RAIDOS GENETIKA

(MORFOGENETIKA)

Brooker R. J.

Genetics. Analysis & Principles

Chapter 23

Žmogaus embriono raida

S. Mader, Biology 9th edition

Kodėl ląstelėms dalijantis atsiranda nelygiavertės, diferencijuotos ląstelės, kai jos turėtų būti vienodos, nes savyje turi vienodą genetinę informaciją?

Žmogaus organizme yra daug įvairių tipų ląstelių (180 skirtingų). Visų jų pradžia – apvaisinta kiaušialąstė

Morfogenetikos uždavinys yra nustatyti, kaip iš pavienių ląstelių formuojasi sudėtingas organizmas sudarytas iš specializuotų audinių ir organų.

Labai dažnai atliekat morfogenezės tyrimus ląstelės perkeliamos iš vienos vietos į kitą. Tai vadinamoji ektopija (lot. ectopus- ne vietoje)

Rezultatas būna trejopas - perkeltosios ląstelės:

Vystosi pagal gretimų ląstelių programą

Keičia toje vietoje esančių ląstelių veiklą

Vystosi pagal savo programą, gretimos ląstelės neturi jokios įtakos

Įžanga

Įžanga• Daugialąsčių organizmų raida prasideda nuo apvaisintos

kiaušialąstės

• Tada ląstelės dalijasi, migruoja ir vis labiau keičiasi ląstelių savybės– Ląstelės tampa labai specializuotos daugialąsčiame organizme

• Raidos genetika tiria genų valdančių organizmo vystymąsi veikimą – Tai labai aktyvi dinamiška genetikos tyrimų sritis

• Panagrinėsime keletą pavyzdžių, kaip genai valdo vystymosi procesus

23-2

• Du modeliniai organizmai– Drosophila melanogaster ir Caenorhabditis elegans

– Kodėl Drosophila melanogaster?• Yra daug sutrikusios raidos mutantų • Pakankmai didelis organizmas, kad galima būtų atlikti

transplantacijos eksperimentus– Nesunkiai galimai lokalizuotai tirti įvairių genų ekspresiją

– Kodėl Caenorhabditis elegans?• Paprastos sandaros, visiškai permatomas organizmas, kurį sudaro

apie 1000 somatinių ląstelių– Yra žinoma kiekvienos ląstelės dalijimosi ir diferenciacijos eiga nuo

pradžios iki pabaigos

BESTUBURIŲ RAIDA

23-3

• Daugialąsčio organizmo raida vyksta pagal tam tikrą kūno bendrąjį planą arba kūno modelį (ang.pattern)– Kūno modelis tai erdvinė kūno dalių išsidėstymo tvarka

• Ląstelių lygmenyje kūno formavimasis reiškia ląstelių persitvarkymą ir jų specializaciją

• Progresuojantis apvaisintos kiaušialąstės keitimasis ir suaugusio organizmo formavimasis apima keturių tipų pokyčius ląstelių lygmenyje

Ankstyvoji embriono raida

23-4

• Ląstelių judėjimas– Ląstelių diferenciacija– Ląstelių dalijimasis • Ląstelių mirtis

– Visų šių skirtingų pokyčių koordinuotas veikimas lemia tam tikros formos kūno formavimąsi

23-5

Trynys

Branduoliai migruoja į periferiją, apie kiekvieną

susiformuoja citoplazma ir apvalkalėlis

Vidinis

Vidurinis sluoksnis

Drozofilos raida

Išorinis

Vyksta aktyvi ląstelių migracija ir susidaro gastrulė

Pradžioje dalijasi tik zigotos branduoliai (9 kartus), o

citoplazma lieka nepasidalijusi

priekis užpakalis

Pasibaigus embriogenzei

Kūne išskiriamos trys ašinės linijos Priekinė-užpakalinė (antero-posterior) Nugarinė-pilvinė (dorsoventralinė) Kairinė-dešininė

Papildomai galūnėse išskiriama Priekinė-galinė (proksimalinė- distalinė)

Drozofilos raida

Naujai išsiritusi lerva

Subrendusi muselė

a

a

b

c

• Drozofila, kaip ir kiti vabzdžiai, patiria metamorfozę– Kiaušinėlis (a)– Lerva (b)– Lėliukė (c)– Subrendusi muselė

• Lervos stadijoje susiformuoja ląstelių salelės vadinami imaginai diskai, iš kurių formuojasi konkretūs suaugėlio vabzdžio organai.

