brodalumab, guselkumab, tildrakizumab y risankizumab

GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.1 Informe base actualizado 2017

Versión: 4.1 Fecha: 19-01-2017 Página: 1

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BRODALUMAB, GUSELKUMAB,

TILDRAKIZUMAB y RISANKIZUMAB Tratamiento de la psoriasis en placas

moderada a grave

Informe para la Comisión de Medicamento de Alto Impacto CEMAI Asturias

Junio 2020

ÍNDICE: 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD

3.1 Área descriptiva del medicamento 3.2 Área descriptiva del problema de salud

3.2.a Descripción estructurada del problema de salud 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias

3.3 Características comparadas con otras alternativas similares 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

4.1 Mecanismo de acción. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. 4.5 Farmacocinética.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1. Brodalumab

5.1.a.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 5.1.a.b Variables utilizadas en los ensayos 5.1.b.a Resultados de los ensayos clínicos 5.1.b.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados 5.1.b.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas

5.2 Guselkumab 5.2.a.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 5.2.a.b Variables utilizadas en los ensayos 5.2.b.a Resultados de los ensayos clínicos 5.2.b.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados 5.2.b.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas

5.3 Tildrakizumab 5.3.a.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 5.3.a.b Variables utilizadas en los ensayos 5.3.b.a Resultados de los ensayos clínicos 5.3.b.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados 5.3.b.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas

5.4 Risankizumab 5.4.a.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 5.4.a.b Variables utilizadas en los ensayos 5.4.b.a Resultados de los ensayos clínicos



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5.4.b.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados 5.4.b.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas

5.5 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones

5.5.a Revisiones sistemáticas publicadas 5.5.b Comparaciones indirectas (CCII)

5.5.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas 5.5.b.2 Comparaciones indirectas de elaboración propia

5.6 Evaluación de fuentes secundarias 5.6.1 Guías de Práctica clínica 5.6.2 Evaluaciones previas por organismos independientes 5.6.3 Opiniones de expertos 5.6.4 Otras fuentes

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica 6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos 6.2 Ensayos Clínicos comparativos. 6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales

7. AREA ECONÓMICA 7.1 Costes. Coste incremental 7.2 Evaluaciones económicas publicadas

8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA 8.1 Descripción de la conveniencia 8.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento

9. AREA DE CONCLUSIONES 9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas 9.2 Decisión 9.3 Condiciones de uso (Solo en caso de clasificación D-E de la guía GINF) 9.4 Plan de seguimiento

10. BIBLIOGRAFÍA

Glosario: ACI: acitretin; ADA: adalimumab; APRE: apremilast; ATE: Alternativas Terapéuticas Equivalentes BIME: bimekizumab; BRODA: brodalumab; BSA: “Body Surface Area” (Área de Superficie Corporal) CCII: Comparaciones Indirectas CEI: Coste Eficacia Incremental CERTO: certolizumab; CICLO: ciclosporina; DLQI: “Dermatology Life Quality Index” (Índice de Calidad de Vida Dermatológica) EA: eventos adversos ETA: etanercept; FUM: fumaric acid; GUSEL: guselkumab; IFX: infliximab; IGA: Investigator´s Global Assessment (Evaluación global del investigador) IL: interleucinas IXE: ixekizumab; MTX: metotrexate;



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PASI: “Psoriasis Area and Severity Index” (Índice de gravedad y área afectada de psoriasis) PBO: placebo; PGA: “Physician’s Global Assessment” (Evaluación global del médico) PSSD: “Psoriasis Symptom and Sign Diary” (Diario de signos y síntomas de psoriasis): PUVA: psoralenos + UVA RISAN: risankizumab; RR: riesgo relativo) SECU: secukinumab; Ss-IGA: “Scalp-specific Investigator's Global Assessment” (Evaluación global del investigador específica del cuero cabelludo) sPGA: “Static Physicians Global Assessment”(evaluación que el médico realiza de la gravedad de las lesiones generales de psoriasis) TILDRA: tildrakizumab; TNF-α: factor de necrosis tumoral α TOFA: tofacitinib; TYK2: Oral Tyrosine kinase 2 inhibitor; USK: ustekinumab

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Brodalumab, Guselkumab, Tildrakizumab, Risakizumab Indicación clínica solicitada: Psoriasis en placas de moderada a grave Autores / Revisores: Beatriz Fernández Álvarez y Cristina Martínez-Múgica Barbosa Tipo de informe: Original: Guselkumab, Tildrakizumab y Risakizumab Actualización: Brodalumab [Actualizado de: Gusekulmab. Tratamiento de la psoriasis en placas moderada-grave en pacientes adultos candidatos a terapia sistémica. Isabel Mayorga Bajo, Silvia Fénix Caballero y Jesús F. Sierra Sánchez. Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Servicio Madrileño de Salud. Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid. Fundación para la Gestión de la Investigación Biomédica de Cádiz, Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz. Hospital de Jerez. AGS Norte de Cádiz. Marzo de 2019. ] Declaración de conflicto de Intereses de los autores: No hay Para la elaboración del informe se ha utilizado el Programa MADRE versión 4.01 y Guía EE e IP2

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Santiago F. Gómez Díaz Servicio: Dermatología HUCA Fecha recepción de la solicitud: Febrero 2019 (Guselkumab); Octubre 2019 (Tildrakizumab)

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD

1 Marín R, Puigventós F, Fraga MD, Ortega A, López-Briz E, Arocas V, Santos B. Grupo de Evaluación de

Novedades y Estandarización e Investigación en Selección de Medicamentos (GENESIS) de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Método de Ayuda para la toma de Decisiones y la Realización de Evaluaciones de medicamentos (MADRE). Versión 4.0. Madrid: SEFH (ed.), 2013. ISBN: 978-84-695-7629-8. Disponible en http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/basesmetodologicas/programamadre/index.html 2 Ortega Eslava A, Marín Gil R, Fraga Fuentes MD, López-Briz E, Puigventós Latorre F (GENESIS-SEFH).

Guía de evaluación económica e impacto presupuestario en los informes de evaluación de medicamentos. Guía práctica asociada al programa MADRE v4.0. Madrid: SEFH (e.), 2016 ISBN: 978-84-617-6757-1. Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis

http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/basesmetodologicas/programamadre/index.html



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3.1 Área descriptiva del medicamento

Nombre genérico: Brodalumab Nombre comercial: Kyntheum® Laboratorio: Leo Pharma Grupo terapéutico. Denominación: Inhibidores de la Interleucina Código ATC: L04AC12 Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: DH - Dispensación hospitalaria sin cupón precinto

Información de registro: Procedimiento Centralizado

Indicaciones financiadas: Tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que sean candidatos a tratamiento sistémico.

Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis Nº de unidades por

envase Código

Coste por envase PVP + IVA notificado

Coste por envase PVL notificado

Kyntheum 210 mg solución inyectable en jeringa precargada

2 jeringas precargadas de

1,5 ml 717049 1.150,31 € 1.050,16 €

Nombre genérico: Guselkumab Nombre comercial: Tremfya® Laboratorio: Janssen-Cilag Grupo terapéutico. Denominación: Inhibidores de la Interleucina Código ATC: L04AC16 Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: DH - Dispensación hospitalaria sin cupón precinto Información de registro: Procedimiento Centralizado Indicaciones financiadas: Se restringe su uso al tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que no hayan respondido a la terapia sistémica convencional y que hayan utilizado previamente un fármaco biológico anti-TNF.



envase Código



Tremfya 100 mg/ml 1 ml solución inyectable jeringa precargada

1 jeringa precargada

720058

2.695,69 € 2.536,10 € Tremfya 100 mg 1 pluma precargada solucion inyectable

1 pluma precargada

723461

Nombre genérico: Tildrakizumab Nombre comercial: Ilumetri® Laboratorio: Almirall S.A, Grupo terapéutico. Denominación: Inhibidores de la Interleucina Código ATC: L04AC17 Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: DH - Dispensación hospitalaria sin cupón precinto Información de registro: Procedimiento Centralizado Indicaciones financiadas: Se restringe su uso a pacientes con psoriasis en placas moderada-grave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos convencionales o PUVA, y que hayan utilizado previamente un fármaco biológico anti-TNF



envase Código





5

Ilumetri 100 mg solucion inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada de 1

ml 723855 3.698,15 € 3.500 €

Nombre genérico: Risankizumab Nombre comercial: Skyrizi® Laboratorio: Abbvie Grupo terapéutico. Denominación: Inhibidores de la Interleucina Código ATC: L04AC18 Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: DH - Dispensación hospitalaria sin cupón precinto Información de registro: Procedimiento Centralizado Indicaciones financiadas: Se restringe su uso a pacientes con psoriasis en placas moderada-grave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos convencionales o PUVA, y que hayan utilizado previamente un fármaco biológico anti-TNF o en los casos en los que el uso de anti-TNF esté contraindicado.



envase Código



Skyrizi 75 mg solucion inyectable en jeringa precargada

2 jeringas precargadas de

0,83 ml 725628 4.044,98 € 3.833,49 €

3.2 Área descriptiva del problema de salud

3.2.a Descripción estructurada del problema de salud

Descripción del problema de salud[1] Definición - La psoriasis es una enfermedad inflamatoria, crónica y recidivante. Ha pasado a ser

considerada una enfermedad sistémica, con manifestaciones predominantemente cutáneas, debido a su asociación con múltiples comorbilidades como enfermedad cardiovascular, diabetes, síndrome metabólico, depresión o cáncer. - La calidad de vida de los pacientes se ve negativamente afectada, tanto en el ámbito físico, emocional, sexual y laboral-económico. - Etiología: es una enfermedad multifactorial, con una etiología aún poco clara aunque se considera que está mediada por el sistema autoinmune. Parece además que existe una predisposición genética (aproximadamente el 40% de los pacientes tienen antecedentes familiares de psoriasis) y factores de riesgo ambientales desencadenantes como el estrés, el hábito tabáquico, la obesidad, el consumo de alcohol, las infecciones víricas o bacterianas, el déficit de vitamina D y fármacos como el litio, los AINE (indometacina), los antihipertensivos (IECA, betabloqueantes, calcioantagonistas) o los antimaláricos. - Fisiopatología: la psoriasis es una enfermedad inmuno-mediada en la que parece que la IL-23 juega un papel fundamental. La IL-23 es liberada por las células dendríticas de la piel activadas y promueve la diferenciación de linfocitos Th17. Estos linfocitos Th17 liberan a su vez IL-17A que junto con otras citoquinas estimula la proliferación de los queratinocitos originando las lesiones cutáneas eritematosas características de la psoriasis. - Diagnóstico diferencial: incluye la dermatitis seborreica, el liquen simple, la dermatitis atópica o el eczema.



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Principales manifestaciones clínicas

Las principales formas clínicas de la psoriasis y sus manifestaciones son: -Psoriasis vulgar o en placas (90%): se caracteriza por la presencia de placas escamosas, eritematosas y bien delimitadas que se distribuyen de forma simétrica por toda la superficie corporal, aunque el cuero cabelludo, los codos, las rodillas y la región sacra son las zonas más afectadas. -Psoriasis guttata (<2%): frecuente en niños y adolescentes. Se caracteriza por placas de pequeño tamaño en tronco y tercio proximal de las extremidades. Son frecuentes los brotes tras una infección, aunque suele ser autolimitada y sólo un tercio de los pacientes desarrollarán la forma clásica en placas. -Psoriasis eritrodérmica: eritema generalizado que suele cursar con alteraciones de la temperatura, pérdida de proteínas, alteraciones electrolíticas, deshidratación, fallo renal y cardíaco. -Psoriasis pustulosa generalizada: placas eritematoedematosas sobre las que aparecen lesiones pustulosas. Forma inusual pero grave con afectación sistémica incluyendo hipoalbuminemia, ictericia o fallo renal. -Psoriasis invertida: placas eritematosas, delimitadas, brillantes y con escasa descamación que afecta a zonas intertriginosas o pliegues de flexión. -Artritis psoriásica: forma grave por el grado de discapacidad que produce. Aparece en el 25% de los pacientes con psoriasis. Se puede presentar como una oligoartritis asimétrica, como una poliartritis más o menos simétrica o como una espondiloartritis. En el 10% de los casos la afectación articular precede a las manifestaciones cutáneas.

Incidencia y prevalencia

- La prevalencia de psoriasis en adultos a nivel mundial oscila entre el 0,5% y el 11,4% de la población. Existe una variabilidad que parece estar influenciada por el área geográfica aumentando a medida que se incrementa la distancia del ecuador. - En Europa se calcula que afecta a 1,5-3% de la población general (3). La prevalencia en España se ha estimado en un 2,3% de la población(4). - Aunque puede aparecer en cualquier etapa de la vida, su presentación es más habitual en adultos con dos picos de incidencia para su debut: uno en la tercera década de la vida y otro en la quinta y la sexta, afectando por igual a personas de ambos sexos.

Evolución / Pronóstico

Es una enfermedad de larga evolución que cursa con recaídas y remisiones pero suele persistir durante toda la vida. Se trata de una enfermedad que reduce significativamente la calidad de vida y tiene repercusiones en el ámbito físico, emocional, sexual y económico de los pacientes. La psoriasis parece estar asociada con varias enfermedades sistémicas como la enfermedad de Crohn, diabetes mellitus, síndrome metabólico, depresión y cáncer. Los pacientes con psoriasis moderada a grave tienen un riesgo relativo de enfermedad cardiovascular casi tres veces superior al de la población general. Es importante la evaluación del riesgo cardiovascular en todos los pacientes con psoriasis, así como informarles de las medias y estilos de vida saludables que deben adoptar para reducirlo (ejercicio regular, control de peso, consumo de alcohol moderado, cesar el hábito tabáquico). Un tercio de los pacientes diagnosticados de psoriasis desarrollan artritis. Se ha concluido que sufren una mayor limitación social y un mayor impacto en sus vidas aquellos pacientes que presentan afectación palmo-plantar que aquellos en los que se afectan otras áreas del cuerpo, independientemente del grado de extensión.

Grados de gravedad / Estadiaje

La gravedad de la psoriasis viene definida por la forma clínica y la proporción de superficie corporal afectada. En condiciones ideales la clasificación de la gravedad de la psoriasis se basa en el BSA y el PASI:

Psoriasis leve a moderada: BSA<10% o PASI <10 Psoriasis moderada: BSA>10% o PASI 10 Psoriasis moderada a grave: BSA>10% o PASI= 10-20 Psoriasis grave: BSA>20% o PASI>20



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Carga de la enfermeda

El número medio de pacientes semanales que visita un dermatólogo en España es de 146,2 (IC 95%86,6–205,8), de los cuales, un13,9% lo hacen a causa de su psoriasis y alrededor del 6,8% por psoriasis moderada-grave. Según Moreno Ramírez et al. en el original “Realidad terapéutica de la psoriasis moderada-grave en España. Encuesta de opinión”, el 59,5% de los dermatólogos encuestados afirmaron visitar a pacientes con psoriasis con una periodicidad trimestral, mientras que un 36,8% lo hacían con una periodicidad superior (mensual o bimensual). Según Grillo E. et al. la psoriasis fue una de las afecciones dermatológicas más frecuentes atendidas en el Servicio de Urgencias (16 pacientes de 591 atendidos, lo que supone un 1,9% sobre el total de pacientes asistidos).

