg compr nr C (o sut) Ds: int cte 2 compr. de dou ori pe zi la 12 ore -nucleupiperidinic-Tioridazina-esteunneurolepticsedativ,avndefect anxiolitic. Se administreaz singur sau asociat cu alte medicamente. Au poten medie. - nucleu piperazinic - Trifluoperazina i flufenazina - neuroleptice de tip incisiv sau dezinhibitorii. Sunt neuroleptice majore. B). Neuroleptice de tip tioxantinice - nucleu asemntor cu fenotiozinele, dar atomul de azot din inelul mijlociu este nlocuit de carbon.Flupentixoluli Clorprotixenul - sunt folosite n tratamentul de ntreinere. Dg: Psifoz bipolar Rp: Flupentixolul sol. 20 mg fiole a 1 ml nr II (dou) Ds: inj im cte o fiol la dou sptmni C).Neurolepticebutirofenoniceauaciunemaiintensdectfenotiazinelecu proprieti antivomitive i analgezice. Haloperidolul - este un neuroleptic incisiv (cu poten mare) cu proprieti antipsihotice i activitate antihalucinatorie i antimaniacal maxim.Dg: Psifoz bipolar Rp: Haloperidol sol. 5 mg fiole a 1 ml nr X (zece) Ds: inj im cte o fiol de 3ori pe zi la 8 ore Alteneurolepticebutirofenonicesunt:ClozapinaiOlanzapina;acesteaaureacii adversedemaimicintensitate,blocheazfoartepuinreceptoriiD2iblocheazprobabil 5HT2 sau receptorul histaminergic H1. De asemenea, blocheaz i receptorii D4 i D5. 6. Antidepresivele - 88 - Medicamenteleantidepresivesuntpsihotropecareamelioreazstareapacienilorcu depresii psihice. Depresiapoatesaparnurmadeclanriiunorbolipsihicesaupoatefireaciadup anumiteevenimentenedorite.Apariiaeiesteexplicatprinmaimulteteoriidintrecareceaa monoamineloresteceamaiconclundent.Conformacesteiadepresiaapareprindeficitde monoamine: NA i/ sau serotonin care altereaz transmiterea sinaptic a SNC.- tipuri de depresii: - Depresia uoar - tratamentul const n psihoterapie i medicaie antidepresiv. - Depresie moderat - tratament cu antidepresive triciclice i cvadriciclice. -Depresiasever-nurspundelatratamentulmedicamentosdeaceeasefolosesc electroocuri. Nutoatemanifestriledepresivedisparconcomitent;primamanifestarecaredispareeste abulia(lipsacapacitiideatrecedelaideilafapte).nschimb,rmneprezentdorinade suicid, iar datorit dispariiei abuliei exist posibilitatea de a se sinucide. Pericolul de suicid este cu att mai mare dac medicamentul antidepresiv poate fi un mijloc de sinucidere (n doze mari). Aceastaesteprimareacieadversamedicamentelorantidepresive;deaceeadepresiaeste consideratomareurgenmedical,iartratamentultrebuiefcutsubstrictsupraveghere medicalnprimele3sptmni.Ulterior,dupdispariiaabuliei,disparicelelaltesemnei simptome.Astfel,capacitateadecomunicareaadepresivilorcrete,acetiaexprimndu-icu claritate i precizie sentimentele. Uneori devine uor euforic, hiperactiv. - efecte: - efect antidepresiv - efect n tratamentul copiilor ce au fobie de coal i au performane reduse. -sefolosescntratamentulenurezisuluinocturn(copiiicarefacpeeinoaptea), scznd profunzimea somnului, copilul se trezete mai uor. - se folosesc n tratamentul bolilor cu dureri cronice n care pacientul este depresiv. -sefolosescntratamentulbolilorpsihosomatice(ipohondria)persoanecu simptomatologia unor boli bine definit, dar fr substrat organic. - antidepresivele trateaz i depresia mascat datorit autocontrolului. - 89 - -auefecteparasimpatolitice,decisuntcontraindicatentr-oseriedeboli,eleputnd agrava:glaucomul,globulvezical(labolnaviicuadenomdeprostat),scdereatranzitului intestinal, reacii adverse cardiace: bradicardie, aritmii ectopice, tulburri de conducere. - efect sedativ nsoit de un efect anxiolitic = medicamente antidepresive de tip sedativ (Amitriptilina). -crescuoractivitateapsihomotorie=medicamenteanxiogene=medicamente antidepresivedetipincisiv=psihotone(Imipramina-anxietateaindusestederanjanti ngreuneaz evoluia tratamentului; de aceea se asociaz cu anxiolitice.). - mecanism de aciune: este neelucidat experimental. Efectulantidepresivafostpusnlegturcuproprietateaantidepresivelordeainhiba recaptareaunormediatorichimici:NA,serotonina(cretereacantitiiacestor2mediatorin fantasinapticdeterminefectulantidepresiv),dopamina(produceocretereaactivitiiSNC, frconsecineantidepresive).Noradrenalinaiserotoninacrescnfantasinapticdelaprima administrare a medicamentului, dar efectul global apare abia dup 2-3 sptmni de tratament. CretereacantitiideNAiserotoninproduceoscderearspunsuluimembranelor postsinapticelaneurotransmitoriirespectiviprinefectdedownregulationapareefectul antidepresivcaurmareascderiinumruluidereceptoripostsinaptici|-adrenergicii serotoninergici. MedicamenteleantidepresiveinhibrecaptareaNAiserotonineidinfantasinapticn citoplasmaceluleisecretoare;astfel,cretebiodisponibilitateaNAiserotonineiiscade rspunsul membranelor. Existmedicamenteceinhibdoarrecaptareaserotoninei:medicamenteantidepresive atipicecustructurmodificat(4cicluri).Efectulantiderpesivareaceeaiintensitate,nssunt maibinesuportate,pentrucnucrescbiodisponibilitateaNAastfelnuaureaciiadverse cardiace.Deasemenea,nuauproprietisimpatolitice,auunefectslabsedativinusunt anxiogene. - reprezentani: A)Inhibitorineselectiviaireceptorilormonoaminelor:suntantidepresivetriciclicecu structurasemntoareneurolepticelor.Eleblocheazrecaptareapresinapticneurotransmitorilordetermindastfelcretereadidponibiluluideneurotransmitorinfanta - 90 - sinapticmbuntindu-setransmisia.Potblocareceptorii-adrenergici,colinergicii histaminergici H1 esplicndu-se astfel efectele colaterale i adverse ale acestor medicamente. -efecte:auaciuneasupraSNCuneoriproducndtulburrigeneraleca:cefaleei uscaciuneagurii,ameeli,strideastenie,insomnii,transpiraii,tremurturi,stridenelinite, parestezii, tahicardie; aceste fenomene sunt mai frecvente la nceputul tratamentului i de obicei dispar de la sine.-indicaii:melancolie,depresiunideclimacterium,stridepresive,bazaorganicn arteriosclerozacerebralisenilitatecusimptomedepresive,surmenaj,nevrozeastenicecu elementedepresive,depresiievolundpefondpsihopatic,stridisforicedetipipohondricn schizofrenie. -contraindicaii:glaucom;epilepsie;hipertrofiedeprostat;insuficienarenal;seva administra cu mult pruden la bolnavii cu tulburri coronariene sau Hta, precum i n nevrozele cupredominanatulburrilorneurovegetative.Administrareaprodusuluiesteinterzisafemeilor gravide. -mod de administrare: pe cale ora sau injectabil. Se poate ncepe cu o doz de atac caremaiapoiseadjusteazpnalaameliorareabolii,timpde6-12luni.Medicamentelesse administreaz cu cteva ore naintea somnului pentru a nu provoca insomnii. Tratamebtul trebuie urmrit foarte atent mai ales la pacinenii cu gnduri sau tentative suicidale.Se pot asocial cu medicamente din alte clase dar cu supraveghere atent: -cu IMAO dar crete riscul de reacii adverse -cu vasocontrictoare dar crete riscul de Hta i de sindroame ischemice -cu neurosimpatolitice dar cu reducerea efectului acestora -cu anticolinergice augmentndu-le efectul. - preparate: Imipramina (Antideprim), Desipramina Dg: Depresie Rp: Antideprim drj. 25 mg drj nr. LX (aizeci) Ds: int. cte un drj de 3 ori pe ti la 8 ore B) Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei sunt medicamente cu structur diferit. Sunt inhibitoareselectivearecaptariideserotoninaastfelseexplicaaciuneaacstoraasupra SNC(inhibndu-se recaptarea neuronal de serotonin). - 91 - Acestemedicamentesuntinhibitoareputerniceispecificealecaptriineuronalede serotonin. Ele auefecte foarte slabe asupra recaptrii neuronale de norepinefrin i dopamin. La doze clinice, ele blocheaz captarea de serotonin n trombocitele umane. n concordan cu inhibiialorselectivacaptriideserotonin,medicamentelenucrescactivitatea catecolaminergic.Nuauafinitatepentrureceptoriimuscarinici(colinergici),dopaminergici, adrenergici,histaminici,GABA(acidgama-aminobutiric)saubenzodiazepinici.Spredeosebire de antidepresivele triciclice, nu s-a observat nici o cretere n greutate n cursul tratamentului cu acestemedicamentepentrudepresie,sindromobsesiv-compulsivsauatacdepanic.Unii pacieni pot scdea n greutate n timpul tratamentului. Nuprezint potenial de abuz.-indicaii:suntindicatentratamentulsimptomelortulburrilordepresive,inclusiv depresia acompaniat de anxietate, la pacieni cu sau fr manifestri maniacale n antecedente; dup obinerea unui rspuns satisfctor iniial, unele s-au dovedit a fi eficiente i n prevenirea recidiveiepisoduluidepresiv;suntdeasemeneaindicatentratamentulsindromuluiobsesiv-compulsiv (OCD), n tratamentul atacului de panic, cu sau far agorafobie. -contraindicaii:suntcontraindicatelapacieniicaresuntntratamentcuinhibitoride monoamino oxidaz, la pacienii cu hipersensibilitate cunoscut. -reaciiadverse:anxietatea,nervozitatea,insomnia,astenia,somnolena,tremorul, transpiraia,anorexia,greaa,diareeaiameeala;maipuinfrecventsentalnescreaciica: dureridecap,guruscat,dispepsieivrsturi;altereaciiserioaserarntalnite,dargrave, sunt:sincopa,aritmiilecardiace,testefuncionalehepaticeanormale,hipo-ihipertiroidismul, creterea timpului de sngerare, sindromul cerebral acut i convulsiile. - preparate: Fluoxetina (prozac), Sertalina (zoloft). Dg: Depresie endogen Rp: Prozac caps 20 mg comprimate nr. L (cincizeci) Ds: int cte o caps pe zi C) Inhibitoare de IMAO Inhibarea IMAO duce la creterea NA i serotoninei inhibnd IMAO de la nivel mitocondrial. Deci, intensitatea efectului antidepresiv este comparabil cu cea a antiderpresivelor triciclice, iar latena efectului este aceeai. Acesteantidepresivesuntgreusuportate;cretereacantitiideNAducelagrave accidente cardiace: HTA, aritmii severe. - 92 - Se recomand folosirea lor n depresii ce nu rspund la antidepresive triciclice. - contraindicaii: - feocromocitom - cnd exist deja o cretere de NA - asocierea cu simpatomimetice (chiar i la doze mici se produce Hta). - consum de alimente bogate n tirozin (alimente fermentate - brnz, bere). - preparate: Tranilcipromina, Moclobemida. D)Antidepresiveatipicesuntmedicamenteceproducreaciiadversemaipuine acionndprinmecanismediferitenspecialprinefecteleceleauasuprareceptorilorpre-sau postsinaptici. Uneori pot intervenii n captarea monoaminelor. - reprezentani: Maprotilina, Mianserina. 7.Deprimante motorii centrale 1. Antiepilepticele Antiepilepticele=anticonvulsivantele-suntcapabilesopreascconvulsiileis scad frecvena de apariie a convulsiilor, indiferent dac apar n epilepsie sau n alte condiii (convulsii febrile, meningitice, etc.). Convulsiile apar pentru c la un moment dat apare un focar ce descarc impulsuri cufrecvenmareifoartesincron.Aceastdescrcareareconsecinesomaticenfuncie delocalizareafocarului.Odescrcareaprutntr-ozonnervoas,sentindenSNCdin aproapenaproape(npatdeulei)cuprinzndzonelenvecinate,determinndoexpresie somatic corespunztoare zonei afectate. Cndconvulsiilesuntgeneralizate,potducelapierdereacunotinei.Cnd generalizareaaparefoarterepede,avemde-afacecumareleruepileptic:pacientuli pierdecunotina,cade,apareocontracietonicantregiimusculaturi(muchiiextensori, uneori muchii respiratori i cei ai corzilor vocale- poate scoate un strigt). Aceste manifestri dureazctevasecundesauzecidesecunde,apoiaparmicrilespasmodice(1-2 minute), dup care bolnavul cade ntr-un somn profund, hipnotic.Alteoripotaparemanifestripsihosomatice=miculruepileptic-apareostarede detaareiabsendinmediu;dureaz10-20secunde,dupcarebolnavulireia - 93 - activitatea ca i cnd nimic nu s-ar fi ntmplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize de acest fel. Focaruliniialsedescarclaunanumittimpdegeneralizare;nfunciedelocalizare bolnavularenitemicrispecificesausenzaiispecifice(aure);acesteauresunt prevestitoarepentrucrizaepileptic.Auraesteimportantpentruclocalizeazfocarul epileptic i permite prevenirea medicamentoas a crizei. Medicamenteleantiepilepticentrerupcrizaiscadfrecvenadeapariieacrizelor astfel: - scad frecvena de descrcare a excitaiei. - mpiedic extinderea excitaiei n restul creierului. Medicamentele antiepileptice nu acioneaz pe toate crizele epileptice. Tratamentulcuantiepilepticeestedelungdurat;laoprire,foartefrecventboala reapare. Un astfel de tratament este nsoit de reacii adverse.-mecanismedeaciune:antiepilepticeleacioneaznspecialsimptomaticinu rezolvcauzele;acoineazperininhibareadepolarizriimembranelorneuronaledatorate blocriicanalelordesodiusauproducndhiperpolarizareamembranelorneuronaleprin facilitareamediaieiGABA-ergice;maiacioneazilanivelulcanalelordecalciu antagoniznd receptorii pentru aminoaciti excitatori. -indicaii:strideanxietatennevroze,sindrompsihovegetativ,stridepresivecu agitaie,afeciunidiversensoitedetensiunepsihicianxietate;insomnieprinanxietate, somnambulism,afeciunimedicalesauchirurgicalecarenecesitsedare(Hta,cardiopatie ischemica etc.), epilepsie, convulsii la sugari, copii i aduli. -reaciiadverse: -efectesedative-nutoateantiepilepticeleauefectelafeldesedative;sedareai efectele antiepileptice se produc prin mecanisme diferite, astfel nct se dezvolt toleran la efectul sedativ , fr a se dezvolta toleran i la efectul antiepileptic. -afecteazcapacitateadenvareidememorare,produclentoarenactivitatea psiho-intelectual;acestemedicamentenumpiedicactivitateasocial,darestenecesar un efort crescut pentru adaptare. -suntdeobiceiinductoareenzimaticeicrescmetabolismulaltormedicamente; frecventcreteimetabolizareavitaminelor,astfelnctceiaflaisubtratamentcu antiepileptice pot avea hipovitaminoze sau avitaminoze - 94 - Deexemplu,10%dintrebolnaviaudeficitdevitaminaB12iacidfolicceeacele produce o anemie megaloblastic. -reprezentani: Fenobarbitalul - este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic, fr a fiactivnmiculruepileptic.Estefoarteactivnconvulsiilefebrilelacopiimici(este tratamentul de elecie). Mai este activ i n convulsiile sistemice (meningit). Injectabil, poate avea efect n starea de ru epileptic (starea de ru epileptic= epilepsie cu crize majore ce se succed foarte repede). Este mult mai folosit ca antiepileptic dect ca hipnotic.FenobarbitalulacioneazpereceptoriiGABA-ergici;acestasefixeazdecanalulde Cl-,pesitusulspecifico.Fixareadereceptoriproduceomodificarestericcedetermin deschiderea canalului de Cl- i meninerea lui deschis. Este cel mai puternic inductor enzimatic, fiind contraindicat n boli genetice enzimatice (de ex. porfirii). Fenitoina - ca structur chimic este asemntoare cu fenobarbitalul; nu este activ pe miculruepileptic;esteactivpemareleruepilepticipeconvulsiitonico-clonice. Mecanismdeaciune:blocheazcanaleledeNa,avndefectantiepileptic(nusemai depolarizeaz aa de uor membranele neuronale). D o serie de reacii adverse: - o uoar sedare de mic intensitate. - reacii adverse digestive: greuri, vrsturi, crampe abdominale. -reaciiadverseneurologice:tremoralextremitilor,strideconfuzie,nistagmus (tremor al globilor oculari la fixarea unui punct). - relativ frecvent, d gingivit hipertrofic. - reacii adverse hematologice i imunologice (anemii hemolitice autoimune). - erupii cutanate. - mai rar, boli asemntoare cu lupusul eritematos difuz (boli lupoide). Dg: Epilepsie grand-mall Rp: Fenitoincompr. 100 mg Copmr nr. LX (eizeci) Ds: int cte un compr. de 3 ori pe zi dup mese - 95 - Carbazepina(finlepsin,stazepin,tegretol)-seamncumedicamentele antidepresive triciclice, avnd mecanism de aciune asemntor: blocheaz canalele de Na+. Carbamazepinaesteactivnconvulsiiletonico-cloniceinmareleruepileptic;poate agrava micul ru epileptic. Mai este eficace n durerile neurologice: nevralgia de trigemen. Estelafeldeeficace,darmaibinesuportatcaFenitoina.Poateproducereacii adverse digestive i neurologice (la fel ca Fenitoina). Primidona-acioneazprinblocareacanalelordeNa+.Prinmetabolizarese transformrapidnfenobarbital.AreefecteleFenitoineiiCarbamazepineiireaciile adverse ale Fenobarbitalului. AcidulValproic-esteactivpemareleruepilepticipemiculruepileptic.De obicei se folosesc srurile acidului valproic, deoarece persist mai mult n organism. nmareleruepileptic-areaceleai efectecaFenitoinaiCarbamazepina.nmicul ru epileptic are acelai efect ca Etosuximida. ArereaciiadversemaipuinedectFenitoinaiCarbamazepina:sedareuoar, dereglri digestive i neurologice. Poate produce hepatopatie (hepatit) idiosincrazic. Acioneaz prin 2 mecanisme: 1. Blocarea canalelor de Na+2.CretereadisponibiluluideGABA-estemaipuinprobabil,deoarecese produce pentru doze mai mari dect cele antiepileptice. Benzodiazepinele - Diazepamul - este eficace pentru oprirea convulsiilor tonico-clonice instareaderuepileptic.Administratinjectabilestemedicamentuldeeleciepentru oprirea crizei convulsive. Vigabatina-inhibGABA-transaminazacretedisponibiluldeGABAlanivelul sinapselorGABA-ergice, fiindeficacenconvulsiiletonico-clonice inmareleruepileptic. Nu are efect n micul ru epileptic. Gabapentina - crete eliberarea de GABA n fanta sinaptic, fiind eficace n convulsiile tonico-clonice, iar spre deosebire de Vigabatrina, agraveaz micul ru epileptic. Etosuximidina-areunspectrufoartengust,acionndnumainmiculruepileptic, neavnd nici un efect n marele ru epileptic.- 96 - Aremecanismdiferit:blocheazcanaleledeCa2+detipT(canaledeCa2+speciale), fiind canale de Ca2+ receptor dependente. Canalele de Ca2+ voltaj dependente sunt: - presinaptice - pe structuri receptoare - sunt de 2 categorii: -unelecaredupceaufostdeschise,staudeschisecirca50ms(mult)cum sunt canale de tip L. - unele care rmn deschise puin de tip T. Etosuximida blocheaz canalele de Ca2+ de tip T de la nivelul talamusului, unde exist un pace-maker care descarc impulsuri. Reaciiadverse:sedaredemicintensitateirar,dmanifestrigastricei neurologice. Dg: Epilepsie primall Rp: Etosuximidina caps. 250 mg Caps nr. XC (nouzeci) Ds: int cte o caps de 3 ori pe zi la 8 ore. Diazepamulesteuntranchilizantdingrupabenzodiazepinelor;miorelaxanti anticonvulsivant, antispastic uterin, slab parasimpatolitic; efectul este rapid, de durat relativ scurt la nceputul tratamentului, dar durabil la prelungirea acestuia. Clonazepamul - este eficace n micul ru epileptic, dar are un efect sedativ important. Administrat pe termen lung d tulburri de memorie. Din punct de vedere clinic se folosesc: -nmareleruepilepticiconvulsiiletonico-clonice:Fenitoina,Carbamazepinai Acidul valproic. - n micul ru epileptic: Etosuximida, Clonazepam - n ambele: Acidul valproic 2. Antiparkinsonienele Lanivelnigrostriatexistuncontrolalmusculaturiistriateceregleazacurateea, fineeaisupleeamicrilorvoluntare.Acestcontrolesteposibildatoritechilibruluintre dopamin i acetilcolin la nivel nigrostriat. Dezechilibrul ntre cele 2 substane produce manifestri specifice: - 97 - - scderea cantitii de dopamin sau a numrului de receptori dopaminergici, duce la cretereacantitiideacetilcoliniapariiasindromulparkinsonian.BoalaParkinson reprezintdistrugerea,decauznecunoscut(distrugereidiopatic),aneuronilor dopaminergici. - creterea cantitii de dopamin - determin 2 feluri de micri: - Micri ample i rapide, necontrolate i neprevizibile micri coreice. - Micri ample i lente micri ondulante = atetozice. Cele 2 tipuri de micri se pot combina micri coreo-atetozice. n boala Parkinson exist 2 posibiliti de corectare: 1. Administrarea de dopamin 2. Blocarea receptorilor colinergici 1.Administrareadedopaminnuareefectpentrucdopaminanutrecebariera hematoencefalic;deaceeaseadminstreazunprecursor:Levodopa(dindoza administrat,1%ajungencreier.Levodopaestetransformatndopamindeneuronii serotoninergici i colinergici (cei dopaminergici sunt distrui n Parkinson). Pentructrecencreierdoar1%,trebuiescadministratedozemari.Cantitateade LevodopadinperiferiepoatefitransformatdeDopa-carboxilazfiendopamin,fien noradrenalin.Acestesubstaneproducreaciiadversenoradrenergice:tahicardie,aritmii, hipertensiunearterial.S-agsit,ns,substanecareinhibDopa-carboxilaza:Carbidopa iBenserazida.Acesteainhibenzimainustrbatbarierahematoencefalic.Aciunea acestor 2 substane are 3 consecine: - nu se sintetizeaz Dopa n periferie- crete cantitatea ce trece n creier (10%)- nu se formeaz noradrenalinEficacitateatratamentuluiestelimitatntimp(dupcivaaniscade)datorit distrugerii continue a neuronilor dopaminergici. nboalaParkinsonpoateapareunfenomenbizar:fenomeneOn/Off=perioadede ameliorare/agravareceaparntre2administrri.Acestefenomenedispardacse - 98 - administreazcuofrecvencrescutmedicamenteantiparkinsoniene,frsse depeasc doza pe 24 de ore.- reacii adverse: - stare de grea i vrsturi - datorit stimulrii neuronilor dopaminergici de la nivelul hipotalamusului;acesteefectenupotficontracaratedeantivomitive,pentrucacestea blocheaz receptorii dopaminergici. - uneori sunt necesare doze mari pot produce micri coreo-atetozice - tulburri psihice - halucinaii, stri onirice. Bromocriptina-esteunagonistparial.AreefectmaislabdectLevodopa,darnu producereaciileadversealeLevodopei(nuestetransformatnnoradrenalin).Estemai puinfolosit.Deobicei,sefolosetelanceputultratamentului.nrest,sefoloseten scderea secreiei de prolactin. Selegilina-inhibselectivMAOBdincreier.MAOBmetabolizeazdopamina cretedisponibiluldedopamin,avndefectantiparkinsonian.Areaceeaiintensitatecu Levodopa.NusetieprecisdacefectulndelungatalSelegilineisedatoreazcreterii disponibiluluidedopamin,saumpiedicdistrucianeuronilordopaminergici.Efectullung las impresia de stopare a evoluiei bolii. Amantadina-creteeliberareadedopaminnfantasinaptic.Aremaimic intensitateieficacitate.Este medicamentul derezervcndreaciileadversealecelorlalte medicamente nu permite administrarea acestora. Dg: Parkinson Rp: Amantadina caps. 100 mg Compr nr. XC (nouzeci) Ds: int cte o caps. de 2 ori pe zi la 12 ore 2. Blocarea receptorilor colinergici Trihexifenidil (Romparkin) - blocheaz receptorii colinergici i ar trebui s echilibreze balanantredopaminiacetilcolin.nsRomparkinulcretesupleeamicrilor,darnu combatetremorul.Deci,nuesteunmedicamentdeprimintenie,cimaidegrabse - 99 - asociazcualtele.Esteimportantncorectareasindromuluiextrapiramidalprodusde tratamentul cu neuroleptice. Este bine suportat, dar poate bloca i receptorii din periferie produce glaucom, constipaie (efecte parasimpatolitice). Dg: Parkinson Rp: Romparkin campr. 2 mg Compr nr. XC (nouzeci) Ds: int cte un compr de 3 ori pe zi la 8 ore. 3.Miorelaxantele centrale Miorelaxantelecentralesuntmedicamentecapabilesrelexezemusculaturastriat spastic.Majoritateamirelaxantelorauiefectsedativsautranchilizant,unelesunt analgezice. Miorelaxantele sunt utilizate pentru combaterea spasmelor musculare de cauz local, consecutiveiritaiei,inflamaieisautraumatismului,caiaspasmelordeoriginereflex segmentar,declanatedeunelestripatologice,visceralesausomatice.Uneledintre acesteasunteficacenstriledespasticitatespinal.Relaxareamuscular,linitirea bolnavului i calmarea durerii pot rupe cercul vicois care ntreine uneori starea patologic i amelioreaz funcionalitatea. Eficacitatea terapeutic, limat, este crescut prin asocierea cu analgezice antiinflamatorii.Diazepamulesteobenzodiazepincuproprietitranchilizanteisedative, anticonvulsivanteimiorelaxante.Midicamentulinhibreflexelespinalemono-i polisinaptice.Aciuneaseexcercitasuprasubstaneireticulate,darndeosebiasupra mduvei.Efectulmiorelaxantsedatoreazcreteriiinhibiieipresinapticespinale,probabil prinaciuneGABA-mimeticindirect.Medicamentulesteindicatpentrucontrolareastrilor spastice de origine spinal i a spasmelor musculare reactive.Baclofenulestederivatalaciduluigamaaminobutiric.Areaciunemiorelaxant evident.Inhibreflexelespinalemono-ipolisinapticecaurmareainhibriieliberrii mediatorilorchimiciexcitatorilanivelulneuronilor-motoriianeuronilorintercalaridin mduv. Este eficace n strile spastice de origine spinal.- 100 - Clorzoxazona are aciune miorelaxant moderat datorit blocrii unor ci polisinaptice excitatoriispinaleisupraspinale.Sefolosetenspasmelereactivenlombalgiiin spasme prin iritaie local. 8. Analgezicele opioide Analgeziceleopioidesuntsubstanecareauaciuneanalgezicintensadeseade calmare a anxietii, sedare i euforie. Ele acioneaz asupra SNC favoriznd procesele care controleazinhibitordurerea.Efectelesuntconsecinaunorreceptorispecifici:receptori opioizi care corespund peptidelor endogene ce reprezint agonitii fiziologici. Efecte fiziologice ale opiaceelor Modificri ale ritmului i volumului de respiraie: - ncetinirea capacitilor de micare i de coordonare a activitii muchilor - Relaxarea stomacului i a muchilor intestinali - Reducerea secreiilor (saliv, suc gastric etc.) i a proceselor de digestie - Reducerea ovulaiei i absena menstruaiei. Efectepsihologicealeopiaceelor.Opiaceeleauostructursimilarcuceaa endorfinelornaturale-substaneprodusedectrecreier,careauunefectdediminuarei inhibareasenzaiilordedurere.Consumuldeopiaceeducelaalterareaproducieide endorfinedectrecreier,reducepercepiadurerii,reduceanxietatea,inhibactivitatea sistemuluirespiratorireduceactivitateazonelorcreieruluiresponsabilecuemoiile.Acest tipdeinhibareacomportamenteloremoionaleimotivaionalealecreieruluiexplic urmtoarele situaii trite de ctre consumatorii: - "Anestezia emoional - Indiferenafadelumeanconjurtoare,detaareperceptiviindiferen afectiv. - 101 - - Primul moment de plcere, numit i flash ("strfulgerare" engl.) este urmat de o staredesatisfacie,dencetinireagndurilor,agesturiloriaaciunilor,care sfrete ntr-o stare de somnolen. n aceast categorie analgezicelor sunt cuprinse 3 tipuri de substane : - derivai naturali din opiu - derivai sintetici i semisintetici de opiu - antagonitii morfinei 1. Derivai naturali din opiu Opiul este o substan toxic cu proprieti narcotice extras din capsulele unor specii demac(Papaveraceae)intrebuinatcasomnifer,calmant,analgezic,stupefiant.Opiul conine cica 20 alcaloizi dintre care morfina i codeina sunt cei mai importani. Ei au structur fenantrenic.Noscapinaipapaverinaalialcaloizinaturalidinopiuaustructur izochinolonic, sunt lipsite de activitate analgezic i nu produc dependen. Dg: Diaree cronic Rp: Tinctur de opiu oficinal 15 g Flac. Orig nr. ! (unu) Ds: int XV pic dizolvate n puin ap Morfinaestecelmaiimportantalcaloiddinopiucruiaideterminprincipalele afeciuni farmacologice, asupra SNC i tractului gastro-intestinal. Durerea este de 2 tipuri: -durereafazic-cndseproducanumiteleziunidatoritunorstimuliceauatinso anumitintensitate.Aceastdureredureazattatimpctpersiststimulul,iardup dispariia stimulului, nceteaz. - durerea tonic - este de lung durat ipersist dup ce dispare stimulul dureros. - efecte :1. Morfina acioneaz n special asupra durerii tonice, cea fazic fiind influenat doar la doze mari. 2.Disparecomponentapsiho-afectivadurerii:bolnaviisimtdurerea,darnu-imai deranjeaz.Deci,morfinascadeintensitateaafectivadurerii;deasemenea,diminueaz orice stimul negativ din punct de vedere afectiv. - 102 - 3.Creteintensitateastimulilorpozitivi.Diminuareastimulilornegativiiintensificarea stimulilor pozitivi explic dependena. 4.Morfina,datoritefectelordemaisus,estecelmaiputernicanxiolitic,darnuse folosete datorit riscului de dependen. 5. Este sedativ: scade activitatea motorie i intelectual, iar la doze mai mari produce somnulhipnotic.Peacestfonddesedareseproduceoexagerareaimaginaieiio diminuare a discernmntului (fenomenele absurde, nu mai sunt absurde, se poate accepta orice). Aceast stare este nsoit de o stare de bine (euforie) ce nu apare de obicei la prima administrare. La prima administrare apare o stare de discomfort (disforie); dac se continu administrarea, apare euforia. 6.Areefectesomatice:esteunbundeprimantalcentruluitusei(darnuseutilizeaz terapeutic); se folosete ns, ntr-o fractur costal, n care tusea poate agrava leziunea. La bolnavii cu bronit cronic deprimarea centrului tusei nu este benefic pentru c mpiedic eliminarea secreiilor. 7. Diminueaz tranzitul intestinal foarte mult. Se pot da oral doze mici pentru diaree, dar poate apare ca reacie advers constipaia.8.Esteundeprimantputernicalcentuluirespirator;deprimareaapareladoze apropiate de cele analgetice, putnd merge pn la oprirea respiraiei. Deprimarea respiraiei esteastfel,ceamaiimportatntreacieadversnadministrareaacut.nadministrarea cronic, cea mai important reacie advers este dependena. 9.Esteeliberatoaredehistamin,ceeacearedreptconsecine:vasodilataie, scderea tensiunii arteriale, bronhoconstricie, erupii urticariene. 10. Stimuleaz centrul vomei; de aceea determin uneori greuri i vrsturi. 11.Contract sfincterele, n mod special sfincterul Oddi. Acest fapt este important ntratamentulcoliciibiliare,deoarecemorfinadiminueazdurerea,darprincontracia sfincteruluiOddicretespasmulciibiliare.Deaceea,sencearcscdereadureriicolice prinaltemedicamente.Dacdurereanusecalmeaz,sedmorfinasociatcuun antispastic (atropin). 12. Produce mioz. 13. Administrat mai mult de o sptmn, morfina dezvolt toleran i dependen. Aceste manifestri sunt complete: dependen fizic, psihic, toleran i psihotoxicitate. - 103 - Dependena psihic este corelat cu efectele resimite de bolnav ca favorabile: o stare de bine, efecte anxiolitice, etc. Dependenafizicestecorelatcuoprireabruscaadministrriidemorfin,ceeace duce la apariia sindromului de abstinen, ce are urmtoarele semne i simptome: - bolnavul este agitat, anxios, cu midriaz. - prezint piloerecie. - este tahipneic, i crete tensiunea arterial. - are diaree i crampe abdominale. Crampele abdominale apar pe un fond general de dureri difuze. Toleranaestedetipfarmacodinamic:toxicomanulicretedozadedrogpentrua obinestareapecareovrea.Astfel,ajunges-iadministrezedozecaredepescdoza letal cu mult. Tolerana se dezvolt i n funcie de efectul analgetic. De obicei se dezvolt o toleranintens fa dedurerea fazic,iotoleransczut fadedurereatonic; deci, se poate utiliza morfina pentru calmarea durerii tonice pe termen lung.Se dezvolt toleran fa de reaciile adverse: fa de efectul vomitiv i de deprimarea respiratorie.Aceast toleran se poate diminua foarte repede (n 2-3 zile), acest fapt fiind periculos: dac 3 zile morfinomanul nu-i administreaz morfin, iar dup 3 zile i administreaz doza obinuit, poate avea efect letal prin deprimarea respiraiei.