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Brustkrebs und Knochen
J. HuoberBrustzentrum, Kantonsspital St. Gallen
19.2.2010
Metastasierungsmuster bei MACA
Knochen ist das am häufigsten befallene Organ bei Brustkrebs
Das Knochensystem ist zumeist frühzeitig befallen
65-75 % von Pat mit Metastasen haben einen Knochenbefall
50-70% von Pat mit ossären Metastasen haben ein SRE (skeletal related event)
Das mediane Überleben bei ossären Met ist > 2 Jahre mit einem5-Jahres Überleben von 40%.
Schlechtere Prognose bei positiver KM‐Zytologie(Metaanalyse n = 4703)
Braun et al. NEJM 2005
Seed and soil hypothesis: The bone microenvironment provides the fertile soil in which cancer cells (seeds) can grow
(Paget 1889, Fidler 2003)
Der physiologische KnochenumbauResorption Stimulierte Osteoblasten-Vorläufer setzen Osteoklast-aktivierende Substanzen frei. Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix und Mineralien; eine Lakune entsteht.Umkehr Mononukleare Zellen bereiten die Knochenoberfläche für den erneuten Knochenaufbau durch die Osteoblasten vor.Formation Die Osteoblasten synthetisieren eine organische Matrix, welche den resorbierten Knochen ersetzt und die Lakunen auffüllt.Ruhe Die Knochenoberfläche ist mit fla- chen Zellen bedeckt. Nach länge- rer Ruhephase beginnen erneut physiologische Umbauprozesse.
Resorption Umkehr
Ruhe Formation
Mammakarzinom: Bone Targeted Therapy
Behandlung ossärer Metastasen
Zusätzliche Option als adjuvante Therapie
Behandlung bei therapieinduzierter Osteoporose
Etidronat (1)
Bisphosphonate
Pamidronat (100)
Zoledronsäure (20 000)
OH
OH
OH
OHO
OP
P
Cl
Cl
H2NHO
HO
OHOH
OH
O
OP
P
Clodronat (10)
HOOH
OH
OHO
O P
PSCl
OHOH
OHO
ON P
P
OH
HO
CH3
CH3
P
P
OH
O H
OHO
OH
OHO
NHO
HO OHOH
OH
O
O
P
PCH3
HO
O
OP
POHOH
OH
OHH2N
NN
O
O
P
P
HO OHOH
OH
OH
Tiludronat
Alendronat
Ibandronat (10 000)
Risedronat
Binden an Hydroxyapatit an der Knochenoberfläche
Sind starke Hemmstoffe derKnochenresorption
Wirken v.a. auf Osteoklastendirekt apoptotisch, hemmen Differenzierung und Reifung
Direkter Effekt auf Tumorzellen ?
Behandlung 12 Zyklen / 4 Wochen (48%)Komplikationen 43 % vs 56%Time to first SRE: 7 vs 13 MoOAS: 14,2 vs 14,8 Mo
Randomisierte Phase 3 Studie: Pamidronat (n= 185) vs Plazebo (n=197)
On study nach 12 Zyklen:Behandlung 12 Zyklen / 4 WochenKomplette Therapie: 25% Pamidronat
18% Plazebo
Hortobagyi et al NEJM 1996, JCO 1998
Bisphosphonate beim ossär metastasierten MACA: Japanische Zulassungsstudie
Randomisiertplacebokontrolliertdoppelblind
4 mg Zoledronatalle 4 Wochen
Studiendauer: 1 Jahr
Prim. Endpunkt: SRE-
Rate pro Patientin
Mamma-Ca mit mind.
1 Osteolysen= 228
Kohno et al J Clin Oncol 2005
Placeboalle 4 Wochen
R
Mammakarzinom: Bisphosphonate bei ossären Metastasen
Der Anteil der Patienten mit Knochenkomplikationen (alle SREs) wurde signifikant (p= 0,001) um 40% gegenüber Placebo reduziert
****
**** **
p< 0,05*
Kohno et al J Clin Oncol 2005
•
Vollständig Humaner monoklonaler Antikörper
•
IgG2
isotype•
Hohe Affinität für den humanen RANK
Liganden•
Hohe Spezifität für RANK Ligand
–
Keine nachweisbare Bindung an TNFα, TNFβ, TRAIL, or CD40L
•
In Studien bisher keine neutralisierenden Antikörper entdeckt
Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Data on file, Amgen.Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.
TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand
Denosumab
RANK Ligand ist ein Mediator von Osteoklasten Formation, Function, and Überleben
OsteoblastsActivated Osteoclast
CFU-M Pre-Fusion Osteoclast
Multinucleated Osteoclast
Hormones Growth factorsCytokines
Bone Formation
Bone ResorptionAdapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
CFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor
Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.© 2007 Amgen. All rights reserved.