3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias

La psoriasis es una enfermedad crónica, para la cual aún no existe un tratamiento curativo. Sin embargo, existen diversos tratamientos, capaces de mantener al paciente con psoriasis sin lesiones. Se recomienda en todos los pacientes conservar una buena higiene de la piel para prevenir infecciones secundarias y evitar frotarse de forma áspera, ya que podría irritar la piel y causar nuevos brotes de la enfermedad. Existen diferentes tratamientos tópicos y sistémicos indicados para la psoriasis. La elección de uno u otro depende de la gravedad, extensión, perfil beneficio/riesgo y de la respuesta al tratamiento. Habitualmente, la psoriasis leve a moderada o de extensión limitada se maneja con tratamiento tópico, mientras que la moderada a severa suele requerir tratamiento sistémico. Por otro lado, los pacientes con tratamiento sistémico generalmente también requieren la continuación de algunos tratamientos tópicos para el alivio de síntomas o para minimizar la dosis de fármacos sistémicos. Se considera respuesta adecuada al tratamiento la reducción del 75% de PASI comparada con PASI inicial (PASI 75) o bien una reducción ≥50% de PASI (PASI 50) (o % BSA donde PASI no es aplicable) y una mejora ≥5 puntos en DLQI. Instrumentos de medida de la intensidad y gravedad de la psoriasis: El diagnóstico de la psoriasis es fundamentalmente clínico, por visualización de las lesiones, y el diagnóstico diferencial incluye distintas enfermedades como eccema, tiña, liquen plano y lupus eritematoso. Ante un paciente con psoriasis se debe evaluar la gravedad de la enfermedad, el impacto sobre el bienestar físico, psicológico y social, la existencia de artritis psoriásica y la presencia de comorbilidades. La EMA recomienda que se deberían utilizar dos variables para valorar la eficacia: una puntuación estandarizada global validada (ej. Evaluación global por el médico-PGA-) y el PASI. Consideran que el PASI solo no es suficiente para evaluar la gravedad de la psoriasis en los valores basales y en el tratamiento. Existen varias herramientas para determinar la gravedad de la enfermedad: - BSA, body surface area (área de superficie corporal afectada), para evaluar la gravedad de la enfermedad cutánea se utiliza normalmente el porcentaje de superficie corporal afectada, considerando la palma de la mano como un 1% de dicha superficie. Según esto se considera psoriasis leve si afecta a menos del 5% del BSA, moderada entre 5-10%, y grave si afecta a más del 10%. - PGA Physician`s Global Assessment (evaluación global del médico), es una escala simple que proporciona una valoración subjetiva de la gravedad de la enfermedad. Se emplea una puntuación comprendida entre 0-5. La psoriasis del paciente se valora como aclaramiento (0), mínima (1), leve (2), moderada (3), grave (4), severa (5), en base a la induración, eritema y descamación. - DLQI, Dermatology Life Quality Index (índice de Calidad de Vida dermatológica). Se trata de una herramienta validada y muy utilizada para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con psoriasis. Es un método simple y sensible para valorar cambios en la calidad de vida durante el tratamiento. Se determina con un cuestionario de 10 ítems, valorados por el paciente desde 0, cuando la psoriasis no afecta nada, a 30, cuando afecta mucho. Una puntuación >10 se correlaciona con afectación importante en la calidad de vida.



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- PASI (Psoriasis Area and Severity Index), Índice de Gravedad y Área afectada de psoriasis, que valora el eritema, la induración y la descamación de las lesiones por separado en diferentes zonas del cuerpo (cabeza y cuello, extremidades superiores, tronco, extremidades inferiores incluyendo glúteos) y las relaciona con el área afectada en cada una de ellas. La puntuación puede variar desde 0 (ausencia de psoriasis) a 72 (grave). La FDA estableció el PASI 75 (porcentaje de pacientes que alcanzan una mejoría superior o igual al 75 % del PASI basal) como parámetro de medida de eficacia en los ensayos clínicos de los nuevos fármacos biológicos. Las tasas de respuesta PASI 50 y PASI 90 corresponden a un 50% y 90% respectivamente de los parámetros definidos. A nivel de Atención especializada y en los ensayos clínicos se utilizan otros índices como: - IGA, Investigator´s Global Assessment (Evaluación global del investigador): es una variante del PGA en la que el investigador evalúa la psoriasis como 0: aclarada, 1: mínima, 2: ligera, 3: moderada, 4: intensa y %: grave. - Ss-IGA, Scalp-specific Investigator's Global Assessment (Evaluación global del investigador específica del cuero cabelludo): instrumento específico para evaluar la gravedad de la psoriasis en el cuero cabelludo en función del enrojecimiento, grosor y descamación. Se emplea una escala que va desde 0 = ausencia de enfermedad, 1 = enfermedad muy leve, 2 = enfermedad leve, 3 = enfermedad moderada y 4 = enfermedad grave. - PSSD, Psoriasis Symptom and Sign Diary (Diario de signos y síntomas de psoriasis): cuestionario para el paciente diseñado y validado para medir la gravedad de los síntomas y signos de la psoriasis que evalúa los beneficios del tratamiento. Consta en 11 ítems que incluyen síntomas (picazón, dolor, escozor, ardor y rigidez cutánea) y signos observables por el paciente (sequedad de la piel, agrietamiento, descamación, enrojecimiento y sangrado) que se valoran empleando una escala que va de 0 (ausente) a 10 (lo peor que se pueda imaginar). Opciones actuales de tratamiento Tratamientos tópicos (solos o en combinación)

• Emolientes y queratolíticos

• Corticosteroides

• Análogos de la vitamina D: calcipotriol, calcitriol o tacalcitol

• Alquitranes

• Retinoides: tazaroteno

• Inhibidores de la calcineurina: tacrolimus 0,1% y pimecrolimus 1% (fuera de indicación).

• Antralina (ditranol)

• Fototerapia y fotoquimioterapia

• Radiaciones UVB y UVA

• PUVA (Psoraleno + UVA) Tratamientos sistémicos

• Metotrexato

• Retinoides: acitretina

• Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina

• Apremilast

• Agentes biológicos: ◦ Anti-TNF:

▪ Adalimumab ▪ Etanercept ▪ Infliximab ▪ Certolizumab pegol

◦ Inhibidores de la IL-17A ▪ Secukinumab ▪ Ixekizumab ▪ Brodalumab

◦ Inhibidores de la IL-23



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▪ Ustekinumab ▪ Guselkumab ▪ Tildrakizumab ▪ Risankizumab

Figura 1. Patogénesis de la Psoriasis y terapias dirigidas. [Extraído de Girolomoni et al.[2]]

3.3 Características comparadas con otras alternativas similares Alternativas disponibles en el Hospital para la misma indicación.



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Anti-TNF Nombre ADALIMUMAB[3] ETANERCEPT[4] INFLIXIMAB[5] CERTOLIZUMAB[6] Presentación 20 mg jeringa precargada

40 mg pluma y jeringa precargada 80 mg pluma y jeringa precargada

10 mg solución inyectable 25 mg pluma, jeringa y solución inyectable (vial)

50 mg pluma y jeringa precargada

100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

200 mg en pluma o jeringa precargada y cartuchos

Posología Semana 0: 80 mg sc Semana 1: 40 mg sc

Luego 40 mg cada 2 semanas

25 mg 2 veces/semana o 50 mg/semana Pueden administrarse 50 mg 2 veces/semana durante un periodo máximo de 12 semanas

Autorizado uso intermitente

5 mg/kg en las semanas 0,2, 6 y luego cada 8 semanas

Dosis de carga: 400 mg semanas 0, 2 y 4 Dosis de mantenimiento: 200 mg c/ 2 semanas

400 mg c/ 2 semanas en si rpta insuficiente

Indicación aprobada en FT

Psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que sean candidatos

para un tratamiento sistémico.

Psoriasis en placas de moderada a grave que no han respondido o que tienen contraindicada, o

no toleran otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz

ultravioleta A (PUVA)

Psoriasis en placas, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido, o

que tienen contraindicación, o que son intolerantes a otro tratamiento sistémico, entre

ellos ciclosporina, metotrexato o PUVA

Psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamientos

sistémicos

Efectos adversos Infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y sinusitis),

reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón),

cefalea y dolor músculo esquelético

Reacciones en la zona de inyección (tales como dolor, hinchazón, picor, enrojecimiento y

sangrado en el lugar de punción), infecciones (tales como infecciones del tracto respiratorio

alto, bronquitis, infecciones vesicales e infecciones cutáneas), reacciones alérgicas,

desarrollo de autoanticuerpos, picor y fiebre

Reacción relacionada con la perfusión, dolor.Infección del tracto respiratorio superior,

sinusitis, dolor abdominal, náuseas

Infecciones bacterianas, infecciones víricas, trastornos eosinofílicos, leucopenia,

hipertensión, náuseas, hepatitis, exantema, pirexia, dolor (cualquier localización), astenia,

prurito (cualquier localización), reacciones en el lugar de la inyección

Utilización de recursos Autoadministración Autoadministración Administración IV en HDM Autoadministración Conveniencia Administración subcutánea Administración subcutánea Perfusión en 1- 2 horas Administración subcutánea Otras características diferenciales

Administración cada 2 semanas Administración semanal Administración cada 8 semanas Administración cada 2 semanas



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Anti-IL17 Anti-PDE4 Nombre SECUKINUMAB[7] IXEKIZUMAB[8] BRODALUMAB[9] APREMILAST[10] Presentación 150 mg pluma y jeringa precargada 80 mg pluma y jeringa precargada 210 mg jeringa precargada 10 mg, 20 mg, 30 mg comprimidos recubiertos Posología 300 mg sc semanas 0, 1, 2, 3 y 4

Luego 300 mg c/ 4 semanas Semana 0: 160 mg sc

Semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12: 80 mg sc luego 80 mg c/ 4 semanas

210 mg semanas 0, 1 y 2 Luego 210 mg c/2 semanas

Escalado de dosis inicial, luego 30 mg cada 12h


Psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamientos sistémicos

Psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamientos

sistémicos

Psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que sean candidatos a tratamiento

sistémico

Psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han

respondido o tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo

ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA)

Efectos adversos Infecciones de las vías respiratorias altas, Herpes oral, Rinorrea, Diarrea

Reacciones en el lugar de la inyección e infecciones del tracto respiratorio superior

Artralgia, cefalea, fatiga, diarrea y dolor orofaríngeo

Trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas), infecciones del tracto respiratorio

superior, Dolor de espalda, fatiga Utilización de recursos Autoadministración Autoadministración Autoadministración Administración oral Conveniencia Administración subcutánea Administración subcutánea Administración subcutánea Oral Otras características diferenciales

Administración cada 4 semanas Administración cada 4 semanas Administración cada 2 semanas Administración diaria



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Anti-IL12/23 Anti-IL23 Nombre USTEKINUMAB[11] GUSELKUMAB[12] TILDRAKIZUMAB[13] RISANKIZUMAB[14] Presentación 45 mg solución inyectable y jeringa prec.

90 mg jeringa precargada 100 mg pluma y jeringa precargada 100 mg jeringa precargada 75 mg jeringa precargada

Posología 45 mg sc (≤100 kg) o 90 mg (>100 kg) sem 0 y 4 Luego cada 12 semanas

100 mg semanas 0 y 4 Luego cada 8 semanas


*Pueden administrarse 200 mg (≥90 kg, impacto enfermedad elevado, etc)



Psoriasis en placas, de moderada a grave, en los adultos que no responden, tienen contraindicados o no toleran otros

tratamientos sistémicos, incluyendo la ciclosporina, el metotrexato (MTX) o PUVA

(psoraleno y ultravioleta A)

Psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico

Psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento

sistémico.

Psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que sean candidatos a tratamiento

sistémico

Efectos adversos Infección de las vías respiratorias altas, nasofaringitis, sinusitis, Mareo, cefalea, Dolor orofaríngeo, Diarrea, náuseas, vómitos, Dolor

de espalda, mialgias, artralgia, Cansancio, eritema en el lugar de inyección, dolor en el

lugar de inyección

Infección de las vías respiratorias altas, gastroenteritis, infección por herpes simple, infección por tiña, dolor de cabeza, diarrea, urticaria, artralgia, eritema en el lugar de la

inyección

Infección de las vías respiratorias altas,Cefalea, gastroenteritis, náuseas, diarrea, dolor en la

zona de la inyección, dolor de espalda

Infección de las vías respiratorias altas, infección por tiña, foliculitis, cefalea, prurito,

fatiga, reacción en el lugar de la inyección

Utilización de recursos Autoadministración Autoadministración Autoadministración Autoadministración Conveniencia Administración subcutánea Administración subcutánea Administración subcutánea Administración subcutánea Otras características diferenciales

Administración cada 12 semanas Administración cada 8 semanas Administración cada 12 semanas Administración cada 12 semanas



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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción[9,12–14]

- Brodalumab es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humano de tipo IgG2 que se une con gran afinidad a la IL-17RA y bloquea la actividad biológica de las citocinas proinflamatorias IL-17A, IL-17F, heterodímero IL-17A/F, IL-17C e IL-17E (también conocida como IL-25), por lo que inhibe la inflamación y los síntomas clínicos asociados con la psoriasis. IL-17RA es una proteína que se expresa en la superficie celular y un componente necesario de los complejos receptores que utilizan numerosas citocinas de la familia de la IL-17. Se ha descrito que, con la psoriasis, aumentan los niveles de las citocinas de la familia de la IL-17. La IL-17A, la IL-17F y el heterodímero IL-17A/F presentan efectos pleiotrópicos, incluida la inducción de los mediadores proinflamatorios, como IL-6, GROα y G-CSF de las células epiteliales, las células endoteliales y los fibroblastos que promueven la inflamación de los tejidos. Se ha demostrado que IL-17C induce respuestas similares a las de IL-17A e IL-17F en los queratinocitos. Al bloquear IL-17RA se inhiben las respuestas inducidas por la citocina IL-17 dando como resultado la normalización de la inflamación de la piel. - Guselkumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1λ que se une selectivamente a la subunidad p19 de la IL-23 inhibiendo la unión a sus receptores. La IL-23 es un heterodímero compuesto por dos subunidades: p40 y p19. Mientras que p40 está también presente en la IL-12, p19 es específica de la IL-23. Guselkumab, mediante su unión específica a la subunidad p19 de la IL-23, disminuye la liberación de IL-17 y con ella la proliferación de los queratinocitos, sin afectar a la IL-12 implicada en la respuesta inmune frente a patógenos intracelulares a diferencia de ustekinumab. - Tildrakizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1/κ humanizado que se une de forma específica a la subunidad p19 de la citocina interleucina 23 (IL-23), sin unirse a la IL-12, e inhibe su interacción con el receptor de IL-23. - Risankizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) que se une selectivamente y con alta afinidad a la subunidad p19 de la interleuquina 23 (IL-23), sin unirse a la IL-12, e inhibe su interacción con el complejo receptor IL-23. La IL-23 es una citocina que participa en las respuestas inflamatorias e inmunitarias. Al impedir la unión de la IL-23 a su receptor, risankizumab inhibe la señalización celular dependiente de IL-23 y la liberación de citocinas proinflamatorias.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.