-mecanismdeaciune:morfinaacioneazpereceptorispecificinumiireceptori opioidergici. Apoi s-au descoperit substane endogene pentru aceti receptori. Primadataufostdescoperii3tipuridereceptori:u,k,o.Apoireceptoriios-a descoperitcsuntreceptoripentrufeniciclidina.Ulteriors-audescrisireceptoriio,n prezent receptorii u, k, o fiind bine definii. Pentrureceptoriiu,k,oexitsmaimultesubtipuri:u1,u2,k1,k2,k3,o1,o2.Acetiaau fostdefiniidinpunctdevederechimicprinsubstanelecareseleaglareceptoriiprin clonare. Cnd au fost definii prin clonare, pe lng aceti receptori, s-au mai descoperit nite receptorispecialipecaresefixeaznicimorfinanicisubstaneleendogene.Acetiase numesc receptori opioid like (ORL). Deacetireceptori,pelngmorfin,semaileagagonitiifiziologici.Iniialaufost descoperii2agonitifiziologici:doupentapeptidecaredeterminaceleaiefectecu morfina; acestea au fost numite enkefaline. Din punct de vedere chimic, sunt formate din: - 104 - Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu = Leuenkefalina Tyr - Gly - Gly - Phe - Met = Metenkefalina Pentapeptidelesegsescnstructuraunormoleculemaimari(precursori)numite proenkefaline. Enkefalinele acioneaz asupra receptorilor u i o. S-a constat c exist peptide mari ce nglobeaz secvena de aminoacizi Tyr - Gly - Gly - Phe, ce acioneaz ca atare asupra receptorilor u i o fr a fi lizate la enkefaline. Acestea senumescendorfine.iacesteasegsescsubformaunorprecursorimaimari:POMC (proopiomelanocortina)sintetizatlanivelulhipofizeiicareestescindatn3substane: endorfin,ACTH,MSH.Eliberareacelor3substanesefaceechimolecular(1:1:1).ACTH, MSHsesecretncondiiidestresscronic,ipentrucreaciadeeliberareeste echimolecular, nseamn c n stress se elibereaz i endorfine. i pe receptorii k acioneaz nite peptide mari care conin tot cei 4 aminoacizi, peptide ce numesc dinorfine. Acestea se gsesc n organism ca prodinorfine. PereceptoriiORLacioneazosubstanendogen:Nociceptina,careareefect analgezic. Stimularea receptorilor u, k, o produce: -u:analgeziesupraspinal,deprimarerespiratoriemarcat,staredeeuforiei dependen fizic. - k: analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i mioz. - o: poteneaz efectele analgezice ale activrii receptoriloru i k cooperare u-o i u-k. Analgezia supraspinal i spinal O leziune produs la nivelul organismului stimuleaz secreia unor substane algogene: K+, prostaglandine, histamin, seroronin. Acestea stimuleaz terminaiile nervoase libere i genereazuninfluxnervos.Apoifactoriicareauprodusleziuniledispariodatcuei,i substanele algogene. Stimulul dureros ajunge la nivelul cordoanelor posterioare ale mduvei unde ia calea a 2 sinapse: -lanivelulcornului anterior facesinapscu neuroniimotoripentruiniiereareflexului de aprare. - o sinaps prin care informaia dureroas este dus spre SNC. - 105 - Lanivelulacestorsinapseexistunsistemdecontrolalintensitiistimululuinervos realizatprinfibrenervoasecarevindinneuroniidinSNC(ceimainumeroineuronicare trimit fibre se gsesc n jurul apeductului Sylvius). Acest control se realizeaz prin peptidele endogene opioide. Lanivelulmduvei,opioideleacioneazpe receptoriikanalgeziespinal;nSNC, acestea acioneaz pe receptorii u. Se crede c i creterea secreiei de serotonin duce la diminuarea durerii. ReceptoriiopioidergicisuntcuplaicuproteineleG:celmaiadeseacuGiiuneoricu Go. Deci, stimularea receptorilor duce la scderea concentraiei de AMPc.Unele proteine G determin, de asemenea, modific activitatea canalelor de Ca2+ i K+. Mecanismuldeaciunemolecularparesfieimplicatnsindromuldeabstinenla morfin: administrarea cronic de doze mari de morfin duce la creterea sintezei de AMPc. Morfinaareefectslabnafeciunireumatice(acesteafiindafeciuniinflamatorii). Morfina se administreaz dac durerea are 2 caracteristici: - este foarte intens- nu poate fi calmamt cu alte medicamente Se adminstreaz n: - neoplasme - durerea din IMA - colic care nu a rspuns la tratamentul cu antispastice Bolnaviicuafeciunineoplazicerspundcelmaibinelamorfin,ipentrucdauo toleran sczut. Seadministreazsubcutanatcte10mg/odat.Sepoateadministraioraln tratamentelecronice.Biodisponibilitateanacestcazestemic,daradministrareacronic duce la creterea biodisponibilitii. Doza pentru administrarea oral acut este de 6 ori mai maredectdozainjectabil,iarpentruadministrareacronicestede3orimaimare,din cauza biodisponibilitii sczute. Dg : Infarct miocardioc Rp : Morfin sulfat 20 mg fl a 1 ml nr. III (trei) - 106 - Ds :inj subcut o jumtate de fiol o dat i repetat la 4-6 ore 2. Derivai sintetici i semisintetici de opiu Heroina - are poten mai mare ca morfina (10 mg de morfin sunt echivalente cu 4-5 mgdeheroin).Heroinaareoparticularitate:strbateuorbarierahematoencefalic dezvolt mai repede dependen i toleran. Hidromorfona - are aceleai proprieti cu morfina, dar are o poten mai mare (10 mg morfin sunt echivalente cu 1,5 mg hidromorfon). Traverseaz bariera hematoencefalic la fel ca morfina. Metadona-acioneazpetoireceptorii,avndtoateprorpietilemorfinei.Areo particularitate:seabsoarbefoartebinentubuldigestiv(aproximativ95%dincantitate administrat) fiind deci mai avantajoas dect morfina. Are o durat de aciune mai mare ca morfina, administrrile fiind mai rare (efectul morfinei dureaz 4-6ore,iar metadona 8ore). La oprirea brusc a tratamentului sindromul de abstinen este mult mai slab se utilizeaz n tratamentul toxicomaniei i dependenei. Petidina-(Mialgin)-acioneazpetoireceptorii.Potenaeiestemaimic:10mg morfin sunt echivalente cu 50 mg petidina). Pe lng aciunea pe receptorii opioidergici are iefectparasimpatoliticpetidinanuproducemiozipoatefiadministratncolicefr asociere cu atropin. Dg: Edem pulmonar acut Rp: Mialgin 50 mg fl a 2 ml nr. II (dou) Ds: inj iv o jamtate de fl o dat repetat la 4-6 ore Codeina - (Metilmorfina) - acioneaz pe toi receptorii.Efectul analgezic este mult mai slab (este comparabil cu efectul Paracetamolului). Alte efecte: - efect antitusiv - se manifest la doze foarte mici n comparaie cu dozele la care se manifest efectul morfinei este foarte utilizat ca antitusiv. - scade tranzitul intestinal - deprimarea respiratorie este nesemnificativ. - 107 - -nuareefectepsihice,iarrisculdeapariieatoxicomanieiidependeneieste neglijabil. 3. Antagoniti pariali Pentazocina(Fortral)-acioneazagonistasuprareceptorilorkiagonistparialpe receptoriiuesteunputernicanalgezic.Spredeosebiredemorfinproducedeprimare respiratorie slab i produce disforie (uneori cu halucinaii). D dependen mai mai slab ca morfina.CndseasociazcuMorfin,Heroin,Hidromorfon,Metadon,Petidin,fiind agonist parial pe u, la un morfinoman poate declana sindromul de abstinen. Nalorfina - este o substan agonist pe k i antagonist peu. Are efecte analgezice, nssuntdescurtduratdectceleprodusedemorfin;deaceeanusefoloseteca analgezic.AdministrareadeNalorfinnintoxicaiileacutecumorfincombateefectele produsedeaceasta,inclusivdeprimarearespiratorie.Sefolosetecaantidotnintoxicaia acut cu morfin; administrat la morfinomani determin sindrom de abstinen. 4. Antagoniti Naloxona- esteunantagonistpur.Combatetoatesimptomelecaracteristiceefectelor morfinei. Este contrindicat la toxicomanii dependeni de morfin sau heroin. Se utilizeaz n intoxicaia acut cu morfin sau morfinomimetice. Spre deosebire de Nalorfin, Naloxona se poate utiliza n intoxicaia acut cu Pentazocin. Sefolosetecugrijncombatereaefectelormorfineiutilizatcaanalgezicntimpul operaiilor.Dacsesuplimenteazanesteziacuopioide,postoperatorsepoatefolosi Naloxona pentru trezire, dar aceasta exacerbeaz durerea.Naloxonasemaifolosetepentruaprevenirecderiletoxicomanilordupcurade dezintoxicare. 10. Analgezicele, antipireticele i antiinflamatoare Medicamenteleantiinflamatoare,analgeziceiantipireticecuprindungrupheterogen decompui,custructurchimicdiferit,darcuefectefarmacologiceireaciiadverse asemntoare. - 108 - Analgezia,aciuneantipireticiceaantiinflamatoaresuntatribuiteuneiaciuni metabolicecomunedediminuareasintezeideprostaglandinecaurmareainhibriide ciclooxigenaz(COX),enzimcecatalizeazciclizareaoxidativaacuduluiarahidoniccu formareaprostaglandinelor,tromboxaniloriaprostaciclinei.Inhibareaciclooxigenazeise face prin competiia ntre antiinflamatorul nesteroidian i acidul arahidonic pentru enzim. Exiat dou forme de COX: -COX1-prezentnesuturilenormaleiesteimplicatnformarea prostanoizilor necesari proceselor fiziologice; -COX2-prezentnumainesuturileinflamate,undeformareaeieste indus de citokine. Analgezicele antipiretice i antiinflamatoarele se impart n mai multe grupe: - salicilai; - derivai de paraaminofenol; - derivai de pirazolon;- acizi indolacetici i analogi; -fenamai sau acizi antranilici; -oxicami. FOSFOLIPIDE MEMBRANARE ACID ARAHIDONIC Fosfolipaza A2 Lipooxigenaza Ciclooxigenaza LT-A4PG-G2 || PG-H2 - 109 - 1.Salicilaiisuntogrupdederivaiaiaciduluiacetilsaliciliccareauaciune analgezic, antiinflamatoare i antipiretic, i acioneaz prin inhibarea ciclooxigenazei, care determin inhibarea sintezei de prostaglandine.Medicamentul cel mai reprezentativ al grupei este Acidul acetilsalicilic (aspirina). - efecte: -analgetic-diferdeefectulanalgeticalopioidelor,deoareceelacioneazprin scderea pragului sensibilitii dureroase, i nu prin creterea suportabilitii. Actioneaz mai bineasupradureriifazicedectasupradureriitonice,idatoritfaptuluicareiefect antiinflamator,actioneaznspecialasupradurerilorprodusedeinflamatie.Pentruefectul analgetic este indicat n durerile din cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree.Efectul analgetic se manifest la doze de 500mg-1g/ o dat. -actiuneaantiinflamatorieesteevidentndiferitebolireumatice:reumatismul poliarticularacut,poliartritareumatoidispondilitaanchilopoietic.Actiunea antiinflamatoaresedatoreazdeprimriisintezeiPG-E1iPG-E2caurmareainhibriiPG-sintetazei.Efectul antiinflamator se manifest la doze de 2-4g / 24 ore. -actiuneantipiretic-prinimpiedicareadereglriicentruluitermoreglatorsub influenta pirogenilor. - intervine n modificarea agregabilittii plachetare: LT-B4LT-C4 LT-D4 PG-E2 PG-F2 PG-I2 (PC) Tx-A2 - 110 - - dozele mici vor inhiba cu precdere ciclooxigenaza de la nivelultrombocitelorimaiputinciclooxigenazadelanivelulcelulelorendoteliale;deci scderea sintezei de Tx A2 are efect antiagregant plachetar.- dozele mari inhib i ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale ceea ce duce la scderea sintezei de PC efectul antiagregantdisparepentrucPC-I2inhib agregarea plachetar. Efectul antiagregant se manifest la doze de 100-300 mg / o dat. -efecttocolitic(relaxeazuterul)-esteutilntratamentuldismenoreei;se administreazcuprudenpentrucombatereacontraciilorlafemeilegravide(tratamentul trebuie ntrerupt naintea naterii datorit riscului de sngerare. Concentraiile sanguine de salicilat rezultat prin hidroliz sunt de circa 60 ug/ml pentru o dozterapueticunicide150-300ug/mlpentruadministrareacronicdedoze antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot aprea ncepnd de la 200 ug/ml, iar tulburrile metabolice grave apar la peste 450 ug/ml. Testedecirca20min.pentruacidulacetisalicilicide3-30orepentrusalicilat. Eliminarea se face pe cale renal. - reacii adverse: -efectiritantpemucoasagastroduodenal:poateagravasauproducegastritelei ulcerele. -inhibareaciclooxigenazeideviazmetabolismulaciduluiarahidonicspresintezade LT ceea ce poate duce la apariia astmului bronic sau la agravarea acestuia. - poate produce afectri parenhimatoase hepatice i renale, reversibile. - poate provoca reactii alergice (2% din cazuri). -dozelemariprovoacfenomenedesalicilism:ameeli,cefalee,tinitusi..........., tulburri de vedere, grea, vom, somnolen sau excitaie cu stare convulsiv, hipertermie, erupii acneiforme. - la doze foarte mari produce intoxicaie acut: tulburrile neuropsihice se agraveaz, aparfenomenepsihoticeihalucinatorii,convulsii,coma,colapsprindilatarevascular direct i paralizie vasomotorie central; bolnavul poate muri prin insuficien respiratorie.- indicaii: - 111 - - ca analgetic n diverse dureri: 500mg-1g / o dat; la copii se recomand 10-20 mg/ Kg la 6 ore. - ca antiagregant plachetar, n doze de 100-300 mg pe cale oral. - ca antiinflamator: 2-4 g / 24 ore. n tratamentul reumatismului articular acut se dau 5-8 g / zi fracionat, cte 1g o dat; n poliartrita reumatoid (3-5g/zi). - contraindicaii: - insuficiena hepatic i renal severe- la ulceroi - boli hematologice: hipoprotrombinemie, hemofilie. - copii sub 5 ani. Dg: Poliartrit reumatoid Rp: Aspirin compr. 150 mg compr nr. XL (patruzeci) Ds: int cte 1 compr de 4 ori pe zi la 6 ore postprandial- ali reprezentani:Salicilamidamaipuineficacecaanalgezic,antipireticiantinflamatordarintrn compoziia unor preparate antinevralgice. Acetilsalicilatuldelizinestemaisolubilnapdectaspirinaimaibinesuportat gastric neproducnd dngerri digestive. Salicilatuldesodiuestemaislabanalgezic.Gustulesteneplcut,iritaiagastric frecvent. Utilizarea sa este limitat, singura indicaie fiind reumatismul poliarticular. Diflunisalulesteunderivatcupotenantiinflamatoareianalgezicsuperioar aspirinei. 2. Derivai de paraaminofenol Fenacetina - are aciune analgetic i antipiretic moderat i aciune antiinflamatorie slab, fiind utilizat mai ales n asociaii antinevralgice. Prinmetabolizaresetransformnparacetamol,careeste mai binesuportat,eamai formndialimetabolii,caresunttoxicipentrurinichi(potproducenefritatoxic). Acioneaz i la nivelul SNC unde inhib ciclooxigenaza. - reacii adeverse: - 112 - - erupii cutanate i leucopenie alergic- folosirea cronic duce la methemoglobinemie i anemie hemolitic. Se administreaz oral, 300-600 mg / o dat. Paracetamolul-areaceleaiproprieticafenacetina,darprovoacmaipuin methemoglobinemie i nu favorizeaz hemoliza. Poate produce ns trombocitopenie. - reacii adverse - n doze mari produce o afectare toxic a ficatului.Se administreaz oral, 500mg o dat, maxim 2,5g / zi. Un comprimat are 500mg. Dg:Sindrom febril Rp: Paracetamol compr. 500 mg compr nr. X (zece) Ds: int cte 1 compr de 3 ori pe zi la 8 ore. 3. Derivai de pirazolon Aminofenazona (Piramidon) - are proprieti analgetice i antipiretice asemntoare acidului acetilsalicilic, dar efectele sale antiinflamatorii mai reduse dect la aspirin.- reacii adverse:- poate produce aplazie medularde natur alergic cu mortalitate mare- prezint risc cancerigen- erupii cutanate- edem angioneurotic Se administreaz oral cte 300-600 mg / odat. Metamizolulsodicsaunoraminofenazona(Algocalmin,Nevralgin)aretoate proprietileaspirinei,efectulanalgeticfiindmaiintensdectcelantipiretic,iarefectul antiinflamator fiind slab. Nu prezint risc cancerigen, dar poate declana aplazia medular i agranulocitoza la bolnavii cu agranulocitoz la aminofenazon n antecedente. Un avantaj este faptul c fiind solubil n ap, poate fi administrat i parenteral. FenilbutazonaiOxifenbutazonaauaciunenprincipalantiinflamatorie (antireumatic).Calmeazdurereaiscad fenomeneleinflamatorii npoliartritareumatoid, spondilita anchilopoietic, reumatism cronic, criza gutoas, tromboflebit. - 113 - Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice i poate deplasa de pe proteine altemedicamente:anticoagulanteleorale,sulfamideleantidiabetice,sulfamidele antibacteriene -crora le crete, asftel, efectul. DinmetabolizareaFenilbutazoneirezultOxifenbutazona(cuproprieti antiinflamatoareidereteniehidrosalin)i-hidroxi-fenilbutazona(cuproprieti uricozurice, util n tratamentul gutei). - reacii adverse: - iritaie gastric cu arsuri, dureri epigastrice, grea, vom. -activareaulceruluigastroduodenalifavorizareacomplicaiilor:............., melen, perforaii, penetraii. - retenie hidrosalin edeme. - risc de agranulocitoz i aplazie medular. - contraindicaii: - la ulceroi - la cardiaci, hipertensivi - n boli renale sau hepatice - n boli de snge i n alergii. Seadministreazoral,600mg/zitimpde7-10zile,n3prize,dupmese.Sepoate administra i intramuscular i intrarectal. 4. Acizi indolacetici i analogi Indometacina - este un derivat de acid indolacetic, foarte activ ca antiinflamator. Este cel mai puternic inhibitor al sintezei de PG, efectul antiinflamator fiind mai puternic dect cel antipiretic i cel analgetic. - indicaii:- spondilita anchilopoietic- coxartroz - crize de gut - dismenoree - 114 - - reacii adverse: - anorexie, grea, epigastralgii, diaree, ulcer - icter - poteneaz efectul anticoagulantelor orale risc de sngerare - tulburri de vedere- neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastic (foarte rar) - reacii alergicede tip anafilactic: erupii urticariene, crize de astm. - contraindicaii: - ulceroi - psihotici, parkinsonieni, epileptici (poate agrava boala). Se administreaz oral, n doze de 25 mg de 3-4 ori /zi, dup mese. 5.Fenamai sau acizi antranilici Acidul flufenamic (arlef) estge un antiinflamator i un antireumatic cu aciune intens. Esterelativbinesuportat.Poateficauzdetulburridigestiveifoarterardecitoliz hepatic. 6. Oxicami Piroxicamul-aretoateproprietileantiinflamatoarelornesteroidiene,dardurata efectuluiestelung,astfelnctsepoateadministraodat/zi.Determinoiritaiegastric puternic. Meloxicamul-estenruditcuPiroxicamul,areaceleaiefecte,darrisculdeafectare digestiv este mult mai mic. De asemenea, efectul antiagregant plachetar este mai mic. Meloxicamul inhib mai mult ciclooxigenaza 2 dect ciclooxigenaza 1. Altemedicamentecareinhibselectivciclooxigenaza2sunt:Rofecoxitoluli Colecoxitolulcareauefectantiinflamator,antipireticianalgetic,fiindutilentratamentul durerilorarticularecronice,ntratamentuldismenoreei,frefectepemucoasagastric. Deoarece nu inhib ciclooxigenaza 1, nu pot fi utilizate ca antiagregante plachetare. - 115 - 7. Altele Ibuprofenul (brufen) este un compus de sinteza cu structura aril-acetica, avand efecte asemanatoare cu acidul acetilsalicilic. - reacii adverse: - tulburri dispeptice, mai ales gastralgii. - hemoragii digestive i ulcer (foarte rar) - citoliz hepatic - tulburri de vedere- tulburri hematologice - contraindicaii: - ulcerul i afeciunile hepatice - tulburri hematologice. KetoprofenuliDiclofenacul(Voltaren)-suntderivaiaril-aceticicuproprieti similare Ibuprofenului, dar mai activi ca acesta. Au n special efect antiinflamator. Dg:SpondilitRp: Diclofenac drj. 50 mg drj nr. XXX (treizeci) Ds: int cte un drj de 3 ori pe zi postprandial Preparate tipizate compuse: Saridon: paracetamol + propifenazon + cafein Eferalgan: paracetamol + acid ascorbic + excipient Coldrex:paracetamol+aspirin+cofein+clorhidratdefenilefrina+terpinhidrat+ vitamina CAntinevralgic P: acid acetilsalicilic + cafeina + paracetamolThomapyrin: acid acetilsalicilic + paracetamol + cofein. Thomapyrin C: acid acetilsalicilic + paracetamol + acid ascorbic. Fasconal:acidacetilsalicilic+paracetamol+cafeina+fosfatdecodein+ fenobarbital. Fastum gel: ketoprofen + excipieni Ben gay: salicilat de metil + mentol. - 116 - Semestrul al II- lea - 117 - 4. Medicaia aparatului respirator 1. Antitusivele Antitusivelesuntmedicamentecapabilescalmezetusea.Efectullorsedatoreazn principal, deprimrii formaiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrul tusei). Este posibil i oaciuneperiferic,dedeprimareareceptorilorsenzitividelanivelulmucoaseicilor aeriene. Antitusivelereprezintomedicaiesimptomaticutilntoatesituaiilencaretusea esteduntoarentuseaneproductivcareobosetebonavul,mpiedicsomnul, accentueaziritaiamucoaseilaringieneitraheobronice,favorizeazbronhospasmul, contribuieladezvoltareaemfizemului,poatedeclanahemoptizia,favorizeazdiseminarea aerogen a unei infecii. Tratamentulantitusivtrebuiesinseamacreflexuldetuseareicaracterde aprare,fiindunmecanismimportantpentrucurireaidrenareaarboreluitraheo-bronic. - 118 - Stazasecreiilor,provoacatdefolosireanejudicioasaantitusivelor,poatefimai duntoare dect tusea.- indicaii:- tuse neproductiv care provoac oboseal pacientului; - tuse cronic ce contribuie la dezvoltarea emfizemului pulmonary; - tusea din fracture costale i din pneumotorace; - tusea care provoac hemoptizie; - tusea care accentueaz iritaia mucoaselor bronice; - tusea care favorizeaz bronhospamul; - postoperator: tusea care provoac complicaii; - tusea care provoac infecii altora; - n bronhoscopie, laringoscopie. - reprezentani: Opiul i Morfina-sunt antitusive active, deprimnd centrul tusei i linitind implicaiile psihoafective ale tusei suprtoare. -suntfolositelimitatdeoareceauefectenedoriteimportante:riscde dependen,deprimarearespiraiei,favorizareabronhospamului,ngroarea secreiei traheobronice, paralizia cililor vibratili; -potfiutilensituaiispeciale,nacreestededoritasociereaaciunii antitusive,cuceaanalgezicintens(bolnaviicucancerpulmonar,fracturide coast, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii). Codeinaesteopioidcuproprietiantitusive(prinaciunecentral),analgezice(de intensitate medie) i antidiareice. -indicaii:-tuse iritativ neproductiv; dureri de intensitate moderat (se asociaza obinuit cu acid acetilsalicilic sau alt analgezic-antipiretic); diaree acut. - contraindicaii:-alergiesauintoleranlacodeina,insuficienrespiratoriemarcat;nueste recomandabil la copiii sub 5 ani;-prudensauseevitnprezenahipersecreieitraheobroniceilabolnaviicu diaree acut toxiinfectioas, pruden n insuficiena hepatic acuta;- 119 - - nu se administreaza timp ndelungat din cauza riscului dependenei; - nu se asociaza cu IMAO (risc toxic mare).Asociereacualtedeprimantecentrale,antihistaminice,antihipertensivepoatecrete efectul deprimant central;).Codeina figureaz pe lista substanelor dopante (interzise la sportivi). - reacii adverse:Uneoriconstipaie,grea,ameeli,disforie,somnolen;dozelemarideprim respiraia, iar la copiii mici pot provoca convulsii; potenialul de dependen este relativ mic. - mod de administrare:Adulti: cate un comprimat de 3-4 ori/zi;Copii (mai mari de 5 ani): 0,2-0,3 mg/kg corp la fiecare 6-8 ore. Dg: Traumatism thoracic cu fraciune costal Rp: Codein fosforic 15 mg compr nr. XX (douzeci) Ds: int cte 1 compr la 6 ore timp de 5 zile. Dextrometorfan(tussin)esteunderivatmorfinicdesintezcarenuposedaciune analgezicinuproduceobisnuint.Dextrometorfanulesteunantitusivnenarcoticcu aciune central, utilizat pentru tratamentul simptomatic al tusei uscate datorate unei iritaii la nivelullaringelui,traheeisaubronhiilor.Mecanismuldeaciuneconstnridicareapragului de stimulare a centrului tusei, prin inhibarea stimulilor cilor aferente. Se utilizeaz mai ales ncazultuseiuscatecronice.Deiladozeterapeuticedextrometorfanulnuinflueneaz respiraia, la doze masive poate induce o depresie respiratorie. Dg: Traheit Rp: Tussin 10 mg compr nr. XX (douzeci) Ds: int cte 1 compr la 6 ore timp de 5 zile. Oxeladina(paxeladine)esteunantitusiveupneic(carefaciliteazrespiraia). Acioneazselectivlanivelulcentrilornervoiaituseifaradeprimacentrulrespiratori avndunuorefecteupneic.Nuarenrudirechimiccuopiaceelesauderivaiilor,nicicu antihistaminicele(nuproducesomnolen,nuincetinetetranzitulintestinal).Esteindicatn tratamentulsimptomaticaltuseidediverseetiologii:tusegripal,rinofaringite,traheite, - 120 - laringite, bronhopneumopatii, rujeol, tuse convulsiv; tuse spasmodic i reflex; tuse seac i iritativ. Dg: Traheit Rp: Paxeladine 40 mg gelule nr. XX (douzeci) Ds: int cte o gelul la 8 ore de 3 ori pe zi. 2. Expectorantele Expectorantelesuntmedicamentecarefavorizeazexpectoraia,crescndcantitatea secreiilortraheobronicei/saufluidificndu-le.Aciuneaexpectorantsedatoreazfie stimulriiactivitiisecretoriiaglandelormucoaseitraheobronice,fiefluidificriidirectea secreiilormucoasei.Elesefolosesc,cubeneficiuvariabil,ndiferiteafeciuni bronhopulmonarecusputvscoas,carenupoatefieliminatprinmicrilecililoriprin tuse. 1. Expectorante secretostimulante Acesteexpectoranteiidatoreazaefectulstimulriiactivitiiglandelorseroasedin mucoasabronicicreteriitransudriiplasmaticelaacestnivel.Unele,caresunt administrate oral, au aciune iritant slab asupra mucoasei gastrice, declannd ca reflex o hipersecreietraheobronic.Alteleseabsorb,apoiseeliminnparteprin mucoasacilor respiratorii, acionnd direct asupra celulelor mucoasei i peristaltismului bronic, favoriznd formarea secreiilor. Eficacitateaterapeuticaacestoeexpectoranteclasiceesterelativeslab.Elese administreaz obinuit asociate n poiuni sai siropuri. CloruradeamoniuNH4Clesteosaresolubilnap,carecristalizeaznsistemul cubic. Dup modul de cretere a temperaturii se disociaz n amoniac NH3 i clorur hidric (acid clorhidric) HCl sub form gazoas, pn la temperatura de 340 C are loc un proces de sublimaie a clorurii de amoniu (forma termodinamic de trecere a unei substane din forma - 121 - deagregaresoliddirectnformagazoas).Cloruradeamoniusetopetelaopresiune atmosferic normal la temperatura de 520C la acest proces fiind necesar prezena apei, ca i aliment are numrul de identificare codificat E 510. Clorura de amoniu i alte sruri de amoniu, stimuleaz reflex secreia bronic. Are, n plus,proprietiacidifianteidiureticeslabe.Seadministreazoral0.3gde4-5oripezi. Poateprovocagreaivom.Estecontraindicatlabolnaviicuintoxicaieamoniacal-n uremie i n insuficiena hepatic grav. IoduradepotasiuiIoduradesodiustimuleazreflexidirectsecreiabronic. Sunt utilizate mai ales n bronitele cronice, cte 0.3 g de 4 ori pe zi. 2.Secretoliticeleacioneazdirectasuprasecreiilorbronice,fluidificndu-le. Aceastgrupcuprindesubstanemucolitice,enzimeproteolitice,agenitensioactivii hidrani. Bromhexina (brofimen) diminueaz polimerizarea mucopolizaharidelor, scznd astfel vscozitateasecreieibronice.Brofimenulfluidificsecreiabronic,favoriznd expectoraia. -indicaii:Bronite(acute,subacute,cronice),astmbronic,bronho-pneumopatii obstructive cronice, supuraii bronhopulmonare (abcese, broniectazie). -contraindicaii:Insuficiencardiac,emfizempulmonarcuhiperinflamaie important, astmul bronic sever n crize subintrante. -reacii adverse: Rareori tulburri gastrointestinale. - mod de administrare: Comprimate: La aduli i copii peste 10 ani doza uzual este de3x1-2comprimatepezi.Nuserecomandssedepeasc6comprimatepezi.La copiisub10aniseadministreazde 2-4oripezicte1/2comprimat,nfuncie devrst. Soluie:Aduliicopiipeste10ani:cteolinguride3oripezi.Copii5-10ani:cteo jumtatedelinguride3oripezi.Copiisub5ani:cte20picturide3oripezi.Sugari: cte 10 picturi de 3 ori pe zi. n timpul tratamentului cu Brofimen este necesar o hidratare suficient a pacientului pentru a se putea realiza o bun fluidificare a expectoraiei. Acetilcisteina(siran)esteunmedicamentcaredizolvmucusulncazulafeciunilor respiratorii asociate cu creterea vscozitii mucusului (expectorant). - 122 - -indicaii:Toateafeciuniletractuluirespirator,asociatecusecreiedemucus hipervscos.Formeacuteicronicealeafeciunilorcilorrespiratorii,nspecialbronit acuticronic,broniectazie,bronitastmatiform,astmbronic,bronioliti mucoviscidoz. Afeciuni ORL: laringit, sinuzit acut i cronic, otit medie supurat. - contraindicaii: Siran 200 nu se va administra n caz de hipersensibilitate cunoscut laacetilcisteinsaulaunuldincelelalteingrediente.Administrareaacetilcisteineilanou-nscutsevaefectuadoarncazdeindicaievital(10mg/kgcorp)idoarsubcontrol medical riguros. Sarcinialptare:NuexistncdatesuficienteprivindadministrareaSiran200 granulentimpulperioadeidesarcinidealptare.Dinacestemotive,administrareade Siran 200 granule n aceste perioade se va face numai la indicaia strict a medicului. -precauii:Siran200granulenuesteindicataseadministralacopiiisub2ani datoritconinutuluiridicatdesubstanactiv.Pentruacestecazuri,existdisponibile medicamentecuoactivitatemairedus.Msurideprecauienadministrareinotede atenionare:1plicSiran200granuleconinezaharozncantitateechivalentcu0,23BU (bread units). -interaciunicualtemedicamente:Vrugmluainotdefaptulcaceste informaii se pot referi i la medicamente pe care le-ai folosit de curnd. n cazul administrrii concomitentedeacetilcisteincuantitusive,sepoateproduceoacumularepericuloasde secreii,datoritreflexuluidetusediminuat,astfelnctaceastcombinaietrebuie recomandatcudeosebitprecauie.Administrareadetetraciclinhidroclorid(nuestevalabil pentrudoxiciclin)trebuiesfieseparatprintr-unintervaldeminimum2ore.Rapoartele privind inactivarea antibioticelor de ctre acetilcistein sau alte mucolitice se refer, pn n prezent, exclusiv la experimentele "in vitro" n care substanele respective au fost amestecate direct. Acetilcisteina pare s aib "in vivo" un efect favorabil asupra penetrrii prin mucus a unor antibiotice. De aceea, administrarea de antibiotice trebuie fcut separat i la cel puin 2 ore distan de administrarea Siran 200 granule. Incompatibilitile "in vitro" s-au descris mai ales pentru penicilinele semisintetice, tetracicline, cefalosporine, ca i aminoglicozide. Pentru antibiotice ca amoxicilina, doxiciclina, eritromicina sau thiamfenicol ca i pentru Cefuroxim nu aufostconstatateincompatibiliti.S-asemnalat,deasemenea,accentuareaefectului vasodilatatoriantiagregantplachetaralnitroglicerineincazuladministrriisimultanede acetilcistein. - 123 - - indicaii de dozare, mod i durat deadministrare: Instruciunile urmtoare sunt valabile doar n msura n care medicul Dvs. nu a indicat altfel. V recomandm respectarea dozelor prescrise, altfel Siran 200 granule nerealiznd efectul dorit.Adulii i adolescenii cu vrstapeste14ani:1plicx2sau3ori/ziSiran200granule(ceeacecorespundeunei cantiti de 400 - 600 mg acetilcistein zilnic); copiii cu vrsta cuprins ntre 6 - 14 ani: 1 plic x 2/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 400 mg acetilcistein zilnic); copiii cuvrstecuprinse ntre2 - 5 ani: 1/2 plicx 2 sau 3 ori/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 200 - 300 mg acetilcistein zilnic). n mucoviscidoz: copiii mai mari de 6 ani, adolescenii i adulii: 1 plic x 3/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 600 mg acetilcistein zilnic); copiii cu vrste cuprinse ntre 2 - 5 ani: 1/2 plic x 4/zi Siran200granule(ceeacecorespundeuneicantitide400mgacetilcisteinzilnic). Medicamentulvatrebuiadministratdupmese,dizolvatnap,sucuridefructesauceai rece. Lichidul nu trebuie amestecat cu linguri de argint, datorit posibilitii eliberrii a mici cantiti de argint n lichid. Not:Aciuneasecretoliticaacetilcisteineivafisusinutpriningestiadelichide. Duratatratamentuluidepindedetipuligravitateaafeciuniiitrebuiedecisdemedicul curant.nbronitacronicimucoviscidoz,duratatratamentuluivafimaindelungatn scopul prevenirii infeciilor. Supradozare:ncazuladministrriideliberatesauaccidentaleauneisupradozede Siran 200 granule pot aprea pirozis, dureri abdominale, greuri, vrsturi i diaree. Cu toate acestea, nu s-au observat efecte toxice severe nici chiar n cazul unor doze extrem de mari. n cazul n care suspectai supradozarea v recomandm s apelai la un medic. -precauiinadministrare:ncazulntreruperiiaccidentaleaadministrriisaual administrrii unei doze insuficiente de Siran 200 granule, se va continua tratamentul conform indicaiilor anterior menionate. -reacii adverse: Cu totul izolat, s-au semnalat pirozis, greuri, vrsturi i diaree. n cazurirare,s-araportatapariiastomatitei,cefaleeiitinitusului.Izolat,s-aumaiobservat reaciialergicedupadministrareapreparatelorcuacetilcistein,deex.:prurit,urticarie, exantem, rash, inflamaia mucoasei nazale i a traheei, bronhospasm, tahicardie i scderea tensiunii arteriale. Cazuri izolate de bronhospasm s-au raportat preponderent la pacienii cu hiperreactivitateasistemuluibronic,nastmulbronic,aanumiii"hiper-responders" (sensibilitatecrescut abronhiilorfa de anumii factoriiritani).nafara acestoras-au mai - 124 - semnalat ocazionale hemoragii legate de administrarea acetilcisteinei, determinate parial de reaciiledehipersensibilitate.Diminuareaagregriiplachetarenprezenaacetilcisteineia fostconfirmatprindiferiteinvestigaii,deinuesteposibilapreciereaprivindrelevana clinicpnnprezent.Afostraportatuncazprezentndanemie,hemoragiii hemopericard. n cazul n care observai orice efect nemenionat mai sus v recomandm s vadresaimediculuisaufarmacistului.Laapariiaprimelorsemnedehipersensibilitatela acetilcisteintrebuientreruptimediatadministrareadeSiran200granule.Adresai-v medicului n scopul evalurii gravitii manifestrilor i al lurii de msuri corespunztoare. 3.Antiasmaticele Tratamentulmedicamentosalastmuluibronicdispuneactualmentedeurmtoarele categorii de substane: -bronhodilatatoare,aciobndfieprinmecanismvegetativ,aacumfac simpatomimeticele i parasimpatoliticele, fie direct asupra musculaturii netede; -substane care infib degranularea mastocitelor -medicamentecareacioneazndeosebicaantiinflamatorii,decongestionnd mucoasa i ndeprtnd edemul. 1. Simpatomimetice: Adrenalina, Efedrina, Izoprenalina. 2.Parasimpatoliticele: Atropina, Ipatropinul. 