M-CSFRANKL
RANK
Wirk‐Mechanismus: Denosumab bindet den RANK Liganden und inhibiert
Osteoklasten‐vermittelte Knochendestruktion
RANKL
RANK
Denosumab
Bone Formation
Hormones Growth factorsCytokines
Bone Resorption Inhibited
Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited
CFU-M Pre-Fusion Osteoclast
In the presence of M-CSFCFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor
Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.© 2007 Amgen. All rights reserved.
Osteoblasts
Studien Design
1°
Endpunkt
2°
Endpunkt
Time to first on-study SRE (non-inferiority)
Time to first on-study SRE (superiority)Time to first and subsequent on-study SRE (superiority)
N = 1020 Zoledronsäure 4 mg IV* und SC Placebo alle 4 Wochen
N = 1026 Denosumab 120 mg SC und Placebo IV* alle 4 Wochen
Supplementation mit Calcium and Vitamin D
Haupt-Einschlusskriterien
Fortgeschrittenes MACA mit ossärer Metastasierung
Haupt-Ausschlusskriterien:
Laufende oder zuvor erfolgte i.v.Bisphosphonattherapie
Stopeck A, et al. SABCS 2009
Ossäre Metastasierung: ASCO Guidelines
Bisphosphonate bei:
Osteolytischen oder gemischt osteolytischen/osteoblastischenossären Metastasen in Bildgebung
i.v. Therapie mit Bisphosphonaten empfohlen, z.B. Pamidronat 90 mg oder Zoledronsäure alle 3-4 Wochen
Therapiedauer bis Verschlechterung des Performanace Status
Kein Einsatz, wenn nur auffälliges Knochenszintigramm
Hilner et al. JCO 2003
Ossäre Metastasierung: offene Fragen
Bisphosphonate:
Dosierungsintervalle verlängern ?
Wie lange soll man die Therapie fortsetzen ?NCCN Task force: nach 2 Jahren Therapiefortsetzungüberdenken (Krankheitsaktivität, Toxizität)
Wechsel bei ossärer Progression (auf was ?)
Denosumab:
Optimaler Einsatz (Sequenz, Kombination, Reihenfolge)
ABCSG‐12 Studie Design•
Rekrutierung 1999-2006
•
1,803 Prämenopausale Pat. mit Mammakarzinom•
Endocrine-sensibel (ER and/or PR positive)
•
Stadium I&II, <10 positive nodes•
Keine Chemotherapie ausser neoadjuvant
•
Therapiedauer: 3 Jahre
21
Randomize1 : 1 : 1: 1
OP(+RT)
Tamoxifen 20 mg/d
Goserelin3.6 mg q28d
Anastrozole 1 mg/d+ Zoledronic acid 4 mg q6m
Anastrozole 1 mg/d
Tamoxifen 20 mg/d+ Zoledronic acid 4 mg q6m
10090
80706050403020
100
0 12 24 36 48 60 72 84Zeit seit Randomisierung (Monate)
DFS
%
No. of Hazard ratio (95% CI) events/ # at risk vs No ZOL P -Wert
ZOL 54/ 899 0,643 (0,46; 0,91) 0,011No ZOL 83/ 904
Medianes Follow-up = 60 Monate.
Signifikante Reduktion der DFS‐Ereignisse um 36% mit Zoledronat (ABCSG 12)
(prämenopausal mit GnRH Analoga + Tam/AI)
Gnant M, et NEJM 2009
Subgruppen Analyse: DFS ZOL‐Treatment
0.1 1 10TotalTAMANAAge < 40Age > 40T1T2G1/2G3Node negNode posER–ER3+PgR–PgR3+
Hazard ratio, Log
P value
.0116
.4174
.0094
.4143
.0185
.0903
.0526
.064
.1105
.0237
.1782
.0692
.135
.0022
.564
23Main effect, HR = 0.64
n=1065 Patientinnen
Einschlusskriterien: ER+/PgR+ früher Brustkrebs PostmenopausalT-Wert ≥
–2
Stratifkation:Adjuvante CTx (53%)T-Wert
ZO‐FAST Studiendesign
1065 Pat in 128 Zentren in Europa,Asien‐Pazifik‐Raum,Mittlerer Osten, Lateinamerika
Letrozol 2,5 mg/Tag
Start der Zoledronat-Therapie:• BMD T-Wert < −2 oder• pathologische Fraktur
Therapie 5 Jahre
Zoledronat 4 mg alle 6 Monate
Letrozol 2,5 mg/Tag
UPFRONT
DELAYED
RANDOMI ZE
Delayed Arm:Zoledronat nach 1,2,3 Jahren:15% /19%/21%Eidtmann et al. # 44, SABCS 2008
ZO-FAST: Upfront Zoledronat verbessert signifikant das krankheitsfreie Überleben um 40%
Monate
Kra
nkhe
itsfr
eies
Übe
rlebe
n (%
)
Upfront n=524: DFS-Ereignis 26 (4,9%)Delayed n=536: DFS-Ereignis 43 (8,1%)
Ereignis-Risiko Hazard Ratio = 0,588; 95% Konfidenzinterval (0.361, 0.959)
10
30
70
60
0
50
40
20
90
80
100
10 20155 3530250
p = 0,0314
Eidtmann et al. # 44, SABCS 2008
Regime
Pat.