Raidos biologijos pozicinės informacijos koncepcija– Tam, kad organizmas įgautų specifinę iš segmentų

sudarytą formą, reikia kad kiekviena ląstelė specializuotųsi į tam tikro tipo ląstelę

• Tai priklauso nuo atskiros ląstelės atitinkamos buvimo vietos (pozicijos)

– Pozicinė informacija veikia ląsteles keliais skirtingais būdais. Gali būti:

• 1. Inicijuojamas ląstelės dalijimasis• 2. Inicijuojama ląstelės diferenciacija – keičiasi ląstelės tipas• 3. Inicijuojama ląstelės migracija• 4. Inicijuojamas ląstelės mirtis!

Kūno formą nulemia pozicinė informacija

23-10

• Pozicinė determinacija – kūno (erdvinės) sandaros raidos eiga, kurią nergįžtamai nulemia genų produktų, branduolio ir kitų ląstelės struktūrų bei pačių ląstelių erdvinė padėtis

• Morfogenai – tai molekulės, kurios perduoda pozicinę informaciją ir sąlygoja raidos pokyčius – Morfogenai lemia ląstelės raidos galutinį rezultatą (ląstelės

determinaciją)– Morfogenai yra baltymai, arba sudėtingi baltymų RNR kompleksai. – Šiuo metu morfogenų vieta ir pasiskirtymas tiriami molekuliniais

zondais – fluorescencuojančiais antikūnais. Taip nustatoma jų vieta ir jų koncentracijos pokyčiai ovocite ir embrione. Ovocituose ir atskiruose embriono raidos etapuose morfogenai pasiskirto pagal tam tikra koncentracijos gradientą

– Morfogenų veikimas prikaluso nuo jų koncentracijos. Jie turi tam tikrą slenkstinę koncentraciją

• Kai morfogenų koncentraciją yra didesnė už šią slenkstinę koncentraciją - jie pasireiškia nulemdami ląstelės diferenciaciją

• Kai žemensnė – morfogenų veikimas nepasireiškia

23-11

Figure 23.4 Trys pozicinės informacijos molekuliniai mechanizmai (a, b, c)

Tai sąlygoja pozicinę informaciją, kuri nulemia

gemalo poliškumą ankstyvajame raidos etape

Tai procesas, kurio metu ląstelė arba

ląstelių grupė valdo gretimų ląstelių

raidą. Tai vadinama-indukcija

Asimetrinis morfogenų pasiskirstymas ovociteAsimetrinis morfogenų pasiskirstymas ovocite

Asimetrinė morfogenų sintezė ir tarpląstelinis pasiskirstymas

Ląstelės sintezuojančios morfogenus

Mofrogenų transportas link gretimų ląstelių

23-13

• Kitas, negu morfogenų, pozicinės informacijos perdavimo būdas yra ląstelių adhesija

• Kiekviena ląstelė turi specifinį paviršinių receptorių rinkinį – Ląstelių adhesijos molekulės - CAMs (cell adhesion molecules)

• CAM pagalba ląstelės sukimba su tarpląsteliniu matriksu (ECM- extracellular matrix ) ir/arba su kitomis ląstelėmis

CAMs

Figure 23.4 Trys pozicinės informacijos molekuliniai mechanizmai

Ląstelė-ląstelės kontakto sąlygojama pozicinė informacija

Aprašymas Genai

Genai, kurie reguliuoja kūno ašių formavimąsi, tai motininiai genai.