3.Teofilina i aminofilina Teofilina (UNI-DUR) relaxeaz n mod direct musculatura neted a bronhiilor i vasele sanguinepulmonare,astfelnctacioneazmaialescabronhodilatatorirelaxantal musculaturii netede. S-a demonstrat de asemenea c aminofilina (teofilin-etilen diamina) are unefectputernicasupracontractilitiidiafragmeilapersoanelesntoaseipoatefi capabil s reduc oboseala i prin aceasta s mbunteasc contractilitatea la pacienii cu boli cronice obstructive. - indicaii i mod de folosire: Uni-Dur tablete retard este indicat pentru ameliorarea i/sauprevenireasimptomelordeastmibronhospasmuluireversibil,asociatcubronit cronic i emfizem, la aduli i copiii peste 12 ani. - 125 - -dozareimoddeadministrare:TableteledeUni-Durnutrebuiemestecatesau striviteitrebuiespartenumaide-alungullinieimarcatepetablete.Dozareatrebuie individualizat i titrat n raport cu rspunsul simptomatic al pacientului i funcia pulmonar. Dozareatrebuiecalculatpebazagreutiicorporalefrgrsime(ideal),devremece teofilina nu difuzeaz n esutul adipos. Reperele de dozaj sunt doar aproximative. Plaja larg devariaiedelaindividlaindividaclearance-uluifacecafolosireafrdiscriminaresfie hazardat.Meninereaconcentraieiteofilineintre10i20mcg/mlesteconsiderata asigura beneficiul optim i riscul minim de toxicitate. Totui toxicitatea poate aprea chiar i la niveluri serice ale teofilinei meninute la limita superioar a intervalului 10-20 mcg/ml cnd opereaz factori cunoscui ca reducnd clearance-ul la teofilin.Este preferabil ca doza unic de Uni-Dur tablete retard s fie administrat noaptea cu un pahar de ap.Iniierea terapiei cu Uni-Durtableteretard:lapacieniicuboalstabilicarenusegsescntr-unstatus astmaticacut,terapiacuteofilinpoatefiiniiatcuotabletdeUni-Durtableteretardde 400 de mg. Depinznd de concentraia seric, rspunsul dorit i tolerana la Uni-Dur tablete retard dozajul poate fi crescut cu 200 mg (pn la 50%) sporind la fiecare 3 zile e.g. la 600 mgla800 mgsaula maximum900 mg.Adaptarea dozajuluiititrareatrebuie monitorizate prin msurarea concentraiei serice, sau dac nu se poate prin principii empirice .Transferul pacienilor spre tratamentul cu Uni-Dur tablete: Pacienii la care boala a fost stabilizat cu un produspebazdeteofilinimediatsauretardpotfitransferailaoadministrareunic zilnic cu doze echivalente de Uni-Dur tablete retard. Dac nivelele serice nu pot fi msurate, numenineiniciodozcarenuestetolerat.Dacrspunsulclinicestesatisfactor ntreagadozzilnictrebuiemeninut.Duptreizile,dacrspunsulestenesatisfctor (datoritpersisteneisimptomelorsauameliorriiminimeafunciilormsurate)idacnu exist reacii adverse, atunci doza poate fi crescut cu aproximativ 25%. Dac determinrile sericenusunt posibile,creterea dozeizilnicepnla ovaloarenu mai marede13 mg/kg corp/zisaupnla900mg/zindozunicvaproduceunnivelalconcentraieisericen jurula20mcg/mllaceimaimulipacieni.Dacrspunsulterapeuticestensoitdereacii adverse,urmtoareadozvafisuprimatsaureduscuaproximativ25%,depinzndde severitateareaciilor.Dupcedozaestestabilit,concentraiasericateofilineideobicei rmnestabil.Totui,civafactoriendogeniiexogenipotalteraeliminareateofilinei necesitndmonitorizareamedicamentuluiiajustareadozeizilnicetotale.Daccondiia - 126 - pacientuluiestestabilclinicinuesteprezentniciunfactorrecunoscutcaalternd eliminarea, msurarea nivelelor serice trebuie repetat la interval de la 6 la 12 luni. -interaciunimedicamentoase:S-ademonstratcexistunsinergismtoxiccu efedrina, care poate interveni i n cazul altor bronhodilatatoare simpatominetice. Teofilina nu trebuie s fie administrat mpreun cu ali ageni xantinici. S-au raportat nivele crescute ale teofilineisericecndteofilinaafostadministratcuallopurinol(dozmare),cimetidin, ciprofloxacin,eritromicin,norfloxacin,troleandomicin,fluvoxamin,propranololi contraceptiveorale.Administrareaconcomitentateofilineiicarbonatuluidelitiupoate determina creterea excreiei renale a litiului. Nivelurile teofilinei ct i fenitoinei sunt sczute ntimpuladministrriilorconcomitente.Lapacieniinecesitndteofilineste mai bines fie evitaibeta-blocaniinon-selectividincauzaactivitiifarmacologiceantagoniste.nplus clearance-ul la teofilin poate fi sczut. Administrarea concomitent a teofilinei cu barbiturice, carbamazepin i ali inductori ai enzimelor microzomale hepatice poate crete metabolismul teofilinei i clearance-ul. -reaciiadverse:Celemaiimportantereaciiadverseobservatentratamentulcu Uni-Dur tablete retard sunt cele de tip cofeinic i s-au raportat de obicei la nivele serice ale teofilinei mai mari de 20 mcg/ ml. Cu o frecven n scdere, cele mai comune reacii adverse includdurereadecap,greaaiinsomnia.Printreefectelemairarntlnitesenumr dispepsia, tremorul, ameeala. Cele mai multe reacii adverse sunt minime spre moderate ca severitateirareorisuntsevere.nstudiileclinice,retragereadinstudiudatoritreaciilor adverse a avut o frecven sczut. -contraindicaii:Acestprodusestecontraindicatlaindiviziicusensibilitate cunoscutlaunadincomponentelesale.Estedeasemeneacontraindicatlapacieniicu ulcer peptic activ i la cei cu epilepsie latent. -precauii:Caialteprodusealeteofilinei,Uni-Durtableteretardnutrebuie administrat la pacienii cu status asmaticus sau cu un episod acut de bronhospasm.Nivelele serice ale teofilinei trebuie monitorizate periodic, astfel nct s se asigure nivele terapeutice maximefrriscuriexcesive.Nivelesericemaimaride20mcg/mlaufostrareorigsite dup administrarea cu doza corespunztoare de Uni-Dur tablete retard .Totui, la indivizii la careclearance-ulplasmaticalteofilineiesteredus,reducereadozelorimonitorizarea testelor de laborator este recomandat pentru evitarea toxicitii. Reducerea clearance-ului la teofilinafostraportatlapacieniicareau,fieafectareafuncieirenale,funcieihepatice, - 127 - pacieniipeste55ani,maialesbrbaiiaceiacubolicronicepulmonare,insuficien cardiacdeoricecauz,laceicufebrridicatprelungitilapacieniicareiauanumite medicamente. Sarcinialptare:Nus-aufcutstudiipeanimalecuprivirelainfluenateofilinei asuprafuncieidereproducere.Nusecunoatedacteofilinapoatecauzapatologiefetal cndesteadministratuneifemeigravidesaudacpoateafectacapacitateade reproducere. Teofilina difuzeaz n laptele de mam i poate cauza iritabilitate i alte semne detoxicitatelacopiiialimentailasn.Serecomandssealeagntreadministrarea medicamentului i alptare . Aminofilinaeste denumirea generic pentruteofilina etilendiamina. Substana activ dinaminofilinesteteofilina.Teofilinainhibfosfodiesterazaiprinaceastancetinete degradarea AMP ciclic i scade tensiunea din muchii netezi ai vaselor sanguine, bronhiilor, canalelorbiliareiorganelorgastrointestinale.nplus,scadesintezaieliberareafactorilor spasmogeni din mastocite. Teofilina are de asemenea, un efect diuretic moderat, care rezult dinabsorbiasczutasodiuluiifluxulsanguinmritlanivelrenal.Teofilinastimuleaz centrul respirator. -indicaii:Crizadeastmbronic;astmbroniccronicibroniteobstructive reversibile; bronchoconstricie de efort. -contraindicaii:Aminofilinaestecontraindicatnepilepsie.Administrarea parenteral este contraindicat n infarct miocardic acut. ntratamentul insuficienei cardiace congestivetrebuieavutnvederecstimuleazcentrulrespiratorideaceeatrebuie asociat cu morfina. -precauii: Teofilina este eliminat n special prin biotransformare n mod diferit de la individ la individ. Se va administra cu precauie; dac este necesar, dozele vor fi sczute la pacieniicuinsuficienhepaticnspecialncazulcirozeihepaticeilapacieniicu insuficien cardiac acut. Eliminarea teofilinei este de asemenea redus n cazul asocierii medicamentuluicuantibioticemacrolide.nasemeneacazuridozadeaminofilinvafi redus.Injeciileintravenoaseprearapidepotfifatalelapacieniicuinfarctmiocardic recent,datoritscderiibruteapresiuniisanguine.Sevamanifestaprecauielapacienii hipersensibili la teofilin. Nuesterecomandatpetimpulsarcinii.Medicamentulnuvafiadministratmpreun cu alte preparate xantinice (cafea, ceai). - 128 - -reaciiadverse:Efectelesecundareifacapariiamaifrecventdacnivelul teofilineinplasmestemaimaredectconcentraiileterapeuticeuzuale(peste20g/ml). Efectesecundarecardiovasculare,nspecialoscdereapresiuniisanguineidureri precordiale apar numai dac administrarea injeciei intravenoase se face prea rapid. Ele pot fi evitate prin administrare lent (timp de 5-10 minute). Durere trectoare local poate apare laloculinjecieiintramusculare.nadministrareoralndelungatpotaparetulburri gastrointestinale(anorexiegrea,vom),iefectesecundarerezultatedinstimularea sistemuluinervoscentral(cefalee,anxietate).Toateacesteapotfievitateprincreterea gradat a dozei zilnice la un interval de 3 zile, iar n cazul apariiei este suficient s se reduc doza. Supozitoarele pot cauza proctite, dac nu se umezesc cu ap nainte de introducere. -dozareiadministrare:Dozareaaminofilineisevafaceindividualizat.Aminofilina se va administra prin injecii intravenoase lente numai n cazurile de urgen (10 ml timp de 5 minute).Dozauzualestede1-2fiole(4-6mg/kgcorp)odatpnla3ori/zi.Injeciile intravenoase se pot administra prin perfuzie. Injectarea intramuscular se va face n doze de 1-2fiole(500-1000mg)pezi.Injecianusevafacedacnfiols-auformatcristale (conform USP). Doza oral uzual este de 1-2 tablete (100-200 mg) de 3-4 ori/zi. De regul tratamentulvancepecuodozmic,carevaficrescutgradatlaunintervalde3zile. Tableteleretardmeninuniformnivelulteofilineinplasmtimpde12ore.Tratamentul ncepe de obicei cu 1/2 tablet retard la fiecare 12 ore. Doza va crete la un interval de 3 zile pnlaobinereaefectuluiterapeuticoptim.nmajoritateacazurilor,pacientuluiieste suficientotabletretard(350mgaminofilin)lafiecare12ore.Dozapoateficrescut gradat la 2 tablete retard (700 mg aminofilin). Aminofilina se poate administra i intrarectal, prin supozitoare, n doze de 360-720 mg zilnic (1-2 supozitoare). 4.Substane care infib degranularea mastocitelor Cromoglicatuldisodic(intal,lomudal)esteunantiastmatic,antialergic,mpiedic eliberareadesubstanespasmogenelanivelulplmnului(inhibdegranularea mastocitelor), antagonizeaz aciunile bronhoconstrictoare i proinflamatorie ale PAF. -indicaii:Astmbronic,maialesastmalergic,astmlaefort,lafrigilasubstane iritante (pentru profilaxia de durat a crizelor), bronit astmatiform. - 129 - - mod de administrare: n inhalaii, obinuit 1 capsul de 4 ori/zi; n astmul la efort 1-2 capsule naintea acestuia. - reacii adverse: Uneori iritaie faringian i traheal, rareori bronhospasm trector (se inhaleaz n prealabil un bronhodilatator simpatomimetic); foarte rar erupii cutanate, urticarie (se oprete medicaia). - contraindicaii: Nu se administreaz la copii sub 5 ani, pruden n primul trimestru al sarcinii.Cromoglicatulnuesteeficacecatratamentcurativalcrizeideastmbronicin status astmaticus. n cazul ntreruperii tratamentului dozele se reduc progresiv; la bolnavii la carecromoglicatulafcutposibilreducereadozelordecortizon,ntrerupereamedicaiei trebuie precedat de revenirea la dozele iniiale de glucocorticoizi. Ketotifenulesteunantialergic-antianafilactic,cueficacitateterapeuticdeosebitn profilaxiapecaleoralaastmuluibronicalergicsaucucomponentalergic.Aciunea profilacticantiastmaticdeterminreducereafrecvenei,durateiigravitiicrizelor,prin ameliorareasuferineiastmaticeiprinredresareafuncieipulmonare.Deasemenea, profilaxiacuKetotifenfaceposibilreducereasauchiarsuprimareamedicaiei complementare(bronhodilatatoare,corticosteroizi).Eficacitateaterapeuticatingevalori maximedupctevasptmnipnla2-3lunidetratament.Datoritaciuniisale sistemice,Ketotifenulpoatefiadministratincombatereaaltormanifestrialergice,fiec acesteansoesc astmul, fiecaparizolate (rinit,conjunctivit,urticarie,alergodermiilede origine alimentar).-indicaii:Profilaxiadelungduratnastmulbronicalergicsaucucomponent alergic, bronit alergic, tulburri astmatice datorate polinozei. Nu acioneaz asupra crizei de astm! Tratamentul profilactic i curativ al rinitei i conjunctivitei alergice, reaciilor cutanate alergice. - reacii adverse: n primele zile ale administrrii medicamentului pot apare sedare i, n cazuri rare, hiposalivaie, grea, ameeli uoare. Aceste efecte dispar, n general spontan, ncursultratamentului,adeseanumainctevazile.S-aobservat,ocazional,creterean greutate, mai evident la unii copii. - contraindicaii: Nu se cunosc. Dei nu exist dovezi ale unui efect teratogen, se va administrafemeilornsrcinate(nspecialnprimele3luni),celorcarealpteazicopiilor sub 3 ani numai dac este absolut necesar. - 130 - -precauii:nmomentulinstituiriiunuitratamentdelungduratcuKetotifen, medicaiaantiastmaticncurs,maialescorticoterapiaiceacuACTH,nuvafintrerupt brusc,deoareceexistpericolulinstalriiuneiinsuficienecorticosuprarenale,nspecialla pacieniicorticodependeni.ncazulunorinfeciiintercurente,tratamentulcuKetotifenvafi completatcuomedicaieantiinfecioasspecific.Pacienilorcareprezintfenomenede sedare la nceputul tratamentului li se recomand atenie n conducerea autovehiculelor sau exercitarea activitilor profesionale cu solicitare neuromotorie. -interaciunicualtemedicamente:Poteneazefectulmedicamentelorsedative, hipnotice, altor deprimante SNC, antihistaminice, alcoolului. Asocierea cu antidiabetice orale (sulfoniluree, biguanide) poate produce trombocitopenie, ceea ce impune controlul periodic al numrului de trombocite. -doze,moddeadministrare:Aduli:cteuncomprimatdimineaaiseara,dup mas.Dacestenecesar,dozasepoatedubla(doucomprimatededouoripezi).La pacienii predispui la sedare se recomand o posologie progresiv n prima sptmn de tratament,ncepndcu1/2comprimatde2oripezisau1comprimatseara,ajungndla doza terapeutic complet, n decurs de 5 zile. Copii peste 3 ani: 0,025 mg/kg corp. - 131 - 5. Medicaia sistemului cardio-vascular 1. Medicamente care stimuleaz contracia miocardului = tonicardice Tonicardicelesuntsubstanecareproducnprincipiucretereaforeidecontraciea cordului i sunt indicate n tratamentul insuficienei cardiace. n aceast categorie sunt cuprinse : - Glicozidele tonice cardiace - Simpatomimetice 1 stimulante - Teofilina a.Digitalicele = glicozide sunt compui cu structur steroidic care au n molecul un ciclu lactonic esenial pentru producerea efectelor i una sau mai multe grupri hidroxil care determin proprietile farmacocinetice.Digitalicelereprezint un grup de alcaloizi extrai din: - digitalis purpurea se numesc purpurea glicozide (ex: digitoxina) - digitalis lanata se numesc lanatozide (ex: digoxina) - liane (genul strophantus) se numesc strophantine (nu mai prezint interes). - 132 - - efecte:. - la nivelul miocardului: -cretecontractilitatea:areefectinotroppozitiv:creteforadecontraciea miocardului, crete viteza de scurtare a fibrelor miocardice. Creterea forei de contracie nu este nsoit de creterea consumului de O2 astfel nu agraveaz cardiopatia ischemic. - crete excitabilitatea fibrei miocardice:are efect batmotrop pozitiv. Datorit efectului batmotrop pozitiv exist riscul apariiei aritmiilor (ca reacie advers). -scadeconductibilitatea,nspecialceaatrioventricular(prinefectdirectasupra nodului atrio-ventricular sau prin creterea tonusului vagal): are efectdromotrop negativ. La nivelatrioventriculardeterminscdereaamplitudiniiialungireadurateiPAiaperioadei refractare.Scdereavitezeideconducereareefectepozitivesaunegative,nfunciede contextul clinic: -scade frecvena sinusal: are efect cronotrop negativ, producnd bradicardie. - are consecine pozitive n tahiaritmii: digitalicele cresc ntrzierea stimulilor la nivelul jonciunii atrioventriculare, scznd frecvena ventricular. -are consecine negative putnd produce sau agrava blocurile atrioventriculare.-la doze mici, crete tonusul vagal, scade FC i scade conductibilitatea.- 133 - -peomulsntosdigitaliceleauunefectslab:scaduorfrecvenacordului, scad viteza de conducere atrioventricular i produc vasoconstricie n periferie. -ninsuficienacardiac areunefectspectaculos:crete foradecontracie a inimiiducnd astfel la crete debitul cardiac. -ninsuficienaventricularstng,digitalicelecrescdebitulcardiac(DC) ameliorndu-se staza pulmonar: dispneea diminu, dispar ralurile de staz. - n insuficiena ventricular dreapt: crete DC al ventriculului drept disprnd staza sistemic. Creterea DC determin creterea fluxului sanguin la nivelul rinichiului crete filtrarea glomerular se reia diureza i apare mobilizarea (ndeprtarea) edemelor. Mecanismulcompensatoriuninsuficienacardiacestereprezentatdehipertonia simpato-adrenergiccedetermin:tahicardie,vasoconstriciegeneralizatcedetermin apariia edemelor reci, TA se modific: crete presiunea diastolic datorit vasoconstriciei i scade presiunea sistolic datorit deficitului de pomp. Administrareadedigitaliceninsuficienacardiac(idecicretereaDC)are urmtoarele efecte: - dispare hipertonia simpato-adrenergic. - frecvena cordului scade foarte mult. - dispare vasoconstricia generalizat, se produce vasodilataie. -TA revine la normal: crete sistolic i scade diastolica. Digitalicele nu produc Hta i nici nu o agraveaz. - mecanism de aciune: DigitalicelesefixeazspecificdepompaNa-Kcreiaiinhibactivitatea;deaceea digitalicele sunt folosite n cercetarea experimental a Na-K ATP-azei membranare. PompadeNa-KasigurfluxurileactivedeNa+iK+ :efluxdeNa+iinfluxdeK+. AcestefluxuriactivesuntnechilibrudinamiccufluxurilepasivedeNa+iK+(deiNa-K ATP-aza funcioneaz continuu, potenialul membranar este constant). Scderea activitii acestei pompe, diminueaz intensitatea fluxului activ de Na/K crete astfel ponderea fluxului pasiv de Na+ i K+. Astfel, crete foarte mult influxul pasiv de Na+ i crete, n mai mic msur, efluxul de K+ (K+ are gradient mai mic dect Na+). Apare n acest felopierderedeK+iocretereintracelulardeionideNa+.Acumulareaintracelularde - 134 - Na+ activeaz schimbul (pompa Na-Ca) Na+ intracelular/Ca2+ extracelular: Na+ este scos, iar Ca2+ptrundencelulamiocardic.Astfel,cretedisponibiluldeCa2+ncelulamiocardic. EsteposibilifavorizareaptrunderiiCa2+princanalelemembranarespecifice.Creterea concentraiei intracelular de Ca2+ duce la creterea contractilitii (activeaz sistemul actin-miozin). Aceste aciuni la nivel molecular explic stimularea contraciei miocardice i favorizarea automatismului ectopic. DatoritcreteriiinfluxuluipasivdeNa+,potenialulmembranarderepausse pozitiveazparialfibrelemiocardicesuntdepolarizateparialcreteexcitabilitatea fibrelormiocardice.Deasemenea,datoritpozitivriiparialeaPAscadeconductibilitatea (conform legii responsivitii membranare: viteza depolarizrii sistolice este cu att mai mare cuctdepolarizareancepedelaunpotenialderepausmaielectronegativ).Cnd potenialul memebranar de repaus este de- 90 mV, impulsul circul foarte repede. Cnd se administreaz digitalice, potenialul memebranar de repaus este de- 70 mV,- 60mV astfel, viteza depolarizrii sistolice este mai mic i potenialul de aciune are amplitudine mai mic. CretereaconcentraiilorintracelularedeNa+iCa2+deschideunelecanaledeK+, canale ce sunt Na+ dependente, respectiv Ca2+ dependente. Astfel, sunt activai curenii de K+, care sunt cureni de repolarizare, repolarizrea fibrelor miocardice se face mai repede. - indicaii - insuficiena cardiac: crete contractilitatea, crete DC.-ntahiaritmiisupraventriculare:scadeconductibilitateaatrio-ventricular-aritmia supraventricularsemenine,darpuinistimuliajunglaventricul.Flutter-ulatrialesteo tahiaritmiesupraventricularncareatriulareofrecvende300/min,iarlanivelul ventricululuiapareunblocde2:150.Administrareadedigitalicescadeconducereaatrio-ventricularaimpulsurilor,darcreteexcitabilitateacrescndfrecvenaatrialla400-600/min. Astfel, flutter-ul devine fibrilaie atrial. - reacii adverse : Reaciileadversesuntdetiptoxicisuntfoartefrecvente.Indiceleterapeuticeste foartemic(2,8-3),dozeleterapeuticefiindapropiatedeceletoxice.Astfel,frecvena reaciilor adverse la bolnavii digitalizai este de 12-20%. - 135 - Manifestrile intoxicaiei digitalice Exist 2 tipuri de manifestri: 1. Manifestri extracardiace 2. Manifestri cardiace1.Manifestriextracardiace:greuri,vrsturi,crampeabdominale,cefalee,ameeli, iuituri n urechi, tulburri de vedere (obiectele au un halou n jur). 2. Manifestri cardiace: - scade foarte mult frecvena sinusal determinnd bradicardie excesiv - scade foarte mult conductibilitatea cu risc de bloc atrio-ventricular. - crete foarte mult excitabilitatea, apar aritmii: acestea se instaleazetapizat: - mai nti apar extrasistole atriale izolate. - apoi devin sistematizate: trigeminism, bigeminism - apar extrasistolele cuplate. - apar salve de impusuri i fibrilaie ventricular. Mai poate apare tahicardia joncional i blocul atrio-ventricular. Datorit frecvenei crescute a reaciilor adverse bolnavul trebuie monitorizat: msurarea frecvenei cardiace n condiii bazale (se ia pulsul dimineaa la trezire, naintede a se da jos din pat: dac este sub 60 /min bolnavul trebuie s se prezinte la doctor). Tratarea intoxicaiei digitalice: 1.Primamsur:oprireatratamentului;cutoateacestea,digitaliceleseelimingreu din organism. 2. Apoi se administreaz K+ (KCl oral) 3.Apoiseadministreazunmedicamentspecificintoxicaieicudigitalice:sedau antiaritmice (ex. Fenitoina). 4.Seadministreazserurispecificeantidigoxincesefixeazpeoricedigitalici grbesc eliminarea acestora. - farmacocinetic : Exist 3 categorii de digitalice: 1.Digitoxina:prezintunOHnmolecul,estenepolar,foarteliposolubilideloc hidrosolubil (aciune lent i cu durat lung). - 136 - 2. Strofantinele: prezint 4 OH n molecul este foarte polar, foarte hidrosolubil i deloc liposolubil. (aciune intens i rapid) 3.Digoxina:are2OHnmolecul,esteparialpolariestelipoihidrosolubil (aciune rapid i durat scurt). Absorbia-sefacecompletifoarterepedepentruDigitoxin,iarDigoxinase absoarbe n proporie de 70% i mai lent. Calea de administrare: - Digitoxina se administreaz oral - Strofantinele se administreaz i.v. - Digoxina se administreaz oral (absorbia este influenat de tranzitul intestinal: dac tranzitul este ncetinit absorbia crete, iar dac este accelerat, absorbia scade) i i.v. Legareadeproteineleplasmatice-se face prinlegturihidrofobe.Digitoxinaseleag foarte mult, Strofantinele se leag foarte puin, iar Digoxina este intermediar. Forma activ este cea liber.Digitoxina are o concentraie mic a formei libere, iar ciunea sa este lent i de durat de aceea nu este folosit n tratamentul urgenelor, ci n tratamentele cronice. Strofantinele au o concentraie mare a formei libere, iar timpul de aciune este scurt are efect foarte intens. Are indicele terapeutic mic riscul intoxicaiei este foarte mare nu se mai folosete la noi. Digoxina se leag intermediar de proteinele plasmatice, acioneaz repede i pentru un timp relativ scurt. Este de ales n urgene, de exemplu n edemul pulmonar acut. Distribuia:seleagfoartemultdepompaNa-K,concentrndu-senmiocardin musculaturascheletic(organefoartebogatenpompaNa-K)astfelbolnaviicumas muscular bine dezvoltat necesit doze crescute de digitalice. Distribuiaspecific:Digitoxinaseconcentreazmultnesutuladipos,pentruobezi sunt necesare doze mai mari. Digoxina se concentreaz n lichidul de edem. De aceea doza trebuie individualizat. Eliminarea - intensitatea metabolizrii hepatice depinde de liposolubilitatea substanei, iarintensitateaeliminriirenaledepindedehidrosolubilitatea.Deci,Digitoxina,fiindfoarte liposolubilestemetabolizathepaticnproporiede70%iesteeliminaturinarn - 137 - proporiede30%.Digoxina,fiindliposolubilihidrosolubilestemetabolizathepaticn proporie de 30 % i este eliminat renal n proporie de 70%. Calea de eliminare este important pentru c insuficiena organului de epurare duce la intoxicaie. ninsuficienarenaldozelemaridedigoxinsunttoxice(pentrucnupoatefi eliminat, crete concentraia seric a acesteia.ninsuficienahepaticnucreteconcentraiaseric,deoarece,probabil,enzimelece catabolizeaz digitalicele sunt ultimele care dispar. Digoxina - se leag de proteinele plasmatice n proproie de 25%, iar epurarea se face 25 % /24 de ore. T este de aproximativ 1,5 zile. Digoxinaseadministreazlaintervaledetimpmaimici,deoareceadministrarea continuducelaacumulareanorganism.Cantitateatotaldemedicamentdinorganism este constant i se numete pragde digitalizare. Digitoxina are un prag de digitalizare de 1 mg, iar Digoxina 1-3 mg.Dacadministrareasefacerepetat,laintervalemaimicidectcelecarecorespund epurriitotale,seproduceoacumulareexponenial,pnlarealizareauneiconcentraii constante, n platou, cnd doza administrat reprezint cantitatea epurat n intervalul dintre doze.Perioadadetimpnecesaratingeriiplatouluisenumetedigitalizare.Dozade medicamentadministratnperioadadedigitalizaresenumetedozdeatac.Dozade medicamentadministratnperioadadeplatousenumetedozdentreinere.Timpul necesar atingerii platoului este egal cu timpul necesar epurrii complete, adic de 4 ori T. ntre doza de atac (Da) i doza de ntreinere (Di) exist relaia: Da = 1,44 x T x Di/T unde T este intervalul dintre doze. Dacsencepetratamentulcuodozzilnicde0.1mg,nfunciedemedicament, avem: - pentru Digitoxin, concentraia de platou de 1 mg se atinge n 28 de zile. - pentru Digoxin, concentria de platou de 1-3 mg se atinge n 6 zile. Dozele de atac mari fac ca perioada de digitalizare s scad. Digitaleleseeliminlentdinorganism:seelimindupocineticdeordinulI, medicamentul eliminndu-se complet dup 4 x T. Digitoxina se elimin dup 28 de zile de - 138 - la oprirea tratamentului, iar Digoxina se elimin dup 6 zile este mai uor de manipulat, n caz de intoxicaie disprnd mult mai repede din organism.ninsuficienacardiactratamentulesteeficacentoatetipurile(cronice,acute)cuo excepie:insuficienacardiaclabolnaviicucardiopatieobstructivischemicsaustenoz supraaortic. Se administreaz Digoxin sau Digitoxin ce se dau oral. Digitoxina exist sub 2 forme de prezentare: -formasolid:comprimatede100mg(corespunztoarea5picturidesoluii)sau pulbere dozat (1 g de pulbere conine 1 mg de digitoxin). -forma lichid, numit i Digitalin: soluie alcoolic 1 (1 ml de soluie conine 1mg Digitoxin), doza zilnic fiind de 5 picturi (ce conin 0,1 mg). Doza de ntreinere este de 0,1 mg / zi, cu variaii maxime de 0,15 mg / zi sau 0,8 mg/ sptmn. npulbereaexistisaponinecareirittubuldigestiv,provocndvrsturi digitalizarea ntrzie. Soluia alcoolic nu conine saponine. Digoxina exist sub 2 forme: - comprimate de 0,25 mg- fiole de 0,5 mg Doza de ntreinere este de 0,25 mg / zi minim 5 zile /sptmn, cu variaii maxime de 0,75 mg/zi. Dac Digoxina se administreaz i.v. digitalizarea apare foarte repede. Insuficienelecardiacecenurspundladigitalicesuntceleasociatecucardiopatie ischemic foarte veche, n care apare distrugerea fibrelor musculare i nlocuirea lor cu esut fibros. Aceste insuficiene cardiace sunt ireductibile. ninsuficienacardiacacutaparecamanifestare,edemulpulmonaracut,datorit insuficieneiventricularstng.Edemulpulmonaracutconstituieourgeniseintervine terapeutic: -secreteforadecontracieamiocarduluiprinadministrareai.v.dedigoxin scznd staza pulmonar. - se crete hemoconcentraia se crete presiunea coloid osmotic a plasmei care trage lichidul din alveole n capilare se administreaz un diuretic(Furosemidi.v.).Nuse - 139 - administreazFurosemiduliDigoxinaconcomitentciseparat:ntiFurosemiduliapoi Digoxina. n tahiaritmii supraventriculare, tratamentul este eficace n toate tipurile: fibrilaie, flutter, tahicardieparoxisticsupraventricular,darnunextrasistole.Digitalicelenusunt antiaritmice, deoarece aritmia nu dispare; sunt chiar aritmogene. b.Simpatomimetice 1 stimulante sunt utile n tratamentul unor forme de insuficien cardiac,deoareceproduccretereafrecveneicardiace,crescvitezaconduceriiatrio-ventriculare, cresc fora de contracie a inimii i consumul de O2 al cordului. - reprezentani: Adrenalina, Izoprenalina, Dobotamina, Dopamina. c.Teofilinaesteunalcaloidxantiniccareproducestimularecardiac,stimularea SNC, bronhodilataie, stimuleaz secreia gastric i crete diureza. -mecanismdeaciune:InhibfosfodiesterazeleicreteAMPc,crete concentraia de Ca2+ intracelular i antagonizeaz adenozina. -indicaii terapeutice :- n tratamentul unor forme de insuficien cardiac - n tratamentul astmului bronic Se folosete ca tratament de ntreinere administrat intern, sau ca tratament de criz administrat injectabil intravenos foarte lent. -reaciiadverse:cefalee,anxietate,insomnie,valuridecldurfacial,aritmii, palpitaii, crize anginoase. Injectareaintravenoasrapidpoatedeterminaaritmiisevere,hipotensiune,chiar accidente mortale -contraindicaii:lapacieniicuanginpectoral,lapacieniicuinfarct,laceicu accidentevasculare,laceicuaritmii,laulceroi,laceicuinsuficienhepatic,laceicu insomnii. 2. Antiaritmicele - 140 - Antiaritmicelesuntmedicamentecapabilesopreascoaritmie(sconverteasco aritmie n ritm sinusal).Medicaia antiaritmic cuprinde: 1. Medicamente antiaritmice propriu-zise2. Medicamente utilizate n tratamentul aritmiilorAntiaritmicele nltur dereglrile de automatism i/sau pe cele de perioad refractar i de conducere a impulsurilor care genereaz cele 2 tipuri de aritmii:1. Aritmii prin automatism ectopic 2. Aritmii prin reintrare. Antiaritmicele influeneaz proprietile electrofiziologice ale fibrelor miocardice. Funcia miocarduluiestecaracterizatprintr-osecvendemodificrialepotenialului transmembranarcarecorespunduneisecvenedemicriionicedinmediulintra-i extracelular. Cureniiioniciseactiveaziseinactiveaz.CurentuldeNa+iCa2+realizeaz depolarizarea, iar curenii de K+ sunt repolarizani.Depolarizarea - faza 0 Excitaia,lanivelulfibrelormiocardicedelucru,determinodepolarizarebrusc, urmatdeunpotenialdeaciune(PA)caregenereazcontraciasistolic.Aceast depolarizaresedatoreazunuiinfluxbusc deionideNa princanalelemembranarerapide. Deci curentul de Na care apare depolarizeaz fibrele rapid (sunt fibre cu rspuns rapid).Lanivelulfibrelormiocardicecuautomatismpropriu,delanivelulnoduluisinusali atrioventricular,depolarizareasistolicsefacecevamailentiareoamplitudinemaimic datoritcurentuluideCadeintensitatemaimic,deduratmailung,ceptrundeprin canalele de Ca lente (sunt fibre miocardice cu rspuns lent). Repolarizarea - cuprinde 3 faze: 1. Faza 1 - repolarizarea rapid- este determinat de oprirea influxului de Na printr-un mecanism de poart (se nchide poarta h); n acelai apare un eflux al ionilor de K, datorit gradientului de concentraie.2.Faza2-fazadeplatou-efluxuldeKestediminuatiapareinfluxuldeCa;cei2 curenisuntdesenscontrar,crendu-seunechilibruprincarepotenialulestemeninut constant. - 141 - 3. Faza 3 - faza de repolarizare rapid - crete efluxul de K i dispare influxul de Ca. Potenialul de repaus - faza 4 - care corespunde diastolei este meninut prin intervenia pompelor de Na, K i Ca. Micarealiberaionilor,caurmareagradientuluielectrochimicsefaceprinstructuri specifice: canalele ionice.Proprietile canalelor ionice: - au selectivitate: exist canale de Na, Ca i K.- sunt voltaj dependente au un senzor de voltaj care comand deschiderea canalului respectiv la anumite valori ale diferenei de potenial.Astfel,seactiveazcurentul corespunztor (n starea activ a canalului).-canaleleionicepotrmnedeschiseoperioaddetimpbinedefinitexisto constant a canalului specific pentru fiecare canal. La nivelul miocardului valorile sunt: Canalul de Na - constanta de timp - 0,5 ms. Canalul de Ca - constanta de timp - 50 ms. Canalul de K - constanta de timp - 500 ms. Exist 3 stri posibile ale canalelor ionice: - deschis (stare activ) - inactivabil- activabil - nu permite trecerea ionilor, dar poate fi deschis Depolarizarea ncepe prin stimularea senzitiv a canalului de Na acesta se deschide apare influxul de Na i depolarizeaz rapid fibra miocardic (faza 0). n acelai timp, are locstimulareasenzitivacanalelordeCaiK,darcanalulCasedeschidede10orimai greu, fiind canal membranar de tip lent. 1 0 2 3 Na K+Ca2+ K+ - 142 - Dup0,5mssenchidecanaluldeNaiintrnstareinactivabil.Laacestmoment canalul de K este activ (i rmne aa pe tot parcursul repolarizrii), iar canalul de Ca nc nu s-a deschis (faza 1). Apoi, n faza 2, se deschid canalele de Ca; curentul de Ca i curentul de K sunt egale din punct de vedere al intensitii, dar de sens contrar. Dup 50 ms canalul de Ca se nchide i curentul de Ca este inactivat. n faza 3 rmne deschis numai canalul de K care realizeaz repolarizarea.Repolarizarea trece canalele de Ca i Na n stare activabil i nchide canalele K, chiar dac nu le-a trecut constanta de timp.Voltajultransmembranarnrepausestede-80-95mVpentruesutulmiocardiccu rspuns rapid, i circa -60 mV pentru cel cu rspuns lent. n timpul diastolei se produce o depolarizare lent spontan care atunci cnd ajunge la ovaloarecritic,declaneazdepolarizarearapid(faza0).Astfel,serealizeaz automatismulpropriuspecificnoduluisinusalisistemuluiHiss-Purkinje.Celulelenodului sinusal,caresedescarccelmaifrecvent,determinndritmulinimii,aufunciedepace-makerfiziologic.Suprimareapace-maker-uluifiziologicsaucretereaautomatismuluialtor celulealeesutuluispecializatdeterminapariiafocarelordearitmieectopice,carepreiau aceast funcie. Ischemia, acidoza, intoxicaiile, etc. sunt factori patologici capabili s confere celulelor miocardice calitatea de pace-maker. Medicamenteleantiaritmicedeprimautomatismul.Eleacioneazprininhibarea depolarizriispontanediastolice(faza4).Scdereavitezeidepolarizriifacecavaloarea critic pentru declanarea potenialului de aciune s fie atins mai trziu. Conducereaimpulsuluinmiocarddepindedevitezamaximadepolarizriisistolice (faza 0) i de amplitudinea potenialului de aciune. Deci, cu ct viteza depolarizrii sistolice este mai mare i potenialul de aciune mai amplu, cu att conducerea este mai rapid. ntimpuldepolarizrii,celulelemiocardicesuntinexcitabile,gsindu-senperioada refractarefectiv(PRE).Durataacesteiperioadeestelegatdeduratapotenialuluide aciune.Prinrepolarizare,launmomentdat,capacitateaderspunslastimulirevine. Medicamentelecarevorngreunatrecereacanalelordinstareaactivninactivabilvor alungi perioada refractar. Responsivitatea-estecapacitateamembraneicelularemiocardicedearspundela impulsulpropagat.Estecuattmaimare,cuctvaloareapotenialuluiderepaus,n - 143 - momentul excitaiei, este mai mare. Cnd potenialul de repaus este mare, viteza maxim a depolarizrii crete, respectiv conducerea este mai rapid. Excitabilitatea - o fibr este cu att mai excitabil cu ct este stimulat de un stimul de intensitatemaimic.Medicamentelecarengreuneazdeschidereacanalelorionicevor scade excitabilitatea. Echilibrul dintre conductibilitate i perioada refractar efectiv asigur buna funcionare amiocardului.Cndacetiparametriisuntnechilibru,totuldecurgenormal.Dezechilibrele pot determina aritmii.Deoarecemuchiulcardiacconstituieunsinciiufuncional,excitaiasepropagn toatedireciileprinconducereorto-iretrograd.Potenialeledeaciune,carecirculpe diferite ci, se ciocnesc n anumite puncte anulndu-se reciproc datorit perioadei refractare. n anumite condiii impulsul se propag circular ntr-o singur direcie fr s se mai sting, generndcontinuuexcitaie.Asemeneaaritmiireprezintaritmiiprinreintrare.Aceste aritmiipresupununobstacolanatomicsaufuncional,careblocheazconducereansens anterograd i determin propagarea lent, pe cale retrograd, de-a lungul circuitului, a undei de excitaie. Aritmiileprinfocarectopic-launmomentdat,apareunfocarcarepoatedescrca impulsuri cu o frecven mai mare dect nodul sinusal. Unele medicamente acioneaz prin scdereavitezeidedepolarizarelentediastolicePAiatingepunctulcriticmaitrziu scadefrecvenafocaruluiectopicnodulsinusalireiafunciadepace-maker.Alte antiaritmice scad excitabilitatea crete pragul de declanare a PA. Clasificarea antiaritmicelor dup Vaugahn - Williams exist 4 clase: I. Blocante ale canalelor de Na+. Canalul de Na+ are 2 pori: - poarta m - se gsete intracanalicular - se deschide repede. - poarta h - se gsete la polul intracelular - se nchide greu. n funcie de poziia celor 2 pori, se definete starea canalului: - starea activabil: poarta m este nchis, iar poarta h deschis. - starea activat: ambele pori sunt deschise. - starea inactivabil: poarta m este deschis i poarta h nchis - 144 - Pentru trecerea canalului din stare activat n inactivabil este nevoie de repolarizarea membranei. Situsul de legare al blocantelor se gsete intracanalicular, ntre cele 2 pori. Fixarea blocantului are 2 consecine: 1. Scade viteza de circulaie a ionilor de Na+ scade intensitatea curentului de Na+ scadevitezadepolarizriiscadeconductibilitatea.ToateblocantelecanalelordeNa+ scad conductibilitatea. 