AEMPS y EMA [9,12–14]: Tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que sean candidatos a tratamiento sistémico. (Fecha autorización: Brodalumab 17 Julio 2017; Guselkumab 10 Noviembre 2017; Tildrakizumab 17 Septiembre 2018 y Risankizumab 26 Abril 2019 EMA y 30 Mayo 2019 AEMPS)

4.3 Posología, forma de preparación y administración

Brodalumab [9]

Posología: La dosis recomendada es de 210 mg por inyección subcutánea en las semanas 0, 1 y 2, seguidos de 210 mg cada 2 semanas. Forma de preparación: jeringa precargada, no requiere preparación. Administración: inyección subcutánea. Conservación: Conservar en nevera (entre 2 y 8 °C). No congelar



14

Guselkumab [12]

Posología: La dosis recomendada es de 100 mg en inyección subcutánea en las semanas 0 y 4, seguida de una dosis de mantenimiento cada 8 semanas. Forma de preparación: jeringa precargada, no requiere preparación. Administración: inyección subcutánea. Conservación: Conservar en nevera (entre 2 y 8 °C). No congelar

Tildrakizumab [13]

Posología: La dosis recomendada es de 100 mg en inyección subcutánea en las semanas 0 y 4, y cada 12 semanas en adelante. En algunos pacientes deben considerarse dosis de 200 mg (impacto de la enfermedad elevado, peso corporal ≥ 90 kg). Forma de preparación: jeringa precargada, no requiere preparación. Administración: inyección subcutánea. Conservación: Conservar en nevera (entre 2 y 8 °C). No congelar

Risankizumab [14]

Posología: La dosis recomendada es de 150 mg (dos inyecciones de 75 mg) administrada mediante inyección subcutánea en la semana 0, semana 4 y, a partir de entonces, cada 12 semanas. Forma de preparación: jeringa precargada, no requiere preparación. Administración: inyección subcutánea. Conservación: Conservar en nevera (entre 2 y 8 °C). No congelar

4.4 Utilización en poblaciones especiales [9,12–14]

Embarazo No hay datos o estos son limitados relativos al uso de brodalumab, guselkumab, tildrakizumab y risankizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso durante el embarazo. Lactancia Se desconoce si brodalumab, guselkumab, tildrakizumab y risankizumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna, en consecuencia, no se puede descartar el riesgo para el lactante Pediatría No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de brodalumab, guselkumab, tildrakizumab y risankizumab en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Mayores de 65 años - Brodalumab: No se recomienda ajustar la dosis para los pacientes de edad avanzada - Guselkumab: No se precisa un ajuste de dosis. Hay información limitada en pacientes con edad ≥ 65 años. - Tildrakizumab: No es necesario un ajuste de la dosis - Risankizumab: No se precisa un ajuste de dosis. Hay información limitada en pacientes con edad ≥ 65 años.

Insuficiencia renal e insuficiencia hepática - Brodalumab, Guselkumab, Tildrakizumab: No se han estudiado en estas poblaciones de pacientes. No se puede

hacer ninguna recomendación posológica.

- Risankizumab: No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal o hepática sobre la farmacocinética de risankizumab. En general, no se espera que estas afecciones tengan un impacto significativo sobre la farmacocinética de los anticuerpos monoclonales y no se considera necesario un ajuste de dosis.



15

4.5 Farmacocinética.

Brodalumab[9]

Absorción y biodisponibilidad:

De acuerdo con el modelo farmacocinético poblacional, el factor de acumulación estimado tras 20 semanas de administración es de 2,5.Tras una dosis única de 210 mg de Kyntheum por vía subcutánea, la concentración máxima (Cmax) media en suero en los pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave fue de 13,4 μg/ml (desviación estándar [DE] = 7,29 μg/ml). La mediana del tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima (Tmax) fue de 3,0 días (rango: de 2,0 a 4,0 días) y la media del área bajo la curva de concentración-tiempo hasta la última concentración cuantificable (AUClast) fue de 111 μg*día/ml (DE = 64,4 μg*día/ml). La biodisponibilidad subcutánea de brodalumab estimada según el modelo farmacocinético poblacional fue del 54,7 % (error estándar relativo [EER] = 4,25 %). Los parámetros farmacocinéticos observados en estado estacionario (semanas 10-12) fueron los siguientes: el promedio del área bajo la curva de concentración-tiempo durante un intervalo de dosificación en el estado estacionario ( AUCT) fue de 2 27,4 μg*día/ml (DE = 191,7 μg*día/ml), que corresponde a una concentración media (Cav,ss) de 16,2 μg/ml; el promedio de la Cmax fue de 20,9 μg/ml (DE = 17,0 μg/ml); y el promedio de la concentración mínima en suero en la semana 12 (Cmin) fue de 9,8 μg/ml (DE = 11,2 μg/ml).

Distribución De acuerdo con el modelo farmacocinético poblacional, el valor medio estimado del volumen de distribución en estado estacionario de brodalumab fue de aproximadamente 7,24 l.

Metabolismo Como anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG2, se espera que brodalumab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos por vía catabólica, como ocurriría con la IgG endógena.

Eliminación Tras la administración de 210 mg por vía subcutánea, brodalumab presenta una farmacocinética no lineal típica de un anticuerpo monoclonal que experimenta una disposición mediada por diana terapéutica.El aclaramiento de brodalumab disminuye con el aumento de la dosis y la exposición aumenta de forma superior a la proporcional a la dosis. Con el triple―de 7 0 mg a 210 mg― de la dosis de brodalumab por vía subcutánea, la Cmax y el AUC0-t de brodalumab en suero en estado estacionario se multiplicaron por aproximadamente 18 y 25, respectivamente. Tras la administración de una dosis única de 210 mg de brodalumab por vía subcutánea en pacientes con psoriasis en placas, el aclaramiento aparente (CL/F) es de 2,95 l/día. El modelo farmacocinético poblacional anticipó que las concentraciones de brodalumab en suero serían inferiores al límite de cuantificación (0,05 μg/ml) 63 días tras la interrupción de la administración en estado estacionario de 210 mg de brodalumab cada 2 semanas en el 95 % de los pacientes. No obstante, las concentraciones de brodalumab inferiores al LLOQ (límite inferior de cuantificación) se vincularon con una ocupación del receptor de la IL-17 de hasta el 81 %.De acuerdo con modelo farmacocinético poblacional, la semivida de eliminación estimada de brodalumab es de 10,9 días en estado estacionario tras la administración de 210 mg por vía subcutánea cada dos semanas. Guselkumab [12]


Después de una única inyección subcutánea de 100 mg en sujetos sanos, guselkumab alcanzó una concentración sérica máxima media (± DE) de 8,09 ± 3,68 mcg/ml aproximadamente 5,5 días después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de guselkumab después de una única inyección subcutánea de 100 mg se estimó en aproximadamente el 49% en sujetos sanos.

Distribución:



16

El volumen de distribución es de 13,5 L.

Metabolismo: La vía exacta a través de la cual guselkumab se metaboliza no se ha determinado. Como anticuerpo monoclonal IgG humano, se espera que el guselkumab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas de la misma manera que la IgG endógena.

Excreción: El aclaramiento en sujetos con psoriasis en placa fue de 0.516 L/día. La vida media de guselkumab fue de aproximadamente 15 a 18 días en sujetos con psoriasis en placas en todos los estudios. Tildrakizumab [13]


La formulación subcutánea de tildrakizumab mostró una biodisponibilidad absoluta comprendida entre el 73 % (IC del 90 %: 46 %-115 %, 200 mg SC frente a 3 mg/kg IV) y el 80 % (IC del 90 %: 62 %-103 %, 50 mg SC frente a 0,5 mg/kg IV) en voluntarios sanos, de acuerdo con el resultado de una comparación de dosis únicas de estudios cruzados. La concentración máxima se alcanzó a los 6,2 días tras la inyección. El análisis de farmacocinética poblacional mostró una biodisponibilidad un 31 % mayor en voluntarios sanos comparado con los pacientes. En estado estacionario, tras la administración de 100 mg de tildrakizumab a pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave, las medias geométricas (CV, %) del AUC0-? y de la Cmáx fueron de 305 µg·día/ml (41 %) y de 8,1 µg/ml (34 %), respectivamente, mientras que los valores tras la administración de 200 mg fueron de 612 µg·día/ml (40 %) y de 16,3 µg/ml (33 %), respectivamente.

Distribución:

Tildrakizumab tiene una distribución extravascular limitada, con un volumen de distribución (Vd) comprendido entre 76,9 y 106 ml/kg.

Metabolismo: Tildrakizumab se cataboliza a los aminoácidos constituyentes mediante los procesos generales de degradación de proteínas. Las vías metabólicas de moléculas pequeñas (p. ej., enzimas del CYP450, glucuronosiltransferasas) no contribuyen a su aclaramiento.

Excreción: En los sujetos con psoriasis en placas, los valores del aclaramiento estuvieron comprendidos entre 2,04 y 2,52 ml/día/kg y la semivida fue de 23,4 días (CV del 23 %). Risankizumab [13]


- Risankizumab mostró una farmacocinética lineal con incrementos de la exposición proporcionales a la dosis en intervalos de dosis de 18 a 300 mg y de 0,25 a 1 mg/kg con la administración por vía subcutánea, y de 200 a 1.200 mg y de 0,01 a 5 mg/kg con la administración por vía intravenosa. - Después de la administración subcutánea de risankizumab, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron entre 3 y 14 días después de la administración, con una biodisponibilidad absoluta estimada del 89 %. Con la administración de dosis de 150 mg en la semana 0, semana 4 y, a partir de entonces, cada 12 semanas, se estima que las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en el estado estacionario son de 12 y 2 μg/ml, respectivamente.

Distribución:



17

La media (± desviación estándar) del volumen de distribución en estado estacionario (Vss) de risankizumab fue de 11,4 L (± 2,7) en los estudios en Fase III en pacientes con psoriasis, lo cual indica que la distribución de risankizumab se limita principalmente a los espacios vascular e intersticial.

Metabolismo: Los anticuerpos monoclonales IgG terapéuticos son típicamente degradados a pequeños péptidos y aminoácidos a través de las vías catabólicas, del mismo modo que las IgG endógenas. No se espera que risankizumab sea metabolizado por las enzimas del citocromo P450.

Excreción: En los estudios en Fase III, la media (± desviación estándar) del aclaramiento sistémico (CL) de risankizumab fue de 0,3 (± 0,1) L/día en pacientes con psoriasis. La semivida media de eliminación terminal de risankizumab estuvo comprendida entre 28 y 29 días en los estudios en Fase III en pacientes con psoriasis. Como anticuerpo monoclonal IgG1, no cabe esperar que risankizumab sea filtrado en los riñones mediante filtración glomerular o se excrete como molécula intacta a través de la orina.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1 BRODALUMAB

5.1.a.aEnsayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Para evaluar la eficacia de brodalumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave se dispone de tres ensayos clínicos en fase III (AMAGINE 1, AMAGINE 2 y AMAGINE-3) [18–22]. AMAGINE 1 [18] comparó la eficacia y seguridad de brodalumab frente a placebo hasta las 52 semanas de tratamiento. AMAGINE 2 y 3 [21] evaluaron la eficacia y seguridad de brodalumab frente a placebo y ustekinumab hasta las 52 semanas de tratamiento, y una fase de extensión abierta a largo plazo. Se dispone del informe EPAR [23] de la EMA (agosto 2017) y del FDA CDER [24] (Noviembre de 2015) en el que se describen estos tres ensayos clínicos pivotales para la autorización de brodalumab en el tratamiento de las psoriasis en placas moderada-grave en adultos. Ademá se dispone de un estudio recientemente publicado que presenta los resultados en conjunto de las poblaciones de los ensayos AMAGINE 2 y 3.

5.1.a.b Variables utilizadas en los ensayos

Variables empleadas en el ensayo clínico: AMAGINE 1 EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal

% de pacientes con PASI 75 a la semana 12

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI de al menos un 75% en el grupo de brodalumab 140 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable principal



Variable intermedia

Variable principal % de pacientes con sPGA 0-1 a la semana 12

Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 en el grupo de brodalumab 140 mg vs placebo en la semana 12

Variable intermedia


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática

Variable intermedia



18

(sPGA) de 0 a 1 % en el grupo de brodalumab 210 mg vs placebo en la semana 12

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el grupo de brodalumab 140 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el grupo de brodalumab 210 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con sPGA 0 a la semana 12

Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 en el grupo de brodalumab 140 mg vs placebo en la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 en el grupo de brodalumab 210 mg vs placebo en la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con sPGA 0-1 a la semana 52

Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0-1 en el grupo de brodalumab 140 mg vs placebo en la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0-1 en el grupo de brodalumab 210 mg vs placebo en la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con PSI ≤ 8 a la semana 12

Porcentaje de pacientes que lograron inventario de Síntomas de la Psoriasis (PSI) respondedor: puntuación total ≤ 8 sin ninguna puntuación individual > 1 en el grupo de brodalumab 140 mg vs placebo en la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con PSI a la semana 12

Porcentaje de pacientes que lograron inventario de Síntomas de la Psoriasis (PSI) respondedor: puntuación total ≤ 8 sin ninguna puntuación individual > 1 en el grupo de brodalumab 210 mg vs placebo en la semana 12

Variable intermedia

SEGURIDAD Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal % de pacientes con al

menos un evento adverso Proporción de pacientes con al menos un evento adverso a corte plazo (12 semanas) y a largo plazo (52 semanas)

Variable final

Variables empleadas en el ensayo clínico: AMAGINE 2 y 3 EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal



Variable intermedia

Variable principal



Variable intermedia


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 en el grupo de brodalumab 140 mg vs placebo en la semana 12

Variable intermedia


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 % en el grupo de brodalumab 210 mg vs placebo en la semana 12

Variable intermedia

Variable principal % de pacientes con PASI 100 a la semana 12

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el grupo de brodalumab (210 mg o basado en peso) vs ustekinumab a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el grupo de brodalumab 140 mg o 210 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 en el grupo de brodalumab 140 mg o 210 mg vs placebo en la semana 12

Variable intermedia



19

Variable secundaria

% de pacientes con PSI a la semana 12

Porcentaje de pacientes que lograron inventario de Síntomas de la Psoriasis (PSI) respondedor: puntuación total ≤ 8 sin ninguna puntuación individual > 1 en el grupo de brodalumab 140 mg o 210 mg vs placebo en la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el grupo de brodalumab 140 mg vs ustekinumab a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 75% en el grupo de brodalumab 210 mg y en la dosificación por peso vs ustekinumab a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0-1 en el grupo de brodalumab con las 4 dosis de brodaluman en mantenimiento en la semana 52

Variable intermedia


menos un evento adverso Proporción de pacientes con al menos un evento adverso a corte plazo (12 semanas) y a largo plazo (52 semanas)

Variable final

5.1.b.a Resultados de los ensayos clínicos

Tabla 5.2.a I. Papp K. A, et al. A prospective phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. AMAGINE-1 [18] El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de brodalumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. -Nº de pacientes: 661 -Diseño: Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El ensayo comprende 2 periodos (figura 2): un periodo de tratamiento controlado (inducción: semanas 0-12) y un periodo doble ciego de mantenimiento (semanas 12-52). -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 2): los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1:1 a recibir en el brazo 1 brodalumab 210 mg, en el brazo 2 brodalumab 140 mg y en el brazo 3 Placebo en la semana 0 (día 1), 1 y 2 seguido de la misma dosis cada 2 semanas hasta la semana 12. Los pacientes con respuesta sPGA 0/1 de los brazos 1 y 2 fueron aleatorizados 1:1 a recibir placebo o brodalumab en la misma dosis que la inducción. Los pacientes en recaída (sPGA≥3) de los brazos 1 y 2 fueron retratados con brodalumab 210 mg cada 2 semanas entre las semanas 16 a 52. Los pacientes del brazo 3 que habían recibido placebo en la inducción fueron tratados con brodalumab 210 mg cada 2 semanas en las semanas 12-52. -Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años y ≤75 años, diagnosticados de psoriasis en placas de moderada a grave (sPGA ≥ 3, un PASI ≥ 12 o un BSA ≥ 10%) desde al menos 6 meses antes de recibir la primera dosis de fármaco en el EC y que fueran candidatos a terapia sistémica o fototerapia. -Criterios de exclusión: pacientes diagnosticados de psoriasis eritrodérmica, psoriasis pustular, psoriasis guttata, psoriasis inducida por fármacos o otras patologías dermatológicas (p.ej eczema) en el momento del screening que pudieran interferir con la evaluación del efecto del fármaco en psoriasis. Tambiñen se exluyeron pacientes con infección activa o historia de infección, enfermedad sistémica, enfermedad de crohn, VHB, VHC, VIH, infarto de miocardio o angina inestable en el año previo a la primera dosis del fármaco, pacientes con neoplasia activa (excepto melanoma, carcinoma de células escamosas o basal cutáneo) o antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de piel in situ o carcinoma ductal de mama in situ). -Pérdidas: Se incluyeron 661 pacientes, de los cuales 633 completaron la fase de inducción y 628 en la de retratamiento.: ▪ 12 del grupo placebo por EA (n=3), pérdida de seguimiento (n=1), reversión del consentimiento (n=3), inelegible (n=2), otros (n=3) ▪ 11 del brazo brodalumab 140 mg por EA (n=3), pérdida de seguimiento (n=1), reversión del consentimiento (n=3), otros (n=4) ▪ 10 del brazo brodalumab 210 mg por EA (n=2), pérdida de seguimiento (n=1), reversión del consentimiento (n=4), otros (n=3) -Tipo de análisis: el análisis de eficacia se hizo por intención de tratar -Cálculo de tamaño muestral: con un tamaño muestral de aproximadamente 200 pacientes por brazo de tratamiento (N=600 pacientes en total), el poder de detectar una diferencia estadísticamente significativa sería superior al 90% para las dos variables principales (sPGA y PASI75).