Lemia pagrindinių kūno dalių, priekinės ir užpakalinės, formavimąsi

Nugarinė-pilvinė (dorsoventralinė) ašis: Toll, cactus, dorsal easter, gurken, nudel, pipe, snake

Priekinis galas: bicoid, hunchback, swollow, staufen

Užpakalinis galas: nanos, cappuccino, oskar, pumilio, spire, tudor, vasa

Genai, kurie lemia kūno segmentaciją. Yra trys segmentacijos genų grupės: gap, pair-rule ir segmentų poliškumo genai

Gap: empty spiracles, giant, huckebein, knirps, Krüppel, tailless

Pair-rule: even-skipped, hairy, runt, fushi tarasu, paired

Segment polarity: frizzled, frizzled-2, egrailed, patched, hedgehog, wingless

Genai, kurie lemia atskirų segmentų galutinę kūno formą. Tai vadinamieji homeotiniai genai. Drozofilos žinomi du homeotinių genų kompleksai: Antennapedia ir bithorax

Antennapedia kompleksas: labial, proboscipedia, Deformed, Sex combs reduced, Antennapedia P

Bithorax kompleksas: Ultrabithorax, adominal A, Abdominal B

Drozofilos genai, lemiantys kūno bendrojo plano (ang. pattern) raidą

23-16Figure 23.5 Kūno ašių poliškumo susiformavimas drozofilos embrione

Nanos lemia pilvinės dalies formavimąsi

Torso receptorinio baltymo lokalizacija abiejuose galuose

Toll receptorinio baltymo lokalizacija pilvinėje dalyje

a ir b – taikytas RNR in situ hibridizacijos metodas, c ir d – taikytas imunobiocheminis (antigenas-antikūnas) tyrimo metodas

bicoid mRNR yra susitelkusi priekiniame gale

nanos mRNR yra susitelkusi užpakaliniame gale

• bicoid molekulinis mechanizmas– bicoid geno pavadinimas atsirado dėl to, kad mutacijos

atveju lervoje atsiranda du uodeginio galo dariniai (sipracle)

23-17

Figure 23.6

Normaliai randamas tik užpakaliniame

gale

Bicoid demonstruoja motininių genų efektą morfogenezei

• Motininiai genai lemia priekinę ir užpakalinę dalį gemalo raidos pradžioje ir valdo vėliau pasireiškiančius (sekančios hierarchijos) genus

– Jeigu turime patelę, kurios fenotipas yra normalus • Fenotipiškai normali (nes jos motina buvo heterozigotinė bicoid+/bicoid-)• Bet genotipiškai mutavusi homozigotinė bicoid- /bicoid- (nes paveldėjo

inaktyvuotą alelį iš savo motinos ir iš tėvo)

– Tokios bicoid- /bicoid- patelės visi palikuonys (100%) bus mutantinio bicoid- tipo, net ir tuo atveju, jeigu bus sukryžminta su normaliu homozigotiniu bicoid+/bicoid+ patinėliu

– Kitaip sakant, šiuo atveju motinos genotipas lemia palikuonių fenotipą• Taip yra todėl, kad bicoid geno produktą gamina motininės maitinančios

ląstelės (nurse cells) ir tiekia jį ovocitui

23-18

• Vabzdžių patelių kiaušidėse motininės maitinančios ląstelės (nurse cells) yra šalia ovocito priekinio galo – Todėl motinos genų produktai prasiskverbia į priekinį ovocito galą (bet

neprasiskverbia į užpakalinį). Ši dalis vėliau tampa gemalo priekinia dalimi

• bicoid genas yra aktyviai transkribuojamas motininėse maitinančiose ląstelėse

– Bicoid mRNR patenka į priekinį ovocito galą ir ten susitelkia didelė šios mRNR koncentracija