2. ngreuneaz trecerea canalului dintr-o stare n alta: ngreuneazdeschiderea canalelor scade excitabilitatea. Toate blocantele canalelor de Na+ scad excitabilitatea.Pentrucsitusulesteintracanalicular,medicamentulnusepoatefixaoricnd:se fixeazbinedaccanalulestedeschis(stareactiv).Blocantulsefixeazmaipuinbine dac canalul este n stare inactivabil (poarta m deschis i h nchis) i nu se fixeaz deloc n stare activabil (poarta m nchis i h deschis). LatenadeaciuneiintensitateaefectuluiblocantelorcanalelordeNa+vorficuatt maimaricuctfrecvenacorduluiestemaimare.Deci,blocantelecanalelordeNa+au afinitate fa de tahiaritmii. Imediatduprepolarizareaparasincronismefuncionalealecanalelorionice:exist canalele de Na+, de care s-a fixat medicamentul, care nu au trecut din stare inactiv n stare activ. Efectul este cu att mai mare cu ct urmtoarea depolarizare va fi mai precoce. Blocante ale canalelor de Na+ - are 3 subclase: 1a. Substane care deprim moderat viteza depolarizrii sistolice i alungesc durata PA: Chinidina - acioneaz direct la nivelul miocardului prin urmtoarele mecanisme: - deprim moderat conductibilitatea,- alungete durata PA alungete i perioada refractar efectiv (PRE) atrial i a sistemului Hiss-Purkinje.-ngreuneazdeschidereacanalelordesodiuscadeexcitabilitateaeste eficace n aritmiile prin focar ectopic. Chinidinaareiunslabefectparasimpatoliticantagonizeazuneledinefectele directe: produce tahicardie i facilitarea conducerii atrioventriculare. - 145 - Dozelemiciproductahicardie,iardozelemariauefectbradicardizant.Prinefect direct,chinidinascadevitezadeconducere,iarprinefectulparasimpatolitictindeso creasc. Dozele mari scad conducerea atrioventricular n intoxicaii, toxicitatea cardiac se manifest prin bloc atrioventricular i aritmii ventriculare. - indicaii -: - extrasistole supraventriculare- extrasistole ventriculare - tahicardie sinusal paroxistic - flutter atrial - fibrilaie atrial. Are o eficacitate de peste 70 % din bolnavii tratai. - reacii adverse - poate produce frecvent reacii adverse pe termen lung reaciile adverse apar cu o frecven de 25% (1 la 4): - este greu de suportat digestiv: produce grea, vrsturi, crampe, diaree. - reacii adverse neurologice: cefalee, ameeli, tulburri de vedere, confuzie. -reaciiadversecardiace-blocatrioventricularsauagravarealui,insuficien cardiac, hipotensiune (dac se administreaz i.v. nu se administreaz i.v.). reacii adverse alergice -astm, urticarie, reacii de tip anafilactic. Dozelemari(saucelemicilapersoanelesensibile)potproduceintoxicaie caracteristic cinconism. Manifestri ale cinconismului: greuri, vrsturi, diaree, cefalee, ameeli, stripsihotice, confuzie, tulburri de vedere i auz. - contraindicaii: -nblocuriatrio-ventricularedegradIIIintrnasistoliedatoritdeprimrii focarului responsabil de ritmul idioventricular. - n blocul atrio-ventriculare de grad II, dozele mari pot face trecerea n bloc AV de grad III. - n fibrilaii atriale cronice: sngele stagneaz n atrii se formeaztrombi n atrii, chinidina mobilizndu-i embolii. - n insuficiena cardiac, la hipotensivi. - n intoxicaia cu digitalic - 146 - - la bolnavii cu hiperkaliemie. Dg: Fibrilaie atrial paroxisticRp: Chinidin sulfat compr. 200mg Ambj orig nr. 1 (unu) Ds: int cte 1 compr de 3 ori pe zi la 8 ore. Procainamida - are proprieti asemntoare Chinidinei, fiind ns mai bine suportat. Spre deosebire de Chinidin, nu are efect parasimpatolitic(esteneglijabil)nu produce tahicardie i scade conducerea atrioventricular. -indicaii - are aceleai indicaii ca i Chinidina. -reacii adverse - dac se administreaz pe termen lung, reaciile adverse apar cu o frecvende80%dinbolnaviitratai.Dreaciiadversedigestive,neurologice, cardiovasculare, alergice. Poate produce sindrom lupoid. Seadministreazoralsauintravenos.Administrareai.v.serealizeaznurgenele cardiologice,peoperioadscurtdetimp,deoarecepoateproduce,uneori,tulburri neuropsihice. 1b. Substane ce scad puin viteza depolarizrii sistolice i scurteaz durata PA: Lidocaina (Xilina) - acioneaz prin urmtorul mecanism: - scad foarte puin conducerea i responsivitatea miocarduluiventricular(practic,nusuntmodificate)ialesistemuluideconducereHiss-Purkinje. Conducerea atrioventricular poate fi ncetinit, atunci cnd este deficitar n prealabil. -perioadarefractarefectividurataPAnsistemulHiss-Purkinjei miocardul ventricular sunt scurtate, dar PRE crete relativ, raportat la durata PA. - acioneaz direct asupra miocardului, blocnd canalele de Na,attpecele activate(ntimpuldepolarizrii),ctipeceleinactivate(lanceputulperioadeide repolarizare).FixareapecanaleledeNaesterepedereversibil,ceeaceexplicafectarea electiv a miocardului bolnav (depolarizat, cu descrcare rapid). -indicaii-estedealesnaritmiileventricularepericuloase,fiindlargfolositn serviciile de terapie intensiv.- 147 - Nuseadministreazoral(semetabolizeazintenslaprimulpasaj hepatic),cinumai i.v. injectabil sau n perfuzie. n injecii i.v. se administreaz50-100mg/dat,repetnd eventual dup 5 minute, fr a depi 200-300 mg / or. Pentru susinerea efectului se recomand perfuzia i.v., 1-4 mg/min, pn la maximum 4g / 24 ore. n aritmiile digitalice sau din infarctul miocardic acut se recomand perfuzie i.v. continu pe perioada de 24-48 ore. -reaciiadverse-Lidocainaestebinesuportatcirculator.Folosireadozelormari impuneprudendatoritrisculuidecolaps.Dozelecrescutepotdareaciiadverse neurologice: parestezii, sedare, convulsii, confuzie, chiar com. -contraindicaii-labolnaviicubloccomplet(gradIII),deoareceinhibfocarul idioventricular, la bolnavii cu insuficien hepatic sever, la cei cu antecedente convulsive i n caz de alergiespecific la Lidocain. Dg: Infarct miocardic acut cu extrasistole ventriculare Rp: Xilin sol. 1 % fl a 1 ml nr. V (cinci) Ds: inj iv lent cte 200 mg prima dat apoi cte 2-4 g/min timp de 24 ore. FENITOINA-areproprietiasemntoarelidocainei.Dinpunctdevedere farmacocinetic,seabsoarbecompletdintubuldigestiv,darabsorbiaestelentse administreaz oral numai ca tratament de ntreinere, n urgene administrndu-se i.v.-indicaii-naritmiiledinintoxicaiilecudigitalic,pentrucauavantajuldeanu deprima conducerea atrioventricular nu exist risc de bloc. -contraindicaii - injectarea i.v. impune pruden pentruc pot aprea fenomene de deprimare cardiovascular. Supradozarea provoac tulburri cerebeloase. Mexiletina - este un antiaritmic ce se ncadreaz prin proprietile sale ntre Lidocain i Chinidin. Mecanism de aciune: -caiChinidina,scademoderatvitezadepolarizriisistolicensistemulHiss-Purkinje i n miocardul ventricular. -caiLidocaina,micoreazPA,darcreteduratarelativPERnsistemul Hiss-Purkinje. - indicaii - Mexiletina se comport selectiv fa de aritmiile prin focar ectopic: aritmii digitalice, IMA. Se poate administra i oral i i.v. - 148 - - reacii adverse - poate provoca grea, vom, rareori ameeli, foarte rar halucinaii. Dozele mari, date i.v., pot fi cauz de hipotensiune, bradicardie, convulsii. 1C. Substane care deprim viteza depolarizrii sistolice i nu influeneaz durata PA:Encainida - mecanisme de aciune: - scade viteza depolarizrii sistolice scade conducerea - nu modific durata PA PRE este puin influenat. -produceundezechilibruntreconducereiPREesteeficacenaritmiile prin reintrare (eficacitate de 90-99%). -reaciiadverse-potproducearitmiiventricularesevere(cuofrecvende8%): torsadavrfurilor.Raportulrisc/beneficiunuestefoartefavorabil,deaceeaestefolositca antiaritmic de rezerv n aritmii severe. II.Betablocante-blocareareceptorilor|1adrenergiciscadexcitabilitatea,conducerea, frecvena sinusal i contractilitatea. -indicaii-sunteficacentratamentultahicardiilorsinusale.Pentrucscad excitabilitateasuntutilentratamentularitmiilorprinfocarectopic.Pentrucscade conducerea,realizeazcontrolulfrecveneiventricularelabolnaviicutahiaritmii supraventriculare. Eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct n producerea aritmiei respective intervine un mecanism simpato-adrenergic. Eficacitateantratamentultahicardieisinusale,extrasistoleleadultuluitnr,aritmiile care apar la bolnavii hipertiroidieni. -contraindicaii: insuficien cardiac, astm bronic. - reacii adverse: bradicardie, bloc, deprimarea contraciei miocardului mergnd pn la decompensare la bolnavii cu insuficien cardiac. Propanololul - este utilizat ca antiaritmic, n doz de 40-120 mg/zi, oral. n urgene se poate da i.v, cu pruden, n doz de 1-2 mg. ACEBUTOLOLUL,ATENOLOLUL,METOPROLOLULsunt|blocantecuoarecare cardioselectivitate. Folosirea la bolnavii astmatici impune totui pruden. - 149 - III.Substanecareprelungescperioadarefractar-prelungescperioadaPAi perioadei refractare. Acioneaz astfel: - nu modific viteza de depolarizare sistolic - crete durata PA crete PRE - produce dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmii prin reintrare. - pot produce aritmii cu frecven mare, aritmii ventriculare severe. Aceste antiaritmice sunt de rezerv. Amiodarona-bradicardizantieficacenanginapectoral(darnusefoloseteca antianginos pentru c este riscant datorit aritmiilor severe pe care le produce). - mecanism de aciune- creterea marcat a duratei PA i a PRE n tot miocardul, datoritprelungiriirepolarizrii(maialesnfazaa3-a).Amiodaronablocheazcanalelede Na,maialescndsuntnstareinactiv(lanceputulperioadeiderepolarizare);de asemenea, mpiedic efluxul de K+ din celulele miocardice.- indicaii - este indicat n aritmii diverse, rebele la alte tratamente. Se administreaz oral, folosind doze de atac timp de 8-10 zile, apoi se ntreine efectul cu doze mici, cte 5 zile / sptmn. n urgene se poate injecta i.v. -reaciiadverse:utilizareaprelungit,frpauze,poatedeterminaapariiade depozite corneene pigmentare i hipotiroidie. Poate produce aritmii severe, ventriculare. - contraindicaii: n bradicardii, boli tiroidiene. Bretilul - este un compus cuaternar de amoniu, cu proprieti neurosimpatolitice. - mecanism de aciune: crete caracteristic pragul fibrilaiei ventriculare prin aciune direct asupra miocardului. - indicaii: se folosete excepional n tratamentul aritmiilor ventriculare grave, inclusiv al fibrilaiei ventriculare. - reacii adverse: grea, vom, bradicardie marcat, hipotensiune. - contraindicaii: n insuficiena cardiac i n bloc complet. Sotalol-esteun|-blocantcareprelungetemultPA.Esteunantiaritmiccuspectru larg, util n diferite aritmii supraventriculare i ventriculare. - indicaii - aritmiile ventriculare periculoase, aritmiile prin reintrare. - 150 - -reaciiadverse:dispneea,bradicardia,ameelileiastenia.Insuficienacardiacn 1%dinbolnaviitrataiaparepefondulpreexistentalunuideficitdepomp.Deasemenea, prezint risc aritmogen. IV. Blocani ai canalelor de Ca2+Verapamilul - este un antiaritmic foarte activ. - mecanism de aciune: - deprim nodul sinusal bradicardie - deprim nodul atrioventricular inhib conducerea atrioventricular. - scade viteza depolarizrii sistolice - scade excitabilitatea prin ngreunarea deschiderii canalelor de Ca2+. - scade conductibilitatea n fibrele cu rspuns lent. - scade contractilitatea n fibrele cu rspuns rapid. - se alungete PRE. CanaleledeCadinfazadeplatouasigurCanecesarcontracieimiocardice blocarealordeprimcontraciamiocardului.Deasemenea,maiproduceivasodilataie, putnd fi benefice pentru bolnavii coronarieni. -indicaii-naritmiilesupraventricularepentrucncetineteritmulventricularin tahicardia joncional. -reaciiadverse:fiindundeprimantmiocardicputernic,poateficauzdebloc atrioventricular i decompensare. -contraindicaii: nu se d n bloc, insuficien cardiac, bradicardie.Nu se asociaz cu: - Propranololul pentru c apare sumarea deprimrii miocardice. - Digitalice pentru c apare risc mare de bloc - Antihipertensive pentru c apare risc de hipotensiune marcat. Diltiazemul - are proprieti asemntoare Verapamilului, fiind utilizat ca antiaritmic ct i ca antianginos. 3. Antianginoasele - 151 - Antianginoaselesuntmedicamentecapabilescalmezedurereasauseviteapariia crizelordeanginpectoral.Eleacioneazprin:cretereaaportuluideoxigen,limitarea consumului de oxigen a cordului. 1.CretereaaportuluideO2-coronarodilataiaasigurunaportcrescutdeoxigen ctremiocard.Eaarerezultateterapeuticevariabilenanginatipic(undevasele coronariene sunt rigide i obstruate prin ateroscleroz) i este ntotdeauna eficace n angina vasospasticmanifestatprinspasmcoronarian.Neintereseazcoronarodilataiapevase mari,epicardice,imaipuinpevasemiciendocardice,deoarecedilataiavaselormici intereseaznumaivaseleindemnedeprocesuldeateroscleroz,putndaparefenomenul de furt, care poate agrava ischemia. Nitraii organici produce vasodilataie pe vasele mari, iar blocantele canalelor de Ca produc vasodilataie pe vasele de calibru mai mic. 2.MicorareaconsumuluideO2alcorduluisepoaterealizaprindeprimareainimii (prin|-blocanteiblocaniicanalelordeCa)sauprinuurareamunciiinimii(scderea presarcinii prin venodilataie, sau scderea postsarcinii prin reducerea rezistenei periferice), cu ajutorul nitrailor organici i nifedipin. 1. Nitraii organici Nitraiiorganicisuntesteriorganiciaiaciduluiazotic.Produccoronarodilataie, vasodilataievenoascuscdereapresarcinii,vasodilataiearterial(efectmaipuin semnificativ) cu scderea postsarcinii; munca inimii este uurat i diminueaz consumul de O2almiocardului;alteefecte:inhibfunciileplachetare(scadeformareadetrombi),iarn infarctul miocardic mpiedic remodelareapatologiei cardiace postinfarct. -mecanismedeaciune:nitraiiorganicisetransformnoxidnitricitionitrii- substaneendotelialevasoactive.Producereaestetiodependent;intervinnrefacerea endoteliului. OxidulnitricfavorizeazproducereadeGMPc(activeazguanilatciclaza):scade nivelul calciului la nivelul vaselor. Utilizarea terapeutic a nitrailor organici este determinat de comportamentul cinetic. Cinetica nitrailor organici - 152 - Suntabsorbitebineprinmucoaseitegument:administratesublingual,intern,injecii sau aplicri tegumentare, pufuri de glicerin. Biodisponibilitateaciiinternevariazfoartemultcupreparatul:nitroglicerinaeste sczutdatorit metabolizriiprodusuluila primulpasajhepaticdarmetabolizareahepatic estelimitat:dozelemari(de10orimaimaricalaadministrareasublingual)ajungn circulaia sistemic n cantiti eficiente terapeutic. Epurareasubstanelor-prinmetabolizarehepaticarezultderivaicepstreazdin efectele terapeutice. Instalarea toleranei: se instaleaz rapid. Reactivitatea vascular se reface repede dup ntrerupereatratamentuluinadministrareacronictrebuiepauzede12hntre2 administrri. -reaciileadversealenitrailororganicisunt:cefalee,ameeli,valuridecldur(la nceputultratamentului);ladozemariaparehipoTA(ecauzdetahicardiereflexie dezavantajoas, deoarece crete consumul de oxigen poate declana infarctul miocardic). -reprezantani:nitroglicerina,izosorbiddinitrat,izosorbidmononitrat,pentaeritril tetranitratul. Nitroglicerin (Trinitrin) se folosete pentru combaterea crizelor. Se administreaz sublingual (cel mai frecvent: 1cp odat, efectul aprnd dup 1-2 minute i avnd o durat de 30 min; readministrarea dozei fcndu-se dup 2-5 minute dac nu e obinut efectul, fr a depi2 doze). Pentru administrarea sublingual se folosesc comprimate de 0,5 mg sau soluiealcoolic1%careconine0,2mg/pictur.ntratamentulprofilacticsefolosete administrarea petegumente(unguente, preparatetransdermicecueliberarelent plasturi cunitroglicerin)sauintern(spansulecunitroglicerin:2,5-6mgodat).ntimpapare tolerana,iaroprireatratamentului,nueavantajosdatoritrisculuiapariieiuneicrize: fenomen de or zero (naintea administrrii din ziua urmtoare).Nitroglicerinaareefecteantispasticenoarecaremsur.NirtroglicerinanIMAse administreazintravenousilimiteazzonadeinfarctprinactivareacirculaieicolateralea zonei de infarct i scade consumul de oxigen. Izosorbid mononitratul i dinitratul (Isoket) Se absoarbe mai bine. - 153 - Se folosetencriz,sublingual,efectulaprndn2-5minuteidurnd1-2ore.Mai este folosit i intern n doze mai mari (profilactic). Pentaeritril tetranitratul (Pentalong) Seadministreazintern;biodisponibilitateaebundupadministrareoral.Areefect relativ prelungit.Dg: Angin pectoral de efort Rp: Nitrogligerin 0.5 mg ambj. orig. nr. I (unu) Ds: subling cte un compr. la nevoie (max 3 cpmor n 15 min) Nitritul de amil Eunlichidvolatil.Existsubformedefiole.ntimpulcrizeisespargesepunepe batist i se inhaleaz. Efectul este rapid i de scurt durat. Este folosit limitat. 2. - blocantele Sefolosescntratareaprofilacticaangineipectoralstabildeefort.Suntutile datoritlimitriitahicardiei(blocheazreceptoriibeta-cardiaci).Nusealegnangina vasospastic, deoarece prin blocarea beta-2 rezult coronarospasm. Propranololul -reaciiadverse:tahicardie,hTA,bradicardie(scadetensiuneanperetele ventricular rezult agravarea anginei).TA trebuie s nu scad sub valorile normale. Favorizeazvasospasmul,bronhospasm.Modificareatoleraneilaglucozladiabetici cu tratament antidiabetic.Dislipidemii aterogene n tratamentul ndelungatrezult agravarea aterosclerozei n tratamentul ndelungat ani de zile. -contraindicaii: nu se administreaz la hipotensivi, la bradicardici, la cei cu blocuri, astmatici, diabetici cu tratament, sindroame vasospastice periferice. Atenololul,metoprololulsuntselectivepebeta-1auurmtorulavantaj:potfi administrate cu grij la astmatici. 3. Blocantele canalului de calciu - 154 - Funciedesubstanaciunilesunt:vasodilataiearterial(scadepostsarcina,deci scadeconsumuldeoxigencardiac),coronarodilataiepecoronarelemari:nifedipinaiali derivai. Alteblocantealecanalelordecalciuauiefectedeprimantecardiacedirecte: sscdereafrecvenei,scdereaforeidecontraciedeciscadeconsumuldeoxigen cardiac.Prototip: verapamil, diltiazem. Acestesubstanesealegcatratamentprofilacticnanginapectoraldeefort;nue medicaie de prim intenie, ele sunt tratament n angina pectoral, vasospastic. Nifedipina(Adalat, Corinfar)- antianginos eficace ce produce vasodilataie arteriolar cu micorarea postsarcinii. Ele dilata vasele coronariene. Petermenlung(studii)ducelacretereamortalitii.Ideeaactual:folosireaformelor retard de nifedipin. Reacii adverse ale nifedipinei:Hta, cefalee, valuri de cldur, uneori s-au descris reacii de tahicardie reflex(dup administrarea sublingual). Actiuneadeprimantcardiacesteantagonizatprinstimulareareflexainimii, consecutivvasodilataieiperiferice.Laanumiibolnavi,tahicardiareflexpoateagrava ischemia miocardic. Verapamil(isoptin)-antiaritmiciantianginoseficace;depriminima,scade rezistena periferic, micoreaz consumul de oxigen al miocardului Pentruverapamilreaciileadversesunt:bradicardieexcesiv,blocuri,decompensare cardiac.Estecontraindicatninsuficienacardiacdecompensat,IMA,ncazdebloc.Nu se asociaz cu blocante beta-adrenergice. Altecontraindicaii:lahipotensivi,insuficiencardiac,blocuri,bradicardii,insuficien hepatic avansat. Diltiazem asemntor Verapamilului. Amlodipina (Norvasc)-nrudit chimic cu Nifedipina, are un efect lent i prelungit, fiind mai bine suportat (nu provoac tahicardie reflex). Prenilamina (agozol, segontin)- este bine suportat, dar puin eficace. Alte antianginoase - 155 - Amiodarona(Cordarone)-depriminima,scaderezistenaperifericmicoreaz consumuldeoxigenalmiocardului.Mecanismuldeaciuneintimnuesteprecizats-a descris un proces de frnare adrenergic, cu blocare nespecific a efectelor alfa i beta. Tindesseacumulezenorganism,deaceeatrat.trebuiefcutcupauze. Administrareandelungatcontinuapoateprovocafenomenenedoritesevere:depunerede pigmeni n cornee,hipotiroidism. Esteutilizatlimitatdatoritreaciiloradverse.Estefolositnformecarenurspundla antianginoase sau angine pectotale asociate cu aritmii severe. Produce modificri ale funciei tiroidene, aritmii severe etc. Dipiridamol(persantin)-estepuineficace;dilatcoronarele,ndeosebivaselemici, subendocardice; este posibil fenomenul de furt .n terapeutic este utilizat ca antiagregant plachetar. Prazosin (minipress) este un blocant 1 adrenergic i scade riscul aterogen. Este util n Hta combinat cu insuficien cardiac. 4. Antihipertensivele Antihipertensivelesuntmedicamentecarescadpresiuneaarterialcaurmarea micorrii DC i/sau a scderii rezistenei periferice. Efectul antihipertensiv se poate datora: -diminuariitonusuluisimpaticperiferic,caurmareaafectariifunctieiunor formatiunicentraleimplicateincontrolulvasomotor(aaacioneazclonidina, metildopa, i parial rezerpina i blocantele beta adrenergice) -paralizieiganglionilorvegetatividepetraseulnervilorsimpatici (ganglioplegicele) -paralizia terminatiilor simpatice periferice(guanetidina, rezerpina). -blocareareceptoriloroadrenergici(prinPrazosin)sau|adrenergici(prin Propranolol). -blocarea canalelor de Ca (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil). -aciunedirectasupramusculaturiinetedevasculare(Hidralazine,Diazoxid, Nitroprusiat de Na). - 156 - -creterea diurezei (Hidroclorotiazid, Furosemid, Spironolacton). -interferarea sistemului renin-angiotensin (Captopril, Saralazin). Tratamentul Hta urmrete reducerea valorilor presiunii arteriale ctre cifre ct mai apropiatedecelefiziologice,nvedereamicorriifrecveneicomplicaiilor(accidente vasculare, insuficin renal,infarct miocardic) i micorrii mortalitii.SubstaneleantihipertensivescadPA,interferndunulsaumaimultedin mecanismelecarecontroleazacestparametrucucarasterhemostatic.Consecutiv, mecanismele care nu sunt afectate intervin compensator, tinznd s creasc PA, ceea ce micoreaz, i, cu timpul poate anula eficacitatea terapeutic. 1. Antihipertensivele inhibitoare simpatice prin aciune centralAceastagrupconinemedicamentecareacioneazasupraSNCidetermin scdereatonusuluisimpaticuluiperiferic,ceeaceducelascdereatensiuniiarteriale; totodat,scdereatonusuluiSperifericdeterminiscdereasecreieiderenin, ducnd din nou la scderea TA. Clonidinaesteunderivatimidazolic,agonistselectivalunorreceptorio1,o2 adrenergici presinaptici; stimuleaz rec. o1 adrenergici din creier(nc.tractului solitar i zona incerta)ideterminscdereatonusuluiSperiferic.Intervineiunmecanismperiferic: stimularea rec.o 1 adrenergici presinaptici determin scderea sintezei de catecolamine n periferie. Administrat oral, are efect cam la o or de la administrare; i.v. are efect mai rapid (10 min). ScdereaTAesteprecedatdeocretere avalorilortensionale,datorit faptuluic medicamentulnuestefoarteselectivpentrureceptoriilaconcentraiimaripoates stimuleze i receptorii o1 postsinaptici prin vasoconstricie determin acest vrf de HTA. Durataefectuluiestevariabil4-24ore;diferdelaunpacientlaaltul,dareste constantpentruacelaipacient.Deobicei,setesteazdurataefectuluicndseincepe tratamentul. - 157 - Dac tratamentul se oprete brusc dup timp ndelungat, apar fenomene de rebound icreteTAlavalorimaimaridectceledelanceputultratamentului.Fenomenelede rebound sunt mai puin importante dac clonidina se asociaz cu alte antihipertensive. Reacii adverse: uscciunea gurii, somnolen, sedare, constipaie. Clonidinaesteunantihipertensivcueficacitatemoderat,folositntratamentul formelormediiiseveredeHTA,adeseanasociaiecualtele.Maiestefolositin tratamentulurgenelorhipertensive.Seadministreazoral0,1-0,3mgde2oripezi(se incepe cu doze mici). Dg: Hta Rp: Clonidin 0.075 mg Compr nr LX (aizeci) Ds: int cte 1 compr de 2 ori pe zi la 12 ore. -metildopa-acioneazcaanalogmetabolicalDopa,ptrunzndncreieri transformndu-senometilNoradrenalin.AlfametilNoradrenalina,careesteunagonist maiputernicdectAdrenalina,acioneazasuprareceptoriloroadrenergicidincreieri scade tonusul simpatic periferic; deci, scade debitul cardiac, micoreaz rezistena periferic; fluxul sanguin renal se menine. Latenaestemailung(peste2ore)iduratadeaciuneestemaimaredectceaa Clonidinei (12-24 ore). Este bine suportat. Nu produce fenomene de rebound, iar reaciile adverse sunt rare. - reacii adverse: - uscciunea gurii- constipaie - sedare, somnolen, stare depresiv, fenomene extrapiramidale. - fenomene de impoten sexual la brbai. Eficacitateaestemoderat.MetilDopaesteindicatlabolnaviicuHTAmoderatsau sever, de obicei n asociaii (de ex. cu Furosemid i Hidralazin). Seadministreazoralcte250mg-2gpezi.Nusefolosetenurgenele hipertensive. 2.Ganglioplegice - 158 - Ganglioplegicele paralizeaz ganglionii vegetativi anulnd controlul simpatic vasomotor i cardiostimulator. Blocnd ganglionii vegetativi realizeaz o denervare chimic a aparatului cardiovascular scond din funcie sistemul nervos simpatic. Reprezentani: Pentoliniu i Trimetafan. - efecte: - scad tensiunea foarte mult, cu pronunat caracter ortostatic - scad fluxul plasmatic sanguin n anumite organe (rinichi, creier, splin) - antihipertensive foarte puternice Frecvenamareareaciiloradverse,datoritparalizieineselectiveaggl.vegetativii caracterulbrutalalhipotensiunii,cuscdereaaportuluisanguinnanumiteteritorii importante, limiteaz mult utilizarea terapeutic a lor. Seadministreazi.v.cuefectrapid(1-2minute)iduratsczutaefectului (aproximativ10min.).ntratamentulurgenelorhipertensiveseutilizeaznperfuziei.v continu, iar ritmul perfuziei se regleaz n funcie de tensiunea arterial. Perfuzia se menine pn cnd un alt antihipertensiv administrat concomitent ncepe s acioneze.Suntutilizatepentrurealizareahipotensiuniicontrolatentimpulunorintervenii chirurgicalesngernde,nurgenelehipertensiveipentrutratamentuledemuluipulmonar acut. Este contraindicat n toate situaiile n care hipotensiunea poate fi duntoare i trebuie folositcumultprudenncazdeateroscleroz,insuficienrenal,bolicardiacei hepatice. 3.Blocantele terminaiilor simpatice Blocanteleterminaiilorsimpaticeinhibterminaiilesimpaticeperifericeinterfernd disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos. Guanetidina-mpiedicaeliberareacatecolaminelornfantasinapticrealizndo denervare simpatic a aparatului cardiovascular.- efecte: -esteunantihipertensivfoarteintens;hipotensiuneaprodusarepronunat caracter ortostatic. Se produce bradicardie, scderea debitului cardiac, diminuarea slab a rezistenei periferice.- 159 - -scade fluxul plasmatic cerebral i renal. Denervareasimpaticacordului,cretesensibilitateacorduluilacatecolaminele circulante crete riscul de aritmii i poate agrava cardiopatia ischemic. Absorbiadigestivesteincomplet,iardisponibilitateaprezintvariaiimaridelao persoanlaalta(3-30%dindozaadministrat).Esteantihipertensivderezervfolositn cazuriledeHTAseversaucndnuavemoaltsoluie.Deobiceiseasociazcualte antihipertensive. Dozarea este dificil datorit absoriei inegale i a hipertensiunii ortostatice. Se ncepe deladozemicinmgidozelesecrescprogresivnfunciedevaloareaTAmsuraten ortostatism. - reacii adverse: - sunt frecvente: - ischemie n teritoriile afectate de ateroscleroz - lipotimie - colaps ortostatic - inhibarea ejaculrii i diminuarea libidoului - retenie hidrosalin - congestie nazal - diaree - bradicardie - contraindicaii: - aritmii - cardiopatie ischemic - ateroscleroz- deficite de pomp cardiac - astm bronic - feocromocitom Rezerpina(Hiposerpil, Raunervil) - alcaloid din plante de genul Rauwolfia. - efecte: -blocheazrecaptareacatecolaminelordincitoplasmngranulelededepozit;n timp,seajungelaepuizareadepozitelordecatecolaminescadetonusulsimpaticuluii - 160 - tensiuneaarterial.Efectulhipotensivsedatoreazpredominantinterferriifunciei sinapselor simpatice terminale din periferie i n msur mai mic aciune mai mic la nivelul terminaiilor noradrenergice din hipotalamusul posterior. -diminuareadepozitelorsinapticededopaminiserotoninnSNCexplicalte efecte ale Rezerpinei: sedare, depresie, tulburri extrapiramidale. Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele decatecolamine)-estemaximlaaproximativ2sptmnidelaprimaadministrareise meninetimpndelungat(aproximativ2sptmnidupoprireatratamentului).Dacse administreazdozefoartemari,deex.2,5mgodatefectulestemairapid(aproximativ1 or). n cazul injectrii i.m. efectul este mai intens, mai rapid i mai de scurt durat. - reacii adverse: - uscciunea gurii - congestie nazal - diaree - sedare, somnolen, depresie - poate s agraveze ulcerul gastric sau duodenal; la cinele de experienproduce ulcer. - contraindicaii: - ulcer, colit ulceroas - insuficien cardiac- insuficien renal sever- epilepsie - sarcin, alptare. SefolosetentratamentulformelormoderateiseveredeHTAnasociaiicualte antihipertensive. n urgene hipertensive se administreaz i.m. Dozele obinuite: 0,25-0,5 mg oral o dat pe zi.Dg:Hta Rp: Rezerpin 0.25 mg Compr nr. XXX (treizeci) Ds:int. cte un compr o dat pe zi. - 161 - 4. Blocante o-adrenergice TloazolinaiFentolaminasuntderivaiimidazolinici,oneselectivi,ceblocheaz receptoriio1postsinapticiprovocndvasodilataieicrescndreflextonusulsimpaticului (datoritblocriio2presinaptice)seproduceodescrcaredecatecolamineiprin stimulareareceptorilor|1adrenergicidetermintahicardieicretereadebituluicardiac;pe dealtpartecretesecreiaderenincarecompenseaztendinadescdereaTA secundar vasodilataiei.Nu sunt practic antihipertensive. ScadTAnfeocromocitom(tumorsecretantdecatecolamine).Efectuleste caracteristic, fiind folosite ca test de diagnostic. - indicaii: - feocromocitom - n tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operai. -pentruprevenireacrizelorhipertensivencursulinterveniilorchirurgicaledin feocromocitom. Prazosin (Minipress) - derivat de chinazolin. - efecte: - blocheaz receptorii o1 postsinaptici - provoac o scdere moderat a TA cu diminuarea rezistenei periferice arteriale; circulaia renal nu este influenat. - nu declaneaz reflexele simpatice presoare, deoarece nu afecteaz receptorii o2 presinaptici acetia pot fi acionai de noradrenalina eliberatdin terminaiile simpatice, ceea ce are drept consecin inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului. Prazosinul scade TA n toate cazurile. - reacii adverse: -hipotensiuneortostatic,maipuinintensdectceadatdeganglioplegicei Guanetidin;dar,hipotensiuneaortostaticestefoarteimportantlaprimulcontactal pacientuluicumedicamentul(fenomendeprimdoz)primaoarseadministreazsub control medical. - poate provoca fenomene de incontinen urinar mai ales la brbai. Prazosinul are eficacitate moderat, dar este mai mare dect a Rezerpinei i Clonidinei. - 162 - Seadministreazderegulnasociaii,nformelemoderateisevere.Sencepecu dozemici(0,5mg)carecrescprogresiv.Dozautilobinuiteste5-10mg/zi.Dac fenomenele de hipotensiune se repet se recomand administrarea seara la culcare. Dg:Hta cu diabet zaharat Rp:Prazosin compr. 0.5 mg Compr nr XXX (treizeci) Ds:int iniiat 0.5 mg pe zi timp de o sptamn apoi se crete doza la 1 g pe zi. 5. Blocante - adrenergice - efecte: -blocareareceptorilor|adrenergicidincreierdeterminscdereatonusului simpatic periferic. -blocareareceptorilor|1adrenergicidelanivelulcorduluideterminscderea forei de contracie, a frecvenei cordului i a debitului cardiac. - blocarea receptorilor |1 adrenergici de la nivelul zonei juxtaglomerulare cu scderea secreiei de renin.Efectul|blocanteloresteunefectdesumaiealgebricntretendinadeascadei tendina de a crete tensiunea.| blocantele scad ntotdeauna tensiunea arterial. Suntantihipertensivecuefectmoderatfolositentoateformeledehipretensiune arterial singure sau n asociaie cu un diuretic sau alte medicamente antihipertensive. - reacii adverse: - agravarea blocurilor atrio-ventriculare - decompensarea insuficienei cardiace. - agravarea astmului bronic - arterite sau ishemie periferic - tendin crescut la hipoglicemie a bolnavilor diabetici Sunt considerate antihipertensive de prim alegere. -alte indicaii: - crizele hipertensive din feocromocitom (n asociaie cu o blocante) - 163 - - angin pectoral - aritmii ectopice - contraindicaii: - astm bronic- insuficien cardiac necontrolat - bloc atri-ventricular de grad mare - bradicardie marcat - afeciuni vasculospastice. ntrerupereabruscatratamentuluipoatedeterminaagravareaangineiinfarctul miocardic la bolnavii cu cardiopatie ischemic, aritmii severe. 