Resultados

Variable evaluada en el estudio Placebo (n=220)

Brodalumab 140 mg (n=219)


Resultado principal [n (%)] PASI 75 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo sPGA 0/1 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo

6 (2,7%) 1.0 – 5.8

3 (1.4%) 0.3 - 3.9

132 (60,3%)

53.8-66.8 <0.001

118 (53,9%) 47.0 – 60.6

<0.001

185 (83,3%)

77.8-88.0

168 (75.7%) 69.5 – 81.2

<0.001



20

Resultados secundarios de interés PASI 100 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo sPGA 0 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo PSI (≤ 8) a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo

1 (0,5%) 0,0 – 2,5

1 (0,5%) 0.0 – 2.5

9 (4.1%) 1.9 – 7.6

51 (23,3%) 17,9 -29,5

<0.001

51 (23,3%) 17.9 - 29.5

<0.001

116 (53%) 46.1 – 59.7

<0.001

93 (41.9%) 35.3 – 48.7

<0.001

93 (41,9%) 35.3 – 48.7

<0.001

135 (60,8%) 54.1 – 67.3

<0.001

* Sólo se incluyó a los pacientes con psoriasis en el cuero cabelludo y con un Ss-IGA basal ≥ 2 que lograron una mejoría de al menos 2 grados. ** Sólo se incluyó a los pacientes con un PSSD basal ≥ 1. + Guselkumab vs Adalimumab ++ Guselkumab vs Placebo

Figura 2. Extraída de “Papp K. A, et al. A prospective phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of

brodalumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. AMAGINE-1”

Tabla 5.2.b Lebwohl, et al. Phase 3 Studies Comparing Brodalumab with Ustekinumab in Psoriasis. AMAGINE 2-3[20] El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de brodalumab y ustekinumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. -Nº de pacientes: 1.831 en AMAGINE-2 y 1.881 en AMAGINE-3 -Diseño: Estudios fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con comparador activo Ustekinumab. El ensayo comprende 2 periodos: un periodo de tratamiento controlado (inducción: semanas 0-12) y un periodo doble ciego de mantenimiento (semanas 12-52) con distintas pautas de tratamiento activo, incluyendo el control activo con ustekinumab, y una fase de extensión abierta a largo plazo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 2): Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:2:1:1 a brodalumab 210 mg o 140 mg (día 1 y a las semanas 1, 2, 4, 6, 8 y 10) o ustekinumab (45 mg para los pacientes ≤ 100 kg y 90 mg para los pacientes>100 kg en las semanas 0, 4 seguido por la misma dosis cada 12 semanas) o placebo. En la semana 12, los pacientes inicialmente aleatorizados a brodalumab fueron re-aleatorizados en una proporción 2:2:2:1 a brodalumab 210 mg cada 2 semanas, 140 mg cada 2 semanas, 140 mg cada 4 semanas o 140 mg cada 8 semanas. Los pacientes inicialmente aleatorizados a placebo recibieron brodalumab 210 mg cada 2 semanas. Los pacientes en el grupo ustekinumab siguieron recibiendo ustekinumab hasta la semana 52 en la que cambiaron a brodalumab 210 mg cada 2 semanas. El tratamiento de rescate con brodalumab 210 mg cada 2 semanas estaba disponible a partir de la semana 16 para pacientes con respuesta inadecuada (sPGA ≥ 3 o sPGA2 persistente durante al menos un período de 4 semanas).En los pacientes con una respuesta inadecuada tras al menos 12 semanas de retratamiento, se suspendía el fármaco. -Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años y ≤75 años, diagnosticados de psoriasis en placas de moderada a grave (sPGA ≥ 3, un PASI ≥ 12 o un BSA ≥ 10%) desde al menos 6 meses antes de recibir la primera dosis de fármaco en el EC y que fueran candidatos a terapia sistémica o fototerapia. -Criterios de exclusión: pacientes diagnosticados de psoriasis eritrodérmica, psoriasis pustular, psoriasis guttata, psoriasis inducida por fármacos o otras patologías dermatológicas (p.ej eczema) en el momento del screening que pudieran interferir con la evaluación del efecto del fármaco en psoriasis. Tambiñen se exluyeron pacientes con infección activa o historia de infección, enfermedad sistémica, enfermedad de



21

crohn, VHB, VHC, VIH, infarto de miocardio o angina inestable en el año previo a la primera dosis del fármaco, pacientes con neoplasia activa (excepto melanoma, carcinoma de células escamosas o basal cutáneo) o antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de piel in situ o carcinoma ductal de mama in situ). Además no haber recibido nunca tratamiento con ustekinumab y/u otro anti-IL17 ni otros inmunomoduladores biológicos en las 12 semanas previas, corticoide tópicos potentes en los 28 días previos o de potencia inferior 14 días antes, la administración de vacunas vivas 28 días antes del inicio, etc. -Pérdidas: Se incluyeron 1.831 pacientes en AMAGINE-2 (figura 3) y 1.881 en AMAGINE-3 (figura 4): ▪ AMAGINE-2: En la fase de inducción se perdieron 55 pacientes y 72 en la de mantenimiento ▪ AMAGINE-3: En la fase de inducción se perdieron 65 pacientes y 61 en la de mantenimiento

-Tipo de análisis: el análisis de eficacia se hizo por intención de tratar (“Full analysis set”) -Cálculo de tamaño muestral: El cálculo fue idéntico para ambos estudios.: con un tamaño muestral de aproximadamente 300 pacientes para el brazo de placebo y 600 pacientes para cada brazo de brodalumab (140 mg y 210 mg), el poder de detectar una diferencia estadísticamente significativa sería superior al 90% para las dos variables principales y secundarias. Por un cálculo similar, con 300 pacientes en el de ustekinumab y 600 pacientes en cada brazo de brodalumab (140 mg y 210 mg), el poder de detectar una diferencia estadísticamente significativa en cuanto al PASI100 sería superior al 90%. En la fase de mantenimiento, se asumió que 1.152 pacientes sería candidatos a ser re-aleatorizados en la semana 12. Se estimó una tasa de éxito a la semana 52 del: 70% (Brodalumab 210 mg Q2W), 55%( Brodalumab 140 mg Q2W), 40% (Brodalumab 140 mg Q4W) and 25%( Brodalumab 140 mg Q8W). De este modo, el poder para detectar diferencias entre la proporción de respondedores entre los diferentes grupos en la semana 52 sería superior al 90%.

Resultados AMAGINE-2


Ustekinumab (n=300)



Resultado principal [n (%)] PASI 75 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo Valor p vs Ustekinumab sPGA 0/1 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo Valor p vs Ustekinumab

25 (8%)

5-12

12 (4%) 2-7

210 (70%)

65 – 75

183 (61%) 55 - 67

406 (67%)

63 - 70 <0.001

0.33

354 (58%) 54 – 62 <0.001

0.49

528 (86%)

83 - 89 <0.001

0.08

481 (79%) 75 – 82 <0.001 <0.001

Resultados secundarios de interés PASI 100 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo Valor p vs Ustekinumab sPGA 0 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo Valor p vs Ustekinumab PSI (≤ 8) a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo

2 (1%) 0-2

2 (1%) 0-2

21 (7%) 4-10

65 (22%) 17 – 27

65 (22%) 17 – 27

9 (4.1%) 1.9 – 7.6

157 (26) 22 -29 <0.001

0.08

157 (26%) 22 - 29 <0.001

0.17

314 (51%) 47 – 56 <0.001

272 (44%) 41 – 49 <0.001 <0.001

274 (45%)

41 – 49 <0.001 <0.001

414 (68%)

64 – 71 <0.001

Los pacientes con datos incompletos fueron imputados como no respondedores.

Resultados AMAGINE-3


Ustekinumab (n=313)



Resultado principal [n (%)] PASI 75 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo Valor p vs Ustekinumab sPGA 0/1 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo Valor p vs Ustekinumab

19 (6%)

4-9

13 (4%) 2-7

217 (69%)

64 – 74

179 (57%) 52 - 63

435 (69%)

65 - 73 <0.001

0.95

377 (60%) 56 – 64 <0.001

0.44

531 (85%)

82 - 88 <0.001 0.007

497 (80%)

76 – 83 <0.001 <0.001

Resultados secundarios de interés PASI 100 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo Valor p vs Ustekinumab

1 (0.3%) 0-2

58 (19%) 14 – 23

170 (27) 24 - 31 <0.001 0.007

229 (37%) 33 – 41 <0.001 <0.001



22

sPGA 0 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo Valor p vs Ustekinumab PSI (≤ 8) a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo

1 (0.3%) 0-2

20 (6%) 4-10

58 (19%) 14 – 23

162 (52%) 46 – 57

170 (27%) 24 - 31 <0.001 0.004

336 (53%)

49 – 57 <0.001

229 (37%) 33 – 41 <0.001 <0.001

382 (61%)

57 – 65 <0.001

Los pacientes con datos incompletos fueron imputados como no respondedores.

Figura 3. Flujo de pacientes en AMAGINE-2. Extraído del EPAR de Brodalumab



23

Figura 4. Flujo de pacientes en AMAGINE-3. Extraído del EPAR de Brodalumab

• AMAGINE-2: *Comparación con placebo (semana 12):

- Variables principales PASI 75 y sPGA 0/1: diferencias estadísticamente significativas de brodalumab 210 mg y 140 mg respecto a placebo (p < 0.001). - Variables secundarias PASI 100, sPGA 0 y respuesta PSI: diferencias estadísticamente significativas de brodalumab 210 mg y 1410 mg respecto a placebo (p < 0.001).

*Comparación con ustekinumab (semana 12): - Variable principal PASI 100 (brodalumab 210 mg vs ustekinumab) mostró diferencias

estadísticamente significativas (p < 0.001). La diferencia en cuanto a la respuesta de ustekinumab frente a brodalumab dosificado por peso (140 mg c/2 semanas si ≤ 100 kg o 210 mg c/2 semanas si >100 kg) también fue estadísticamente significativa. - Variables secundarias PASI 100 (brodalumab 140 mg vs ustekinumab) NO mostró diferencias estadísticamente significativas (p = 0.078).

Las variables posteriores sólo tuvieron valor nominal por el análisis secuencial. *Mantenimiento de la respuesta (sPGA 0/1) en la semana 52: se obtuvieron las mejores tasas de respuesta con la dosis de 210 mg c/2 semanas (62,6%), seguido de 140 mg c/2 semana (42,7%), luego 140 mg c/4 semanas (9%), y finalmente 140 mg c/8 semanas (4,8%). - Todas las comparaciones programadas para los distintos grupos de brodalumab brindaron resultados estadísticamente significativos a favor de la dosis más alta de brodalumab administrada a la mayor frecuencia. - Rapidez de respuesta: La evolución de la respuesta PASI 75 durante la fase de inducción muestra que brodalumab induce una respuesta rápida: en la semana 4 brodalumab 210 mg c/2



24

semanas alcanzó 61,4% PASI75, 29,7% PASI90 y 9,2% PASI 100, frente al 19%, 4,7% y 0,8% respectivamente con ustekinumab. - Análisis de subgrupos: Las tasas de respuesta de brodalumab fueron similar en todos los subgrupos. La respuesta fue ligeramente inferior en pacientes >100 kg, similar en pacientes independientemente de que hubieran recibido o no terapia biológica previa para la psoriasis y en pacientes ≥65 años.

• AMAGINE-3: *Comparación con placebo (semana 12):

- Variables principales PASI 75 y sPGA 0/1: diferencias estadísticamente significativas de brodalumab 210 mg y 140 mg respecto a placebo (p < 0.001), con tasas superiores de respuesta con la dosificación de 210 mg

- Variables secundarias PASI 100, sPGA 0 y respuesta PSI: diferencias estadísticamente significativas de brodalumab 210 mg y 1410 mg respecto a placebo (p < 0.001), con tasas superiores de respuesta con la dosificación de 210 mg

*Comparación con ustekinumab (semana 12): - Variable principal PASI 100 (brodalumab 210 mg vs ustekinumab) mostró diferencias

estadísticamente significativas (p < 0.001) a favor de brodalumab 210 mg. La diferencia en cuanto a la respuesta de ustekinumab frente a brodalumab doficado por peso (140 mg c/2 semanas si ≤ 100 kg o 210 mg c/2 semanas si >100 kg) también fue estadísticamente significativa. - Variables secundarias PASI 100 (brodalumab 140 mg vs ustekinumab) y PASI 75 (brodalumab 210 mg y ajustado a peso vs ustekinumab) mostró diferencias estadísticamente significativas (p = 0.007).

*Mantenimiento de la respuesta (sPGA 0/1) en la semana 52: se obtuvieron las mejores tasas de respuesta con la dosis de 210 mg c/2 semanas (60,8%), seguido de 140 mg c/2 semana (44,9%), luego 140 mg c/4 semanas (15,5%), y finalmente 140 mg c/8 semanas (5,7%). - La mediana para obtener respuesta PASI 75 y PASI 90 fue de 4,14 y 7,86 semanas respectivamente en el brazo de 210 mg de brodalumab, 5,86 y 8,29 semanas con la dosis de 140 mg y 8,14 y 12,14 semanas para ustekinumab. - La respuesta sPGA 0 a las 12 semanas fue estadísticamente superior com brodalumab que con ustekinumab. - Los resultados en cuanto a calidad de vida (DLQI), el porcentaje de pacientes con una mejora superior a 5 puntos en la semana 12 o con valores 0-1 en ese momento fue superior para brodalumab y ustekinumab frente a placebo. - Los resultados PASI 75 y sPGA en la semana 12 fueron similares para la población naïve o pretratada con fármacos biológicos, aunque con eficacia algo inferior en esta última.