23-19

Figure 23.7 Motinių genų produktų patekimas į ovocitus

– Bicoid baltymas yra transkripcijos faktorius – Jo koncentracija įtakoja kitų genų ekspresiją

• Jis stimuliuoja kito geno, hunchback geno, ekspresiją užpakalinėje embriono dalyje

• Bet tokio efekto nėra priekinėje gemalo dalyje – čia hunchback ekspresija yra labai nedidelė

23-20

Kaip veikia Biciod

• Po to kai susiformuoja kūno ašys, vėlesniuose morfogenzės etapuose gemalas dalinasi į segmentus, kitaip sakant, vyksta segmentacija

– Pozicinės informacijos modelis bus išlaikytas visuose tolesniuose morfogenzės etapuose, t. y. iki segmentacijos jau yra determinuota, kuri ovocito dalis bus priekis, o kuri – užpakalis, taip pat kuri dalis bus pilvas, o kuri - nugara

Segmentacija

23-21

Drozofilos embriono segmentų ir parasegmentų sugretinimas

• Pirma formuojasi parasegmentai, po to segmentai. Atkreipkite dėmesį, kad nesutampa segmentų ir parasegmentų numeracija.

• Genų ekspresijos pobūdis, kuris pasireiškia vieno parasegmento priekinėje dalyje ir gretimo parasegmento galinėje dalyje suformuoja atitinkamą segmentą• Vėliau iš atskirų segmentų susiformuos tam tikros kūno dalys, pvz:

– Iš T2 segmento susiformuos krūtinė (ang. thorax) bei kojų pora ir sparnų pora– Iš A8 susidarys pilvelis (ang. abdomen)

Priekis Galas (užpakalis)

• Segmentacijos genai lemia kūno segmentų formavimąsi pradiniuose raidos etapuose– Segmentacijos genų ekspresija specifinėse embriono

srityse lemia segmentų susidarymą

• Yra trys segmentacijos genų tipai– gap (ang. tarpas) genai dėl kurių kiaušinėlis dalijasi į 4

plačias juostas– pair-rule (ang. pora-taisyklė) genai dėl kurių gemalas

dalijasi į 7 juostas kas antras segmentas– segmentų poliškumo genai

Sekančiame paveiksle parodytas mutavusių segmentacijos genų fenotipinis pasireiškimas drozofilos lervoje

23-8

23-9Figure 23.3

Lervoje trūksta didelės

segmentų grupės (nėra aštuonių

priekinių)

Mutavęs genas

Lervoje trūksta lyginio numerio

(kas antro) parasegmentų

Mutavęs genas

Lervoje trūksta kiekvieno segmento

priekinės dalies

Mutavęs genas

Motininai genai lemai dviejų kūno ašių susiformavimą:

priekis – užpakalis (galas)

nugara- pilvas.

Motininiai genai aktyvuoja gap genus

Gap genų produktai, reguliuoja pair-rule genus, reguliavimas vyksta gap produktams jungiantis prie enhanserių esančių šalia pair-rule genų

Pair- rule genų produktai išryškina parasegmentų ribines sritis. Šių genų produktai reguliuoja segmentų poliariškumo genus.

Segmentų poliškumo genai lemai kiekvieno parasegmento priekinę ir galinę dalį

Bicoid baltymo asimetrinis susitelkimas priekiniame gale, tolstant link užpakalinės dalis jo konc. staiga mažėja. Kitų genų produktai (neparodyti) irgi kaupiasi asimetriškai

Gap genų ekspresijos produktai sudalija gemalą į 4 juostas. Šiame pav. Krrüpel baltymas matomas raudonai, o Hunchback –žaliai. Jų persidegimo sritis yra geltonos spalvos.