Anzahl
FU
Resultate
Clodronat 2J
T1-4, N+ 51%
302
103 Mo OS ↑
DFS=*
NIL
ER+ 75%, KM +(Diel 2008)
Clodronat 2J
T1-4, N+37%
1069
66 Mo
OS (↑) ** BMFS ↑Plazebo 2J
ER+/unb 46%/28%
(ER+ u. ER-)(Powles 2006)
Clodronat 3J
T1-3, N+ 99%
282
60 Mo DFS↓
BMFS = OS =NIL
ER+ 64% ##
(Saarto 2004)
Pamidronat 4J
T1-3, N+ 75%
953
120 Mo
BMFS=, OS=Nil
ER+/unb 17/30%
(Bergh 2008)
#keine endokrine Therapie
Adjuvante Bisphosphonatstudien
*Nach 36 Mo DDFS/BMFS/VDFS/OS↑, nach 55 Mo DDFS/BMFS/OS ↑** Reduktion um 23%, ns wegen multiple testing, #
keine endokrine Therapie##
ER-
häufiger in Clodronatgruppe , DFS
↓
v.a. bei ER-
Study Setting Bisphosphonate Duration Patients enrolled
Accrual completed
Primary endpoints
AZURE Stage II/III ZOL vs control (different scedules)
5 years 3,360 January 2006 DFS
NSABP-B34 Stage I/II Clodronate vs placebo 3 years 3,200 March 2004 DFS
GAIN Stage II/III; node positive, any T
Ibandronate vs control 2 years 3,024 August 2008 DFS
ICE Stage II/III; any T and N
Ibandronate vs Ibandronate and capecitabine
2 years 1,409 August 2008 EFS
NATAN Stage II/III; ypT1-4 a/o ypN1-3
ZOL vs control 5 years 601 January 2009 EFS
Intergroup SWOG, NCCTG, NSABP, CALBG, NCIC
Stage I-III ZOL vs oral clodronate vs oral ibandronate
3 years 4,500 Accrual ongoing, completion estimated in 12/09
DFS
SUCCESS Node positive
ZOL 2 vs 5 years 2 / 5 years 3,000 Accrual completed
DFS
Adjuvante Bisphosphonatstudien
Huober J, Thürlimann B : Crit Rev Hematol Oncol 2010
Hadji P, et al. Frauenarzt. 2005;47:1000-1005.
Alter, Jahre
Normal
Menopause
Maximum Knochendichte
Puberty
SD
Mean
1.2
1.1
1.0
0.9
0.8
00 10 20 30 40 50 60 70
I I I I I I I
LS-B
MD
, g/m
2
Frakturrisiko
Abnahme
Einfluss von Estrogenmangel auf die Knochendichte der LWS
Niedrige Estrogen‐Spiegel erhöhen relatives Frakturrisiko
*Compared with women with detectable estrogen levels.
Adapted from Cummings SR, et al. N Engl J Med. 1998;339:733-738.