6. Vasodilatatoare musculotrope Aceste substane scad tensiunea prin vasodilataie arteriolar direct.HidralazinaiDihidralazina(Hipopresol)suntcompuicustructurhidrazino-ftalazinic.ScadTAprinvasodilataie.Hipotensiuneacorespundescderiirezistenei vasculare periferice i se datoreaz predominant dilataiei arteriolare.MicorareaTAdeclaneazoreaciesimpaticcutahicardie,cretereadebitului cardiacihipersecreiederenin.Deasemenea,prinsistemulrenin-angiotensin-aldosteron se produce vasoconstricie i reinere de Na+ i ap. Toate aceste reacii reflexe nu contracareaz complet efectul de scdere a TA, deci pe ansamblu, TA scade. TahicardiareflexprodusdeadministrareaHidralazineipoatefiimportant(crete tendinadeconsumdeO2amiocardului)ipoateagravaocardiopatieischemic;putem contracara,ns,tahicardiareflexasociindHidralazincu|blocant.Deasemenea, reinereasecundardeNa+iap,poatedeterminaedeme;acestfenomenpoatefi compensat de asocierea cu diuretice. De exemplu, asocierea Hidralazin cu | blocant i diuretic este avantajoas pentru c: areefectmaimarefadeefecteleluateseparat,asupraTA,iarnplus,icompenseaz reciproc reaciile adverse. Acest tip de asociere rezolv peste 90% din cazurile de HTA Fluxulsanguinestecrescutnteritoriile:splanhnic,renal,coronarianicerebral. Mrirea circulaiei renale este avantajoas la bolnavii cu insuficien renal. - 164 - Administrateoralhidralazineleaudisponibilitaterelativmic(30-50%)datorit metabolizriilaprimulpasajhepatic.EpurareasefacepredominantprinNacetilare; activitatea enzimei acetilante prezint variaii individuale mari. Hidralazina se folosete n formele moderate i severe de HTA. Se ncepe cu 10 mg de 2 ori pe zi i dozele se cresc progresiv pn la cel mult 200 mg pe zi; administrat oral, efectul apare la 1-2 ore i dureaz 6-8 ore. - reacii adverse:sunt relativ frecvente: -cefalee (de intensitate moderat i dispare n timp); uneori este foarte intens,cucaracterpulsatil,cuaspectmigrenoidiseimpunerenunareala medicament. -ameeli, tahicardie, palpitaii. -grea -tremor, parestezii -congestie nazal, lacrimaie. -edeme Dozele mari, administrate ndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil.Hidralazinasefolosetenasociaii,foarterarcatratamentdeprimintenien monoterapie. MinoxidilulestevasodilatatormusculotropmaiintensdectHidralazina.Nuse foloseteniciodatsingur,deoarecearerisccrescutdereineredeapiNa,ide agravarea cardiopatiei ischemice. Ca reacii adverse, poate produce hipertricoz (probabil datorit vasodilataiei i hrnirii crescute a firului de pr. Se folosete n formele severe de HTA,ndiverseasociaiiideobiceinlocuieteHidralazinacndaceastas-adovedit ineficace. NitroprusiatuldeNa(NitrofericianuradeNa)areefectfoarteintensprin vasodilataie direct, cu scderea marcat a TA care se asociaz ntotdeauna cu tahicardie reflex intens. Injectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efectului este scurt (2-10 minute). Se folosetentratamentulurgenelor,nperfuziei.v.continucudebitreglabilcarese menine pn cnd un alt antihipertensiv i face efectul. - reacii adverse: -tahicardie reflex care poate agrava cardiopatia ischemic. - 165 - -sepoatetransformantiocianai(substanemethemoglobinemiante) astfel nct durata perfuziei nu trebuie s fie foarte lung. -dozele mari pot produce confuzie mintal. Diazoxidul se aseamn cu diureticele tiazidice. Injectat i.v. in bolus scade TA foarte repede (1 minut), iar durata efectului este variabil. n primele 30 de min. hipotensiunea are caracter ortostatic pronunat. Aciunea antihipertensiv se datoreaz dilataiei arteriolare. - reacii adverse: -tahicardie reflex cu agravarea cardiopatiei ischemice. -hipotensiune arterial mult prea sever. -areproprietihiperglicemiante(inhibsecreiadeinsulin)fiind contraindicat la diabetici. Diazoxidul se folosete n crize hipertensive sau HTA de mare gravitate. 7. Blocantele canalelor de calciu VasodilataiaprodusestedatoratblocriiptrunderiiionilordeCancelulele musculare netede ale arteriolelor, determinnd relaxarea fibrelor musculare.Exist 3 categorii de medicamente: A.Dihidropiridine grupa Nifedipinelor: Nifedipina, Nisalitina Au aciune intens asupra vaselor i practic nu acioneaz asupra corduluiB.GrupaVerapamiluluiaustructurfenil-alchil-aminic;auaciuneintens asupra cordului i sczut asupra vaselor. Exemple: Verapamil, Tiopamil, Galapamil. C.Grupa Diltiazemului au structur benzotiazepinic. Diltiazemul acioneaz att pe cord (are efect mai slab dect Verapamilul) ct i pe vase (efect mai slab dect Nifedipina). Fiecaregrupdemedicamentesefixeazpereceptorispecifici.Numrulsitusurilor de legare a dihidroxipiridenelor de canalele de Ca este cu att mai mare cu ct potenialul derepausestemaielectropozitivlanivelulfibrelorcardiacevorfifoartepuinesitusuri pentru Nifedipin, care practic nu acioneaz pe cord.Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace. - 166 - GrupaNifedipineloresteceamairarfolosit.Dihiroxipiridineleaumaipuinereacii adverseinuproducbradicardieexcesiv,nuproducblocAV,nudecompenseaz insuficiena cardiac, pot provoca o uoar tahicardie reflex. Nifedipinasublingualareefectn20min.iaroral,la1ordelaadministrare.Durata efectuluiestedeaproximativ8oreseadministreazde3oripezi.Sefoloseteca tratament de prim intenie n forme moderate i severe, ca monoterapie sau n asociaii. 8.Diureticele Acioneaz prin eliminarea de Na i ap din organism, scad volemia i implicit TA. Na esteunfactorimportantnpatologiaHTA.ScdereaconcentraieiNadinorganism determin ntotdeauna scderea TA.MedicamentelecarescadNadinorganismauefectntimpla1-2sptmnidela nceputul tratamentului.Se administreaz de obicei discontinuu, cel mai frecvent de 2 ori pe sptmn. Suntlargfolosite,ca medicaiedenceput, nformele uoarede HTAinasociaie cu celelalte antihipertensive n formele moderate i severe. Altediureticeacioneazpesistemulrenin-angiotensin-aldosteron,inhibsecreia dereninideciscadproduciadealdosteron,iareliminareadeNaiapcrete. Hidroclorotiazida(Nefrix)- se administreaz oral, 25 mg de 1-2 ori pe zi Careaciiadversepotapreascdereakaliemiei,hiperuricemie,hiperglicemie, hiperlipoproteinemie.Trebuie evitat la bolnavii cu gut i la diabetici. Furosemid-esteutilsilapacieniicuinsuficienrenal;injectati.v.estefolositn urgene. Spironolactona-diureticantialdosteronic,esteutillapacieniilacare hidroclorotiazida nu poate fi administrat. 9. Inhibitoarele enzimei de conversie IEC scad producia de angiotensin II i deci, scad tensiunea arterial. Renina,oenzimproteoliticsecretatsubinfluenadiverilorfactori,acioneaz asupraangiotensinogenului(oglobulinprodusde ficat) formnd angiotensinI.Aceasta, - 167 - subaciuneaenzimelordeconversieformeazangiotensinII.AngiotensinaII,celmai puternic vasoconstrictor natural, determin eliberarea de aldosteron.Captoprilulesteunderivatdeprolin,ceinhibpeptidildipeptidaza(enzimade conversie)impiedicformareadeangiotensinII.DeficituldeangiotensinIIdetermin vasodilataiearteriolarivenoascuscdereapresiuniiarteriale.Deasemenea,este combtuthiperaldosteronismulproducndu-sepierderedeNaireineredeK.nplus,la efectul vasodilatator contribuie acumularea de bradikinin (enzima de conversie are i funcie de kininaz), ca i formarea de PGE2 i prostaciclin (care este stimulat de bradikinin). nafarascderiipresiuniiarteriale,Captopriluladministratlahipertensivifavorizeaz regresia hipertrofiei ventriculare stngi. Fluxul sanguin renal este crescut, fenomen util att n Hta ct i la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria i alte tulburri ale funciei renale. Captoprilulesteunantihipertensiveficaceutilizatattnmonoterapie,camedicament de prim alegere, ct i n asociaii. Se ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv. - reacii adverse: uneori,scdereexcesivaTA;fenomenulestefavorizatdedeficitulde Na, de aceea, administrarea diureticelor trebuie evitat la nceputul tratamentului. tuse i edem angioneurotic (atribuite bradikininei) hiperkaliemie(nuseasociazcuspironolacton,nusesuplimenteaz potasiu). rareori,leucopenie,chiaragranulocitoz(favorizatdedozemariide insuficien renal), i afectarea rinichiului. Dg:Hta Rp: Captopril compr. 50 mg compr nr LX (aizeci) Ds:int cte 1 compr pe ziEnalaprilesteunaltinhibitoralenzimeideconversie,binesuportaticuefectmai durabil. 10. Antagonite de angiotensin II - 168 - Saralazina este o octapeptid analoag cu angiotensina II; introdus n perfuzie i.v. scade HTA; se folosete n scop diagnostic. Losartanul(Cozaar)blocheazreceptoriiangiotensineiII.Areproprieti antihipertensiveasemntoareCaptoprilului.SpredeosebiredeIEC,nuprovoactusei edem angioneurotic. 5. Medicamentele vasoconstrictoare Medicamentelevasoconstrictoarepotaveaciunegeneralizatsaulimitatlaanumite teritorii vasculare. Celecuaciunegeneralizatintereseazmareparteteritoriilevasculare,determinnd creterea rezistenei periferice i ridicarea PA. Aceste efecte pot fi utile n cazuri selecionate de insuficin circulatorie acut periferic i n unele stri de hta cronic. Vasoconstictoarelepotaveaaciunelimitatlaanumiteteritorii,datoritinteresrii selective a vaselor din teritoriile respective pentru anumite doze sau datorit aplicrii locale. Ca mechanism de aciune, vasoconstriia medicamentoas poate fi consecin a: -aciunii simpatomimetice -aciunii musculotope 1. Vasoconstrictoare folosite ca antihipotensive sau cu aciune central Insuficena circulatory a ocului impune intervenia medicamentoas pentru corectarea parametrilor hemodinamici i pentru corectarea tulburrilor metabolice. Hipotensiunea acut a ocului se trteaz prin: - perfuzii de sg, solui coloidale i soluii saline, care realizeaz expansiunea rapid a volumului intravascular; - medicamente vasoactive, vasoconstictoare sau vasodilatatoare, dup caz; - medicamente inotrope, care cresc DC prin stimularea contraciei miocardice. a.Aminesimpatomimetice:norepinefrina,fenilefrina,etilefrina,metoxamina, metaraminolul, efedrina. Reprezint grupul principal de substane. - 169 - Noradrenalina(NA)provoacconstriciaarteriolelorivenulelorprinaciunealfa-adrenergic,crescndrezistenaperiferictotalimrindpresiuneaarterial.Aciunea stimulantcardiac,detipbeta-adrenergic,estedeobiceimascatprinreflexelevagale cardioinhibitoare, declanate de ridicarea tensional.Fluxulsangvinestediminuatlanivelulficatului,pancreasuluiirinichiului.NAeste indicataincazuriselectionatedesoc.Sefolosetesubformlevogir:Levarterenol (Noratrinal). Noradrenalina se introduce n perfuzie i.v. n soluie coninnd 4 mg Levarterenol baz (corespunznd la 8 mg bitartrat) la 1 000 ml glucoz 5%. Doza util este de 2-4 micrograme sau10-20 picturi/min.Efectulseinstaleazimediatise menine1-2minutedup oprirea perfuziei. Presiunea arterial trebuie controlat tot timpul perfuziei. Contraindicaii: la hipertiroidieni datorit riscului de reacii toxice). n aritmii ntimpulanesteziilorcuHalotaniCiclopropan,datoritrisculuicrescutde aritmii). la femeile nsrcinate. Reaciiadverse:vasospasmlaloculinjectriicunecroz,puseehipertensivecu accidentevasculare.Seadministreaznumaiinjectabilsubformdeperfuzie(aremolecul polar nu trece uor membranele biologice, stabil la aciunea unor enzime digestive. Fenilefrina, metoxamina, metaraminolul: acioneaz predominant pe receptorii alfa-1. Se administreaz injectabil n hTA i colaps, iar fenilefrina poate fi administrat i intern. Adrenalina este de elecie n oc anafilactic. Efedrina acioneaz predominant indirect. Este administrat intern sau injectabil, avnd aciune sistemic. b. Angiotensina este cel mai puternic vasoconstrictor fiziologic, acionnd predominant arteriolar.Acioneaz direct asupra musc. netede i a miocardului crescnd influxul de ioni de Canecesari contraciei. Se administreaz n perfuzieiv n oc anafilactic i colaps profund. - 170 - Supradozareaprovoaccreteritensionalepericuloase,durerianginoase,bradicardie, aritmiiventriculare.Estefolositlimitat,deoarecevasoconstriciaputernicpoateagrava condiiile hemodinamice i tulburrile metabolice ale ocului. c. Dihidroergotamina derivat semisintetic al ergotaminei, alcaloid din secara cornut; are aciune vasoconstrictoare , alfa adrenergic, mai ales pe sistemul venos. Administrarea n hipotensiunea ortostatic i n stri hipotensive cronice, prin tulburarea reglriivegetativeihipotonievenoas,mretentoarcereasngeluilainimicrete debitul cardiac. nasociaiecuanticoagulantepoatefiutilpt.profilaxiatrombozeivenoase.Doza folosit este de 3mg de 2-3 ori pe zi, oral. Poate provoca grea. 2. Medicamente folosite pentru aciunea vasoconstrictoare local a.Aminelesimpatomimetice-folositecadecongestivealemucoaseinazalei conjunctivei:nafazolina, efedrina Nafazolina(rinofug)amincunucleuimidazolicstimuleazeliberareade noradrenalin din terminaiilesimpatice. Instilatlocalnsoluie0,25-1%decongestioneazmucoasanazaliconjunctival, fiind util n rinitele alergice sau iritaiile conjunctivale. Nuseadministreazmaimultde7-10ziledatoritinstalriitahifilaxiei.Folosirea ndelungatfavorizeazdezvoltareauneirinitecronice.Seevitfolosirealacopiiimici:se pot absorbi din nas cantiti suficientepentru a produce deprimare central. Ca reacie advers, la folosire ndelungat determin tahifilaxie(scderea efectului). b. Vasoconstrictoare folosite ca antimigrenoase. Acioneaz n teritoriul carotidian. Ergotamina (ergomet) -este alcaloid de secar cornut. Molecula cuprinde acid lisergic, legat de o peptid triciclic. Anumite analogii structurale cucatecolaminelefiziologicei5-hidroxitriptaminadetermincomportareaacesteiaca agonist parial sau antagonist n domeniile noradrenergic i serotoninergic. - 171 - ndozeterapeutice,ergotaminaprovoacouoarvasoconstriciearteriali venoas.. n criz migrenoas poate liniti cefaleea.Efectul se datoreaz probabil vasoconstriciei nteritoriilecarotidiene,carereducedistensiadureroasavaselorextrai intracraniene.Vasoconstriciaesteconsecutivstimulriireceptorilorserotoninergicii noradrenergici. Admin. oral absorbia intestinal este foarte sczut deci sunt necesare doze mari care suntgreusuportatedigestive.Asociereacucafeincretesonsiderabilvitezaicantit. absorbit. Injectati.m.,absorbiaestecomplet,darrelativlent.Ergotaminasemetabolizeaz n ficat, iar timpul de njumtire este de 21 de ore. Ergotamina i cafeina aformeaz un produs numit COFEDOL(ergotamin 1mg 100mg cafein).Cafeinaareefectvasoconstrictornteritoriulcarotidian,iardozeledeergotamin sunt mai mici.Se recomand la bolnavii care nu suport ergotamina ca atare, pe cale oral. Acioneaz ca agoniti pariali n domeniul serotoninergic i adrenergic. Se admin. oral cte 2mg de 2-3 ori pe zi, cel mult 6mg/zi i 12mg/sptmn. n caz de vrsturi supozitoare, cel mult 4mg/zi i 10mg/sptmn. n cazuri severe se inj. im. 0,5-1mg o dat (cel mult 3mg/spt.). Administrarea zilnic poate provoca o cefalee de rebound. Reaciiadverse:tulburridigestive(grea,vom),tulburriischiemicecuparesteziii dureri. Contraindicaii- cardiopatie ischiemic, afeciuni vasc. spastice i obliterante, HTA, boli hepatice i renale., n timpul sarcinii i naterii (are aciune ocitocic). Nutrebuieasociatcueritromicina,troleandomicina,ialteantib.macrolidice(crete riscul accidentelor ischemice). Metisergina(deseril)areproprietiantiserotoninicemarcate.Administrattimp ndelungateste eficace pentru profilaxia crizelor migrenoase. R.A.:frecventeiuneorisevere:tulb.digestive,fenomeneischemice,tulburri psihice.Folosireaprelungit,frpauze,provoaccteodatreaciidefibroz retroperitoneal, pleuropulmonar i cardiac, care pot avea consecine grave. Ergotamina i metilsergina au efect ocitocic-C.I. n sarcin. Dihidroergotamina- are proprieti antimigrenoase, fiind util mai ales pentru profilaxie. - 172 - c.Vasopresina:arestructurpeptidic,areaciunebeta-1vasoconstrictoarepe teritoriuldigestiv.Deoarecereducmultfluxulsangvinlaniveldigestivesteutilpentru combaterea de urgen a hemoragiilor de diverse cauze. Trebuiefolositcuprudenlabolnaviicucardiopatieischemicialteafeciuni vasculare. Felipresina:analog de sintez-are aceleai aciuni, este mai stabil, efectul este de mai lung durat. 6. Vasodilatatoarele antiischemice Aceastgrupcuprindemedicamentecuaciunevasodilatatoarerelativmodest, limitatlaanumiteteritoriiinensoitdehta,capabilesameliorezeirigaiadeficitarla nivelulmembrelorilanivelulcreierului.Eleacioneazfieprinmodificareainfluenelor vegetativeasupravaselor-blocanteadrenergice,fieprinrelaxareadirectamusculaturii netede vasculare- vasodilatatore musculotrope. 1. Blocantele -adrenergice: Tolazolinaesteunderivateimidazoliccuaciunevasodilatatoareperifericslab, datorit blocrii - adrenergice i interesrii directe a musculaturii vasculare. Se utilizeaz n afeciuni vasculospastice. Fentolamina(regitin)areaciune-adrenergicmaiselectiv,reaciileadversefiind maipuinimportante.Esteindicatnbolilevasculospasticeincazuriselecionatede insuficincardiac.Estedeasemeneautilnfeocromacitomattcamijlocdediagnostic (scadecaracteristicTA),ctipentrumpiedicareaefectelorvasodilatatoareihipertansive alecatecolaminelor,caresepoteliberancantitimarincursulmanipulriichirurgicalea tumorii. 2. Vasodilatatorele musculotrope folosite ca antiischemice Acidul nicotinic- vasodilator direct pe musculaturaneted vascular.Efectul este relativ slabitrector.Dozelemarifavorizeazfibrinolizaipotcorectahiperlipoproteinemia - 173 - aterogen.Este folositlimitatntulb.circulatoriicerebraleiperiferice.Seadmin.oralsaun perfuzie iv. Poateprovocasenzaiedeclduriepigastralgie(stimuleazsecreiagastric). Dozelemari,utilizatendelungat,ntrat.hiperlipoproteinemiei,potmicoratoleranala glucoz i pot afecta ficatul. Seasociazac.nicotiniccupentifilin(derivatxantinic)Cosaldon;seutilizeaz pt.combatereatulburrilordininsuficienacerebrovascular,caintulb.oculareiale urechii interne de cauz vascular. Inozitolnicotinatulixantinolnicotinatul(complamin)suntderivaideac.nicotinic cu aciune vasodilatatoare mai ndelungat, mai bine suportai. Papaverinaalcaloiddinopiucustructurizochinolinic,arepropr.vasodilatatoare slabe. Este folositn tulb. circulatorii cerebrale i periferice. Se administreaz oral, 100mg de 2-5 ori pe zi, im. sau n perfuzie iv., 50mg de 1-3 ori pezi.Seimpuneprudenadmin.iv.,deoarecepoateficauzdehipotensiune,aritmii, deprimarea conducerii AV. n general este bine suportat. . Reacii adverse: hTA. Tahicardie, palpitaii. Vincaminaalcaloidvegetal,areaciunevasodilatatoarepredominantcentral, mbunteteimetabolismulneuronal.Estefolositntratamentulbolilorneurologiceale vrstnicilor. 7. Antianemicele Antianemicelesuntmedicamentecarepotcorectaspecificanemiileferiprive, respectiv anemiile megaloblastice prin deficitul celor dou vitamine. 1. Fierul i alte metale Fierulalimentar(8-20mg/zi),deregulsuntsuficientepentrunevoilefiziologiceale organismului uman. - indicaii pentru profilaxia i tratamentul anemiilor cu deficien de fier, cum sunt: - hemoragii cronice; - 174 - -hemoragiiledigestive:ulcerpeptic,hemoroizi,variceesofagiene,colitaulceroas, microhemoragii la pacienii cu carcinom de tract digestiv; -menstre abundente: menoragii i metroragii; -carena alimentar de fier; -tulburri i leziuni ale tractului gastrointestinal nsoite de malabsorbie; -sarcinialptare(necesarcrescutdefier),copiiprematuri,copiinperioadade cretere; - tratamentul anemiei pernicioase cu cyanocobalamina (n cursul eritropoiezei intense cnd rezervele de fier sunt consumate rapid). - reacii adeverse: Efectele adverse includ: grea, vrsturi, algii abdominale, diaree i constipaie. Tratamentul oral prelungit i necontrolat cu fier determin intoxicaie, hemocromatoza i hemosideroza.Simptomelesupradozajuluiinclud:grea,diaree,vrsturi,dureri abdominale,hematemeza,rectoragii,apatiepnlapierdereacontienei,colaps cardiovascular, hipoglicemie i acidoza metabolic. ncazuriseverepotsaparhipotensiune,com,necrozhepatocelulari insuficien renal. - contraindicaii - afeciuni primare (idiopatice) i secundare care implic depozitele de fier; - hipoplazia i depresia mduvei osoase, anemie n cadrul eritropoiezei insuficiente de vitamina B12 i acid folic; -afeciuniinflamatoriialetractuluiintestinal,diverticuliintestinalisauobstrucii intestinale cu cicatrizri (sprue celiaca, maladia Crohn); - hipersensibilizare la fier; -porfirie cutanat ntrziat; -protoporfiria eritropoietic. Intoxicaiacufieraparecelmaifrecventcndopersoana,adeseauncopil,nghit foartemultepastilececoninfier.ncelemaimultecazuri,estevorbadesuplimente vitaminice. Intoxicaiaacuta apre celmai frecventlapacieniicuvrstasub 6ani,caresunt puin complianilainvestigaiiinuoferainformaiiutilentratament:astfel,einuspunceau - 175 - nghiit i ct, iar aceste date sunt eseniale n terapie Doza considerat a fi toxic depinde de greutatea copiluluiPelngcopii,suntpredispuirisculuideapariieaintoxicaieicufieripacieniicu anemie, aflai n tratament cronic cu fier.Toxicitatea fierului este de dou tipuri: toxicitate celular i coroziv.Aciuneacorozivsemanifestnmoddirect,fierulfiindfoartetoxicncantitimari asupramucoaseigastrointestinale.Leziuniledenaturcorozivpecareledeterminla nivelulacesteiaseexprimclinicprin:grea,vrsturi,dureriabdominale,hematemezai diaree.ncazurigravepacieniisepotdezechilibra(dinpunctdevederehemodinamic)din cauzapierderilordesnge.Astfelstarealordesntatesecompliccutulburri hidroelectrolitice importante. Efecteletoxicecelularesuntdatorateabsorbieiuneicantitifoartecrescutedefier care devine toxic i poate interfera n principal cu procesele celulare mitocondriale, ducnd la moartea celulei. n supradozele de fier cel mai afectat organ este ficatul , nsa pot suferi i rinichii, plmnii i cordul. Pacienii aduli prezint simptome gastrointestinale dac inger o cantitatemaimarede20mg/kgcorpdefier.Cuctdozaestemaicrescut,cuatti severitateasimpotmelorestemaiimportant.Astfel,intoxicaiaestemoderatcnddoza este de peste 40 mg/kg corp i devine amenintoare de via la peste 60 mg/kg corp.Dozeletoxicesuntmairedusencazulcopiilor,organismullorfiindmultmaisensibil.n cazul ncrcrilor de lung durat ale organismului cu fier, apar afeciuni cronice, n special aleficatuluiiinimii,iarpacieniipotmuri,ncazulncaresiderozamiocardicestegrav.Intoxicaiacufierreprezintceamaifrecventcauzdemortalitatepediatricdatorat ingestiei accidentale de substane cu potenial toxic. Acest tip de intoxicaie poate determina apariiadecomplicaiipetermenlungprecumileziuniacutecuprognosticrezervat(mai ales cnd este vorba de o citoliza hepatic important). Dextriferonul este un complex de fier cu dextrin parial hidrolizat. Fier dextranul, fier polimaltozat i fier sorbitolul sunt forme injectavile de fier. 2. Cobalaminele i acidul folic Cobalaminele sunt vitamine din cmplexul B, cunoscute sub denumirea de vitamine B12. Au o structur asemntoare hemoglobinei, fiind formate dintr-un microinel profirinic, centrat - 176 - pe un atom de cobalt, de care se leag o grupare de tip adenozidic i o grupare cian, pentru ciaonocobalamin,sauogruparehidroxil,pentruhidroxicobalamin-celedouforme stabilite ca medicament. Proprietatile vitaminei: - participa activ la metabolismul proteinelor, lipidelor si glucidelor; - contribuie la functionarea normala a celulelor, in special a celor din maduva osoasa - are rol benefic asupra sistemului nervos si a traiectului gastrointestinal. Vitamina B12 este ideal pentru cretere. In plus, aceasta vitamina are un rol important si in protejarea celulelor hepatice, datorita proprietatii ei de a impiedica depunerea grasimilor in ficat. Se afirma despre cobalamina ca ar fi destul de eficienta si in bolile precanceroase, si incelecanceroase. VitaminaB12sentlnetenumainprodusedeprovenienanimal;cantitilemaimari suntconinutencarne(ficat,rinichiiinim).DeficizuldeB12aparedatoritincapacitii mucoaseigastricedeaproducefactorulintrinsicnanemiapernicioas(Biermer)saula bonaviigastrectomizai.Avitaminozasemanifestprinanemiemegaloblasticileziuni neurologice caracteristice. Administrareade B12 provoac n cteva zile o ameliorare clinic i biologic spectaculoas. Transformarea normoblastic a mduveispinrii ncepe la 8 ore dup prima injecie i este complet dup 2 zile; dup 2-3 zile crete numrul reticulocitelor cuun maxim4-12zile;numrulhematiilorajungelanormaln4-8 sptmni.Complicaiile neurologicerecentedisparnctevasptmni,darcelevechisuntgreusaudeloc influenate. UnprocentdestuldemaredevitaminaB12aparenlapteleprafdegresat,nunele produse marine (crab, somon, sardea) i n glbenuul de ou. O cantitate medie de vitamin segsetencarneadevit,deporc,degin,npeteledeapdulce,precumin produsedeprovenienmarin(ton,cambul).Lapteledulceicacavaluldecasconin cantiti minime. - 177 - NecesarulzilnicdevitaminaB12 estede2-2,5.mcgpentruaduli,cevamaimare pentru copii, si de 2,2-2,6 (3) pentru femeile aflate n perioada de sarcin i de alptare. Vegetarienii nveterai pot lua vitamina B12 oral, ntru-ct la ei capacitatea de asimilare avitamineinintestinenuestedereglat.nspentruceicarenupotasimilavitamina administrat oral, unica modalitate posibil o reprezint injeciile.- indicaii - anemii de orice fel, - n nevralgii, - dureri reumatismale, -oboseala fizica si intelectuala, -colite, -alergii, -iritabilitate, -depresii, - insomnii, -alcoolism, - reflexe lente, - dificulti de comunicare. Este contraindicat n policitemii i boli precanceroase. Moddeadministrare:Intramuscular,inanemiapernicioasa100-1000mcgzilnic,2 saptamani, apoi o data pe luna (ca tratament de intretinere); in nevrite 1000 mcg/zi. Forma de prezentare: Cutie cu 5 sau 100 fiole 1 ml (50 gama). Cutie cu 5 sau 100 fiole 1 ml (1000 gama). Acidul folic (acidulu pteroilglutamic) este o alt vitamin anrianemic din complexul B.Segsestenalimentesubformdecomplecipoliglutaminici,caresunthidrolizain intestine.Seabsoarbecametal-tetrahidrofolat.ncellule,doneazgrupareametalctre cobalalamin, rezultnd tetrahidrofolat, care servete drept acceptor de grupri de carbon i formeaz diferite coenzime importante pentru metabolism. Intervine n formarea nucleotizilor purinici,fiindesenialpentrusintezadeAND,respectivepentrumuliplicareaimaturarea celular.- 178 - Aportul alimentar limitat, depozitele mici i cerinele mari de acid folic explic frecvena strilorcareniale.Carenasemanifestprinanemiemagaloblastic,cuscdereafolailor serici i eritrocitari. -indicaii:anemiemacrocitarnutriional,anemiemacrocitardesarcin,sprue, sindrom megaloblastic al copiilor mici. -contraindicaiisireaciiadverse:folositsingurnanemiapernicioas,provoac rspunshematopoietic,darnuimpiedicfenomeneledegenerativespinale(esteobligatorie asocierea cu ciancobalamina); utilizarea inadecvat poate intrzia stabilirea diagnosticului i instituirea tratamentului corect n anemiile megaloblastice.Administrareaperospoatefirareoriurmatdemanifestrialergicecarecedeazla ntrerupreatratamentului.Nuseadministreazlapersoanelepeste60deani,lacarear putea stimula evoluia unui eventual proces neoplazic latent. Nu se asociaza cu sulfamide. Mod de administrare: 5-30 mg/zi(drj.5 mg) 3. Factorii de cretere hematopoetici Factorii de cretere hematopoetici sunt proteine care stimuleaz i reglea creterea, difereniereaiviabilitateacelulelorhematopoetice.Eiasigurnlocuireacelulelorsanguine mbtrnite i adaptarea hematopoezei la diferite situaii fiziologice. Eritropoietina (erytropoietin) este o glicoprotein ce stimuleaz formarea eritrocitelor ncepndcuprecursoriiacestora,celulesuedincomponentamedular,acionndcaun factor stimulator al mitozelor i ca un hormon de difereniere al precursorilor eritrocitari. S-a demonstrat,plecnddelaculturicelularedemduvosoasuman,ceastimuleaz specificeritropoiezainuafecteazdelocleucopoieza.Nuafostdecelatniciunefect citotoxic fa de celulele mduvei osoase i pn n prezent nu exist indicatori de formare a anticorpilor la pacientul tratat cu eritropoietin. - proprieti farmacocinetice:Calea intravenoas: are un timp de njumtire de aprox. 4 ore la voluntarii sntoi i unulprelungitpnlaaprox.5orelapacieniicuinsuficienrenalcronic.Lacopii,se apreciaz acest timp la 6 ore.- 179 - Caleasubcutanat:nurmaadministrriisubcutanate,nivelelesericesuntmultmai joasedectceleatinsedupadministrareaintravenoas.Acestenivelesericecresclenti atingunvrfdup12-18oredelaadministrare.Acestvrf estentotdeauna mai micdect celatinsprinadministrareaintravenoas(aproximativ1/20dinvaloarearespectiv).Nu exist acumulare: nivelele rmn aceleai, chiar dac sunt msurate la 24 de ore de la prima injecie sau dup 24 de ore de la ultima injecie. Timpul biologic de njumtire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanat i este estimat la aprox. 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietineiinjectatesubcutanatestemultmaimicdectaceleiinjectateintravenos, aprox. 20%. - indicaii: este indicat n tratamentul anemiilor secundare date de carena absolut saurelativaeritropoietinei,aacumaparencazulanemieisecundareindusede insuficiena renal de debut sau cronic. -contraindicaii:Htanecontrolat,hipersensibilitatelaunuldincomponenii produsului. -reaciiadverse:insuficienarenalcronicipacieniipredializai:Simptome pseudo-gripale,cumarficefaleea,durerilearteriale,senzaiadeslbiciune,vertijuli obosealapotapreananumitecazurilanceputultratamentului.Ceamainaltreacie adversntimpultratamentuluicueritropoietinestecretereatensiuniiarteriale,legatde dozaadministratsaudeagravareauneihipertensiuniarterialepreexistente.ncazuri izolate,lapacienicutensiunearterialnormalsauhipotensiune,potapreacrize hipertensivecusimptomedeencefalopatiehipertensiv(cefaleeistareconfuzional)i crize toxicologice generalizate, care necesit ngrijiri medicale i intrarea imediat n terapie intensiv. O atenie deosebit trebuie acordat cefaleelor brutale i pulsatile de tip migrenos, interpretatecauneventualsemnalprodromal.Poateapreaocreteremoderata numruluidetrombocite,caresemenineninteriorullimitelornormaleicareeste dependentdedozadeeritropoietinadministrat.Aceastcretereregreseazspontan chiar n timpul tratamentului cu eritropoietin. Apariia unei trombocitoze n aceste cazuri este foarte rar. O cretere a dozei de heparin n timpul hemodializei pe durata tratamentului cu eritropoietin este necesar datorit creterii hematocritului. Coagularea n circuitul de dializ poate aprea n caz de insuficient heparinizare. Tromboza untului arteriovenos reprezint oaltcomplicaiespecificlapacieniicutendindehipotensiuneilaceilacarefistula - 180 - prezint anomalii (stenoz, anevrism la pacienii cu tendin de hipotensiune i la cei la care fistula prezint anomalii (stenoz, anevrism). -precauii:eritropoietintrebuieutilizatcuprudenlapacieniisuferinddeboal ischemicvascularsaulaceicareprezintanamnesticconvulsii.Evoluianivelelor hemoglobinei, a tensiunii arteriale i a electroliilor serici trebuie atent monitorizate, deoarece anumiterezultatepreliminare paraindicaapariiaepisoadelorhipertensive(asociateuneori cu encefalopatie hipertensiv i convulsii), n special la pacienii la care hemoglobina crete rapid. Este recomandat o cretere a hemoglobinei mai mic de 2g/dl/lun. Cnd tensiunea arterialncepescreascsauestensoitdecefalee,trebuieinstalatuntratament antihipertensivmaiincisiv.ncazurideepilepsie,trombocitoziinsuficienhepatic, eritropoietintrebuieutilizatcupruden.ncareneledeacidfolicivitaminB12, eficacitateaeritropoietinpoatefidiminuat.Nivelulhemoglobineipacienilortrataicu eritropoietintrebuiecontrolatsptmnal,celpuinpnlasterilizareavalorilor,iarapoi lunar. Corectarea anemiei poate fi nsoit de o cretere a apetitului i aportului de potasiu. n cazul unei hiperpotasemii aprute la pacientul dializat, regimul alimentar i parametrii dializei vor fi modificate n consecin. n majoritatea cazurilor, valorile feritinei serice scad paralel cu creterea hematocritului. Sunt recomandate suplimentri ale fierului la pacienii la care nivelul feritinei serice este mai mic de 100 mg sau la care indicele de saturare al transferinei scade sub 20%. Folosireantimpulsarciniiialptrii:eritropoietintrebuieadministratntimpul sarciniiilactaieinumaidacesteabsolutnecesaridacbeneficiulpotenialjustific eventualulriscpentruft.Nusuntcunoscutemodificrifetaleindusenadministrareade eritropoietin la femeia gravid. eritropoietin nu modific funcia de reproducere. -moddeadministrare:Insuficienarenalcronic.Pacieniidializai:tratamentulare dou etape: faza de corectare (atac) - 50 ui/kg corp, de 3 ori pe sptmn subcutanat sau intravenos. Dac este necesar corecia dozei, aceasta se poate face dup 4 sptmni de tratament. Fiecare corecie trebuie s fie de 25 ui/kg corp;faza de ntreinere - doza uzual este cuprins ntre 30-100 ui/kg corp, de 3 ori pe sptmn. Copii: sub 30 de kg necesit o doz de ntreinere mai mare dect cei de peste 30 kg sau dect adulii (de ex. 60-150 ui/kg corp de 3 ori pe sptmn). Doza (ui/kg corp de 3 ori pe sptmn) - 181 - Supradozare:Rspunsulladozedeeritropoietinestestrictindividualizat.Limita terapeuticar-HuEpoestefoartelarg,nsdozelefoartemaripotconducelaapariia hipertensiunii.Sepoatepracticaflebotomiancazulnivelelordehemoglobinextremde ridicate.Chiarincazurilencarenivelelesericesuntextremderidicate,nuaufost observate simptome de intoxicaie. Factorul stimulant al coloniilor de granulocite (G-CSF, filgrastim neupogen) este o proteinextrapurificat,neglicozilat,coninnd175aminoacizi.Filgrastimesteprodusn laborator,dintr-otulpindeEscherichiacoli,modificatgeneticprinadugareauneigene pentru factorul de cretere granulocitar.