Pair-rule genų produktai išryškėja kas antra juosta. Even-skipped geno produktas išryškėja kaip nelyginio skaičiaus šviesios juostos

Segmentų poliškumo genai yra ekspresuojami arba priekinėje arba galinėje kiekvieno parasegmento dalyje. Čia matomas engrailed geno produktas kiekvienoje priekinėje dalyje

Segmentacijos genų veikimo hierachija

• Ląstelės determinacija (cell fate) nulemia ląstelės arba ląstelių grupės galutines savybes

– Kiekviename kūno segmente drozofilos ląstelės turi savo determinuotą raidos programą ir turi ją jau labai ankstyvose embriono stadijose

• Pvz.: Iš T2 segmento susiformuos krūtinė (ang. thorax) bei viena kojų pora ir sparnų pora

• Sąvoka homeotinė mutacija reiškia mutantinį alelį,

kai viena kūno dalis yra pakeičiama kita • Homeotiniai genai - tai genai, kurie lemia tam tikros

kūno dalies (segmento) baigtinę formą

Homeotinai genai ir segmento fenotipas

23-26

• Drozofiloje yra dvi homeotinių genų grupės – Antennapedia kompleksas– Bithorax kompleksas

• Abu kompleksai yra 3-oje chromosomoje, vieną nuo kito juos skiria didelė DNR sritis (23.10 paveikslas)

• Antennapedia komplekse yra 5 genai – lab (labial)– pb (proboscipedia)– dfd (deformed)– scr (sex combs reduced)– antp (antennapedia)

• Bithorax komplekse yra 3 genai– ubx (ultrabithorax)– abdA (abdominal A)– abdB (abdominal B)

23-27

23-2823.10 pav. Drozofilos homeotinių genų ekspresija

Parodyta 4 genų ekspresijos vieta

Genų išsidėstymo tvarka chromosomoje atitinka kūno

dalių išsidėstymo tvarka suaugusiame organizme

• Homeotinių genų vaidmuo buvo išaiškintas tiriant mutacijas, kurios keičia jų funkcijas– Pavyzdžiui, drozofilos antennapedia mutacija, kai

antenų vietoje išauga kojų pora • Tai yra funkcijos atsiradimo nevietoje (gain-of-

function) mutacija antp gene– Ji sukelia požymio pasireiškimą nebūdingoje

kūno vietoje, tai yra vadinamas ektopinis (lot. ectopus-ne vietoje) organo susiformavimas

– Priekinėje kūno dalyje, kur turi būti antenos susiformuoja kojų pora

23-29

Drozoliflos sutrikusios raidos mutantų tyrimai

•Tiriamos ir kitos mutacijos, vadinamos homeotinių genų funkcijos praradimo toje vietoje (loss-of-function) mutacijos.

Kai tam tikras homeotinis genas yra pažeistas, o vietoje jo pasireiškia gretimos, labiau priekinės dalies genas

Drozoliflos sutrikusios raidos mutantų tyrimai

•Drozofilos mutantų tyrimai pasitarnavo normalios raidos išaiškinimui ir supratimui Edward’as Lewis’as apie 1940-uosius ėmėsi tirti drozofilos bithorax mutaciją

bithorax mutacija apima trijų genų kompleksą.

Tai yra homeotiniai genai

23-7

Normalibithorax

• Homeotiniai genai yra reguliuojami kompleksiškai– Pradinis šių genų ekspresijos pobūdis (initial pattern) yra

nulemtas segmentacijos genų – polycomb genai represuoja homeotinių genų ekspresiją,

tose embriono dalyse, kur jie neturi pasireikšti • Tai atlieka specialūs polycomb (pc) baltymai, kurie pertvarko

chromatiną į uždarą konformaciją– Transkripcija negali vykti

– trithorax genai aktyvuoja homeotinių genų ekspresiją, tose embriono vietose, kurie jie turi pasireikšti

• Tai atlieka specialūs trithorax (trx) baltymai, kurie pertvarko chromatiną į atvirą konformaciją

– Tai skatina transkripciją

– Iš viso, bendras daugelio genų produktų veikimas lemia homeotinių genų pasireiškimą tinkamose vietose 23-30