5.1.b.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:

- Los ensayos AMAGINE-1, AMAGINE-2 y AMAGINE-3 tienen diseños muy similares: fase III, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2 y AMAGINE-3) en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave. Los ensayos AMAGINE-2 y AMAGINE-3 también fueron controlados con un comparador activo: ustekinumab. Los 3



25

ensayos clínicos incluyeron un período de tratamiento controlado con placebo de 12 semanas (inducción), un período doble ciego de mantenimiento hasta las 52 semanas con distintas pautas de tratamiento activo, incluyendo el control activo con ustekinumab en AMAGINE 2 y 3, y una fase de extensión abierta a largo plazo. - En AMAGINE-1 la aleatorización fue en proporción 1:1:1 a brodalumab 210 mg, 140 mg o placebo. Las características demográficas de los grupos estaban bien balanceadas. Las aleatorizaciones se mantuvieron ocultas para todos los pacientes, investigadores, y el equipo del estudio hasta la semana 52, momento en el que se realizó un análisis no ciego de todos los datos. Para evitar el error de tipo 1, se siguió un orden secuencial para el análisis de las variables. Se realizó un análisis en la población global y otro por protocolo (incluye sólo los pacientes que han completado el tratamiento), con resultados similares. Los resultados incompletos se analizaron como “no respondedores”. - En AMAGINE-2 y AMAGINE-3 la aleatorización fue en proporción 2:2:1:1 a Brodalumab 210 mg, 140 mg, ustekinumab o placebo, y posteriormente en proporción 2:2:2:1 a Brodalumab 210 mg c/2 semanas, 140 mg c/2 semanas, 140 mg c/4 semanas, or 140 mg c/8 semanas. Se limitó la población máxima que hubiera recibido tratamiento biológico previo al ensayo al 50% del total. Se produjo el cegamiento de los pacientes y el personal hasta la semana 52 o hasta que finalizara el estudio (lo que sucediera antes). Para evitar el error de tipo 1, se siguió un orden secuencial para el análisis de las variables. - Según la recomendación CONSORT estos ensayos incluyen un diagrama de flujo para el seguimiento de todos los pacientes tras la aleatorización en el que se describen las pérdidas acontecidas. - Los 3 ensayos fueron doble ciego, por lo que suponían un riesgo bajo de realización, pero no había cegamiento de los evaluadores del resultado. Figura 5. Riesgo de sesgo según la revisión Cochrane [25]

B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital

- El ensayo AMAGINE-1 fueron diseñado con el objetivo principal de demostrar la eficacia de brodalumab en comparación con placebo a la semana 12, incluyendo pacientes pretratados y sin tratamiento biológico previo. En este contexto, el uso de placebo como comparador no está justificado desde el punto de vista de la aplicabilidad, pues en la práctica habitual hoy en día se emplearía alguno de los fármacos disponibles.



26

- Los ensayos AMAGINE-2 y AMAGINE-3 incluyeron la comparación con ustekinumab, que se considera adecuado ya que se emplea para tratar psoriasis moderada-grave en la práctica habitual, y además también tiene como diana una interleuquina. - Las variables empleadas en los 3 estudios son las recomendadas en el documento de la EMA para la investigación clínica de productos medicinales indicados para el tratamiento de la Psoriasis. Además incluyen una nueva variable desarrollada y validada por ellos, PSI, que identifica aquellos pacientes con ausencia de síntomas y signos o aquellos leves de acuerdo con la gravedad. - La población incluida en los ensayos es representativa de aquella con enfermedad moderada-grave, con una historia de tratamiento variable que varía desde pacientes naïve a los que habían fracasado a tratamiento biológico.

C. Relevancia clínica de los resultados

C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica.

- La diferencia encontrada en comparación con placebo en los estudios AMAGINE-1, AMAGINE-2 Y AMAGINE-3 debe considerarse como una diferencia clínicamente relevante, dado que las diferencias se sitúan en torno al 80% (PASI 75). En los mismos estudios, la diferencia en comparación con ustekinumab en el PASI 75 en las semanas 12 y 52 se encuentra en un 20%, lo que puede considerarse como una diferencia clínicamente relevante. - Además, se alcanza e objetivo de PASI 100.

5.1.b.c Evaluación de las pruebas de cribado

No procede.

5.2 GUSELKUMAB [1]

5.2.a.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Para evaluar la eficacia de guselkumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave se dispone de tres ensayos clínicos en fase III (VOYAGE 1, VOYAGE 2 y NAVIGATE [26–28]). El ensayo NAVIGATE finalizó en mayo de 2016, mientras que los resultados definitivos de los ensayos VOYAGE 1 y VOYAGE 2 se espera que se completen en 2020-2021. VOYAGE 1 [27] comparó la eficacia y seguridad de guselkumab frente a placebo y adalimumab a las semanas 16, 24 y 48. VOYAGE 2 [28] evaluó la eficacia y seguridad de guselkumab frente a placebo y adalimumab a las semanas 16, 24 y 48 tras una retirada y un retratamiento aleatorizados en la semana 28.

NAVIGATE [26] evaluó la eficacia y seguridad de guselkumab en pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a ustekinumab. Se dispone del informe EPAR [29] de la EMA (noviembre 2017) y del FDA CDER [30] (Julio de 2017) en el que se describen estos tres ensayos clínicos pivotales para la autorización de guselkumab en el tratamiento de las psoriasis en placas moderada-grave en adultos. Además, estaba en fase de desarrollo un ensayo clínico en fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo que evalúa la eficacia y seguridad de guselkumab administrado a través de un



27

dispositivo de autoadministración en el tratamiento de sujetos con psoriasis en placas de moderada a grave. Se inició en febrero de 2017 y tenía previsto finalizar en febrero de 2018. Las variables principales fueron el número de pacientes que alcanzaban un IGA de 0/1 o un PASI 90 en la semana 16[31]. Otros 4 estudios se encontraban en fase de reclutamiento.


Variables empleadas en el ensayo clínico: VOYAGE 1 [27] EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal

% de pacientes con IGA 0/1 a la semana 16

Porcentaje de pacientes que lograron un IGA de 0 (aclarada) o 1 (mínima) en el grupo de guselkumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI de al menos un 90% en el grupo de guselkumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria % pacientes con IGA 0 a la semana 24

Porcentaje de pacientes que lograron un IGA 0 (aclarada) en el grupo de guselkumab vs adalimumab a la semana 24

Variable intermedia

Variable secundaria % de pacientes con IGA 0/1 a la semana 24

Porcentaje de pacientes que lograron un IGA 0 (aclarada) o 1 (mínima) en el grupo de guselkumab vs adalimumab a la semana 24

Variable intermedia

Variable secundaria % de pacientes con PASI 90 a la semana 24

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI de al menos un 90% en el grupo de guselkumab vs adalimumab a la semana 24

Variable intermedia



Variable intermedia



Variable intermedia



Variable intermedia

Variable secundaria Cambios en el DLQI basal a la semana 16

Cambios en la calidad de vida de los sujetos según DLQI en el grupo guselkumab vs placebo a la semana 16 con respecto a su DLQI basal.

Variable final



Variable intermedia



Variable intermedia



Variable intermedia

Variable secundaria % pacientes con Ss-IGA 0/1 a la semana 16

Porcentaje de pacientes que lograron un Ss-IGA de 0 (ausencia de enfermedad) o 1 (enfermedad muy leve) en el grupo de guselkumab vs placebo a la semana 16. Sólo se incluyó a los pacientes con psoriasis en el cuero cabelludo y con un IGA basal ≥ 2 que lograron una mejoría de al menos 2 grados

Variable intermedia

Variable secundaria Cambios en el PSSD basal a la semana 16

Cambios del PSSD basal en el grupo guselkumab vs placebo a la semana 16.

Variable intermedia

Variable secundaria %pacientes con PSSD de 0 a la semana 24

Porcentaje de pacientes con PSSD de 0 (ausencia de signos y síntomas) en el grupo de guselkumab vs adalimumab a la semana 24. Sólo se incluyó a los pacientes con un PSSD basal ≥ 1

Variable intermedia


menos un evento adverso Proporción de pacientes con al menos un evento adverso

Variable final

Variable secundaria Eventos adversos más frecuentes

Proporción paciente/eventos adversos Variable final

Variable secundaria Discontinuación por eventos adversos

Proporción de pacientes que discontinuaron el estudio por eventos adversos

Variable final



28

Variable secundaria Eventos adversos graves Proporción de pacientes con al menos un evento adverso grave

Variable final

Variable secundaria Infecciones Proporción paciente que presentaron alguna infección, incluyendo infecciones que requirieron tratamiento e infecciones graves.

Variable final

Variable secundaria Neoplasias Proporción de pacientes que presentaron alguna neoplasia excepto cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Variable final

Variable secundaria Cáncer de piel no melanoma

Proporción de pacientes que presentaron cáncer de piel no melanoma

Variable final

Variable secundaria Eventos adversos cardiovasculares graves

Proporción de pacientes que presentaron eventos adversos cardiovasculares graves

Variable final

Variables empleadas en el ensayo clínico: VOYAGE 2[28] EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal % de pacientes con IGA

0/1 a la semana 16 Porcentaje de pacientes que lograron un IGA de 0 (aclarada) o 1 (mínima) en el grupo de guselkumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI de al menos un 90% en el grupo de guselkumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia



Variable intermedia



Variable intermedia



Variable intermedia

Variable secundaria Tiempo hasta la pérdida de PASI 90

Tiempo medio, expresado en semanas, en el que los pacientes respondedores en la semana 28 y realeatorizados a guselkumab o placebo pierden la respuesta PASI 90

Variable intermedia

Variable secundaria Cambios en el DLQI basal a la semana 16

Cambios en la calidad de vida de los sujetos según DLQI en el grupo guselkumab vs placebo a la semana 16 con respecto a su DLQI basal.

Variable final



Variable intermedia



Variable intermedia



Variable intermedia

Variable secundaria % pacientes con Ss-IGA 0/1 a la semana 16

Porcentaje de pacientes que lograron un Ss-IGA de 0 (ausencia de enfermedad) o 1 (enfermedad muy leve) en el grupo de guselkumab vs placebo a la semana 16. Sólo se incluyó a los pacientes con psoriasis en el cuero cabelludo y con un IGA basal ≥ 2 que lograron una mejoría de al menos 2 grados

Variable intermedia

Variable secundaria Cambios en el PSSD basal a la semana 16

Cambios del PSSD basal en el grupo guselkumab vs placebo a la semana 16.

Variable intermedia

Variable secundaria %pacientes con PSSD de 0 a la semana 24

Porcentaje de pacientes con PSSD de 0 (ausencia de signos y síntomas) en el grupo de guselkumab vs adalimumab a la semana 24. Sólo se incluyó a los pacientes con un PSSD basal ≥ 1

Variable intermedia



Variable final





Variable final


Variable final


Variable final



29


Variable final



Variable final



Variable final

Variables empleadas en el ensayo clínico: NAVIGATE[26] EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal Nº de visitas con IGA 0/1

desde la semana 28 hasta la 40

Número de visitas en las que los pacientes con una respuesta inadecuada (IGA ≥ 2) a ustekinumab en la semana 16, logran un IGA de 0 (aclarada) o 1 (mínima) y una mejoría de al menos 2 grados con respecto al basal (IGA semana 16) desde la semana 28 hasta la 40, con un máximo de 4 vistas.

Variable intermedia

Variable principal Nº de visitas con IGA 0 desde la semana 28 hasta la 40

Número de visitas en las que los pacientes con una respuesta inadecuada (IGA ≥ 2) a ustekinumab en la semana 16, logran un IGA de 0 (aclarada) desde la semana 28 hasta la 40.

Variable intermedia

Variable secundaria Nº de visitas con PASI 90 desde la semana 28 hasta la 40

Número de visitas en las que los pacientes logran una mejoría de al menos un 90% en el PASI desde la semana 28 hasta la 40.

Variable intermedia


Porcentaje de pacientes que logran un IGA 0 (aclarada) o 1 (mínima) y una mejoría de al menos 2 grados con respecto al basal (IGA semana 16) a la semana 28.

Variable intermedia



Variable final





Variable final


Variable final


Variable final


Variable final



Variable final



Variable final


Tabla 5.2.a I. Blauvelt A, et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the continuous treatment of patients with moderate to severe psoriasis: Results from the phase III, double-blinded, placebo-and active comparator-controlled VOYAGE 1 trial[27]

El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. -Nº de pacientes: 837 -Diseño: Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y un comparador activo (adalimumab). El ensayo comprende 2 periodos, uno en el que se compara guselkumab vs placebo (semanas 0-16) y otro guselkumab vs adalimumab (semanas 0-48). -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 1): los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1:2 a recibir en el brazo 1 guselkumab 100 mg en las semanas 0, 4 y posteriormente cada 8 semanas hasta la 44; en el brazo 2 placebo en las semanas 0, 4 y 12 seguido de guselkumab en las semanas 16, 20 y posteriormente cada 8 semanas hasta la 44; y en el brazo 3 adalimumab 80 mg en la semana 0, 40 mg en la semana 1 y seguidamente 40 mg cada 2 semanas hasta la 47. -Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de psoriasis en placas de moderada a grave (IGA ≥ 3, un PASI ≥ 12 o un BSA ≥ 10%) desde al menos 6 meses y que fueran candidatos a terapia sistémica o fototerapia. -Criterios de exclusión: pacientes con antecedentes personales o signos actuales de enfermedad grave, progresiva o no controlada; pacientes con antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma); pacientes con antecedentes o síntomas de tuberculosis activa; pacientes que habían recibido guselkumab o adalimumab previamente, anti-TNFα en los últimos 3 meses, tratamientos dirigidos frente a IL-12/23, IL-17 o IL-23 en los 6 meses previos; o cualquier inmunosupresor (ej. metotrexato) o



30

fototerapia en las 4 semanas previas. -Pérdidas: entre las semanas 0 y 16 se perdieron 7 pacientes en el brazo 1 (guselkumab), 7 en el brazo 2 (placebo → guselkumab) y 10 en el brazo 3 (adalimumab); 2 pacientes asignados al brazo 2 no pasaron de placebo a guselkumab en la semana 16, y entre la semana 16 y 48 se perdieron 21 pacientes asignados al brazo 1, 3 en el brazo 2 y 42 en el brazo 3. -Tipo de análisis: el análisis de eficacia de hizo por intención de tratar y el de seguridad por protocolo -Cálculo de tamaño muestral: con un tamaño muestral de aproximadamente 750 pacientes, el poder de detectar una diferencia estadísticamente significativa fue de más del 99% para las dos variables principales.

Resultados


Guselkumab (n=329)

Adalimumab (n=334)

P RAR NNT

Resultado principal % de pacientes con IGA 0/1 a la semana 16 (Guselkumab vs placebo). % de pacientes con PASI 90 a la semana 16 (Guselkumab vs placebo).

12 (6,9%)

5 (2,9%)

280 (85,1%)

241 (73,3%)

- -

< 0,001

< 0,001

78,2%(72,8-83,6)

70,4%(65,0-75,8)

1(1-1)

1(1-2)

Resultados secundarios de interés % pacientes con IGA 0 a la semana 24 (Guselkumab vs adalimumab) % de pacientes con IGA 0/1 a la semana 24 (Guselkumab vs adalimumab) % de pacientes con PASI 90 a la semana 24 (Guselkumab vs adalimumab) % de pacientes con IGA 0 a la semana 48 (Guselkumab vs adalimumab) % de pacientes con IGA 0/1 a la semana 48 (Guselkumab vs adalimumab) % de pacientes con PASI 90 a la semana 48 (Guselkumab vs adalimumab) Cambios en el DLQI basal a la semana 16 (Guselkumab vs placebo) % de pacientes con IGA 0/1 a la semana 16 (Guselkumab vs adalimumab). % de pacientes con PASI 90 a la semana 16 (Guselkumab vs adalimumab). % de pacientes con PASI 75 a la semana 16 (Guselkumab vs adalimumab). % pacientes con Ss-IGA 0/1 a la semana 16 (Guselkumab vs placebo*) Cambios en el PSSD a la semana 16 (Guselkumab vs placebo). Síntomas Signos

- - - - - -

168 7 (4,2%)

- -

10 (5,7%)

145 21 (14,5%)

-3,0 ± 19,56 -4,1 ± 17,87

173 (52,6%)

277 (84,2%)

264 (80,2%)

166 (50,5%)

265 (80,5%)

251 (76,3%)

320 180 (56,3%)

280 (85,1%)

241 (73,3%)

300 (91,2%)

277 231 (83,4%)

-41,9 ± 24,61 -44,6 ± 22,0

98 (29,3%)

206 (61,7%)

177 (53,0%)

86 (25,7%)

185 (55,4%)

160 (47,9%) -

220 (65,9%)

166 (49,7%)

244 (73,1%) -

- -

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

0,0004 0,0012

23,2%(16,0-30,5)

22,5%(16,0-29,1)

27,2%(20,4-34,1)

24,7%(17,6-31,9)

25,2%(18,3-32,0)

28,4%(21,3-35,4)

0,7%(-2,5-3,9)

19,2%(12,9-25,6)

23,6%(16,4-30,7)

+18,1%(12,5-23,8) ++85,4%(80,8-90,1)

68,9%(61,7-76,1)

- -

4(3-6)

4(3-6)

4(3-5)

4(3-6)

4(3-5)

4(3-5)

140(-40-26)

5(4-8)

4(3-6)

6(4-8) 1(1-1)

1(1-2)

- -



31

% de pacientes con PSSD de 0 a la semana 24 (Guselkumab vs adalimumab)** Síntomas Signos

- -

248 90 (36,3%)

248 73 (29,4%)

273 59 (21,6%)

274 40 (14,6%)

< 0,001

< 0,001

14,7%(7,0-22,4)

14,8%(7,8-21,9)

7(4-14)

7(5-13)


Figura 1. Extraída de “A Study of Guselkumab in the Treatment of Participants With Moderate to Severe Plaque-

Type Psoriasis (VOYAGE 1)”.