-aciuneterapeutic:Factorulumanstimulatoralcreteriigranulocitareesteo glicoproteinceregleazproducereaieliberareaneutrofilelorfuncionaledinmduva osoas.G-CSF,produceocretereconsiderabilaneutrofilelornsngeleperiferic,n24 ore, cu o cretere minor a monocitelor. La pacienii cu neutropenie cronic sever, G-CSF poate s induc o cretere minim a numrului de eozinofile circulate i de bazofile, fa de niveluldereferin;uniidintreacetipacienipotprezentaeozinofiliesaubazofiliedeja naintedetratament.Cretereaneutrofilelorestedependentdedoz,ladozelestandard. NeutrofileleprodusedeorganismcarspunslaG-CSF,aufuncienormalsaucrescut, lucru demonstrat de testele fuciilor chemotactice i fagocitare. Dup ncheierea tratamentului cuG-CSF,numruldeneutrofilecirculantescadecu50%n1-2zileiajungelanivelul normalnintervalde7zile.TratamentulcuG-CSFducelareducereasemnificativa incidenei,severitiiidurateineutropenieiianeutropenieifebrile,observatefrecventla pacieniiaflaisubtratamentcitostaticsaumieloablativ,urmatdetransplantmedular. PacieniitrataicuG-CSFichimioterapiesauterapiemieloablativurmatdetransplant medular necesit mai puine internri, durata acestora este mai scurt i antibioterapia este redus,comparativcupacieniinetrataicuG-CSF.FolosireadeG-CSF,singursaudup chimioterapie, mobilizeaz celulele hematopoietice progenitoare n sngele periferic. Aceste celule autologe pot fi colectate i infuzate dup chimioterapia n doze crescute, att n locul, ct i mpreun cu transplantul medular. Infuzia de celule progenitoare periferice accelereaz refacerea hematopoietic reducnd durata de risc a complicaiilor hemoragice i necesitatea transfuzieidemastrombocitar.FolosireadeG-CSFlapacieni,copiisauaduli,cu neutropenie cronic sever (congenital, ciclic sau idiopatic), induce o cretere susinut a - 182 - numrului absolut de neutrofile n sngele periferic i o reducere a evenimentelor infecioase, legate de aceste afeciuni. -farmacocinetic:existocorelaieliniarntredoziconcentraiasericde filgrastim,administratintravenossausubcutanat.Dupadministrareas.c.auneidoze standard,concentraiileserices-aumeninutpeste10ng/ml,timpde8-16ore.Volumul distribuieinsngeestedeaproximativ150ml/kg.Clearance-ullafilgrastims-adovedita urma farmacocinetica de prim linie att dup administrarea subcutanat ct i intravenoas. Timpul mediu de njumtire la filgrastim este de aproximativ 3,5 ore, cu o rat de clearance de aproximativ 0,6 ml/min/kg. Infuzia continu cu filgrastimpn la 28 zile, la pacienii aflai nrefacereduptransplantulmedular,nuaratacumulareaprodusuluiiaretimpde njumtire comparabil. -indicaii:G-CSFesteindicatpentrureducereadurateineutropenieiiaincidenei neutropenieifebrile,lapacieniitrataicucitostaticepentrucancerene-mieloideia neutropenieiisechelelorclinicealeacesteia,dupterapiemieloablativ,urmatde transplantmedular.G-CSFesteindicatpentrumobilizareacelulelorprogenitoareautologe periferice,singure,saudupchimioterapiamielosupresoare,pentruaccelerarearefacerii hematopoietice prin aceast infuzie, dup terapia mielosupresiv sau mieloablativ.-mod de administrare:Chimioterapiacitotoxicstandard.DozadeG-CSFrecomandatestede0,5MU(5 mcg)/kg,odatpezi.Lapacieniicuterapiemieloablativurmatdetransplantmedular, dozainiialrecomandatestede1MU(10mcg)/kg/ziadministratsubformdeperfuzie intravenoasde30minutesaude24ore,sau1MU(10mcg)/kg,subformdeinfuzie subcutanat de 24 ore. G-CSF trebuie diluat n 20 ml de soluie 5% glucoz. Prima doz de filgrastimnutrebuieadministratnprimele24oredupchimioterapiesautransplantul medular. La pacienii cu mobilizare a celulelor progenitoare periferice (PBPC). Pentru mobilizarea PBPClapacieniiaflaisubterapiemielosupresoaresaumieloablativurmatde transplantarea PBPC autologe cu sau fr transplant medular. Doza de Neupogen ca agent unic,recomandatpentrumobilizareaPBPC,estede1MU(10mcg)kg/zisubformde infuzie subcutanat continu de 24 ore, sau sub form de injecie subcutanat, timp de 6 zile consecutiv.Pentruperfuzie,Neupogentrebuiediluatn20mlsluie5%glucoz(vezi Instruciunidediluare).Leucaferezelesefacnnumrde3consecutiv,nzilele5,6i7. - 183 - DozarecomandatdeNeupogen pentrumobilizarePBPCdupchimioterapiamieloablativ este de 0,5 MU (5 mcg)/kg/zi, zilnic, prin injectare subcutanat, dup prima zi de la stoparea chimioterapiei,pncndscdereaneutrofilelors-aoprit,iaracesteai-aurevenitctre nivelulnormal.LeucaferezatrebuieefectuatnperioadacndNANcretedela5 1 miliard/l. La pacienii fr chimioterapie, o leucaferez este suficient. n alte situaii,leucaferezelesuplimentaresuntnecesare.Pacieniicuneutropeniecronicsever (NCS).Neutropeniacongenital:dozainiialrecomandatestede1,2MU(12mcg)/kg/zi subcutanatcadozunicsaufracionat.Neutropeniaidiopaticsauciclic:dozainiial recomandatestede0,5MU(5mcg)kg/zisubcutanatcadozunicsaufracionat. Instruciunispecialededozare:StudiileclinicecuNeupogenauconinutdoarunnumr limitat de pacieni vrstnici, iar studii speciale numai pe aceast categorie de pacieni nu s-au efectuat,deci,nusepoatespunedacexistorecomadarespecialdedoze.Lafel,se poateafirmaidesprecopii.Administrare:Neupogenpoatefiadministratcainjeciezilnic subcutanat sau ca infuzie scurt intravenoas, sub form de diluie n glucoz 5%, timp de 30 minute (vezi Instruciuni de diluare). Prima doz de Neupogen nu trebuie administrat la maipuinde24oredupchimioterapie.AdministrareazilnicdeNeupogentrebuies continue pn cnd neutrofilia nu mai scade, chiar revine spre normal. Durata tratamentului poateajungepnla14zile,nfunciedetipul,dozaischemadecitostaticefolosite.La pacienii aflai sub citostatice, o cretere trectoare a neutrofilelor se observ la 1-2 zile dup iniierea tratamentului cu Neupogen. Astfel, pentru un rspuns terapeutic susinut, terapia cu Neupogen nu trebuie stopat nainte de trecerea episodului de scdere a neutrofilelor i de ncepereaacestorastindsprenivelulnormal.Stopareaprematuraterapieicu Neupogen,nuesterecomandabil.Lapacieniiaflaisubcitostaticeitransplantmedular, Neupogen trebuie administrat sub form de infuzie intravenoas sau subcutanat diluat n 20 ml soluie de glucoz 5% (vezi Instruciuni de diluare). Prima doz de Neupogen nu trebuie administratnprimele24oredupchimioterapiesautransplantmedular.Eficienai sigurana la Neupogen administrat mai mult de 28 zile, n aceste cazuri, nu a fost stabilit. La pacieniicuNCS,Neupogentrebuieadmnistratzilnicsubcutanat,pncenumrulde neutrofile atinge i se menine la > 1, 5 1 miliard/l. Cnd se atinge acest nivel, doza minim eficient pentru meninerea acestui nivel trebuie stabilit. Administrarea pe termen lung este necesarpentrumeninereaunuinumradecvatdeneutrofile.Dup1-2sptmnide terapie,dozainiialpoatefidublatsaunjumtit,nfunciederspunsulpacientului. - 184 - Ulterior,dozapoatefiajustatindividual,la1-2sptmni,pentrumeninereanivelului neutrofilelor ntre 1, 5 i 10 1 miliard/l. O cretere mai rapid a dozelor se poate considera la pacienii cu infecii severe. n studiile clinice, 97 % din pacienii care au rspuns, au avut un rspuns complet la doze 1001miliard/l.Riscuriasociatecudozecrescutedecitostatice:Ogrij - 185 - specialtrebuieacordatpacienilortrataicudozemaridecitostatice,pentrucevoluia tumoriinuafostdemonstratcambuntit,iardozelemaridecitostaticepotcrete toxicitatea,inclusivceacardiac,pulmonar,neurologicidermatologic(vrugm consultaiinformaiilereferitoarelaageniicitostaticifolosii).TratamentulcuNeupogennu duce la trombocitopenie i anemie, n asociere cu agenii mielosupresori. Din cauza dozelor mari de citostatice (doze complete la timp), pacientul poate suferi trombocitopenie i anemie, deaceeamonitorizareatrombociteloriahematocrituluiesterecomandat.Precauii specialeseimpunatuncicndsefolosescagenicitostaticicareproductrombocitopenie sever.FolosireaPBPCdupadministrareadeNeupogenreduceduratatrombocitemiei dupchimioterapiamielosupresoareimieloablativ.PacieniicuNCS.Transformarean leucemiesau pre-leucemie: Serecomand ogrijspecialpentrudistingereauneiNCSde alte afeciuni hematologice, cum ar fi anemia aplastic, mielodisplazia sau leucemia mieloid. Deaceea,nainteatratamentuluitrebuieefectuatenumrtoareacompletdecelule sanguineievaluareamduveiosoase(morfologicicariotipic).Frecvenasindroamelor mielodisplasticeialeucemieilapacieniitrataicuNeupogenpentruneutropenia congenital sever (sindromul Kostmann) este redus. Sindromul displastic i leucemia sunt complicaiialebolii,nelegatedetratamentulcuNeupogen.Dacpacieniicusindrom Kostmanndezvoltocitogeneticanormal,riscurileibeneficiileterapieicuNeupogen trebuiefoartebinecntrite;deregul,Neupogentrebuientreruptdacsurvinsindromul displastic i leucemia. Nu este foarte clar dac n cazul terapiei pentru sindromul Kostmann, pacientulestepredispuslatransformareleucemic.Serecomandlaacetipacieni evaluareamorfologicicitogenetic,laintervaleregulate(aproximativ12luni). Numrtoareacelulelorsanguine:Trombociteletrebuiemonitorizateatent,nspecialn primele patru sptmni ale terapiei cu Neupogen. O atenie special se acord pacienilor la caredozelesescadsauadministrareasefaceintermitent,idezvolttrombocitopenie,de exemplu, trombocitele < 100.000/mm3. Alte modificri sanguine pot surveni, inclusiv anemia i creterea pasager a progenitorilor mieloizi, ceea ce face necesar monitorizarea celulelor sanguine.Altele:Cauzeleneutropenieitranzitorii,cumsuntinfeciilevirale,seexclud. Splenomegalia este un efect direct al tratamentului cu Neupogen. 31% din pacienii cu NCS auprezentatsplenomegalielapalpare.Evidenierearadiograficaparelanceputulterapiei cuNeupogeniaretendindeplatou.ScdereadozelordeNeupogenducelaatenuarea acestuiefect,dar,n3%dincazuri,afostnevoiedesplenectomie.Dimensiunilesplinei - 186 - trebuie monitorizate periodic. Palparea abdominal este suficient pentru detectarea creterii anormaleavolumuluisplenic.Hematuria/proteinuriaaparlaunnumrredusdepacieni. Monitorizarearegulataurineiesteobligatorie.Siguranaieficienalanou-nscuii pacieniicuneutropenieautoimunnua foststabilit.PacieniisupuimobilizriidePBPC. Mobilizarea: Nu exist comparaii prospective ale celor dou metode de mobilizare (filgrastim singursauncombinaiecuchimioterapiamielosupresiv),ncadrulaceleiaipopulaii. Gradul devariabilitatentrepacieniintrestudiiledelaborator,nspecialceluleleCD34+, sunt singurele comparaii ce se pot face, i foarte dificil. Recomandarea uneia din metode ca cea mai bun, este dificil. Criteriul pentru metoda optim recomandabil trebuie recomadat n funcie de obiectivele finale ale tratamentului, pentru acel pacient. Expunerea prealabil la citostatice: Pacienii supui anterior la tratament citostatic, mieloablativ, pot s nu reacioneze foartepromptlamobilizareaPBPC,pentruobinereacolecieiminimecerute(>21 milion/celuleCD34+/kg)saurefacerearapidatrombocitelor.Uniiagenicitotoxicipot dezvoltatoxicitiparticulareasupracelulelorprogenitoarehematopoietice,ceeacepoate afectamobilizareaacestora.Agenicumsuntmelphalanul,carmustina(BCNU)i carboplatinul,administraioperioadlung,nainteamobilizriicelulelorprogenitoare,pot reducecoleciadeprogenitori.Astfel,administrareaacestordroguricuNeupogen,este eficientpentrumobilizareaprogenitorilor.Cndseintenioneazobinereamobilizrii,ea trebuieprogramatlanceputultratamentului.Oateniedeosebittrebuieacordat pacienilor, n aa fel nct mobilizarea s se efectueze naintea administrrii dozelor mari de citostatice.Dacnuseobincoleciiledorite,seiaunconsiderareformealternativede tratament,frsuportdeceluleprogenitoare.Evaluareacoleciilordeceluleprogenitoare: Pentru evaluarea coleciilor colectate de la pacienii tratai cu Neupogen, o atenie deosebit se acord metodei cantitative. Rezultatele analizei flow-citometrice a celulelor CD34 variaz nfunciedemetodologiafolositirecomandriledenumrbazatepestudiilealtor laboratoare.AnalizastatisticarelaieidintrenumruldeceluleCD34+reinfuzateirata refaceriitrombocitelordupodozmaredecitostatice,indicorelaiecomplex,dar continu.NumrulminimdeceluleCD34+nuestencbinedefinit.Recomandareade minimum>21milionceluleCD34+/kgsebazeazpeexperienapublicat,carezultatal refaceriihematopoieticeadecvate.Refacereaesteinversproporionalcucantitatea colectat.Alteprecauiispeciale.Monitorizareadensitiiosoasepoatefiutilpentru detectareaprocesuluiosteoporoticlapacieniicuNeupogen,maimultdeaseluni.Nus-a - 187 - administrat Neupogen la pacieni cu afectare serioas renal sau hepatic, deci, nu se poate face o recomandare,n aceste situaii. Nu s-a studiat nici efectul acestui produs la pacienii cunumrredusdeprogenitorimieloizi.Neupogenacioneaznprincipalpeprecursorii neutrofilelor,crescndnumrulacestora.Astfel,lapacieniicupuiniprogenitorimieloizi (dupradioichimioterapieintense),cretereaneutrofilelorestediminuat.Nus-astabilit efectul medicamentului asupra reaciei gref contra gazd, la transplantai. Sarcinialptare:Nus-astabilitncefectulasupra femeilornsrcinate. Studiilepe oareci i obolani nu au artat dac Neupogen este teratogenic. La oareci, s-a dovedit un efectabortiv,darfrmalformaii.nsarcin,trebuiebinecntritefectulbeneficasupra riscului pentru ft. Nu se cunoate dac Neupogen se excret n laptele matern.Neupogen nu se recomand la femeile care alpteaz. - efecte secundare:La pacienii aflai sub chimioterapie. Administrarea de Neupogen la doze standard este asociat frecvent cu durere osteo-muscular. Aceasta este uoar sau moderat (10%), doar ocazionalsever(3%)iestetratabilprinanalgeziceuzuale.Efecteadversemaipuin frecventesunttulburrileurinare(nspecialdisuriauoarsaumoderat).Scderea pasagerapresiuniiarteriale,frsnecesitetratament,afostraportatdoarocazional. Cretereareversibil,dependentdedoz,uoarsaumoderataniveluluilDH,FA, aciduluiuricGPTaparefrecvent.Lamaipuinde5%dinpacieniitrataicuNeupogen,se observ un nivel al globulelor albe de 100 1 miliard/l, la doze peste 0,3 MU (3 mcg) /kg/zi. Nu s-au raportat efecte adverse legate de aceast valoare a leucocitelor. n studiile randomizate, Neupogen nu a crescut incidena efectelor adverse asociate chimioterapiei. Efectele adverse alecombinaieiNeupogen/chimioterapieiplacebo/chimioterapie,suntlafeldefrecvente, manifestate prin grea, vom, alopecie, diaree, oboseal, anorexie, mucozit, cefalee, tuse, rash,toracalgie,slabiciunegeneral, uscciuneagurii,constipaieidureridifuze. Tulburri vasculare (boal veno-oclusiv i modificri de volum) au fost raportate ocazional la pacienii supuidozelormaridecitostaticeduptransplantautologmedular.Asociaiacauzalcu Neupogennuestencstabilit.Simptomesugestivedetipalergicsuntrarsemnalate, aproximativjumtatedinele,fiindlegatededozainiial.Simptomelesurvinmaifrecvent dupadministrareai.v.nunelecazuri,reluareadozelorducelarecurenasimptomelor.La pacieniicuNCS.ReaciileadverselegatedeterapiacuNeupogenlapacieniicuNCSau fost raportate i, la unii, frecvena scade n timp. Cele mai frecvente efecte adverse date de - 188 - Neupogenaufostdurereaosoasiosteo-muscular.Alteefectesuntsplenomegalia, progresiv n majoritatea cazurilor, i trombocitopenia. Cefaleea i diareea survin la nceputul tratamentuluicuNeupogen,n10%dincazuri.Anemiaiepistaxisulaparcuaceeai inciden,dar,dupadministrarendelungat.Cretereapasagerfrsimptomeclinicea fostdetectatlaLDH,FAiaciduluric.Scdereaglicemiei,estemoderat.Alteefecte adverse raportate n < 2% din cazuri au fost: reacii la locul injeciei, cefalee, hepatomegalie, artralgie, alopecie, osteoporoz i rash. n cazul injectrii un timp mai ndelungat s-a observat vasculita cutanat n 2% din cazurile de NCS. Hematuria/proteinuria au fost rar semnalate. Supradozare: Nu s-au stabilit efectele supradozrii de Neupogen. Stoparea terapiei cu Neupogenducelaoscderecu50%aneutrofilelorcirculantendecursde1-2zile,cu revenirealanormaln1-7zile.Atenie:Incompatibiliti:Neupogennusedilueaznsoluii saline. 8. Medicamentele hemostatice Hemostaticelesuntmedicamentecapabilesopreascsngerarea.Efectullorse datoreaz fie influenrii vaselor sanguine- vasoconstricie, creterea rezistenei capilare, fie favorizriiprocesuluidecoagulare.Unelehemostaticeauaciunelocal,pesuprafeele sngernde, altele se administreaz pe cale general, pentru efectul lor sistemic. 1. Hemostaticele folosite local Adrenalinansoluie1aplicatpesuprafeelesngernde,poatecontrola hemoragiilecapilare,datoritaciuniivasoconstrictoare.Sefolosetencazdeepistaxis, plgi sngernde, extracii dentare rtc. Preparatecuactivitatetromboplastinic-pulberesausoluiedetromboplastin, venindeviper-aplicatelocal,auefecthemostaticlocal,favorizndformareacheaguluide fibrin. Fibrinauman,subformdeburetembibatcusoluiedetrombin,seaplicpe plgile chirurgicale sngernde. Sngele venit n contact cu trombina coaguleaz n matricea - 189 - defibrin.Buretelepoatefilsatpelocczndcndsesutureazplaga,deoarecese absoarbe. Gelatina, sub form de burete, acioneaz similar fibrinei. 2. Hemostaticele folosite sistemic Hemostaticele active pe cale general i datoreaz efectul corectrii unor deficiene ale proceselor coagulrii, mpiedicrii fibrinolizei sau consolidrii peretelui capilar, Vitamina K1 (fitomenadiona) - aciune terapeutic: vitamina K natural, acioneaz antihemoragic prin perfectarea sintezei hepatice a protrombinei i a altor factori ai coagularii (VII, IX si X); efectul este relativ rapid -se instaleaz n 3-4 ore i are effect intens i prelungit. - indicaii: -intoxicaie acut cu anticoagulante cumarinice;-profilactic sau curativ n alte sngerri prin hipoprotrombinemie sau hipovitaminoza K; - n boala hemoragic la nou-nscut,- n cursul tratamentului cu salicilai,- n icterul obstructiv,-nbolilehepatice(eficacitateaesteslab)sauintestinale,ncazulfolosirii ndelungate de antibiotice administrate oral. - mod de administrare:Laaduli,obinuitintramuscular5-40mgodatpezi(nfunciedegravitate);n urgene, intravenos, foartelent, 2-10 mg/zi (nintoxicaia acut cu cumarinice se pot injecta pn la 40 mg/zi)- La nou-nscui i sugari, curativ, intramuscular 1-2 mg/zi; profilactic, intramuscular 0,5-2 mg, oral 1-2 mg (nboala hemoragic). Dozarea poate fi controlat prin timpul Quick sau prin trombotest. -reaciiadverse:injectareaintravenoasrapidpoateprovocacongestiafeei, sudoraie,senzaiedeconstricietoracic,dispnee,cianoz,tahicardie,colaps,chiar accidenteletale;foarterarintoleran,cufenomenedeoc;lanou-nscutifitomenadiona poate fi cauza de hiperbilirubinemie (rareori). - 190 - -contraindicaii:intoleranalafitomenadiona(atenielasimptomeledeoc); prudenlanou-nscuiilasugari.Soluiainjectabildefitomenadionanutrebuie amestecat cu alte soluii pentru injectare sau perfuzie. Aprotinina (ketain, trasylol) - aciune terapeutic: aprotinina este un inhibitor al proteinazei.Prin formarea de complexe de inhibitori de enzime stoechiometric reversibile, aprotinina acioneazcainhibitorpentrutripsinauman,plasmin,kalikreinplasmaticikalikrein tisular.Aprotininaformeazlegturinunumaicumoleculeleliberedeenzime,daricu enzimeledejalegate,atuncicndcentrulactivalenzimeiestencaccesibil.nacestfel aprotinina inhib att plasmina liber ct i complexul plasmin- streptokinaz format cu un intermediar n timpul terapiei trombolitice cu streptokinaz. -indicaii:trasylolesteutilizatntratamentuliprofilaxiatulburrilorncareeste necesarinhibareaenzimelorproteolitice(catripsina,plasmina,kalikreinaplasmatici tisular). Hemoragia prin hiperfibrinoliz aprut posttraumatic i postchirurgical (obstetric-ginecologiesauntimpulcirculaieiextracorporale).Complicaiinterapiatrombolitic (streptokinaz, urokinaz, alteplaz). - contraindicaii: hipersensibilitate la aprotinin. Sarcin i alptare: nu se cunoate nici un efect teratogenic sau embriotoxic ; totui n concordancuregulilegeneralealefolosiriiproduselorfarmaceuticentimpulsarcinii, Trasyloltrebuieutilizatnumainprimeletreilunidesarcindupoevaluareatenta riscului/beneficiilor.NusuntdisponibilestudiidespreutilizareaTrasylolntimpullactaiei. Totuipentrucaprotininanuestebiodisponibildupadministrareaoral,cantitateacare ar trece n laptele matern nu va avea vreun efect asupra copilului. - precauii speciale: orice administrare a Trasylol-ului pacienilor crora le-a mai fost administrataprotininntrecutnecesitoevaluareatentaraportuluiriscuri/beneficii datoritposibilitiiapariieiunorreaciialergice.ncazuluneireexpunericunoscutesau suspectate la aprotinin sunt recomandate urmtoarele msuri profilactice: administrare i.v. a unuiantagonistH1(ex.clemastin)iaunuiantagonistH2(ex.cimetidin)cu15minute nainteaadministrriideTrasylol.Trebuieadministrai0,5ml(10000KIU)deTrasyloln timpuldeobservaiede10minute,nainteadozeiprincipaledeTrasylol(veziModde administrare). Totui, chiar i dup administrarea unei doze iniiale de 1 ml, doza terapeutic poateprovocaoreacieanafilactic.Dacaceastasurvine,perfuzareaaprotinineitrebuie - 191 - ntreruptimediat,iartratamentulstandardpentruanafilaxietrebuieaplicat.S-araportato cretereainsuficieneirenaleiamortalitiicomparndistoricgrupeledevrst, corespunztoarencazulpacienilortrataicuaprotininntimpulby-pass-ului cardiopulmonarcustopcirculatorhipotermicmarcatntimpuloperaieiaorteitoracice. Trasyloltrebuieutilizatcuprecauieextremnacestecircumstane.Anticoagularea adecvatcuheparintrebuiesfieasigurat.Utilizareancazulcirculaieiextracorporale: Metodainvitropentruadeterminagradulanticoagulriinsngeleheparinizatpoatefi denaturat n prezena aprotininei, cnd celita este folosit ca activator de contact rezultnd un timp de activare a sngerrii (ACT) mult mai lung. Nu se observ nici o prelungire a ACT cndcaolinulesteutilizatcaagentactivatordecontact.Deaceea,serecomandpentru pacieniintratamentcuaprotinin,nainteaby-pass-uluicardiopulmonar,odozstandard deheparin(ex.300KIU/kgcorp)nfuncie.Pedurataby-pass-uluicardiopulmonar heparinizareatrebuiecontrolatprintr-ometodcaresnufieafectatdeprezena aprotininei.LapacieniitrataicuTrasylol,neutralizareaheparineiprinprotamindup ntrerupereaby-pass-uluicardiopulmonar,trebuiessebazezepeproporiafixntre cantitile de heparin administrat sau poate fi controlat prin metoda tratrii cu protamin. -reaciiadverse:Posibilereaciianafilacticeianafilactoide;reaciide hipersensibilitate,incidenareaciiloralergice/anafilactice-frniciopremedicaie profilactic-poateatinge5%.Chiariun aldoileatratamentcuaprotininestetoleratfr simptome,daroadministrareulterioarpoateconducelareaciialergicegraveireacii anafilactice. Simptomele anafilactice/anafilactoide pot cuprinde: eritem facial, urticarie, prurit, grea,scdereabruscatensiunii,tahicardiesaubradicardie,obstruciacilorrespiratorii, hipertensiunegrav,ocanafilactic.Dacreaciiledehipersensibilitateaulocntimpul injectrii,perfuzrii,administrareatrebuientreruptimediat.Tratamentulstandardde urgenpoatefinecesar:epinefrin,substituiedevolum,corticosteroizi.Creteritranzitorii ale creatininei serice au fost observate n studiile clinice, dar neavnd relevan clinic. ntr-unstudiuclinicdespreooperaierepetatdeby-passcoronarian/arterials-aobservato cretereainfarctelormiocardiceperioperatorii,nefatalengrupultratatcuaprotininn comparaie cu placebo. S-a sugerat c heparinizarea inadecvat a contribuit la acest rezultat, daraceststudiunuamaifostconfirmatdealteexperimente;reaciilocaletromboflebitice (dup injectare/perfuzare). - 192 - - mod de administrare: datorit riscului reaciilor alergice sau pseudoalergice, o doz de0,5ml(10000KIU)trebuientotdeaunaadministratcucelpuin10minutenaintea restului dozei. Dac nu apar accidente dup aceast doz iniial, trebuie s urmeze o doz terapeutic; hemoragia hiperfibrinolitic: iniial 500 000 KIU; apoi 200000 KIU la fiecare 4 ore. Copiilortrebuiesliseadministrezedozenfunciedegreutateacorporal,ngeneral20 000 KIU/kgcorp/zi; tulburri hemostatice (obstetric/ginecologie); Iniial: 1 000 000 KIU, doz urmat apoi de 200 000 KIU/or, pn cnd hemoragia nceteaz; chirurgia cardiovascular cucirculaieextracorporal:Pentruaduli:seadministreazodozde2milioaneKIUprin injectare/perfuzarelenti.v.,la20mindupinducereaanestezieiiprioritarsternotomiei. Alte 2 milioane KIU trebuie adugai mainii plmn-inim. Perfuzarea iniial este urmat de administrarea unei perfuzii continue de 500 000KIU/or pn la sfritul operaiei. ntr-o serie de studii clinice jumtate din dozajul descris anterior s-a dovedit eficace fr alte avantaje n siguranaadministrriioferitdedozantreag.Lapacieniipretrataicuacidacetilsalicilic, dozajulcompletarezultatprindiminuareanecesaruluidetransfuzielaunulcompatibilcu regimul cu doza njumtit de transfuzie. n general, administrarea aprotininei nu va depi 6 ore de perfuzie n timpul interveniilor chirurgicale. Experiena clinic sugereaz c pacienii cu funcie renal afectat nu necesit o ajustare special a dozei. Trasylol trebuie administrat lent pacienilor prin injectare i.v. sau perfuzare (maximum 5-10 ml/min). Carbazocroma (adrenostazin) - aciune terapeutic: hemostatic prin creterea rezistenei capilare. - indicaii: profilaxia i tratamentul strilor hemoragice prin fragilitate capilar: purpur idiopatic,hemoragiiretiniene,telangiectaziefamilial,epistaxis,hemoptizii;pre-i postoperatornchirurgiaotorinolaringologic,ninterveniilepeprostatin alteintervenii chirurgicale. - mod de administrare: intramuscular, 1-3 fiole (fl a 5 ml). - reacii adverse: injecia este dureroas. - contraindicaii: nu se foloseste (este ineficace) n hemoragiile masive prin rupturi de vase mari; nu se injecteaz n aceeai sering cu vitamina C (incompatibilitate). 9. Medicaia antifibrinolitic - 193 - Aceastgrupcuprindemedicamenteutilepentrutratamentuliprofilaxiaefeciunilor tromboembolice.Medicamenteleantitromboticeintervinlanivelulplachetelor,alproteinelor coagulriisaualsistemuluifibrinolitic,fiindindicatedifereniatntrombozelearteriale, trombezelevenoase,trombezeleintracardiacesaucoronariene,nfunciedemecanismul fiziopatologic al procesului trombogen. 1Medicamenteleinhibitoarealefunciilorplachetare-antiagregantele plachetare Antiagreganteleplachetaresuntmedicamentecapabilesinhibeagregareaialte funciialeplachetelor,responsabiledefomareatrombusuluialbsauacreintervinn coagulare.Inhibarea funciilor plachetare se manifest prin: -prelungirea timpului de sngerare - mpiedicarea adeziunii i agregrii plachetelor -prelungirea vieii acestora (scurtat n bolile tromboembolice). Antiagreganteleplachetaresuntindicatemaialespentruprofilaxiatrombozelor arteriale,caracterizateprinformareatrombusuluiplachetarlanivelulandoteliuluivascular lezat. Aspirina:determinacilareaireversibilacox(ciclooxigenaza),ceeaceducela scderea sintezei de tromboxan A2.ndozemici,coxplachetaremaisensibildectcoxendotelial.Placheta,fiind anucleat, odat distrus,coxnuse mairefaciplachetarespectivanumaielibereazaTX (tromboxan). n doze mari, inhib constant i cox endotelial.- indicaii:- boala coronarian ischemic: angina stabil, infarct miocardic acut; - bolnavi ce au avut un accident vascular ischemic: accident tranzitoriu - purttori de valve, altele dect metalice (anticoagulante); - post by-pass. Reaciile adverse i contraindicaii sunt iritaie gastric, reacii alergice, hemoragii (mai ales n asociere cu anticoagulante). - 194 - Doza : 75 325 mg/zi ~ cp / zi. Dipiridamol(persantin):areefectantiagregantmodest,folositndozemaricrete sintezadeAMPcicalciuintraplachetar,darareefectmaisczutcaaspirina.Produce uoarvasodilataiecoronarianpearterelenormale;ncrizadeanginpectoralapare fenomenul de furt = sngele e deviat i se agraveaz angina. Se administreaz persoanelor cu alergie la salicilai, intolerana la aspirina.Doza: 50 mg de 3 ori/zi; dup studii, s-a acceptat doza de 75 mg de 3 ori/zi. Fenomenuldefurtaparemaialesnadministrareaintravenoasanaccidente ischemice tranzitorii. Reacii adverse: flush, rush, uoar hipotensiune, tulburri gastrointestinale uoare. Sulfinpirazona(anturan):inhibciclooxigenaza(cox),darnucomplet,avnd proprieti antiagregante, dar fiind puin folosit n acest scop. E i uricozuric, de aceea este folosit n tratarea artropatiei gutoase. E greu suportat.Doza:800mg/zi,n4prize.Dfrecventreaciideintolerantgastrointestinal (pirozis,grea,diaree).Dozaadministratelalimitasuperioaraasuportabilitatiiilacea minim a efectului. Afecteaz i functia renala (nu se administreaza n insuficiena renal). Contraindicaii: litiaza uric, ulcer.Ticlopidina(ticlid):eunmedicamenteficient,inhibireversibilactivarea glicoproteinele II b III a. Doza: 25o mg de 2 ori/zi. Efectesecundare:tulburrigastrointestinale(microhemoragiidigestive,rareoriulcer, fenomenelefiindmaiuoaredectlaadministrareadeaspirina),neutropenie(de1%) reversibilcareaparenprimele3lunidelanceputultratamentului;deaceeaserepet hemoleucogramele la 2 sptmni, pn la sfritul lunii a treia. 2. Anticoagulante: Anticoagulantelesuntmedicamentecarempiedicprocesulcoagulrii,acionndla nivelulsistemuluiplasmaticresponsabildegeligicareasngelui.Elesuntutilendeosebin trombozavenoas,undefenomenulprincipalesteformareatrombusuluidefibrin.Sunt indicateattpentruprofilaxiaprimar,oprindgenerareatrombozei,ctipentruprofilaxia - 195 - secundar,oprindextindereacheaguluiievitndaccidenteleembolice.Deasemenease folosesc la purttorii de valvule carediace proteice (de preferin n asociere cu plachetarre). Complicaiamajorestereprezentatdehemoragiile,caresurvinncazde supradozare,dariladozeleobinuite,labolnaviicuinsuficienhepaticsauinsuficien renal. Riscul este mult crescut n prezena unor deficiene ale hemostazei. a. Anticoagulante acute:Heparina clasic:este o mucopolizaharid anionic ce recunoate ca mecanism de aciunecuplareacuantitrombinaIII(anticoagulantnatural),crescndde1000deori proprietile anticoagulante ale antitrombinei III. Acioneaz pe factorii VII , IX , II . Acioneaz pe factorii activai, att n vivo ct i n vitro. Arestructurpolar,deaceeanuseabsoarbeiedistrusdesucurilegastrice,nu traverseaz bariera hematoencefalica i nici placenta, putndu-se administra gravidelor care fac tromboflebite profunde.Are efect antitrombocitar prin inhibarea agregrii plachetelor, indus de trombin. Complexul heparina antitrombina III acioneaz doar pe trombina libera. Clarific plasma lipemica prin activarea lipoproteinlipazei. Seleagdeendoteliu,proteineplasmaticeimacrofage,apoiseeliminrenal.De aceea nu se administreaz n insuficiete renale. Administrare: intravenos: perfuzie continu sau intermitent. Subcutanat: heparina sodica i heparina calcic. Administrareasubcutanataefoartedureroas;sedprofilacticntromboflebite profunde i trombembolism pulmonar, n intervenii chirurgicale pe micul bazin cnd riscul trombogen este crescut. Doza administrat subcutanat: 5.000 10.000 U.I. Dozelepentruadministrareintravenoas:nperfuziecontinu:1000U.I./oraise urmrete bolnavul.Se mai pot administra 5000 UI, la 4 ore. - indicaii: avnd aciune rapid i durat sczut, se d n: - tromboza a venelor superficiale (la inceput) - infarct miocardic acut, angin instabil - tromboembolie pulmonar - reacii adverse: - 196 - -hemoragie;se folosetecaantidotsulfatuldeprotamina,nperfuzielent,1 mgla 100 UI heparin - trombocitopenie: reversibil - tromboze paradoxale datorit modificrii trombocitelor - alergie - osteoporo, mai ales administrat timp ndelungat gravidelor. Heparine cu masa moleculara mica: dalteparina (fragparina), enoxaparina (flexana), nadroparina (fraxiparina), remiparina.Dalteparinasefolosetentratamentulinfarctuluimiocardacut,anginainstabil, tromboza a venelor profunde (n acest caz, poate fi folosit i profilactic). Se administreaz subcutanat de 2 ori pe zi (timpul de njumtire i biodisponibilitatea sunt superioare celor ale heparinei). Are mecanism de aciune ca heparina clasic, dar direcionat mai mult pe factorulX. b. Anticoagulante cronice: SemainumescicumarinicesauantivitaminaK.Eleinhibtransformareaformei oxidate a vitaminei n forma redus, prin inhibarea epoxireductazei. Sunt active pe cale oral. Doar n vivo inhib sinteza factorilor de coagulare sintetizati la nivel hepatic (VIII, IX, X, II). Trombostop (acenocumarona) Warfarina (mai ales in SUA) :timpul de njumtire e mai mare.Traverseazbarierahematoencefaliciplacenta(contraindicatgravidelor).Seleag procentual mai mult de proteinele plasmatice. Are timp de laten mai mare (timpul de laten esteegalcutimpuldeviaalfactorilorcoagulriidejaactivai);areduratdeaciune prelungit.Se determin timpul Quick (care trebuie s fie de dou ori valoarea martor), activitatea protrombinica (30 40 %). Indicaii: tromboza venelor profunde, infarct miocardic acut, trombembolism pulmonar (6 luni ), fibrilaie atrial cu stenoz mitral, fibrilaie atrial ce va fi convertit. Reacii adverse: Sngerare:caantidot seadministreazvitaminaK fiolade10mginjectatintravenos lent(pentrucpoatedeterminamoartesubit),dartotuihemoragiavaduracevatimp (minim 7 8 ore). Se mai administreaz plasma proaspat congelat i crioprecipitat. - 197 - Rar,sentmplnecrozaesutuluigrasdinzonaperfuziei,cuapariiade microtromboze (medicamentul mai inhib i proteinele C si S) La ft,n primul trimestru, medicamentuleteratogen,afecteazmaiales oaseleiarn ultimul trimestru, exist risc hemoragic.Contraindicaii: sarcin, ulcer, alptare, diateze hemoragice. Interactiuni medicamentoase: 3. Fibrinoliticele Medicamentelefibrinoliticesuntcapabileslizezecheaguldesg..elefavorezez formarea plasminei, fiind active ndeosebi n interiorul cheagului, care protejeaz plasmina de antiplasminele circulante. Sunt indicate n cazuri selecionate de infarct miocardic acut, embolie pulmonar grav, trombozevenoaseprofundesevere,trombozearterialelanivelulmembrelor(atuncicnd interveniachirurgicalnuesteposibil).trebuieadministrateprecocedeoarececheagurlile vechi sunt puin influenate, iar ischemia trebuie evitat. Alteplaza(tPA,rtPA),Streptokinaza,Urokinaza,Amistreplazetoateacestea determin liza cheagului de fibrin prin activarea sau stimularea plasminei. Alteplazaeste o enzimnaturalceseleagdefibrin,lasuprafaatrombuluiidetermintransformarea plasminogenului n plasmin. E tromboselectiv. Indicaiileateplazeisunttrombusarterialrecent(infarctmiocardicacut, trombembolism pulmonar) adic la maxim 6 8 ore dup apariia lui. Contraindicaiisunttraumatismerecente,interveniichirurgicalerecente,accident vascular recent, Hta sever, ulcer, 30 minute dup masajul cardiac,intolerana la glucoz. Streptokinaza nu are efect direct pe plasminogen dar l activeaz. Contraindicaii: infecie recent streptococic- Reacii adverse: alergie, hta sever. Urokinaza se obine din culturi celulare renale umane; activeaz direct plasminogenul. Reaciile adverse sunt mai uoare.Amistreplazesuntconstituitedintr-unamestecdestreptokinazaiplasminogen;se poate administra o injecie la domiciliu. - 198 - 6.Medicaia sistemului digestiv 1. Antiulceroasele Cuprinde medicamente utile pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal.CauzeleleziuniiulceroasesuntpedeopartecretereasecreieideHCl,iarpedealt parte, scderea cantitii de mucus care protejeaz mucoasa gastric sau duodenal. Dac ulcerulapareundeexistHClncantitatemare,atuncinlturarealuiducelavindecarea ulcerului. Exist 3 clase de medicamente : Antiacide reacioneaz chimic cu HCl i l neutralizeaz. - 199 - Antisecretoare scad secreia de HCl. Protectoarealemucoasei(citoprotectoare)protejeazmucoasagastricsau duodenal de agresiunea HCl i pepsinei. 