Homeotinių genų reguliavimas

• Homeotiniai genai koduoja transkripcijos faktorius– Homeotinų genų koduojančios sekos turi vienodus 180 bp

elementus, tai yra vadinamieji homeoboksai• Tai yra nustatyta visuose homeotiniuose genuose , o taip pati ir

kituose genuose kurie lemia morfogenezę, pvz. bicoid gene

– Baltymo domenas, kurį koduoja homeoboksas yra vadinamas homeodomenu

• Jame yra -spiralės motyvai, kurie sąlygoja baltymo jungimąsi DNR didžiojo griovelio vietose

– Toks jungimasis specifiškai priklauso nuo sekos

• Taip pat, homeotinis baltymas turi ir transkripcijos aktyvavimo domeną

23-31

23-32

Homeodomenų jungimosi vietos būna

reguliacinėse DNR srityse (enhanseriuose)

Homeotinis genas

Homeotinis baltymas turi reguliacinę (spiralė-posūkis-spiralė) sritį, kuri jungiasi prie enhaserių vietos ir transkripcijos aktyvavimo sritį kuri jungiasi promotoriuose

Homeodomenas –jungimosi prie DNR vieta

Transkripcijos aktyvacijos domenas

• Transkripcijos faktoriai, koduojami homeotinių genų, aktyvuoja sekančių genus, vadinamus genus realizatorius (realizator genes) – Šie genai suformuoja kiekvieno segmento morfologinius

požymius

• Genai realizatoriai koduoja:– 1. Transkripcijos faktorius

– 2. Baltymus kurie dalyvaują ląstelė-ląstelė signalų perdavimo sąveikoje

• Tikimasi, kad netolimoje ateityje bus gauta naujos informacijos, kaip veikai genai realizatoriai formuojantis morfologiniams požymiams

23-33

• Istoriškai, morfogenzė daugiausiai tyrinėta varliagyviuose ir paukščiuose– Todėl, kad jų kiaušiniai yra pakankamai dideli ir galima

nesunkai atlikti įvairias manipuliacijas • Labiausiai ištirtos stuburinių rūšys

– Višta– Naguotoji varlė (Xenopus laevis)– Zebražuvė (Danio rerio)– Tarp žinduolių labiausiai ištirta naminė pelė

STUBURINIŲ MORFOGENZĖ

23-45

• Daugelio stuburinių dauginimasis ir vystymasis užtrunka ilgai, o palikuonių skaičius būna gana ribotas – Todėl jiems netinka toks tyrimo metodas, kai tiriama daug embrionų ir daug

palikuonių, tam, kad aptikti raidos mutantus• Šiuolaikinė molekulinė genetika leidžia pasinaudoti kitokiais metodais.

Pavyzdžiui, klonuojami drozofilos genai ir naudojami kaip zondai, kad aptikti atitinkamus genus stuburinių genominėje DNR – Taikydami šį metodą mokslininkai aptiko homeotinių genų kompleksus

(sankaupas) įvairiose stuburinių rūšyse – Pelės genome homeotinių genų grupės yra vadinamos Hox kompleksais.– Homeotinių drozofilos genų homologai yra nustatyti ir C. elegans, ir

žinduolių, ir net augalų bei mielių genomuose– Homologija tarp žinduolių ir drozofilos homeotinių genų tokia didelė, kad

pavyzdžiui perkėlus pelės Hox D4 ir Hox B6 genus į drozofilos genomą, šie perkelti genai veikia kaip natūralūs drozofilos homologai, būtent kaip Deformed ir Antennapedia genai

Mokslininkai aptiko homeotinius genus

stuburiniuose

23-46

23-47

Drozofilos ir pelės homeotinių genų palyginimas

Chromosome 6

Chromosome 11

Chromosome 15

Chromosome 2

Tai rodo, kad yra universlus gyvūnų

morfogenezės “kūno planas ”