32


Type Psoriasis (VOYAGE 1)”.

Tabla 5.2.a II. A Study of Guselkumab in the Treatment of Participants With Moderate to Severe Plaque-Type Psoriasis With Randomized Withdrawal and Retreatment (VOYAGE 2) [32–34]

El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave, incluyendo una interrupción y reintroducción del tratamiento. -Nº de pacientes: 992 -Diseño: estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y un comparador activo (adalimumab). El ensayo comprende 3 periodos, en el primero se compara guselkumab frente a placebo (semanas 0-16), en el segundo guselkumab vs adalimumab (semanas 0-28) y el tercero una retirada y retratamiento aleatorizados (semanas 28-48). -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 3): los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1:1 a recibir en el brazo 1 guselkumab 100 mg en las semanas 0, 4, 12 y 20; en el brazo 2 placebo en las semanas 0, 4 y 12 seguido de guselkumab en las semanas 16 y 20; y en el brazo 3 adalimumab 80 mg en la semana 0, 40 mg en la semana 1 y seguidamente 40 mg cada 2 semanas hasta la 23. En la semana 28 los pacientes respondedores (PASI 90) del brazo 1 fueron aleatorizados de nuevo en una proporción 1:1 a placebo (brazo 1a) o guselkumab (brazo 1b). Aquellos pacientes del brazo 1a que perdieron un 50% o más del PASI alcanzado en la semana 28 fueron retratados con guselkumab. Los pacientes del brazo 1 no respondedores en la semana 28 continuaron con guselkumab. Los pacientes no respondedores del brazo 2 en la semana 28 continuaron con guselkumab mientras que a los respondedores se les administró placebo cada 8 semanas hasta que perdieron un 50% del PASI alcanzado en la semana 28 cuando se reintrodujo guselkumab. Los pacientes no respondedores del brazo 3 iniciaron guselkumab. Los que respondieron al tratamiento recibieron placebo cada 8 semanas hasta que perdieron un 50% del PASI alcanzado en la semana 28 cuando se reintrodujo guselkumab. -Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de psoriasis en placas de moderada a grave (IGA ≥ 3, un PASI ≥ 12 o un BSA ≥ 10%) desde al menos 6 meses y que fueran candidatos a terapia sistémica o fototerapia. -Criterios de exclusión: pacientes con antecedentes personales o signos actuales de enfermedad grave, progresiva o no controlada; pacientes con antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma); pacientes con antecedentes o síntomas de tuberculosis activa; pacientes que habían recibido guselkumab o adalimumab previamente, anti-TNFα en los últimos 3 meses, tratamientos dirigidos frente IL-12/23, IL-17 o IL-23 en los 6 meses previos; o cualquier inmunosupresor (ej. metotrexato) o fototerapia en las 4 semanas previas. -Pérdidas: 39 en el brazo 1, 29 en el brazo 2 y 28 en el brazo 3. -Tipo de análisis: por intención de tratar, empleando además un análisis por protocolo en variables secundarias al igual que en el análisis de seguridad -Cálculo de tamaño muestral: con un tamaño muestral de aproximadamente 1.000 pacientes aleatorizados en proporción 2:1:1, el poder de detectar una diferencia estadísticamente significativa fue de más del 99% para las dos variables principales.

Resultados


Guselkumab (n=496)

Adalimumab (n=248)

P RAR NNT



33

Resultado principal % de pacientes con IGA 0/1 a la semana 16 (Guselkumab vs placebo). % de pacientes con PASI 90 a la semana 16 (Guselkumab vs placebo).

21 (8,5%)

6(2,4%)

417 (84,1%)

347 (70%)

- -

< 0,001

< 0,001

75,6%(70,9-80,3)

67,5%(63,1-72)

1(1-1)

1(1-2)

Resultados secundarios de interés % de pacientes con IGA 0 a la semana 24 (guselkumab vs adalimumab) % de pacientes con IGA 0/1 a la semana 24 (guselkumab vs adalimumab) % de pacientes con PASI 90 a la semana 24 (guselkumab vs adalimumab) Tiempo hasta la pérdida de PASI 90 (semanas) Cambios en el DLQI basal a la semana 16 (guselkumab vs placebo) % de pacientes con IGA 0/1 a la semana 16 (guselkumab vs adalimumab) % de pacientes con PASI 90 a la semana 16 (guselkumab vs adalimumab) % de pacientes con PASI 75 a la semana 16 (guselkumab vs adalimumab) % pacientes con Ss-IGA 0/1 a la semana 16 (Guselkumab vs placebo) * Cambios en el PSSD basal en la semana 16 (guselkumab vs placebo) Síntomas Signos %pacientes con PSSD de 0 a la semana 24 (guselkumab vs adalimumab)** Síntomas Signos

- - -

15,2

246 8(3,3%)

- -

20 (8,1%)

202 22 (10,9)

-8,3±23,7 -9,8±22,8

- -

257 (51,8%)

414 (83,5%)

373 (75,2%)

32

491

254 (51,7%)

417(84,1%)

347 (70,0%)

428 (86,3%)

408 329 (80,6)

-40,4±26,5 -42,9±23,7

410 144 (35,1%)

411

114 (27,7%)

78 (31,5%)

161 (64,9%)

136 (54,8%) - -

168 (67,7%)

116 (46,8%)

170 (68,5%) -

- -

200 45 (22,5%)

201

34 (16,9%)

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,05

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

0,023 0,246

< 0,001

< 0,001

20,4%(13,1-27,6)

18,5%(11,8-25,3)

20,4%(13,1-27,6) -

48,5%(43,5-53,4)

16,3%(9,7-23,0)

23,2%(15,8-30,6)

+17,7%(11,2-24,3) ++78,2%(73,7-82,8)

69,7%(64,0-75,5)

- -

12,6%(5,2-20,0)

10,8%(4,1-17,6)

5(4-8)

5(4-8)

5(4-8) -

2(2-2)

6(4-10)

4(3-6)

6(4-9) 1(1-1)

1(1-2)

- -

8(5-19)

9(6-24)




34


Type Psoriasis With Randomized Withdrawal and Retreatment (VOYAGE 2)”.



35


Type Psoriasis With Randomized Withdrawal and Retreatment (VOYAGE 2)”. Tabla 5.2.a III. A Study of Guselkumab in Participants With Moderate to Severe Plaque-type Psoriasis and an Inadequate Response to Ustekinumab (NAVIGATE) [26]

El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave con una inadecuada respuesta a ustekinumab. -Nº de pacientes: 872 -Diseño: estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con un comparador activo (ustekinumab). El ensayo comprende 3 periodos: un periodo abierto en el que todos los pacientes reciben ustekinumab (semanas 0-16), un periodo en el que se compara guselkumab vs ustekinumab (semanas 16-44) y un periodo de seguimiento hasta la semana 60. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 5): en el periodo abierto los pacientes recibieron ustekinumab (45 mg si < 100 kg de peso corporal o 90 mg si > 100 kg) en las semanas 0 y 4. En la semana 16, los pacientes respondedores (IGA 0/1) continuaron con ustekinumab cada 12 semanas (brazo 1). Los pacientes no respondedores en la semana 16 (IGA ≥ 2) fueron aleatorizados a recibir guselkumab en la semana 16, 20 y posteriormente cada 8 semanas (brazo 2), o continuar con ustekinumab en la semana 16 y seguidamente cada 12 semanas (brazo 3). -Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de psoriasis en placas de moderada a grave (IGA ≥ 3, un PASI ≥ 12 o un BSA ≥ 10%) desde al menos 6 meses y que fueran candidatos a terapia sistémica o fototerapia. -Criterios de exclusión: pacientes con enfermedad grave, progresiva o no controlada; pacientes con antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma); pacientes con antecedentes o síntomas de tuberculosis activa; pacientes con resultados positivos para hepatitis B o con anticuerpos para hepatitis C; pacientes que habían recibido guselkumab o ustekinumab previamente, anti-TNFα en los últimos 3 meses, tratamientos dirigidos frente IL-12, IL-17 o IL-23 en los 6 meses previos; o cualquier inmunosupresor o fototerapia en las 4 semanas previas. -Pérdidas: 18 en el periodo abierto, 17 en el brazo 1, 9 en el brazo 2 y 20 en el brazo 3. -Tipo de análisis: el análisis de eficacia se hizo por intención de tratar y el análisis de seguridad por protocolo. -Cálculo del tamaño muestral: el tamaño muestral (130 pacientes por grupo de tratamiento) se calculó para obtener aproximadamente un 98% de potencia estadística para detectar diferencias entre ustekinumab y guselkumab en la variable principal.

Resultados

Variable evaluada en el estudio Guselkumab (n=135)

Ustekinumab (n=133)

P Diferencia NNT

Resultado principal Nª de visitas con IGA 0/1 desde la semana 28 hasta la 40

1,5±1,6

0,7±1,3

≤ 0,001

0,8 (0,5±1,2)

-

Resultados secundarios de interés Nº de visitas con IGA 0 desde la semana 28 hasta la 40 Nº de visitas con PASI 90 desde la semana 28 hasta la 40 % de pacientes con PASI 90 a la semana 28

0,9±1,3

2,2±1,7

65 (48,1%)

0,4±1,1

1,1±1,5

30 (22,6%)

≤ 0,001

≤ 0,001

≤ 0,001

0,6 (0,3±0,9)

1,1 (0,7±1,5)

25,6%(14,6-36,6)

- -

4(3-7)



36

Figura 5. Extraída de “A Study of Guselkumab in Participants with Moderate to Severe Plaque-type Psoriasis and an Inadequate Response to Ustekinumab (NAVIGATE)”.

Figura 6. Extraída de “A Study of Guselkumab in Participants with Moderate to Severe Plaque-type Psoriasis and an Inadequate Response to Ustekinumab (NAVIGATE)”.



Los estudios VOYAGE 1, VOYAGE 2 y NAVIGATE tienen diseños muy similares: fase III, multicéntricos, aleatorizados, doble-ciego, controlados con placebo (VOYAGE 1 y 2) y con comparador activo (VOYAGE 1 y 2: adalimumab, NAVIGATE: ustekinumab). En el ensayo VOYAGE 1 la aleatorización fue en proporción 2:1:2, en VOYAGE 2 de 2:1:1 y en NAVIGATE 1:1. Las características basales de los pacientes fueron similares entre los distintos brazos de los ensayos siendo estos comparables. Sin embargo, una posible limitación a la hora de comparar los resultados entre los estudios sería que incluye tanto a pacientes pretratados con terapias biológicas, como a pacientes sin tratamiento previo. Según la recomendación CONSORT estos ensayos incluyen un diagrama de flujo para el seguimiento de todos los pacientes tras la aleatorización en el que se describen las pérdidas acontecidas. El análisis de las variables principales de eficacia fue realizado por intención de tratar (ITT). El análisis de seguridad se realizó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio asignado.



37

El doble ciego se mantuvo durante todo el periodo de estudio, pero no se especifica si hubo enmascaramiento de los evaluadores de los resultados. Los resultados de las variables principales de eficacia en los ensayos VOYAGE 1 y VOYAGE 2 fueron a las 16 semanas de tratamiento, estos ensayos incluyeron otros resultados de eficacia hasta la semana 48 y tienen previsto finalizar en 2020-2021. Sería necesario esperar a la finalización de los estudios (periodo de extensión), para poder obtener resultados de eficacia concluyentes a largo plazo. Los resultados de la variable principal de eficacia en el estudio NAVIGATE ya completado, fueron entre las semanas 28 y 40, este estudio incluyó otras variables secundarias de eficacia hasta la semana 40.

Evaluaciones del riesgo de sesgo Figura 6. Riesgo de sesgo según la revisión Cochrane[25]

- Evaluaciones del riesgo de sesgo del ensayo VOYAGE 1: - Generación de la Secuencia de aleatorización: Se asignaron de forma aleatorizada. Se describió el método de aleatorización de los pacientes [BAJO RIESGO] - Ocultación de la asignación: Asignación aleatorizada 2:1:2 [BAJO RIESGO] - Cegamiento de los participantes y del personal: Doble ciego controlado con placebo y adalimumab [BAJO RIESGO] - Cegamiento de los evaluadores del resultado: Doble ciego [BAJO RIESGO] - Manejo de los datos de resultado incompletos: El 6,9% (12 de 174), 8,5% (28 de 329) y 15,6% (52 de 334) de los pacientes suspendieron el tratamiento en los grupos placebo, guselkumab y adalimumab, respectivamente, hasta la semana 48 [BAJO RIESGO]

- Evaluaciones del riesgo de sesgo del ensayo VOYAGE 1: - Generación de la secuencia de aleatorización: Se asignaron de forma aleatorizada. Se describió el método de aleatorización de los pacientes [BAJO RIESGO] - Ocultación de la asignación: Asignación aleatorizada 2:1:1 [BAJO RIESGO] - Cegamiento de los participantes y del personal: Doble ciego controlado con placebo y adalimumab [BAJO RIESGO] - Cegamiento de los evaluadores del resultado: Doble ciego [BAJO RIESGO] - Manejo de los datos de resultado incompletos: El 9,7% (96 de 992) de los pacientes abandonó el tratamiento hasta la semana 48 (guselkumab 7,9%, placebo 11,7%, adalimumab 11,3%). Los pacientes en cross-over no son tenidos en cuenta para el resultado principal del estudio, sino en la evaluación de la eficacia tras 16 semanas [BAJO RIESGO]

- Evaluaciones del riesgo de sesgo del ensayo NAVIGATE: - Generación de la secuencia de aleatorización: Se asignaron de forma aleatorizada.