1.0 1.0
Endogene Serum Estradiol Spiegel, pg/mL
Hüftfraktur Wirbelsäulenfraktur
0
0.25
0.50
0.75
1.00
Rel
ativ
e ri
sk
< 5 7 - 9 ≥
10
0.3 0.3
0.5 0.50.4 0.4
5 - 6
Frauen ≥
65 Jahre mit nicht nachweisbaren Estrogenspiegeln (< 5 pg/mL) haben ein 2.5-fach erhöhtes Risiko für Hüft oder Wirbeklörper Frakturen*
Therapiebedingter Knochenverlust
Chemotherapie Frühzeitige MenopauseChemotherapie
Endokrine TherapieHormonablative TherapienAromatasehemmer
LifestyleKörperliche AktivitätErnährung
Osteoporose / Frakturen: TAM / Plazebo und AI im Vergleich
*51-mo monotherapy updateBaum et al. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747;
Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527;Jakesz et al. Lancet 2005;366:455; Boccardo et al. J Clin Oncol. 2005;23:5138;
Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262
**Patientenbericht
Studie FU(MO) AI Referenz Ereignis AI vs. Ref. (%) p
ATAC 68 ANA TAM Fraktur 11,0 vs. 7,7 <0,0001
BIG 1–98 26 LET TAM Fraktur 5,7 (8,6*) vs. 4,0 (5,8*) <0,001
IES 55 EXEM TAM Fraktur 7 vs. 4,9 0,003
Osteoporose 9,2 vs. 7,2 0,01ABCSG / ARNO 28 ANA TAM Fraktur 2 vs. 1 0,015
MA-17 30 LET Placebo Fraktur 5,3 vs. 4,6 0,25Neue
Osteoporose** 8,1 vs. 6,0 0,003
Knochendichteverlust bei Frauen(%) nach 1 Jahr
0,5
1 / 2,0
2,6
7
7,6
0 1 2 3 4 5 6 7 8
„Normale“ Männer
Post-MP / MP Frauen
AI in der Post-MP
AI + GnRH in der prä-MP
Prämature Menopause nach Chemo
Nach Perez, ASCO2005 und Coleman(1) Kanis JA Osteoporosis 22, 1997, (2) Gnant M SABCS 2004, (3)Shapiro CL, JCO 19:3305, 2001
BMD (%) Verlust nach 1 Jahr
0,840,860,88
0,90,920,940,960,98
11,021,041,06
0 6 12 18
GnRH +ANA
GnRH +TAM
GnRH + TAM + ZOMETA
GnRH + ANA + ZOMETA
p<0.0001
ABCSG-12: Zwischenanalyse der Knochendichte
Gnant M et al.: Lancet Oncol 2008
ZO‐FAST Primärer Endpunkt Änderung der Knochendichte nach 36 Monaten
LWS Hüftep<0,0001 p<0,0001
-3.52
1.894.39-4.9
-6
-4
-2
0
2
4
6
UpfrontDelayed
Ver
ände
rung
der
Kno
chen
dich
te (%
)
-3.52
1.894.39
-4.9
Eidtmann et al. # 44, SABCS 2008
Phase 3 Studie: Denosumab bei Frauen mit frühem MACA und Aromatasehemmer Therapie (20040135)
Studien Design:
Multi-center, randomisiert, doppel-blinde, placebo- kontrollierte Studie (USA und Kanada)
N = 125 Placebo SC every 6 months (x 4 doses)
N = 127 Denosumab 60 mg SC every 6 months (x 4 doses)
Baseline 12 month 24 month
Frauen mit Aromatase Inhibitor Therapie beim frühen MACA
Primary endpoint: Veränderung der Knochendichte der LWS nach 12 Monaten in % zum Ausgangswert.
Ellis G, et al. Oral presentation at: 30th Annual Meeting of the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 13-16, 2007; San Antonio Texas. Abstract 0047.
Effekt von Denosumab auf die Knochendichte der LWS
* P < 0.0001 versus Placebo Months
Perc
enta
ge C
hang
e (±
95%
CI)
Fro
m B
asel
ine
in
Lum
bar S
pine
Bon
e M
iner
al D
ensi
ty
8
6
4
2
0
-2
7
5
3
1
-1
-3
**
**
*
1 3 6 12 24
5.5% Differenceat Month 12
Denosumab (N = 123)Placebo (N = 122)
Ellis G, et al. Oral presentation at: 30th Annual Meeting of the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 13-16, 2007; San Antonio Texas. Abstract 0047.
Zusammenfassung: Bone targeted Therapy beim MACA
Knochen-(mark) Pool für Tumorzellen (seed and soil Hypothese)
Das Knochensystem ist die häufigste Lokalisation von Metastasen
Bisphosphonate sind etablierte Substanzen bei ossärer MetastasierungDenosumab vielversprechende neue Substanz
Bedeutung der Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie noch offen (im Einzelfall Option, vor genereller Empfehlung weitere Studien abwarten)
Therapieinduzierter Knochenverlust häufiges Phänomen beim MACA(Einfluss auf Prognose ?, bevorzugter Einsatz für adjuvante knochengerichtete Therapie ?)
Bisphosphonate und Denosumab sind wirksame Substanzen bei therapiebedingtem Knochenverlust (bzgl. Knochendichte, Fraktur ?)
Low risk High risk High RiskAlter > 65 JahreAlter < 65 Jahre:
-Familiäre Anamnese Osteoporose-KG < 70kg- Frühere nicht traumatische Fraktur
-AI-Therapie-Prämature Menopause-Kortisontherapie- Diabetes mellitus Typ 1- Antiepileptische Therapie- Raucherin
Breast cancer patient
Screening for BMD not recommended
Lifestyle Advice
Monitor annuallyfor Risk Status
Screening for BMD recommendedDEXA of Hip / spine
T Score –2,5 or lower T Score betwenn -1 and – 2,5 T Score > - 1
Lifestyle AdviceBegin Ca / Vit DBegin Bisphosphonats
BMD alle 2 Jahre
Lifestyle AdviceBegin Ca / Vit D
ReassureLifestyle Advice
alle 2 Jahre
postmenopausal prämenopausal
Alle 2 Jahre