• Pelės genome yra rasta 13 skirtingų homeotinių genų– Tačiau nei viena iš Hox genų sankaupų, esančių keturiose skirtingose chromosomose, neturi visų 13 genų. – Iš viso keturiouose Hox kompleksuose yra 38 genai

Ortologiniai genai

Pelė

Drozofila

• Hox genų išsidėstymo tvarka pelės chromosomose atitinka kūno dalių išsidėstymo tvarką nuo priekio iki užpakalio

23-48

Pelės Hox genų išsidėstymo tvarkos ir kūno dalių atitikimas

Pelės

chromosomos

Embrionas

• Pelių natūralių morfogenezės mutacijų nėra daug – Tam, kad geriau perprasti genus, kuri lemia kūno

formavimąsi, taikoma, vadinamoji site-specifinė mutagenzė

• Tai yra vadinamoji atvirkštinė genetika (reverse genetics) – 1. Pirmiausiai identifikuojamos pelės homologinės sekos

pagal drozofilos homeotinių genų sekas. Tai daroma taip: parenkami pradmenys pagal drozofilos genus ir vykdoma PGR pelės genominėje DNR. Gaunamos pelė Hox genų atkarpos, jos klonuojamos ir sekvenuojamos.

– 2. In vitro sukuriama mutantinė Hox geno versija – 3. Mutantinis alelis perkeliamas atgal į pelę – 4. Sukeliama genų išveiklinimo mutacija (gene knockout),

kuri eliminuojama natūralią geno funkciją • Tai leidžia genetikams nustatyti, kaip mutantinis Hox alelis

pasireiškia pelės fenotipe

23-49

Morfogenezės genai koduoja labai įvairius baltymus:

- transkripcijos faktorius

- transmembraninius receptorius

- signalo pernašos baltymus

- šaperonų tipo baltymus

paired genas koduoja 128 a. r. polipeptidą

3 gap genai (hb, Kr, kni) – baltymą, turintį cinko pirštelių motyvą

giant – baltymą turintį leucino užtrauktuko motyvą

fushi, tarasu, tailless - hormonų receptorius

Hox genų išsidėstymo tvarka pelės ir drozofilos chromosomose atitinka kūno dalių išsidėstymo tvarką nuo

priekio iki užpakalio priekio iki užpakalio

S. Mader Biology 9th

Didžiausias netikėtumas buvo atradimas, kad labai panašūs genai reguliuoja ir aukštesnių gyvūnų vystymąsi – tai labai

konservatyvus filogenetinis kelias

• Perkėlus pelių ar žmogaus homeotzinius genus muselėms vystysis normali drozofila (!)

Rančelis 2000

Žmogaus genome yra 4 HOX genų sankaupos

HOXA yra 7-oje chromosomoje

HOXB yra 17-oje

HOXC yra 12-oje

HOXD yra 2-oje.

Homeotinių genų žymėjimas:

Žmogaus- HOX A, B, C, D

Pelės –Hox – A, B, C, D

HOX/PAX genų mutacijos lemia daugelį žmogaus paveldimų ligų (lentelė)

Žmogaus segmentacijos genai žymimi PAX – 1, 2, 3…

PAX genų mutacijos ir ligos

PAX2 – inkstų-kolobomos sindromas

PAX3 – Waardenburg’o sindromas (I tipas)

PAX6 - Aniridia

PAX8 – skydliaukės disgenezė

PAX9 - oligodontia

HOX genų mutacijos ir ligos

• HOXA11 ir HOXD11 skeleto vystymosi sutrikimai (radioulnarinė sinostozė, dilbio defektai) ir sutrikusi magakariopoezė

• HOXA13 rankos-kojų-genitalijų sindromas (hand-foot-genital syndrome (HFGS):

I, V pirštų sutrumpėjimas, hypospadia ♂, uterus bicornuatus ♀)

• HOXD13 (10-15 Ala ekspansija) synpolydactylia