38

Se describió el método de aleatorización de los pacientes [BAJO RIESGO] - Ocultación de la asignación: Asignación aleatorizada 1:1 [BAJO RIESGO] - Cegamiento de los participantes y del personal: Doble ciego controlado con ustekinumab [BAJO RIESGO] - Cegamiento de los evaluadores del resultado: Doble ciego [BAJO RIESGO] - Manejo de los datos de resultado incompletos: Un total de 18 pacientes suspendieron ustekinumab hasta la semana 16. En la semana 16, un total de 268 pacientes tenían una puntuación IGA ≥ 2 y fueron aleatorizados a recibir guselkumab 100 mg (n = 135) o ustekinumab (n = 133). De estos, 29 abandonaron el tratamiento de la semana 16 a la semana 44 (9 pacientes en el grupo de guselkumab (6,7%) y 20 en el de ustekinumab (15,0%). Los pacientes que presentaron IGA de 0 o 1 en la semana 16 (n=585), continuaron recibiendo ustekinumab de forma abierta de la semana 16 a la semana 40. Estas consideraciones son posteriores a la evaluación de la variable principal (16 semanas). [BAJO RIESGO]


- Comparador: Los ensayos VOYAGE-1 y 2 fueron diseñados con el objetivo principal de demostrar la eficacia de guselkumab en comparación con placebo a la semana 16, incluyendo pacientes pretratados y sin tratamiento biológico previo. En este contexto, el uso de placebo como comparador no está justificado desde el punto de vista de la aplicabilidad, pues en la práctica habitual hoy en día se emplearía alguno de los fármacos disponibles. Como objetivo secundario se incluyó la comparación a las 48 semanas con adalimumab, por lo que podría hipotetizarse un resultado comparativo frente a este. En el estudio NAVIGATE se utiliza ustekinumab como comparador activo, en pacientes con respuesta inadecuada a un tratamiento previo con ustekinumab en las semanas 0 y 4. Si bien se trata de un comparador activo, no se considera del todo adecuado debido al diseño del estudio. - Resultados clínicamente importantes: Se demuestran diferencias en PASI 90 de una magnitud cercana al 70% en comparación con placebo. Se demuestran diferencias de un 17% en PASI 90 en comparación con adalimumab y del 25% en comparación con ustekinumab. Todas estas diferencias, tanto frente a placebo como a los comparadores activos utilizados, en una variable como PASI 90, pueden considerarse de relevancia clínica en el contexto de la psoriasis en placas. - Variable de medida: Se han empleado como variables principales PASI 90 e IGA 0/1, que son variables finales que suelen usarse en la práctica clínica para evaluar la evolución y la gravedad de los pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave. Además, se evalúan los resultados frente a un comparador activo. La variable utilizada para evaluar la calidad de vida (DLQI) de los pacientes es la utilizada en la práctica clínica. - Criterios de inclusión/exclusión: De los 1.033 pacientes en VOYAGE 1 inicialmente seleccionados para ser aleatorizados, son excluidos 199 (19%), lo que implica un grado se selección importante, relacionado con criterios de inclusión/exclusión. Algo similar ocurre en el caso del estudio VOYAGE 2, del que son excluidos 287 (22%) de los 1.279 pacientes inicialmente seleccionados para ser aleatorizados. Esto implica un grado de selección importante, relacionado con criterios de inclusión/exclusión. Analizando estos criterios, y cómo pueden afectar a la aplicabilidad de los resultados en la población real, debe tenerse en cuenta que estaban excluidos los pacientes con tratamiento previo con algún anti-TNF en los tres meses previos. También estaban excluidos los pacientes que habían recibido tratamiento en los 6 meses previos con tratamientos dirigidos frente a IL-12/23, IL-17 o IL-23. Esto selecciona a los pacientes que no



39

han fracasado previamente al uso de ustekinumab, secukinumab y anti-TNF, lo que debe ser tenido en cuenta a la hora de aplicar los resultados a la población real. El diseño de NAVIGATE, incluyendo un “run-in” con ustekinumab está pensado para seleccionar a pacientes no respondedores a ustekinumab y, una vez demostrada clínicamente la mala respuesta a este fármaco, compararlo con guselkumab. En este caso, desconocemos cómo habrían respondido los pacientes a otros fármacos, como los anti-TNF. Esto tendría menos importancia si el estudio hubiera incluido a pacientes refractarios a este grupo de fármacos. En cambio, sólo el 23,7% de los pacientes del grupo de guselkumab y el 19,5% de los pacientes del grupo de ustekinumab habían pasado previamente por el tratamiento con un anti-TNF. Esto implica que, una vez verificada la mala respuesta a ustekinumab, y dado que la 4/5 partes de los pacientes de este grupo no habían recibido un anti-TNF, la comparación podría haberse realizado frente a infliximab o adalimumab. Esto habría aportado información más real acerca de la eficacia comparativa de guselkumab. En el contexto actual, parece poco probable que un paciente pase por ustekinumab sin haber recibido previamente algún anti-TNF (infliximab o adalimumab, principalmente), lo que hace poco aplicables los resultados del estudio NAVIGATE. Igualmente parece poco probable que se mantenga durante 48 semanas un tratamiento que no ha dado resultado existiendo opciones no probadas aún. - Aplicabilidad: Como se ha descrito en el apartado anterior, los tres estudios pivotales presentan limitaciones de diseño que no permiten aclarar el papel de guselkumab en el contexto terapéutico actual.



Entre las variables utilizadas para medir la eficacia, el PASI 90 se considera una variable de relevancia clínica según la correspondiente guía de la EMA. La diferencia encontrada en comparación con placebo en los estudios VOYAGE 1 y 2 debe considerarse como una diferencia clínicamente relevante, dado que las diferencias se sitúan en torno al 70%. En los mismos estudios, la diferencia en comparación con adalimumab en el PASI 90 en la semana 24 se encuentra entre un 20% y 27%, lo que puede considerarse como una diferencia clínicamente relevante. En el estudio NAVIGATE, la diferencia en el PASI 90 a las 28 semanas respecto a ustekinumab en pacientes con deficiente respuesta al mismo, es de un 25%. Aunque esta diferencia representa un valor con relevancia clínica, no puede dejar de valorarse en el contexto del uso de un comparador subóptimo (previamente se ha verificado la mala respuesta al mismo) en pacientes candidatos a otras opciones de tratamiento.

5.2.b.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas

No procede.

5.3 TILDRAKIZUMAB

5.3.a.a. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada



40

La eficacia y seguridad de tildrakizumab han sido evaluadas en dos ensayos clínicos [35] aleatorizados fase III, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo (reSURFACE 1 y 2) y con etanercept (reSURFACE 2) en pacientes con psoriasis en placas moderada a grave candidatos a tratamiento sistémico. Ambos ensayos incluyeron un período de tratamiento controlado de 12 semanas, un período doble ciego de tratamiento controlado hasta las 52/64 semanas y una fase de extensión. Las dosis de tildrakizumab para los ensayos de fase III se seleccionaron según los resultados del ensayo fase IIb, P003. Se dispone del informe EPAR [36] de la EMA (octubre 2018) y del FDA CDER [37] (Marzo 2018) en el que se describen estos dos ensayos clínicos pivotales para la autorización de tilrakizumab en el tratamiento de las psoriasis en placas moderada-grave en adultos.


Variables empleadas en el ensayo clínico: ReSURFACE 1 (P010) EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI de al menos un 75% en el grupo de tildrakizumab 100 mg, 200 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 en el grupo de de tildrakizumab 100 mg, 200 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 90% en el grupo de de tildrakizumab 100 mg, 200 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el el grupo de de tildrakizumab 100 mg, 200 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con DLQI 0-1 a la semana 12

Proporción de pacientes con una puntuación en el DLQI de 0 ó 1 en el el grupo de de tildrakizumab 100 mg, 200 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria



Variable intermedia

Variable secundaria



Variable intermedia



Variable final

Variables empleadas en el ensayo clínico: ReSURFACE 2 (P011) EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI de al menos un 75% en el grupo de tildrakizumab 100 mg, 200 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia



Variable intermedia

Variable secundaria



Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el el grupo de de tildrakizumab 100 mg, 200 mg vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 75% en el el grupo de de tildrakizumab 100

Variable intermedia



41

mg, 200 mg vs placebo a la semana 28

Variable secundaria



Variable intermedia

Variable secundaria



Variable intermedia

Variable secundaria



Variable intermedia

Variable secundaria



Variable intermedia



Variable final


Tabla 5.2.a I A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Subcutaneous MK-3222, Followed by an Optional Long-Term Safety Extension Study, in Participants With Moderate-to-Severe Chronic Plaque Psoriasis (MK-3222-010) (reSURFACE 1) El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de tildrakizumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. -Nº de pacientes: 772 -Diseño: Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El ensayo incluyó un período de tratamiento controlado de 12 semanas, un período doble ciego de tratamiento controlado hasta las 52/64 semanas y una fase de extensión) (figura 7) -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 7): los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:2:1 a recibir en el brazo 1 tildrakizumab 200 mg; en el brazo 2 tildrakizumab 100 mg; y en el brazo 3 Placebo en las semanas 0 y 4 y posteriormente cada 12 semanas hasta la semana 64. Los pacientes podían optar a una fase de extensión de seguridad a largo plazo y a un período de seguimiento adicional de 20 semanas posterior. -Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de con psoriasis en placas crónica de moderada a severa con BSA ≥10%, PGA ≥3 y PASI, ≥12 y que fueran candidatos a terapia sistémica o fototerapia. -Criterios de exclusión: pacientes diagnosticados de otros tipos de psoriasis (no psoriasis en placas). También se exluyeron pacientes con infección activa que requiriera antibiótico sistémico en los 2 semanas previas al screening, TBC latente no tratada, VHB, VHC, VIH, administración de vacunas de virus o bacterias vivas en las 4 semanas previas al estudio, antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de piel in situ o carcinoma ductal de mama in situ), ingreso hospitalario por un evento cardiovascular en los 6 meses previos, HTA o DM no controlada, uso previo de tildrakizuamb, u otro inhibidor de la IL17 o IL 23. -Pérdidas: De los 772 pacientes que fueron aleatorizados, 638 (82,6%) completaron el estudio (85,7% con tildrakizumab 200 mg, 80,9% con tildrakizumab 100 mg y 80% con placebo), 27 (3,5%) fueron excluidos de la población de análisis por protocolo. El motivo más frecuente de interrupción fue la retirada de consentimiento por partede los pacientes (4,5%), seguido de la falta de eficacia (3,1%) -Tipo de análisis: conjunto de análisis completo*. Se presentan los resultados en la población por ITT y por protocolo como apéndices. -Cálculo de tamaño muestral: con un tamaño muestral de aproximadamente 750 pacientes (300 por brazo de tratamiento y 150 para placebo) se aseguraría una N suficiente para obtener datos de seguridad sustanciales. Asumiento una tasa del 10% de sPGA y PASI75 en el grupo placebo, el poder de detectar una diferencia del 57% entre tildakizuab y placebo en el PASI75 y 55% en cuanto a sPGA sería superior al 99%.

Resultados

Variable evaluada en el estudio Tildrakizumab 200 mg (n=308)

Tildrakizumab 100 mg (n=309)

Placebo (n=154)

Resultado principal [n (%)] PASI 75 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo sPGA 0/1 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo

192 (62%) 49·6– 62·8 p<0·0001

182 (59%) 44·8–58·5 p<0·0001

197 (64%) 51·0– 64·1 p<0·0001

179 (58%) 43·6– 57·4 p<0·0001

9 (6%)

11 (7%)

Resultados secundarios de interés PASI 90 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo PASI 100 a la semana 12

109 (35%) 26·8–38·8 p<0·0001

43 (14%)

107 (35%) 25·9–38·0 p<0·0001

43 (14%)

4 (3%)

2 (1%)



42

IC95% Valor p vs placebo DLQ1 0/1 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo PASI 75 a la semana 28 (%) sPGA 0/1 a la semana 28 (%) PASI 90 a la semana 28 (%) PASI 100 a la semana 28 (%) DLQ1 0/1 a la semana 28 (%)

8·3–17·2 p<0·0001

132 (44%) 31·9–45·4 p<0·0001

81,9

69,1

59,0

31,5

56,7

8·0– 17·3 p<0·0001

126 (42%) 29·3–42·5; p<0·0001

80,4

66,0

51,6

23,5

52,4

8 (5%)

* n = número de pacientes en el conjunto de análisis completo con datos disponibles, tras la imputación, cuando correspondiese

Figura 7. Diseño del estudio ReSURFACE-1 (P010)



43

Tabla 5.2.a I A Study to Evaluate the Efficacy and Safety/Tolerability of Subcutaneous Tildrakizumab (SCH 900222/MK-3222) in Participants With Moderate-to-Severe Chronic Plaque Psoriasis Followed by a Long-term Extension Study (MK-3222-011) (reSURFACE 2)) El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de tildrakizumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave comparado con placebo y etanercept. -Nº de pacientes: 756 -Diseño: Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y etanercept. El estudio se desarrolló en tres partes, tras un período de cribado/lavado inicial de 4 semanas. (figura 8) -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 8): - En la Parte 1 (semanas 0 a 12), los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 2: 2: 1: 2 para recibir tildrakizumab 200 mg (brazo A), tildrakizumab 100 mg (brazo B), placebo (brazo C) en las semanas 0 y 4 o etanercept 50 mg dos veces por semana (brazo D). - En la Parte 2 (semana 12 a 28), los pacientes originalmente asignados al azar a tildrakizumab (brazos A y B) continuaron con su tratamiento y recibieron una dosis adicional de la medicación del estudio en la semana 16. En la semana 12, todos los pacientes inicialmente asignados al azar a placebo (brazo C) se volvieron a asignar al azar a recibir tildrakizumab 100 mg o tildrakizumab 200 mg y recibir dosis adicionales de la medicación del estudio según su asignación de tratamiento aleatorizado en las semanas 16 y 28. Todos los pacientes asignados al azar a etanercept (grupo D) recibieron dosis de etanercept una vez a la semana hasta la semana 28. - En la Parte 3 (semana 28 a 52), los pacientes que respondieron (PASI75) en el brazo A en la semana 28 se reasignaron al azar en una proporción de 1: 1 a tildrakizumab 200 mg o tildrakizumab 100 mg, administrados en las semanas 28, 40 y 52; los pacientes que lograron una respuesta parcial en el brazo A continuaron recibiendo tildrakizumab 200 mg cada 12 semanas y los que no respondieron (<50% de mejoría en PASI) suspendieron el tratamiento -Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de con psoriasis en placas crónica de moderada a severa con BSA ≥10%, PGA ≥3 y PASI, ≥12 y que fueran candidatos a terapia sistémica o fototerapia. -Criterios de exclusión: pacientes diagnosticados de otros tipos de psoriasis (no psoriasis en placas). También se exluyeron pacientes con infección activa que requiriera antibiótico sistémico en los 2 semanas previas al screening, TBC latente no tratada, VHB, VHC, VIH, administración de vacunas de virus o bacterias vivas en las 4 semanas previas al estudio, antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de piel in situ o carcinoma ductal de mama in situ), ingreso hospitalario por un evento cardiovascular en los 6 meses previos, HTA o DM no controlada, uso previo de tildrakizumab, etanercept, u otro inhibidor de la IL17 o IL 23. -Pérdidas: De los 1.090 pacientes que fueron aleatorizados, 756 (69,4%) completaron el estudio (86% con tildrakizumab 200 mg, 78,5% con tildrakizumab 100 mg, 84% con placebo y 36,4% con etanercept). El motivo más frecuente de interrupción del tratamiento fue la retirada de consentimiento por parte de los pacientes (4%), por EA (2,2%) y por falta de eficacia (1,2%) .-Tipo de análisis: conjunto de análisis completo*. Se presentan los resultados en la población por ITT y por protocolo como apéndices. -Cálculo de tamaño muestral: se calculó un tamaño muestral de aproximadamente 1050 pacientes aleatorizados en proporción 2:2:1:2 a (A) tildrakizumab 200 mg (N=300), (B) tildrakizumab 100 mg (N=300), (C) placebo (N=150), or (D) etanercept (N=300). Asumiento una tasa del 10% de sPGA y PASI75 en el grupo placebo, el poder de detectar una diferencia del 57% entre tildakizuab y placebo en el PASI75 y 55% en cuanto a sPGA sería superior al 99%.