1. Medicamente antiacide SuntsubstanechimicesimplecareneutralizeazHCl.SefolosesccompuideCa2+ (oxiddeCa),deMg(hidroxiddeMg,oxiddeMg,carbonatdeMg,trisilicatdeMg),deAl (hidroxid de Al), de Na (bicarbonat de Na). Aceti compui scad aciditatea gastric i favorizeaz vindecarea. Se clasific dup mai multe criterii : -dup rapiditatea de reacie : - antiacide rapide sunt cele solubile (de ex. bicarbonatul de Na). - antiacide lente sunt cele greu solubile (compui de Ca, Al, Mg). - n funcie de capacitatea de a alcaliniza coninutul gastric : - antiacide neutralizante care nu cresc pH-ul mai sus de 7. - antiacide alcalinizante n cantitate mare pot crete pH-ul mai sus de 7 (bicarbonatul de Na). - n funcie de capacitatea de a produce modificri sistemice de pH : - antiacide sistemice sunt cele care se pot absorbi (bicarbonatul de Na). - antiacide nesistemice (celelalte). Latenaefectuluiestescurt(sub30demin.).Dozadeantiacidsepoatecalculan funciedecantitateadeHClsecretatdebolnav.nmodnormal,indiferentdeantiacidul utilizat, 140 mEg sunt capabili s neutralizeze acidul clorhidric secretat pe parcursul a 2 ore. Durataefectuluiacestormedicamente depindedetimpulctrmnnstomac. Efectul estevariabil,nfunciedetranzitulgastricalpacientului.Laceilacaretranzitulestemai rapid, durata efectului este mai mic, n timp ce la cei la care tranzitul este mai sczut, durata efectuluicrete.Deobiceisepracticasociereaantiacidelorcuparasimpatolitice(pentru ncetinirea tranzitului).Preparatele antiacide se administreaz singure sau se asociaz ntreele n funcie de ce alte efecte adverse au . De obicei modific motilitatea tubului digestiv: compuii de Ca i Al au efect constipant, n timp ce compuii de Mg, efect laxativ. - 200 - Formulelemagistraleasociazantiacidecuefectconstipantcuantiacidecuefect laxativ.nprezent,existpreparateindustrialecareconindivericompuicuaciune antiacid n diferite proporii, astfel nct s nu modifice tranzitul. Bicarbonatuldesodiuseadministreazndozemicipentruanuproduceefecte sistemice legate de pH (riscul de alcaloz este crescut cnd se administreaz ndelungat n dozemari).Bioxiduldecarboncareseelibereaznurmareacieipoatedabalonarei eructaii.Acioneaz de regul pe perioada a 2 ore se administreaz la 1 or dup mas cnd secreia de HCl este maxim, apoi se administreaz alt doz la 3 ore dup mas (la 2 ore dup prima administrare). Srurile de calciu pot produce pe termen lung hipercalcemie, stri de nefrocalcinoz, calculi renali. Magneziul se absoarbe puin ; totui, dac bolnavul prezint fenomene de insuficien renal,Mgsepoateacumulanorganismprovocndfenomenededeprimarenervoas central. Antiacidele au o serie de avantaje :sunt bine suportate, sunt real eficace i sunt foarte ieftine. npracticamedicalactualsuntpuinfolositedatoritincomoditiilor(estedificilde administratpeoperioadlungdetimpdatoritintervalelorfrecventelacaretrebuiesc administrate). 2.Antisecretoare a.Parasimpatoliticeavndnvederecparasimpaticul(PS)areefectstimulator asuprasecreieideHCl,administrareademedicamenteparasimpatoliticeducelascderea secreiei de HCl. Exist 3 faze ale digestiei gastrice : - cefalic provocat de vzul, mirosul sau/i gndul legate de alimente ; este aflat sub control nervos vagal. -gastricprovocatdecontactulstomaculuicualimentele,iarcontrolulestemixt (nervos i umoral). - intestinal controlul este dominant umoral. - 201 - Parasimpatoliticele(atropina)scadsecreiagastric,nspecialnfazacefalici gastric, i influeneaz puin faza intestinal. Parasimpatoliticele se administreaz nainte de mas. Parasimpatoliticeleauoseriededezavantaje:uscciuneagurii,tulburridevedere, tahicardie, constipaie,ngreuneaz evacuarea stomacului prin creterea tonusului sfincterului piloric i prin scderea motilitii gastrice.Sefacasocierintreatropiniantiacide:parasimpatoliticeleacioneaznaintede mas i n timpul fazei gastrice, n timp ce antiacidele scad secreia de HCl din timpul fazei intestinale.Pedealtparte,datoritfaptuluicparasimpatoliticelempiedicevacuarea gastric se prelungete durata de aciune a antiacidelor. Exist compui de sintez care nu se absorb n tubul digestiv : sunt parasimpatolitice cu structurcuaternardeamoniu(Propantelin,Metantelin,Butilscopolamin).Suntbine suportate i singura reacie advers pe care o mai au este contipaia.Pirenzepina(Gastrozepin)seabsoarbepuiniesteunantisecretorcuaciune selectiv acioneaz asupra subpopulaiei de receptori M1 pe care-i blocheaz selectiv, i nuproducenicireaciiadversedetipatropinic,niciconstipaii.Dozelemariblocheaztoi receptorii muscarinici, ducnd la efecte adverse de tip atropinic. Parasimpatoliticele sunt eficace n ulcerele cu hipersecreie moderat. b.BlocantelereceptorilorhistaminergiciH2(Cimetidin,Ranitidin,Famotidin). BlocareaacestorreceptoriducelascdereasecreieideHClattnfazelecontrolateprin mecanismnervos,ctincelecontrolateumoral.Efectulacestormedicamenteestemai intens. Statistic, procentul de vindecrieste maimaredectcelalvindecrilorcuantiacidei parasimpatolitice.ncazululcerelorobinuite,efecteleantiacidelorsuntsimilarecuefectele medicamentelorcareinhibreceptoriihistaminergiciH2,dacseadministreazsuficientde des i n cantitate suficient de mare. PentruulcerelecuhipersecreiedeHClmrit,efecteleblocantelorH2suntnet superioare fa de antiacide. Alte avantaje ale utilizrii antihistaminergicelor : - 202 - numodificevacuareastomaculuipotfiadministrateilabolnaviicuesofagitde reflux(parasimpatoliticele,ngreunndevacuareastomacului,suntcontraindicatelaaceti bolnavi) seadministreazcomod(Cimetidinade4ori/zi;Ranitidinade2ori/zi,dimineaai seara, iar ca tratament de ntreinere se administreaz 1 dat /zi, seara, nainte de culcare). Sunt bine suportate, n general.Pot aprea fenomene de diaree, datorit unei creteri compensatorii de gastrin. S-au semnalat fenomene de ginecomastie la brbai, frecvent la Cimetidin i foarte rar la Ranitidin i Famotidin. Cimetidina poate avea efect inhibitor enzimatic se impune pruden la asocierea cu Teofilin, antibiotice macrolide, anticoagulante cumarinice, Fenitoin. ncazuladministrriindelungateablocantelorH2histaminergice,exist2riscuri teoretice, nedemonstrate prin exemple n practica medical :Scderea secreiei de HCl este att de important, nct este posibil s dispar funcie stomaculuideprotejarefadeinfeciiledigestive.Astfel,petermenlung,potapareinfecii enterale. ScdereasecreieideHClducelacretereareactivasecreieidegastrin;celulele secretoare de gastrin (celulele G) prolifereaz existnd riscul de hiperplazie i dezvoltarea de cancere.Nu s-a citat nici un caz de cancer ca urmare a tratamentului cu aceste medicamente. Cimetidina este singurul medicament din aceast clas asupra cruias-au fcut studii princares-ademonstratcadministratepeoperioadlungdetimpscadefrecvena recderilor n ulcer. De obicei, este necesar biopsie gastric i numai dup aceea se urmeaz tratamentul antiulceros.Tratamentulantiulcerospoatemascauneventualcancerimpiedic diagnosticulprecoceallui.Acestlucrusentmplmaialesncazulunuicancergastric ulcerat dac tratm ulceraia, ea se poate vindeca iar simptomatologia dispare. c.Blocantele pompei de protoniSuntinhibitoarealepompeiionice,caretransformioniiH+dinsngenHCl,prin cuplarea cu ionii de Cl n canaliculele glandei secretoare. Omeprazolul derivat de benzimidazol, care nu este activ ca atare : devine cu att mai solubil cu ct pH-ul este mai acid. Acolo unde este aciditate maxim, se transform n forma - 203 - activ care se fixeaz ireversibil de pompele de protoni. Dispariia efectului se produce prin sintezadenoimoleculecuvaloaredepompedeprotoni.Efectulestedelungdurat peste 24 de ore (chiar pn la 3 zile). Inhib secreia de HCl att pe cea stimulat ct i pe cea bazal. Efectul este maxim. Studiile efectuate au artat c pentru ulcerele medii obinuite efectul obinut este similar cu efectul inhibitorilor H2. Dar, au fost semnalate rezultate net superioare n caz de secreie exagerat de HCl (de exemplu n sindromul Zollinger-Ellison, discrimii, mastocitoz ). Sunt comod de administrat se administreaz o singur dat pe zi.Reaciile adverse sunt diaree, datorit creterii reflexe de gastrin.Aceste medicamente au 2 riscuri teoretice : Dispariia barierei antiinfecioase a stomacului. Risc de neoplazie. Durata administrrii este limitat nu trebuie s depeasc 2 sptmni. d. Inhibitorii anhidrazei carboniceAcetazolamida inhib anhidraza carbonic, enzim important n secreia ionilorH+ . n tratament, se fac asocieri de acetazolamid cu antiacide.Reaciileadversesuntastenie,somnolen,durerimusculare,paresteziiale extremitilor. Preparatul numit Ulcosilvanil conine 400 mg acetazolamid / comprimat ntr-o asociaie complex. 3. Protectoare ale mucoasei gastrice Compuiidebismut(carbonatbazicdeBi,fosfat,subnitrat,subcitratdeBicoloidal). Bismutul reacioneaz cu proteine ale mucoasei digestive formnd proteinatul de bismut care constituieobarierprotectoareamucoaseitubuluidigestiv;astfelcreterezistena mucoasei la aciunea HCl. Srurile de bismut au i o capacitate slab de a neutraliza HCl. Au eficacitatecomparabilcuantiacidele.Seutilizeazintratamentulunorleziuneale mucoaseidigestivenansamblu.Dozelemiciproducconstipaie,iardozelemaridiaree. Coloreaz scaunul n negru, confundndu-se cu melena. Se administreaz n doze mici i pe perioade scurte. Se absoarbe n cantiti mici din tubul digestiv. Administrat n cantiti mari - 204 - i mai ales la bolnavii cu insuficien renal se acumuleaz provocnd un sindrom neurologic grav encefalopatie mioclonic.Sucralfat este un compus care ader intim de zona lezat formnd o barier n calea HClipepsinei;formeazunfeldepansamentgastric.Esterealeficacenulcerele obinuite. Carbenoxolonaesteunalcaloidcarestimuleazsecreiademucuscrescnd protejarea mucoasei i favoriznd vindecarea leziunilor ulceroase. Este real eficace, dar este foarte rar utilizat, deoarece are efect aldosteronic. 2. Stimulantele i substituientele secreiei digestive 1. Amarele sunt substane cu gust amar, ce stimuleaz reflex secreia salivar i gastric. Se folosesc sub form de tincturi : Tinctura de cola conine cafein Tinctura de GenianTinctura de China conine chinin Tinctura de nuc vomic conine stricnin (un alcaloid toxic nu trebuie administrat mai mult de 1 g tinctur / zi). Se administreaz nainte de mas, cte 10-12 picturi, pentru stimularea apetitului. 2. Substituientele secreiilor digestive : Acidul clorhidric diluat (HCl) este un preparat oficinal ce conine10% HCl. - indicaii : n combaterea tulburrilor dispeptice, la bolnavii cu aclorhidrie. Seadministreazoral,cte2-10mldiluaintr-unpaharcuap. Amesteculobinutse bea cu paiul, pentru a nu evita contactul HCl cu dinii. Semaipoateadministraibetainclorhidratsauacidulglutamicclorhidrat,ce reacioneaz cu apa i elibereaz HCl. Pepsina este o enzim proteolitic a sucului gastric, ce poate fi asociat cu HCl. - 205 - Pancreatinaesteunpreparatceconineenzimepancreatice:tripsin, lipaz,amilaz.- indicaii : n tulburri dispeptice din cadrul insuficienei pancreatice exocrine. Moddeadministrare.Pentrucenzimelepancreaticesuntinactivatedeacidul clorhidric,seadministreazntimpulmeselorsausefolosescpreparateenterosolubile.De asemenea, se mai pot asocia cu anticolinergice sau cimetidin. Preparate ce conin pancreatin : Triferment, Combizym, Cotazym, Nutrizym. Colereticelesuntsubstanecestimuleazproducereadebilnficat.Acioneaz, probabil, osmotic. Ca substane coleretice se folosesc : Aciziibiliarinaturaliiaciduldehidrocolic(obinutprinsemisintez).Aceste substane produc o secreie biliar abundent, apoas = aciune hidrocoleretic. Sunt folosii pentrudrenareabileiipentrusplareacilorbiliarecndacesteaconinnisipsaucalculi mici.Srurilebiliaresemaifolosescncazdedeficitdebil,pentruauuraabsorbiai digestia grsimilor (fistul biliar, colestaz). Utilizai timp ndelungat poate determina scderea rezistenei la agresiune a mucoasei esofagieneigastrice.Deasemenea,existrisculdefenomenetoxicendomeniul hepatobiliar. Acizii biliari i srurile biliare pot da, uneori, diaree. Acidulchenodezoxicolicesteunacidbiliarnaturalcefavorizeazdizolvarea calculilorbiliaridecolesterol,prinsolubilizareaacestuia.Deasemenea,scadeconcentraia colesterolului n bil. Duratatratamentului este6luni2ani.Esteindicatcndinterveniachirurgicaleste contraindicat sau cnd simptomatologia este redus. Fenilpropanolul(Carbicolul)esteunprodusdesintezcareareaciunecoleretic slab i nu are efecte adverse. 3. Antivomitivele Sunt medicamente capabile s nlture senzaia de grea i voma. Acestea acioneaz nspeciallanivelulcentrilornervoiimplicaiinactulvomei(centrulvomei,zona - 206 - chemoreceptoaredeclanatoaredinbulb,nucleiivestibulari),interferndcuaciuneaunor mediatori chimici (dopamin, serotonin, histamin, acetilcolin).Clase de medicamente : Neuroleptice n special fenotiazinele : Clorpromazina (Clordelazin, Largactil, Plegomazin) Proclorperazina (Emetiral). Tietilperazina (Torecan). Acesteaacioneazpredominantlanivelulzoneichemoreceptoaredeclanatoaredin bulb (prin antagonizarea dopaminei). - reacii adverse : somnolen, hipotensiune ortostatic. -contraindicaii:bolilehepatice,insuficienarenal,vrstanaintat,asociereacu anestezice generale sau morfin, impun pruden. Metoclopramida (Primeran, Reglan) deprim zona chemoreceptoare declanatoare (prin antagonizarea dopaminei). De asemenea, stimuleaz peristaltismul gastric i relaxeaz sfincterulpiloricesteutilndiskineziidigestiveipentruuneleprocedeediagnostice( endoscopie, examen radiologic). Odansetron (Zofran) este eficace n vrsturile severe provocate de citostatice. Este anatgonist al serotoninei , care este eliberat sub aciunea citostaticelor. Scopolaminaesteanticolinergicisedativpsihomotor.Esteindicatnrulde micare, prin inhibarea unor receptori colinergici la nivelul nucleilor vestibulari. Antihistaminice:Prometazina(Romergan),Difenhidramina,Clorfeniramina, deprimcentrulvomeiinucleiivestibulari.Suntindicatenruldemicare,vrsturiledin sarcin, vrsturile medicamentoase. 4. Laxativele i purgativele Sunt medicamente ce favorizeaz eliminarea materiilor fecale.Diferena dintre laxative i purgative este urmtoarea:cu ajutorul laxativelor se elimin un scaun moale i format iar subinfluenapurgativelorseeliminscaunenumeroasedeconsistenlichidsau semilichid. - mecanisme de aciune: Laxativele i purgativele acioneaz prin : - 207 - mresc coninutul n ap al materiilor fecale stimularea direct a motilitii grbirea tranzitului intestinal creterea difuziunii i secreiei active a apei i electroliilor n intestin reinerea apei n intestin prin fore hidrofile sau osmotice. nmuierea direct a scaunului. - indicaii: n constipaia funcional, pentru a evita efortul de defecaie la bolnavii cu hernie,insuficiencardiac,boalcoronarian,hemoroizi,fisurianaleialteafeciuni anorectale,pentrupregtireaexamenuluiradiologic,purgativelesuntfolositenunele intoxicaii alimentare sau medicamentoase, sau dup administrarea de antihelmintice (pentru eliminarea paraziilor intestinali). - contraindicaii: utilizarea ndelungat poate duce laboala laxativelor : pierderi de ap,electrolii,vitamine,fenomenedecolit;labolnaviicuapendicit,saunprezena durerilor abdominale; obstrucia intestinal Clase de medicamente: Laxativeledevolumsuntreprezentatedefibrelevegetalenedigerabileidecoloizii hidrofili,care,ncontactcuapaimrescvolumulicrescconinutulcolonului,stimulnd peristaltismul. Suntindicaten:constipaiafuncional,anorexie(nuexistaportsuficientdefibre vegetale). Cele mai utilizate sunt : Metilceluloza, Carboximetilceluloza sodic, Agarul (geloza), seminele de in. Eliminarea scaunului se produce dup 1-3 zile. Purgativele saline sunt reprezentate de sruri ale unor substane , care, administrate oral, au efect laxativ sau purgativ, n funcie de doz. Mecanismullordeaciuneestereinereaapeiprinosmoz.Apareinutnintestin realizeazunscaunlichid,devolumcrescut,ceeacedeterminsecundaricreterea peristaltismului. Scaunul se elimin la 1-3 ore de la administrare. La doze mici apare efectul laxativ. - 208 - - reacii adverse:soluiile concentrate sunt iritante producnd grea/vom, pot duce la deshidratare. Mg2+ din sulfatul de magneziu, poate produce deprimare central marcat dac nu este bine eliminat din organism (n insuficiena renal i la copii. Na+ din sulfatul de Na+ poate fi duntor la bolnavii cu insuficien cardiac. Purgativeiritante areaciuneiritant asupramucoaseicolonului,stimulndmicrile propulsivedatoritdeclanriidereflexemediatedeplexulsubmucos.Deasemenea, favorizeaz difuziunea i secreia electroliilor i a apei n intestin. -indicaii:suntutilecndestenecesarevacuarearapidaintestinului.n constipaia obinuit este indicat numai n cazurile refractare la msurile igieno-dietetice i la purgativele de volum. -contraindicaii:apendicitaacutiabdomenulacutreprezintcontraindicaii absolute. Uleiuldericinndozeterapeuticeprovoacn1-6oreeliminareaa1-2scaune semilichide.Efectulsedatoreazaciduluiricinoleiccareseelibereazsubinfluenalipazei pancreatice i acioneaz asupra intestinului subire, stimulndu-i peristaltismul. -contraindicaii:rareoriprovoaccoliciintestinale.Poatedeclanatravaliulla femeile nsrcinate , aproape de termen. PurgativeantrachinoniceFrangulaprovoacdup6-8oreeliminareaa1-2 scaune moi sau semilichide, datorit unor compui antrachinonici care se elibereaz n colon sub influena florei intestinale. - indicaii : n cazuri de evacuare rapid a intestinului i n cazuri rebele de constipaie funcional. -reaciiadverse:folosireaprelungitpoateprovocacolit,pierderideelectrolii, vitamine i ap. Se elimin prin lapte produce diaree la sugari. Dantronulderivatantrachinonicdesintezcuproprieti asemntoarepurgativelor antrachinonice. Fenolftaleina (Ciocolax) este un compus de sintez derivat din difenilmetan. Efectul esteprelungitdatoritintrriinciclulenterohepaticauneipridemedicament.Coloreaz urina i fecalele n rou. Produce unoeri reacii alergice, mai ales erupii cutanate pigmentare. - 209 - Oxifenisatinaesteunaltderivatdedifenilmetancuproprietipurgative.Poate afecta toxic ficatul. Laxativeleprinnmuiereascaunuluiuureazprogresiaconinutuluiintestinali nmoaiedirectscaunul.Suntdealeslapersoanelecareelimingreuscaunul:btrni, bolnavilapat,nafeciunileanaleacute(hemoroizi,fisurianale)intoatesituaiilecare impun evitarea efortului de defecare. Uleiuldeparafin,administratoral,nmoaiescaunul.Estenedigerabilirmnen ceamaimarepartenintestin,ptrunzndnbolulfecal,uurndu-iprogresiuneai eliminarea. n general este bine tolerat. Produce uneori prurit anal. Administratndelungat,interfercuabsorbiaunorfactoriliposolubili,inclusiva vitaminelorliposolubile.Seabsoarbenmicicantitiisepoatedepunenganglionii mezentericiinesutulreticulo-endotelial(ficat,splin),undeprovoacreacii granulomatoase. 5. Medicaia prokinetic Cuprindemedicamentecarestimuleazmotilitateagastrointestinal,fiindutilen sindromuldehipomotilitategastric,nesofagitaderefluxipentruexamenulradiological tubului digestiv. Acioneaz prin antagonism central i periferic fa de dopamin i/sau prin mecanism colinergic periferic, la nivelul plexului mienteric. Metoclopramidesteunantagonistdopaminergic,careareiproprietistimulante colinergice. Grbete golirea stomacului i crete peristaltismul intestinului subire. Domperidona (Motilium) iCisaprida sunt alte medicamente prokinetice. 6. Antidiareice - 210 - Suntsubstanecareacioneazprin:reducereaperistaltismului(opioidelei anticolinergicele)icretereavscozitiiconinutuluiintestinal(substaneabsorbantei protectoare). 1 Opioidele Reduc micrile peristaltice, producnd n schimb stimularea contraciilor segmentare i creterea tonusului sfincterelor. De asemenea, inhib reflexul anal de defecaie. Efectele sunt explicate prin : interferareaunormecanismecolinergiceinecolinergice(mediatedeendorfine, serotonine) la nivelul plexului mienteric ; reducerea secreiilor biliare i pancreatice. n terapie se folosete tinctura de opiu ce conine 10 mg morfin la 1 g de tinctur sau la 56 de picturi (1 % morfin). Se administreaz cte 10-15 picturi de 3-4 ori /zi. - indicaii : diareea acut, ileostomie, colostomie. -reacii adverse : riscul apariiei dependenei. - contraindicaii : colita ulceroas i ocluzia intestinal. AltopioidfolositesteCodeina,avndaceleaiproprieticonstipantecaimorfina, dar riscul de dependen este mult mai mic.Se administreaz 20-30 mg la 6 ore. AltemedicamentecuefectopioidantidiareicsuntDifenoxilatuliLoperamida (Imodiu). Acestea au aciune mai specific pe tubul digestiv i produc dependen. 2. Parasimpatoliticele Atropina are aciune anticolinergic asupra tubului digestiv, inhibnd-i motilitatea. Seadministreazoral,cte0,5mgde3-4ori/zi.Semaiutilizeazicaextractde beladon, cte 30 mg, sau tinctur de beladon, cte 30-60 picturi. Butilscopolamina(Scobutil)iPropantelinaauaciunemaielectivpentrutubul digestiv. 3. Antidiareice cu aciune absorbant i protectoare - 211 - Caolinulestesilicatdealuminiu.Seadministreazcte5-15g,penemncate,n cazuri de diaree acut. Nu se asociaz cu alte medicamente pentru c micoreaz absorbia. Crbunelemedicinalactivatseadministreazcte2-8g/zindiareiacute, flatulen. n doze mari este indicat n intoxicaiile cu medicamente administrate oral. 7. Antispastice Antispasticele se mpart n 2 grupe : - antispastice parasimptolitice mpiedic influenele excitomotorii vegetative. - antispastice musculotrope acioneaz direct asupra musculaturii netede. 1. Antispastice parasimpatolitice Aceste medicamente reduc tonusul i peristaltismul gastrointestinal, fiind util n ulcer i n afeciunile spastice ale tractului gastrointestinal. Atropina este un parasimpatolitic neselectiv, cu efect de 3-5 ore. Se administreaz : - injectabil subcutanat 0,5-1 mg sulfat de atropin -oral0,3-1mgde3-4ori/zi.Semaifolosescextractuldebeladonitincturade beladon. - reacii adverse : n doze mari apar : - uscciunea gurii - tulburri de vedere - dificultate n urinare (se contraindic n adenom de prostat). -constipaie. Butilscopolamina bromur -este un derivat cuaternar de amoniu al scopolaminei se absoarbe puin. De aceea, se administreaz injectabil i.v. sau i.m. PreparatulScobutilcompusasociazbutilscopolamincuunanalgezic (Noramidopirin metansulfonat). OxifenoniuliPropantelina-suntcompuicuaternarideamoniuceefectemai elective dect atropina. - 212 - 2. Antispastice musculotrope Papaverinaesteunalcaloidizochinolonicdinopiu,ceareproprietiantispasticei vasodilatatoare prin aciune musculotrop. Are eficacitate terapeutic redus. Seadministreazoral,cte100mgde3-5ori/zi,sauinjectabilsubcutanatsaun perfuzie i.v. Injectarea i.v direct trebuie evitat datorit riscului de aritmii, bloc AV. Mebeverina este antispastic de sintez. Se administreaz oral i este bine suportat. 8. Antiflatulente Sunt medicamente capabile s uureze eliminarea gazelor din stomac i intestin. Dimeticona(Ceolat)sauSimeticonaareproprietiantiflatulentedatoritmodificrii tensiunii active a coninutului intestinal gazificat, cu consecine antispumante. Crbunele medicinal este puin eficace pentru combaterea flatulenei. Carminativelefavorizeazeliminareagazelordintubuldigestiv.Sefolosesc preparate vegetale : anason, ment etc.Efectulaparedatorituneiaciuniiritanteslabelanivelulmucoaseicearedrept consecin stimularea slab a motilitii i relaxarea sfincterelor. 7. Medicaia aparatului urinar Diureticele sunt medicamente capabile s creasc procesul de formare a urinii. Formarea urinii : - filtrare glomerular n capsula Bowman - 213 - -reabsorbietubularntubulcontortproximal,ansaHenle,tubulcontortdistali tubul colector. - prin filtrare se formeaz aproximativ 180 l. urin primar / 24 h, din care se reabsorb aproximativ 179 l., astfel nct diureza este 1 l./24h. - creterea procesului de formare a urinii este posibil prin 2 mecanisme: - creterea filtrrii glomerulare - scderea reabsorbiei tubulare -medicamenteleceacioneazprincretereafiltrriiglomerulareauefectmaislab dectceleceinhibreabsorbiatubular:ex.Unmedicamentceinflueneazprocesulcu 1%:nprimulcazvorfiltra182l.(diurezavadeveni2l.),naldoileasevorreabsorbi 177 l. ( diureza va deveni 3l.). Medicamente ce cresc filtrarea glomerular -administrareadeapdeterminodiurezhipoosmolar;sepotfolosiceaiuri diuretice sau ap.- diureza apoas poate fi util - n anumite infecii urinare - unele antibiotice ( peniciline ) sunt mai active n mediu hipoton -poate mpiedica precipitarea unor medicamente ( ex. sulfamide ) n urin. -medicamente vasodilatatoare toate sunt i diuretice; exemplu: -vasodilatator cu efect diuretic: cafeina. Medicamente ce scad reabsorbia tubular -reabsorbiatubularconstnreabsorbiaionilorNa+dinlumenultubilorrenalin lichidulinterstiialperitubular;medicamenteleinhibreabsorbiasriiiaapei,determinnd creterea eliminrilor de ap i sare ( se mai numesc i saluretice). Reabsorbia Na+ are loc n 2 etape: -reabsorbie din lumenul tubular n interiorul celulelor peritubulare -trecere din citoplasma celulelor peritubulare n lichidul interstiial; are loc sub aciunea ATP-azeimembranareNa+-K+,enzimceacioneazpentregultubrenalEnzimaeste inhibatdedigitalice=>ncondiiiexperimentaleelecrescdiureza;ncondiiicliniceacest - 214 - mecanism e mai puin important, creterea diurezei avnd loc mai mult prin creterea fluxului renal. Trecerea ionilor din lumen n citoplasmse face prin mai multe mecanisme diferite din punctul de vedereal localizrii i sensibilitii la diferite medicamente. Reabsobia n funcie de localizare: - n tubul contort proximal: reabsorbia Na+- este foarte intens: se absorb 75% din ioniiNa+ceaufiltratglomerular;prinreabsorbiepasiv(celmaiimportantmecanismla acest nivel ), reabsorbie a ionilor Na+ cuplai cu un anion organic i n mic msur la schimb cuH+.ReabsorbiaionilorNa+determinabsorbiaechivalentuluielectrochimicdeCl-=> NaCl=>atrageocantitateechivalentdeap=>ntubulcontortproximal:absorbie izoosmotic => la nceputul ansei Henle: urin n cantitate redus, dar izoosmotic. - n ansa Henle: -nsegmentulascendentalanseiHenle:sereabsorb20%dinioniiNa+;epiteliul anseiHenleesteimpermeabilpentruap:naceastregiuneseabsoarbeNaClfrapprin urmtoarelemecanisme: - transportul grupelor de 4 ioni pe tot parcursul segmentului ascendent - transportul grupelor de 2 ioni n poriunea final a segmentului ascendent i n poriunea iniial a tubului contort distal. Ionii Na+ reabsorbii n interstiiu pot trece n segmentul descendent al ansei Henle la acestnivelosmolaritateaestecuattmaicrescutcuctsuntemmaiaproapedevrful ansei. Ca i n segmentul ascendent, n cel descendent al ansei Henle osmolaritatea este cu att mai mare cu ct suntem mai aproape de vrful ansei: n aceast zon osmolaritatea este multmaimaredectncapsulaBowman:segmentdeconcentrareaurinii.Lanivelul poriunii terminale a segmentului ascendent al ansei Henle osmolaritatea este mult mai mic dect n capsula Bowman: segment de diluie. -n tubul contort distal: se reabsorb 5% ionii Na+; mecanisme: - schimb ionic cu K+ - controlat de aldosteron -schimbioniccuH+-ioniideH+pentruacestschimbprovindinH2CO3cese formeaz din CO2 i H2O n prezena anhidrazei carbonice. - 215 - Schimburile ionice sunt cu att mai intense cu ct concentraia Na+ din lumenul tubului contort distal este mai mare. -lanivelultubulcolector:laacestnivelajungeourinhipoosmolar. Permeabilitatea pentru ap a tubului colector este sub controlul ADH. Cnd tubul colector ajunge n medular exist gradient ntretub i medular, astfel nct se reabsoarbe ap fr NaCl => definitivare urin. - la nivelul medularei renale osmolaritatea este foarte mare. Locul de aciune al medicamentelor: -n segment ascendent ans Henle:Mecanisme: - inhib absorbia grupelor de 4 ioni:diuretice de ans: furosemid, acid etacrinic=> inhib procesele de concentrare i diluare a urinii. -inhibabsorbiagrupelorde2ioni:diureticetiazidiceauefectmaislabca diureticeledeans(acioneazmaitardiv);inhibprocesuldediluie=>diurezcuurin concentrat. -prinambelemecanismecreteconcentraiaionilorNa+ntubulcontortdistal=>se accelereaz schimburile Na/K i Na/H => crete eliminarea urinar de H+ => acidifiere urin. -medicamenteantialdosteroniceinhibschimbulNa/Kdintubulcontortdistal=> scadereabsorbiaNa+=>efectdiuretic.Acioneazfoartetrziudeaceeaauefectslab. Scad eliminrile de K+. - medicamente ce inhib anhidraza carbonic acetazolamida- Scad disponibilul de H+ => scad schimburile Na/H => scade reabsorbia de Na+ => efect diuretic. Efectul este foarteslab: acioneaz tardiv; schimburile Na/H sunt cantitativ mai puin importante. Scad eliminrile de H+ => urin alcalin. -diureticeosmotice:suntfiltrateglomerular,nusereabsorbdeaceeaseelimin mpreuncuechivalentulosmoticdeap(astfeldiferenadeosmolaritatedintretubul colector i medulara renal este mai mic). Diureticele acionez asupra metabolismului hidric: - efecte i indicaii: - 216 - - eliminarea apei din snge determin creterea osmolaritii sngelui, cu mobilizarea apei dinspre esuturi spre patul vascularde aceeadiureticele sunt medicamente de elecie pentru tratamentul edemelor ( orice tip de edem, mai puin cel inflamator). -scdereacantitiideapdinpatulvasculardeterminuurareamunciiinimiide aceea sunt medicamente de baz pentru tratamentul insuficienei cardiace. -scdereavolemieideterminscdereatensiuniiarterialedeaceeasunt medicamente de prim alegere n tratamentul HTA. - reacii adverse: - administrarea unor doze mari pe perioade lungi provoac deshidratare -scdereavolemiei(maialesbrusc)poatedeterminahipotensiunearterial,lein, sincop. - hemoconcentraia poate favoriza apariia trombozelor vasculare. Diureticeleecioneazaupremetabolismulelectrolitic:maialesmetabolismulNa+,K+, Ca+: Asupra Na+ : - scderea cantitii de Na+ din organism => efect pozitiv la bolnavii cu edeme sau n tratamentul de fond al HTA. -nanumitecondiiisepoateajungelahiponatremie:acut(administrareaunor cantiti mari de doze active ntr-un timp scurt) i cronic (n tratamente de lung durat, mai alesdacrestriciasodatalimentarestefoartesever).Hiponatremiasecaracterizeaz prinsedare,scdereaactivitiipsihomotorii,letargie;nhiponatremiileacute,concentraia sodiului poate fi normal. Asupra K+ : -diureticeledeansitiazidelecresceliminriledeK+deaceeapotprovoca hipokaliemiecaresecaracterizeazprin:hipoactivitatepsihomotorie,crampemusculare,tulburricardiace(peEKG:subdenivelareSTiundeTaplatizate).Tratamentulconstn administrarea de K+: n formele uoare se recomand o diet bogat n K+ ( vegetale),iar n formele cronice se administreaz KCl ( nu se adm. n acelai timp cu diureticul, ci n pauze). -antialdosteronicelescadeliminriledeK+deaceeapotprovocahiperkaliemie- aceleai manifestri + EKG: unde T nalte. Asupra Ca2+ : - 217 - -diureticeledeanscresceliminriledecalciudeaceeapotproducesauagrava hipocalcemia i tetania. -tiazidelescadeliminriledecalciudeaceeapotproducesauagravao hipercalcemie; sunt utile n profilaxia litiazei urinare calcice recurente. 1. Diureticele de ans Efectul lor este foarte intens, dozele terapeutice cresc diureza de 5 ori astfel se poate ajungepnlao diurezde10l./24h.Timpuldelateneste foartescurt:intern-1h; injectabil: 3 15 min iar durata efectului este scurt : 2 6h. Urina eliminat are osmolaritate normal sau sczut, este bogat n Na+, K+, Ca+ i are pH acid. Efectul lor se menine i n insuficiena renal avansat, chiar cnd clearance-ul creatininei scade sub 10 ml/min. Au o gam foarte larg de doz : 20 mg odat 2 g/24h. Scad foarte brusc volemia, mai ales dac sunt administrate inj iv, scad foarte repede i intens TA. Furosemidul este principalul medicament folosit n tratamentul edemului pulmonar acut (furosemidinjiv+digoxininjiv):scadepresiuneahidrostatic(scadevolemia)icrete presiunea coloidosmotic ( prin hemoconcentraie ). Administrat intern, efectul este mai puin intens,maipuinbrutaldeaceeasefolosetecatratamentcronicnedeme,insuficien cardiac, tratament de fond Hta. Efectul lui este autolimitat n timp, datorit creterii reflexe a secreiei de aldosteron. Tratamentul se face discontinuu: 5 zile da + 2 pauz; 1 zi da + 1 zi nu; 2 zile pe sptmn etc. Din punct de vedereal suportabilitii: -scdereabrutalavolemieiiatensiuniiarterialeesteneplcut:lein,palpitaii, tahicardie, acestea putnd s apar chiar dup fiecare administrare -determinfrecventhipokaliemie,astfelnctestenecesaradministrareaKCl(fie alternativ, fie cnd a trecut efectul furosemidului ) -dozele foarte mari la bolnavi cu insuficien renal cronic ( care determin un grad de acumulare a medicamentului n organism ) pot determina surditate. Acidul etacrinic este un derivat de acid fenoxiacetic i folosit pentru tratamentul de urgenaledemelor.ngeneralsefolosetelabolnaviirefractarilaaltediuretice,putnd - 218 - provocaeliminarimasivedeapin24h.Poateprovocascdereavolumullichidului extracelular, cu apariia alcalozei, hipokaliemie, hiperuricemie (atenta monitorizare la gutoi). Este contraindicat n alcaloz, sarcin i diabet. 2. Diureticele tiazidice Auefectmoderat;dozeleterapeuticecrescdiurezade3ori.TimpuldeLatenal efectului este lung: 1 2 h. Durata efectului este lung: 12 24 h. Urina eliminat este izo sau hiperosmolar, este bogat n Na+, K+, si srac n Ca++. Urina n tratamentul cu tiazidice arepH-ul:ladozemiciesteacid;ladozemariestealcalin,pentrucdozelemariinhibi anhidraza carbonic. Scad fluxul plasmatic renal, fr consecine pe efectul diuretic, dar cu efect vizibil la cei cu insuficien renal cnd nu sunt nu sunt eficace i pot agrava starea pacientului. Datorit latenei lungi, nu se pot folosi n urgene hipertensive. Se folosesc ca tratament cronic n: - orice tip de edem, n insuficien cardic, n tratamentul de fond al Hta - profilaxia calculozei renale calcice recurente -adjuvantentratamentuldiabetuluiinsipid,deaorecescadprocesuldediluarea urinii. - au i slab efect vasodilatator -suntmaibinesuportatecafurosemidul.ngeneral,sedfurosemidfiecnd diureticele tiazidice nu au avut efect, fie cnd exist contraindicaii majore - reacii adverse: - hipovolemia produs este blnd - hipokaliemia apare mai rar i e mai blnd; n general estesuficient o diet bogat n alimente vegetale - agraveaz insuficiena renal - agraveaz diabetul zaharat ( crete glicemia ) - agraveaz guta ( crete uricemia ) Administrarea este comod, de dou ori pe sptmn. Medicamentele nu difer ntre ele din punct de vedere al intensitii efectului, diferena fiind dat de poten. - 219 - Hidroclorotiazida ( Nefrix ) unitatea de doz = 25 mg. Este foarte des utilizat. Diureza ncepescreascdupoordelaadministrareaoral,estemaximla2-4oreieste maxim la 8-12 ore. Butizida : unitatea de doz = 5 mg Au apruti medicamente fr structur tiazidic, dar cu aceleai efecte: Indapamida, Xipamida etc. Indapamida are efect de durat mai mare: 24 48 h, iar efectul vasodilatator este mai intens. Se folosete n HTA. 3. Medicamente antialdosteronice Sunt medicamente care blocheaz receptorii pentru aldosteron. Spironolactonaareunefectslabsaufoarteslab.Timpuldelatenalefectuluieste foarte lung 2-3 zile iar durata efectului: foarte lung 3-5 zile. Urina eleminat este bogat n Na+ i srac n K+. Efectul medicamentuluieste maiintenscuctcantitateadealdosteroneste maimare astfelelnuacioneazdelocnlipsaaldosteronului,iarefectulpoatefifoarteintensn prezena unei cantiti crescute de aldosteron Antialdosteronicele se folosesc in hiperaldosteronism:a) primar boala Conn de regul in monoterapie b) secundar: - dup administrarea unor medicamente: diuretice de ans, tiazide - unor boli: sindrom nefrotic, ciroz hepatic -deregulnhiperaldosteronismsecundarsefolosetenasociaiicudiureticedeanssautiazidice,asociereafiindutildatoritpotenriiefectelor,mpiedic riiautolimitriiefeculuidiureticelordeans,riscfoartemicdeaproducetulburriale potasemiei - reacii adverse: -hiperkaliemie-multmaifrecventdacseasociazantialdosteronicecusruride potasiu => nicoidat nu se asociaz antialdosteronice i sruri de potasiu. - aciune invers fa de aldosteron - 220 - AmiloridiTriamterennublocheazreceptoriipentrualdosteron.Efectullornueste foarte clar Pot aciona i n lipsa aldosteronului, dar clinic n aceste condiii efectul este foarte slab. Efectul lor crete n paralel cu creterea concentraiei de aldosteron 4. Inhibitoare de anhidraz carbonic Acetazolamida are unefect diuretic foarteslab, mai slab ca la antialdosteronice; nu se folosete ca diuretic. Urina eliminat este bogat n Na+ i are un pH alcalin. Sepoatefolosin:crizedemicruepileptic(acioneazpeoanhidrazcarbonic cerebral), crize de glaucom ( mecanism neprecizat ), ca diuretic pentru alcalinizarea urinii i n ulcer gastro-duodenal 5. Diuretice osmotice n aceast grup sunt cuprinse substane care se filtreaz glomerular i rmn n urin, undereinechivalentulosmoticdeap,provocndeliminareauneicantitimarideap. Sareadinurinesteuorcrecut,deoarecediminuareaconcentraieiionilordesodiun lichidul tubular atrage sodiul peritubular ctre urina diluat. Manitolul este o substan hiperosmolar care se administreaz inj iv i nu prsete patulvascular.Sefiltreazglomerularinusereabsoarbe.Cretepresiuneaosmotica sngelui, determinnd mobilizarea apei din esuturi: este extrem de eficace n unele tipuri de edem acut:de excerebralCretediureza; menine funcionalitateaglomerululuirenal,chiar n condiii extreme: foarte util n insuficiena renal acut ( previne agravarea bolii ). Cretereapresiuniicoloidosmotice,determincretereavolemieideaceeaeste contraindicat n: Hta, - 221 - 8. Medicaia uterin 1. Ocitocice i tocolitice Miometrulesteunmuchisinciialcuautomatismpropriu.Esteinfluenatdefactori externi astfel : - nervoi : sistemul nervos simpatic pe o1 produce contractie, iar pe |2 relaxare.- sistemul nervos parasimpatic face contractie - antacoide : PGE2, PGF2o produce stimulare. - hormoni :- ocitocina - are nivel maxim in preajma nasterii - estrogenii - cresc forta de contractie si cresc nr. de receptoripentru ocitocina. - progesteron - este relaxant Ocitocile sunt medicamente care stimuleaza musculatura neteda uterina ; ocitocina si prostaglandinelestimuleazacontractiilefazice,ritmice,aleuterului.Suntutilizatepentru inducerea si mentinerea travaliului. Ergometrinasimetilergometrinacresctonusuluterinsisuntfolositeintratamentul metroragiilor postpartum. Ocitocinaesteopeptidaneurohipofizara.Astazisefolosesteocitocinasintetica (Oxitocines, Syntocinon). Ocitocina are rol in declansarea travaliului si reflexul ejectie al laptelui. Ca medicament stimuleaza motilitatea fazica, crescand frecventa si forta contractiilor ritmice. Prezentaestrogenilorincantitatemaredeterminaoreactivitatecrescutaauterului gravideilatermen;Oxitocinadeclanseazacontractiiledetipfiziologiccarepermitexpulzia copilului. Efectul este imediat, cu durata nu foarte lunga. Se administreaza i.m. (in carte scrie ca se administreaza in perfuzie i.v). Se poate administra si prin prizare sau sublingual, dar nu este prea eficient. - indicatii :- 222 - - inducerea travaliului pentru o sarcina care nu este la termen, daca exista riscuri majore pentru mama sau fat. - inducerea travaliului pentru sarcina ce a depasit termenul. - sustinerea contractiilor uterine, daca sunt ineficiente, la inceputul si in timpul nasterii. - reactii adverse :- in caz de supradozare apare hipoxia fetala prin contractia tetanica a uterului care poate micsora periculos circulatia placentara. -rupturi uterine. Denoxitocinaesteunderivatdesintezacuefectmailentdardeduratamailunga. Supradozarea provoaca suferinta fetala (hipoxie) si suferinta materna (ruptura uterina). PGE2(Dinoproston,MinprostinE2)siPGF2o(Dinoprost,MinprostinF2o, Enzoprost)stimuleazacontractiilefazicealeuteruluisiprovoacadilatareacolului.Sunt eficace in orice faza a sarcinii. ProvoacaavortinprimulsialII-leatrimestrudesarcinasisarcinaimaturainalIII-lea trimestru. - indicatii : - avort terapeutic daca exista riscuri majore-perfectareamaturariicervicaleinultimultrimestrudesarcina(dilatarea incompleta). - inducerea travaliului la termen. - tonefierea uterului, profilaxia hemoragiilor postpartum. Se utilizeaza numai in caz de integritate uterina. - contraindicatii : - cezariana in antecedente - contractii normale in timpul sarcinii - reactii adverse : - greata, varsaturi, diaree. - cefalee, ameteli. - in doze mari spasme uterine. - 223 - Dinoprostona se administreaza intravaginal. - indicatii : - inducerea travaliului, maturare cervicala - avort terapeutic in trimestru II Dinoprost se utilizeaza in avorul terapeutic in trimestrul II. Sulprostona este derivat de PGE2 . Dilata colul uterin inaintea intreruperii chirurgicale a sarcinii. Este folosita pentru avort in trimestrul II si pentru controlul hemoragiilor postpartum. Metenoprost si Carboprost - sunt utilizate pentru controlul hemoragiilor. GeneprostsiMisoprostol(analogidePGE1)-seasociazacuMifepristona (antiprogestatil)inprimelesaptamanidesarcinaproducandavortfarmacologicin95%din cazuri. - reactii adverse : - dereglari menstruale - greata, voma - dureri abdominale de intensitate mare. 2. Derivaii de ergotamin Ergotamina(Ergomet)-esteunalcaloiddinsecaracornutacarecrestefrecventasi amplitudineacontractiiloruterinesiareactiuneuterotonica(marestetonusulmiometrului). Areactiunehemostaticauterina-consecutivhipertoniei,suntinchisesinusurilevenoasesi poate fi oprita metroragia. - indicatii : - tratamentul si profilaxia hemoragiilor postpartum si postavortum. Se foloseste sub forma de maleat, i.m. sau in urgente in injectii i.v. - reactii adverse : - creste brusc tensiunea arteriala - scade circulatia maternofetala cu suferinta fetala. - rupturi uterine. - traumatizarea fatului - 224 - - embolie cu lichid amniotic. - contraindicatii : - inducerea travaliului (nu trebuie injectata pana nu apare prima manuta a copilului - HTA, boli cardiace, AVC in antecedente. Metilergometrina - produs de sinteza ; este un uterotonic mai activ decat ergometrina. 3. Tocoliticele Tocoliticele sunt medicamente care provoaca relaxare si impiedica contractiile uterine. - indicatii : - profilaxia iminentei de avort - profilaxia nasterii premature 1.Agonistii|2-intimpulsarciniicrestenumarulsireactivitateareceptorilor|2, stimularea simpatcului avand consecinte relaxante. Se inhiba contractiile uterine. -indicatii:suntutilizateiniminentadeavort,pericoldenastereprematura, hiperkinezie in timpul travaliului si pentru pregatirea operatiei cezariene. In urgente, se introduc in perfuzie i.v ; pentru intretinerea efectului se recomanda injectii i.m. subcutanata, administrare orala sau rectala. - reactii adverse : - tahicardie, palpitatii - tremor, anxietate, neliniste. - contraindicatii : - cardiopatie ischemica, aritmii - insuficienta cardiaca. - tireotoxicoza - metroragie. Pentruefectultocoliticsuntpreferatestimulantele|2adrenergiceselectivecaresunt mai bine suportate. Se folosesc : Fenoterol, Salbutamol, Terbutalina, Ritadrin. - 225 - 2.Alcooluletilic-indozerelativmariareproprietatitocoliticemarcate.Se administreazasub formadesolutie10%inglucozainperfuziii.v.Indozemiciadministrate oral se poate utiliza pentru calmarea durerilor din dismenoree. 3.MgSO4-sefolosesteincombatereaconvulsiilordineclampsie,candseproduce moarteafatuluiintrauterin.Esteutilizatcatocoliticindozemari,fiindmaiputineficaceca Ritradinul. Supradozarea provoaca deprimare cardiorespiratorie marcata si la mama si la fat, bloc neuromuscular la mama si depresie marcata la mama. 4.Antiinflamatoarelenesteroidiene-sefolosesc:Indometacin,Acidacetilsalicilic, Ibuprofen.Acesteadeprimamotilitateauterinaprobabildatoritainhibariisintezei prostaglandinelor (PG). - indicatii : - prevenirea nasterii premature - calmarea dismenoreei. Riscuri pentru copil : enterocolita necrotica, hemoragie intrauterina, moarte si in ultimul trimestru, inchidere prematura a canalului arterial. 5.BlocantelecanalelordeCa2+deex.Nifedipinaareefectrelaxantaasemanator Ritadrinului, mai bun ca MgSO4. - reactii adverse : hipotensiune la mama si risc de hipoxie fetala. 4. Contracepia hormrnal Se folosesc asociatii estrogeni-progestative sau produse cu un singur hormon. - mecanisme: 1. inhiba ovulatia prin feed-back negativ. 2. produc modificari ale endometrului si motilitatii uterine, facand uterul neprielnic nidarii - progestatinul - ingroasa mucusul cervical, cu cresterea vascozitatii. - estrogenii - provoaca contractii marcate ale musculaturii uterine. - 226 - La oprirea tratamentului, ovulatia revine la primul ciclu in 1-5% din cazuri si de la al III-lea in 98% din cazuri. Existariscdeamenoreepentru2-3ani.Dupaperioadalungadetratament(4-6luni) apare un rebound al ovulatiei si eventualele sarcini pot fi cu gemeni, tripleti.Se administreaza seara la aceeasi ora. Protectia apare dupa 14 zile. Progesteronul natural are efect androgenic. Alte reactii adverse :-voma , ameteli , cefalee ( daca nu trec se schimba tratamentul ) -edeme -crestere ponderala, hirsutism , acnee -prin modificarea pH - ului vaginal , se pot dezvolta candidoze vaginale Reactii adverse majore : -accidente tromboembolice -hiperglicemie in tratamente prelungite - in timpul sarcinii , pot apare accidente la fat Beneficii : - contraceptie - tratamentul polichistozei ovariene - scad riscul de tumori de san , de cancer ovarian sau de endometru -scad frecventa sarcinilor extrauterine Anticonceptionaleleinteractioneazacu:barbituricele,rifampicina,fenitoina(inductori enzimatici care reduc eficacitatea tratamentului cu estrogeni , prin accelerarea inactivarii lor hepatice). Daca estrogenii sunt contraindicati se folosesc progestative. Estrogenii sunt folositi si pentru contraceptia imediata ( after day pill ).Eficacitatea este de99%dacaseadministreazainmaxim3zile.Dupanidareaouluiareefectavortiv.Se folosesc doze mari de estrogeni , iar repetarea se poate face peste un an. - efecte: - efect dismorfogen - apar tulburari de forma , de exp. sindactilie - efect teratogen - alterare permanenta si majora a formei fatului ;de exp, anencefalia , cheiloschizis - 227 - Sarcina se imparte in 3 perioade majore: 1. perioada de ou - Efectul este tot sau nimic . Un medicament administrat in primele 35 de zile de amenoree (sau in primele saptamani de sarcina ) nu ridica probleme. 2.perioadadeembrion-arelocnidarealasfarsitulsaptamaniia8-a.Esteperioada critica pentru ca se formeaza aparatele si sistemele copilului. 3. fat - din sapt. a 8-a si pana la sfarsitul sarcinii Exista medicamente care dau malformatii imediat , vizibile la nastere.Altele dau efecte ladistanta,dupanastere.Deexemplu,tetraciclinaafecteazasmaltuldintilorcucresterea frecventeicariilordentare.Dietil-stilbestronaproducecarcinomvaginalinperioada reproductiva. Studiile reproductive se fac pe rozatoare , nerozatoare si primate , obligatoriu la toate. Medicamentele se clasifica in mai multe categorii: - categoria A- dupa studiile citate la om , sunt medicamente fara risc fetal. De exp. vitamine ( fara vitamina A) - categoria B- studiile efectuate pe animale nu indica risc fetal (nici la a 3-a generatie ) ; fara efecte adverse la om De exp. penicilinele(nu strabat placenta) -categoriaC-studiilepeanimalenuauevidentiatefecteadversepefatsinuexista studii la om. Medicamentele se pot utiliza daca beneficiile sunt mult mai mari decat riscurile . In aceasta categorie intra majoritatea medicamentelor. - categoria D- exista riscuri fetale evidente la animal sau ocazionale la om. Seutilizeazadacabeneficiilesuntmultmaimaridecatriscurile.Deexp.fenitoina, carbamazepina ( risc cam de 70-80%). -categoriaX-studiilearataclar,inproportiede100%anomaliifetalegravenuse utilizeazainsarcina.Deex.chimioterapia,radioterapia.Dacatotusiseincepetratamentul, sarcina se intrerupe. Alte medicamente cu risc : - tetraciclinele pot tulbura cresterea fatului. - aminoglicozidele fac parte din categoriile C, D, producand oto si nefrotoxicitate. - Tuberculostaticele fac parte din categoriile B,C. Netratat TBC-ulpoate ucide fatul. - 228 - -Cloramfenicolulproducesindromcenusiu:cianoza,anemiehemolitica,colaps, moarte. - Digoxina- face parte din categoria C- traverseaza placenta, dar nu pare a produce anomalii la fat. - Antiaritmicele se pot administra la mama pentru tratarea aritmiei fatului. - Inhibitorii enzimei de conversie nu se utilizeaza : apar anomalii renale, anurie. - Diureticele - se pot folosi doar tiazidele doar in primele 2 trimestre de sarcina, altfel apare trombocitopenie neonatala. -Heparina face partedincategoriaB.Anticoagulantelecumariniceproduchemoragii grave la fat, sau la nastere poate produce hiperplazie nazala, tasarea piramidei nazale. - 229 - 9. Chimioterapicele antibacteriene Chimioterapicelesuntsubstanecapabilesdistrugsausopreascmultiplicarea diferitelormicroorganismepatogene:bacterii,ricketsii,fungi,protozoareihelmii.O substan antimocrobian ideal treubuie s prezinte o toxicitate selectiv i specific asupra germenilorpatogeni,fralezaceluleleorganismului-gazd.Toxicitateaselectiveste determinat,deobicei,deinhibiiaproceselorbiochimicecareexistsausuntesenialela microorganismele patogene, dar nu i la om. Chimioterapicelebacterienesuntde2tipuri:deoriginenatural(antibiotice)ide sintez ( chimioterapice propriu-zise). Exist 3 condiii pe care trebuie sa le ndeplineasc un antibiotic : - microbul care produce boala trebuie sa fie n spectrul de activitate al antibioticului. - antibioticul sa ptrund n form activ la locul infeciei. - trebuie s se in seama i de reaciile adverse ale antibioticului Microbiisuntclasificatidupaforma(coci,bacili,germenispiralati)siinfunctiede coloratia Gram : A. Bacili gram pozitivi : bacilul tetanic, clostridii. B. Coci gram pozitivi : streptococi, stafilococi. C. Coci gram negativi :Neisseria gonoree, meningitis. D.Baciligramnegativi:Salmonella,Shigella,Yersinia(enterobacterii), Haemophyllus Influenzae. E. Germeni de tranzitie : Chlamidii, Ricketsii, Mycoplasme. La nceput s-au descris 3 mari spectre : - spectrul penicilinei G - actioneaza pe bacili gram + , coci gram +, coci gram - . - spectrul aminoglicozidelor - actioneaza pe coci gram +/- , bacili gram - - spectrul larg (Tetraciclinele, Cloramfenicolul) - actioneaza pe bacili saucoci gram +sau - , Rickestii, Chlamidii, Mycoplasme. Deficienele acestei clasificri : - nu cuprinde toti microbii (leptospire, spirochete, treponeme). - nu face diferenta intre aerobi si anaerobi. - nu tine seama de rezistenta dobandita. - 230 - - exist i un spectru ingust de tip Eritromicina actioneaza pe bacili gram+, coci gram +, unele Chlamidii. - Cefalosporinele nu sunt incluse ; spectrul variaza in functie de generatie. - spectrul penicilinei G nu include si stafilococii. - mecanisme de aciune: Din punct de vedere al aciunii asupra microbilor, se mpart n : Bactericide cele care distrug microbii Bacteriostaticempiedicmultiplicarea(deex.Eritromicina,Tetraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide, Trimetroprim). Bactericidele sunt de 2 feluri : - de tip degenerativ omoar microbii dac acetia se afl n faza de multiplicare (de ex.PenicilineleiCefalosporinele).Nuseasociazbactericidedetipdegenerativcu bacteriostatice. -detipabsolutomoarmicrobiiindiferentdefazancareseafl(deex. Aminoglicozide). Acestea se pot asocia cu bacteriostaticele. Existchimioterapicecareaufieefectbacteriostatic,fieefectbactericid,nfunciede doz : la doze mici au efect bacteriostatic, iar la doze mari au efect bactericid. 1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian. Bacteriileaulaexteriorunperetecelularcu rolnmeninerea osmolaritiibacteriene. Existchimioterapicecarempiedicformareaacestuiperete(PenicilineiCefalosporine). Datoritinhibriisintezeipereteluii mediuluihiperton dincelula bacterian,se produceun influxmasivdeappncndbacteriasesparge.Deci,antibioticeledetipbactericid degenerativ, nu pot aciona dect n faza de multiplicare a bacteriei. Specificitatea de aciune a acestor chimioterapice este absolut, pentru nu pot aciona asupra celulelor organismului, i deci sunt puin toxice pentru organism. 2. Inhibarea funciei membranei celulare bacteriene. Prinacestmecanismacioneazantibioticelepolienice(AmfoterinaB,Nistatina)i polipeptidice;acesteaptrundnmembranacelularirealizeazniteperforaiiprincare celulabacterianpierdecomponenteimportante.Acesteantibioticesuntbactericidedetip absolut.Specificitateadeaciuneestemicpentrucacioneazpredominantasupra membranelor care au o anumit compoziie fosfolipidic sunt toxice pentru organism. - 231 - 3. Inhibarea sintezei proteice. Inhibarea sintezei proteice se realizeaz prin aciunea asupra subunitilor ribozomiale 30Si50S.Uneleantibioticesefixeazreversibildecromozomiibacterieniiinhib activitateaacestorribozomi;pentrucnumaiesteposibilsintezaproteicbacterian, bacteria nu se mai poate multiplica. Deci, efectul acestor antibiotice este bacteriostatic. Exemple : Tetraciclinele, Cloramfenicol, Macrolide, Lincomicina, Klindamicina. Alte medicamente se fixeaz ireversibil de ribizomi (mai ales de subunitatea 30S), scot dinfunciuneribozomiirespectiviimicrobiimor.Efectulestebactericid.Exemple: Aminoglicozidele (Gentamicina, Kanamicinam, Neomicina). Aciunea este cu att mai intens cu ct metabolismul bacterian este mai intens. nceaceprivetespecificitateadeaciune,existozonlanivelulcromozomului bacteriancuoanumitconformaiestericcarepermitefixareachimioterapiculuide cromozom. 4. Inhibarea sintezei acizilor nucleici. A.Existoenzimnumitgirazcarefacecagenomulsocupeunspaiuminimn bacterie.Existchimioterapiceceinhibgiraza,deex.Chinolonele(acidnalidixic, Ciprofloxacina,Ofloxacina).Materialulgeneticsederuleazncitoplasm,transduciai metabolismul proteic sunt tulburate, sinteza proteic este alterat. La doze mici efectul este bacteriostatic, iar la doze mari bactericid. Specificitateadeaciuneestelegatdefaptulcceluleleorganismuluinuposed giraz. B. Exist chimioterapice care acioneaz specific asupra enzimelor legate de activitatea aciduluinucleic,deex.RifampicinainhibARNpolimerazaADN-dependentnusemai formeazARNmesagerpemodelulADN-uluicromozomialinusemaisintetizeaz proteinele bacteriene.Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c ARN polimeraza ADN-dependent este diferit de cea uman. C.Sulfamideleaustructurchimicasemntoarecuaminoacidulparaanimobenzoic careestefolositdemicrobipentrua-isintetizaacidfolic.Prinadministrareaacestor medicamente nu se mai sintetizeaz acid folic, ci un analog care este inactiv metabolic, i nu mai este posibil sinteza acizilor nucleici. Efectul este bacteriostatic.- 232 - Specificitateadeaciuneesteasiguratdefaptulcceluleleorganismuluiumannu-i sintetizeaz acid folic. - rezistena microbian: Unantibioticnuacioneazasupratuturormicrobilorciasupraanumitorspecii microbiene (speciile asupra crora nu acioneaz se numesc rezistente). Din punct de vedere didactic, rezistena microbian este de 2 tipuri : -naturalexistspeciimicrobienecarenusuntinuvorfisensibilelaanumite chimioterapice.Deex.Chlamidiile,Riketsiile,Mycoplasmelenuauperetebacterianideci Penicilinele i Cefalosporinele nu vor aciona asupra lor ; Sulfamidele nu acioneaz asupra bacteriilor care nu-i sintetizeaz acid folic. -dobnditesterezultatulunormodificrigeneticeiaunorprocesedeselecie. Anumitespeciimicrobieneerausensibilelaunanumechimioterapic,darntimps-au dezvoltat tulpini rezistente ; se poate ntmpla ca numrul tulpinilor devenite rezistente s fie aademare,nctntreagaspecieadevenitrezistent.Deex.Stafilococulauriueste rezistent la Penicilina G. Totalitateaspeciilorsensibilelaunanumitantibioticalctuiescspectruldeaciuneal antibioticului. n funcie de numrul de specii sensibile exist 2 categorii de antibiotice : antibiotice cu spectrungust active pe un numr limitat de specii microbiene. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Macrolide, Aminoglicozide. Antibioticecuspectrulargactivepeunnumrfoartemaredespecii.Deex. Tertraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide. Datorit apariiei rezistenei dobndite, spectrul se ngusteaz progresiv n timp. Uneori, ncursulunuitratament, prinmutaiilerapidepecarelesuferbacteriile,aparmutanicare sunt rezisteni la antibioticul respectiv.Exist 2 modaliti de apariie a rezistenei dobndite : -brusc-prezenamedicamentuluiesteunmecanismdeseleciecarenltur germenii sensibili i favorizeaz dezvoltarea celor rezisteni. Persoana n cauzpoate s se vindece,dardactransmiteboalauneialtepersoaneacestanuvamaiputeafitratatcu antibioticulrespectiv.Acestfenomenpoartnumelede:singlestep:Streptomicina, Rifampicina, Eritromicina. - lent (multiple step) pe parcursul unui tratament care a fost prost condus (s-au dat doze mici, sau tratamentul a fost de scurt durat, sau administrarea dozelor s-a fcut la - 233 - intervalemari)potaparemicrobitoleranilachimioterapiculrespectiv;dacunaltbolnav este tratat tot incorect apar mutani care au toleran i mai mare la medicamentul respectiv, itotaapnapartulpinirezistente.Aceastcaledeapariiea rezisteneipoate fievitat prinpracticareadetratamentecorecte.Deex.Penicilinele,Cefalosporinele,Cloramfenicol, Sulfamide. n funcie de locul unde este situat gena care codific rezistena, avem : - rezisten cromozomial gena se afl la nivelul cromozomului bacterian. - rezisten extracromozomial la nivelul plasmidelor. Rezistena cromozomial se poate transmite numai de la o generaie la alta i nu este foartepenetrantlanivelpopulaional.Sepoatedezvoltalaunbolnav,darnumrul bolnavilor infectai cu germeni rezisteni nu este mare. De ex. Chinolonele dezvolt rezisten cromozomial. Rezistena plasmidic se poate transmite ntrebacterii care aparin unor tulpini diferite iuneoriilabacteriidinspeciidiferiteanumitespeciipotdevenirezistentela chimioterapice cu care nu au venit niciodat n contact primind rezistena de la alte tulpini. Se pot dezvolta specii polirezistente o specie microbian este rezistent la mai multe clase de chimioterapice nenrudite ntre ele. Materialul genetic i plasmidele se pot transmite prin mai multe mecanisme : Conjugarea2bacteriiseapropieunadealta,iunaemiteunpilsexual;se transmiteoplasmidcarepoateconine2gene:unacarecodificrezistenalaunanumit chimioterapic(factorulR)iunacarecodificpilulsexual(factoruldetransferalrezistenei =RTF).Daccealaltbacterieprimeteambelegene,devinerezistentlaantibioticul respectiv. TransduciatrecereaunuifactorRTFprinintermediulunuibacteriofagdelao bacterie la alta. De ex. Penicilinele. Transformarea bacteriile nglobeaz material genetic liber n mediul nconjurtor (de ex.delabacteriimoarte)ibacteriadevinerezistent.Acestlucrusentmplncazul infeciilor plurimicrobiene i se poate transmite rezistena la specii diferite. Transpoziia este schimbul de fragmente de ADN ntre plasmide sau ntre o plasmid i o parte a cromozomului. Mecanisme prin care microorganismele pot deveni rezistente : - 234 - - uneori genele microbiene codific enzime care distrug antibioticele. De ex. majoritatea Penicilinelor pot fi distruse de penicilaz, Cefalosporinele de cefalosporinaz. -unelechimioterapicesuntfoartepolareinupotptrundedectprinporiapoi (aminoglicozidele) s-au dezvoltat microbi la care numrul acestor pori a sczut foarte mult, adaptarecarescadepermeabilitateaitransportulmembranarpentruchimioterapicul respectiv. -anumitechimioterapiceseleagdeoanumitstructurcarepresupuneoanumit conformaiesterics-audezvoltattulpinicuconformaiestericmodificat.Deex.la Tetraciclin, Cloramfenicol. -dezvoltareauneicimetabolicealternativecarescurtcircuiteazreaciainhibatde chimioterapic (de ex. bacteriile rezistente la sulfamide utilizeaz direct acid folic). - tolerana microbian Reprezintraportulntreconcentraiaminimbactericidiconcentraiaminim bacteriostatic. Tolerana depinde de tipul de antibiotic.Concentraia minim inhibitorie (CMI)= concentraia cea mai mic de medicament care inhib creterea microorganismelor. Concentraiaminimbactericid(CMB)=concentraiaceamaimicdemedicament care omoar microorganismele. Toleranadepindeidemicrobi:deex.Stafilococulauriupoatefitolerantfade PenicilinaG.FadeEritromicin,microbiiauotoleranintermediar;aceastapoatefi folosit i la doze bacteriostatice i la doze bactericide. - farmacocinetica: Absorbia-uneleantibioticesuntdistrusedeaciditateasuculuigastric(deex. majoritateaPenicilinelor),deaceea,suntadministratenumaiinjectabil.Alteantibioticenu suntdistrusentubuldigestiv,daravndmoleculafoartepolar,nuseabsorb(ex. Gentamicina, Kanamicina).Aminoglicozideleadministratepecaleoral,realizeazntubuldigestivconcentraii foarte mari i nu au efecte sistemice.Alte chimioterapice se absorb bine, dar absorbia poate fi influenat de diveri factori.Tetraciclineleformeazcuioniimetalelorgrelechelaiinactiveineabsorbabili,de aceea nu se administreaz concomitent cu lapte, iaurt sau medicamente antiacide. - 235 - Distribuia se face n mai multe structuri i esuturi: Aminoglicozidelenustrbatbarierahematoencefalicidecinusunteficacen tratamentulmeningitelor,deimajoritateamicrobilorcareproducmeningitasuntfoarte sensibili la ele. altechimioterapiceseconcentreazpreferenialnanumitestructuri:Ampicilina realizeaznbilconcentraiide200deorimaimaricansnge,fiindfoarteutiln tratamentulinfeciilorbiliare.Cloramfenicolulseconcentreaznganglioniilimfatici, fiind util n tratamentul febrei tifoide (n acest caz este mai activ ca Ampicilina care este bactericid).Aminoglicozidele se concentreaz n urin i n urechea intern (sunt oto i renotoxice) sunt foarte active n infeciile urinare. Eliminarea se face urinar i prin metabolizare hepatic.Aminoglicozidele se elimin pe cale urinar deci trebuie pruden n insuficiena renal (fie se evit, fie se administreaz doze mici i la intervale mai mari de timp). Penicilinele se elimin pe cale urinar ; sunt att de puin toxice, nct nu exist nici un risc. Tetraciclinele,Cloramfenicolulseeliminprinmetabolizarehepatic,decitrebuie prudenninsuficienhepatic.Excepie:Doxiciclina(otetraciclin)seeliminprin retrodifuzie la nivelul colonului. Reacii adverse sunt de 3 tipuri: Toxicedepinddedozisuntcuattmaiintensecuctdozeleaufostmaimari. Exist organe int pentru fiecare chimioterapic. Aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi i perechea VIII de nervi cranieni. Tetraciclinele sunt toxice pentru ficat. Cloramfenicolul este toxic pentru snge i poate produce aplazie medular. Etanbutolul poate produce nevrit optic retrobulbar. ReaciialergicePenicilineleiSulfamidele.Ceamaisensibilizantcaleestecea cutaneo-mucoas,iprinurmarenuserecomandadministrarealorpeaceastcale. Manifestrilesuntvariate:urticarie,febrmedicamentoas,astmbronic,pnlaoc anafilactic. Reaciibiologicesuntoparticularitateachimioterapicelorantibacteriene.Orice administrareaunuichimioterapicrealizeazointerveniebrutalnecologiaorganismului. Dacseadministreazchimioterapicecuspectrulargpecaleoralesteposibilsse - 236 - distrugflorasaprofitatubuluidigestivisecreeazposibilitatearepopulriicolonuluicu alimicrobi.Pentrucrepopulareaserealizeazncursultratamentuluichimioterapic,se facecumicrobirezisteni.Potapreadiaree,micozealetubuluidigestiv,etc.Unelespecii saprofite produc vitamine (B i K). Tratamente foarte lungi cu chimioterapice cu spectru larg pot s produc fenomene de hipovitaminoz. Dac se administreaz doze mari de chimioterapice bactericide n tratamentul unor boli produse de microbi care secret endotoxine, prin distrucia masiv a microbilor, apar cantiti crescute de endotoxine n snge cu agravarea spectaculoas a bolii reacia Herxheimer nsifilis,febrtifoid,tuseconvulsivetc.nasemeneasituaiinuseopretetratamentul (esteo dovada eficacitiitratamentului); este bine,nss evitm acestlucrupentruc starea pacientului poate evolua pn la oc. Se ncepe tratamentul cu doze mai mici care se cresc ulterior. ntratamentelecuchimioterapiceimunitateapoatefideprimatdacse administreazuntratamentntr-oboalsuficientdeprecoce,microbiisuntomoriattde repede, nct contactul organismului cu microbii este att de scurt nct nu se mai dezvolt imunitate (de ex. fenomen descris la scarlatin). Altereaciiadversebiologicesereferladezvoltareagermenilorrezisteniiapariia suprainfeciilorncazulinfeciilormultimicrobieneprinnlturareacomponenteisensibilela chimioterapic. - antibioticoprofilaxianpofidacelormaibunetehnicideasepsiesiantisepsie,uneleinterventiichirurgicale prezinta inerent un risc crescut de complicatii infectioase. Acestea pot fi semnificativ reduse prinutilizareajudicioasaaantibioticoterapieiprofilactice.Risculrelativdeaparitieaunei infectii postoperatorii este redat in urmatoarele.: -risc2-5%-interventiecurata\",farainfectiepreoperatoriesifaradeschidereaunui tract (digestiv, genital etc). -risc