Variable evaluada en el estudio Tildrakizumab 200 mg (n=314)

Tildrakizumab 100 mg (n=307)

Placebo (n=156)

Etanercept (n=313)

Resultado principal [n (%)]



44

PASI 75 a la semana 12 % diferencia con placebo (IC95%; p) % diferencia con ETN (IC95%; p) sPGA 0/1 a la semana 12 % diferencia con placebo (IC95%; p) % diferencia con ETN (IC95%; p)

206 (66%) 59·8% (52·9 - 65·9; p<0·0001) 17·4% (9·7 - 24·9; p<0·0001)

186 (59%)

54·7 (47·9 - 60·8; p<0·0001) 11·7 (4·0 - 19·3; p=0·0031)

188 (61%) 55·5% (48·3 - 61·8; p<0·0001)

13·1 (5·3 - 20·7; p=0·001)

168 (55%) 50·2 (43·2 - 56·5; p<0·0001) 7·3 (–0·5 - 15·0; p=0·0663)

9 (6%)

7 (4%)

151 (48%)

149 (48%)

Resultados secundarios de interés PASI 90 a la semana 12 % diferencia con placebo (IC95%; p) % diferencia con ETN (IC95%; p) PASI 100 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo DLQ1 0/1 a la semana 12 IC95% Valor p vs placebo

115 (37%)

35·3% (29·2 to 41·1; p<0·0001) 15·2% (8·3 to 22·1; p<0·0001)

37 (12%)

11·7% (7·8 to 16·0; p<0·0001) 7·0% (2·8 to 11·6; p=0·0014)

145 (47%)

39·3% (31·8 to 46·1; p<0·0001) 11·9% (4·1 to 19·5; p=0·0029)

119 (39%)

37·5% (31·1 to 43·4; p<0·0001) 17·4% (10·3 to 24·4; p<0·0001)

38 (12%)

12·4% (8·5 to 16·6; p<0·0001) 7·6% (3·3 to 12·3; p=0·0006)

119 (40%)

32·1% (24·5 to 39·1; p<0·0001) 4·8% (–2·9 to 12·5; p=0·2206)

2 (1%)

0

12 (8%)

67 (21%)

15 (5%) 108 (36%)

* n = número de pacientes en el conjunto de análisis completo con datos disponibles, tras la imputación, cuando correspondiese

Figura 8. Diseño del estudio P011

Tabla 1. Secondary efficacy endpoints at 28 weeks in reSURFACE2 part 2 (full analysis set)



45



46



47



- Los ensayos reSURFACE 1 y 2 tienen diseños muy similares: ambos ensayos incluyeron un período de tratamiento controlado de 12 semanas, un período doble ciego de tratamiento controlado hasta las 52/64 semanas y una fase de extensión. Las dosis de tildrakizumab para los ensayos de fase III se seleccionaron según los resultados del ensayo fase IIb, P003. - La aleatorización fue en proporción 2:2:1 a tildrakizumab 200 mg, tildrakizumab 100 mg, o placebo en reSURFACE 1, con una realetatorización en fase 2 de aquellos pacientes del grupo placebo a tildrakizumab 200 mg o 100 mg en proporción 1:1. En reSURFACE 2 la aleatorización fue en proporción 2:2:1:2 a tildrakizumab 200 mg, tildrakizumab 100 mg, placebo o etanercept 50 mg, con una realetorización del grupo placebo en la fase 2 (1:1) a tildrakizumab 200 mg o 100 mg. La parte 3 de ambos estudios consistió en realeatorizar a los respondedores (PASI ≥ 75) o respondedores parciales (PASI ≥ 50 y PASI < 75) a continuar el mismo tratamiento, cambiar la dosis de tildrakizumab 200 mg o placebo. - Las características demográficas de los grupos estaban bien balanceadas: En general, las características demográficas y basales de los pacientes en los estudios reSURFACE 1 y reSURFACE



48

2 eran homogéneas, predominantemente hombres, caucásicos, edad media de 45,9 años (18-82), mediana de PASI basal entre 17,7 y 18,4 en todos los grupos de tratamiento, PGA basal grave en el 33,4% de los pacientes, el 15,4% de los pacientes tenía antecedentes de artritis psoriásica y en cuanto a los tratamientos previos, el 35,8% había recibido fototerapia, el 41,1%, tratamiento sistémico convencional y el 16,7%, tratamiento con fármacos biológicos para la psoriasis en placas y el 8,3% había recibido al menos un anti-TNF. - Se mantuvo el cegamiento em las aleatorizaciones para todos los pacientes, investigadores, y el equipo del estudio hasta la finalización de los ensayos. Se empleó un sistema de doble-ciego en el que tildrakizumab, placebo y etanercept eran idénticos en apariencia y cartonaje, administrándose dosis extra de placebo para mantener el ciego. Esto, acompañado de la complejidad del diseño en cuanto al número de realeatorizaciones, justificaría el número de desviaciones de protocolo que se produjeron en ambos ensayos. - Se realizó el análisis en todos los participantes considerados como población tratada en el conjunto de análisis completo. Además se presentan los resultados en la población por ITT y por protocolo como apéndices. Los casos de datos ausentes se imputaron como paciente sin respuesta.

Figura 9. Análisis del sesgo de Re-SURFACE 1 y 2 según la revisión Cochrane[25]


- Los ensayos reSURFACE 1 y reSURFACE 2 fueron diseñados com el objetivo de comparar la eficacia y seguridad de tildrakizumab con placebo (reSURFACE 1 y 2) y con etanercept (reSURFACE 2) en pacientes con psoriasis en placas moderada a grave candidatos a tratamiento sistémico, incluyendo pacientes pretratados y sin tratamiento biológico previo. En este contexto, el uso de placebo como comparador no está justificado desde el punto de vista de la aplicabilidad, pues en la práctica habitual hoy en día se emplearía alguno de los fármacos disponibles. - El ensayo reSURFACE 2 incluyó un comparador activo, etanercept, que se considera adecuado ya que se emplea para tratar psoriasis moderada-grave en la práctica habitual. Sin embargo, no se han realizado comparaciones directas de tildrakizumab con otras alternativas de tratamiento más allá de la comparación con etanercept, lo que representa una limitación para poder caracterizar su eficacia/seguridad relativa frente a las alternativas, en particular con los inhibidores de la IL-23, guselkumab y risankizumab. - Las variables empleadas en los estudios son las recomendadas en el documento de la EMA para la investigación clínica de productos indicados para el tratamiento de la Psoriasis.



49

- La población incluida en los ensayos es representativa de aquella con enfermedad moderada-grave, con una historia de tratamiento variable que varía desde pacientes naïve a los que habían fracasado a tratamiento biológico.



- La diferencia encontrada en comparación con placebo en los estudios reSURFACE 1 y reSURFACE2 debe considerarse como una diferencia clínicamente relevante en cuanto a la mejoría de los signos y síntomas de la psoriasis.


No procede.

5.4 RISANKIZUMAB

5.4.a.a. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

La eficacia y seguridad de risankizumab han sido evaluadas en 2.109 pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave, incluidos en cuatro estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego (ULTIMMA-1 [38], ULTIMMA-2[38], IMMHANCE [39] e IMMVENT[40]). Además se dispone de resultados preliminares del estudio OLE (M15-997) [41], un estudio fase III, de un sólo brazo, multicéntrico, abierto, con objeto de obtener resultados de eficacia y seguridad a largo plazo (hasta la semana 156) de risankizumab 150 mg en pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave administrado cada 12 semanas. Se dispone del informe EPAR [41] de la EMA (junio 2019) y del FDA CDER [42] (Febrero 2016) en el que se describen estos ensayos clínicos pivotales para la autorización de risankizumab en el tratamiento de las psoriasis en placas moderada-grave en adultos.


Variables empleadas en el ensayo clínico: UltiMMA-1 (M15-995) y UltiMMA-2 (M16-008) [38] EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI de al menos un 90% en el grupo de risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 (desaparición de lesiones) a 1 (lesiones mínimas) en el grupo de de risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 en el grupo de de risankizumab vs ustekinumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 en el grupo de de risankizumab vs ustekinumab a la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 en el grupo de de risankizumab vs

Variable intermedia



50

ustekinumab vs placebo a la semana 16

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 en el grupo de de risankizumab vs ustekinumab a la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el el grupo de de risankizumab vs ustekinumab vs placebo a la semana 12

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 75% en el grupo de de risankizumab vs ustekinumab a la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 90% en el grupo de de risankizumab vs ustekinumab a la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el el grupo de de risankizumab vs ustekinumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el el grupo de de risankizumab vs ustekinumab a la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria


Proporción de pacientes con una puntuación en el DLQI de 0 ó 1 en el el grupo de de risankizumab vs ustekinumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria


Proporción de pacientes con una puntuación en el DLQI de 0 ó 1 en el el grupo de de risankizumab vs ustekinumab a la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con PSS 0 a la semana 16

Proporción de pacientes con PSS de 0 en el el grupo de de risankizumab vs ustekinumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con PSS 0 a la semana 52

Proporción de pacientes con PSS de 0 en el el grupo de de risankizumab vs ustekinumab a la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria % pacientes con cambio NAPSI en la semana 16

Proporción de pacientes con reducción del índice de gravedad de psoriasis en las uñas (NAPSI) en el el grupo de de risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia



Variable intermedia

Variable secundaria % pacientes con cambio PPASI en la semana 16

Proporción de pacientes con reducción del índice de gravedad de psoriasis palmoplantar (PPASI) en el el grupo de de risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia



Variable intermedia

Variable secundaria % pacientes con cambio PSSI en la semana 16

Proporción de pacientes con reducción del índice de gravedad de psoriasis en cuero cabelludo (PSSI) en el el grupo de de risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia



Variable intermedia

SEGURIDAD Enunciado Descripción Tipo de variable

Variable principal % de pacientes con al menos un evento adverso

Proporción de pacientes con al menos un evento adverso

Variable final

Variables empleadas en el ensayo clínico: IMMVENT (M16-010) [40] EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal

% de pacientes con PASI 90 a la semana 16 [Parte A]

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI de al menos un 75% en el grupo de Risankizumab vs adalimumab a la semana 16

Variable intermedia

Variable principal % de pacientes con sPGA 0-1 a la semana 16 [Parte A]

Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 en el grupo de Risankizumab vs adalimumab a la semana 16

Variable intermedia

Variable principal % de pacientes realeatorizados con PASI

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 90% en el grupo de de Risankizumab vs

Variable intermedia



51

90 a la semana 44 [Parte B]

adalimumab a la semana 44 en los pacientes realeatorizados en la Parte B

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 75% en el grupo de de Risankizumab vs adalimumab a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria


Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el grupo de de Risankizumab vs adalimumab a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con PASI 100 a la semana 44 [Parte B]

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el grupo de de Risankizumab vs adalimumab a la semana 44 en los pacientes realeatorizados en la Parte B

Variable intermedia

Variable secundaria


Proporción de pacientes con una puntuación en el DLQI de 0 ó 1 en el el grupo de de Risankizumab vs adalimumab a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria



Variable intermedia

Variable secundaria



Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con sPGA 0/1 a la semana 44

Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 en el grupo de de Risankizumab vs adalimumab a la semana 44 en los pacientes realeatorizados en la Parte B

Variable intermedia



Variable final

Variables empleadas en el ensayo clínico: IMMHANCE (M15-992) [39] EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable Variable principal

% de pacientes con PASI 90 a la semana 16 [Fase A1]

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI de al menos un 75% en el grupo de Risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable principal % de pacientes con sPGA 0-1 a la semana 16 [Fase A1]

Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 en el grupo de Risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable principal % de pacientes con sPGA 0-1 a la semana 52 [Fase B]

Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 a 1 en el grupo de Risankizumab vs placebo a la semana 52

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con PASI 75 a la semana 16 [Fase A]

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 75% en el grupo de de Risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con PASI 100 a la semana 16 [Fase A]

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 100% en el grupo de de Risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con sPGA 0 a la semana 16 [Fase A]

Porcentaje de pacientes que lograron éxito, predefinido como Evaluación Global Médica estática (sPGA) de 0 en el grupo de Risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con DLQI 0-1 a la semana 16 [Fase A]

Proporción de pacientes con una puntuación en el DLQI de 0 ó 1 en el el grupo de de Risankizumab vs placebo a la semana 16

Variable intermedia

Variable secundaria

% de pacientes con PASI 75 a la semana 52 [Fase B]

Porcentaje de pacientes que lograron una mejoría en el PASI del 75% en el grupo de de Risankizumab vs placebo a la semana 52 en los pacientes realeatorizados en la fase B

Variable intermedia



52

Variable secundaria



Variable intermedia

Variable secundaria



Variable intermedia



Variable intermedia



Variable intermedia



Variable intermedia



Variable final


Tabla 5.2.a Gordon et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double-blind, randomised, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. Lancet 2018; 392: 650–61 El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de risankizumab frente a ustekinumab y placebo en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. -Nº de pacientes: 997 -Diseño: estudios de fase III, con el mismo diseño, aleatorizados, doble ciego, con doble simulación, controlados con placebo y comparador activo (ustekinumab). -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 10): Los pacientes fueron aleatorizados (3: 1: 1) a recibir risankizumab, ustekinumab o placebo. El estudio se subdividió en 2 partes: Parte A (semanas 0-16) y la parte B (semanas 16-52). En la semana 16, los pacientes que fueron asignadas al inicio a recibir placebo pasaron a recibir risankizumab 150 mg, los demás pacientes continuaron con el tratamiento inicialmente asignado. En el estudio ULTIMMA-1, 506 pacientes fueron aleatorizados, 304 al brazo de risankizumab 150 mg, 100 pacientes al brazo de ustekinumab 45 mg o 90 mg en función del peso del paciente y 102 al brazo placebo. En el estudio ULTIMMA-2, 491 pacientes fueron aleatorizados, 294 al brazo de risankizumab 150 mg, 99 pacientes al brazo de ustekinumab 45 mg o 90 mg en función del peso del paciente y 98 al brazo placebo -Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de con psoriasis en placas crónica (con o sin artritis psoriásica) durante al menos 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio, de moderada a severa, con BSA ≥10%, PGA ≥3 y PASI, ≥12 y que fueran candidatos a terapia sistémica o fototerapia y candidatos para el tratamiento con ustekinumab. -Criterios de exclusión: pacientes con formas de psoriasis que no fueran en placa (incluidas guttata, eritrodérmica o pustular), psoriasis inducida por medicamentos, pacientes con enfermedades inflamatorias activas distintas de la psoriasis y la artritis psoriásica a criterio del investigador, pacientes que hubieran recibido previamente risankizumab o ustekinumab, pacientes con infecciones agudas crónicas relevantes, incluyendo tuberculosis activa, VIH o hepatitis viral, cirugía en los 12 meses previos, sospecha de enfermedad maligna o documentada, antecedentes de alergia y/o hipersensibilidad, embarazo o embarazo planificado. -Pérdidas: En ULTIMMA-1, se aleatorizaron 506 pacientes, de los cuales 496 completaron la Parte A y 478 la Parte B, siendo la proporción de pacientes que discontinuó en los brazos de risankizumab (n= 4 en parte A y n=2 en parte B) y placebo (n=5 en parte A y n= en parte B) similar. En ULTIMMA-2, se aleatorizaron 491 pacientes 482 completaron la parte A y 459 la parte B. Las pérdidas fueron proporcionalmente mayores en el grupo Placebo en la parte A, y similares en los brazos de risankizumab y ustekinumab en la parte B. Los motivos más frecuente de interrupción fueron los efectos adversos, la pérdida de seguimiento, retirada de consentimiento por parte de los pacientes -Tipo de análisis: Todos los análisis de eficacia se realizaron en la población por intención de tratar (ITT). Los datos ausentes de las variables categóricas fueron analizados con el método NRI (Non Responder Imputation (imputación de no respondedores)). -Cálculo de tamaño muestral: En base a los ensayos realizados previamente, se estima un PASI90 en la semana 16 de al menos 65% en el brazo de Risankizumab y de al menos 45% en el de ustekinumab. Se asume un sPGA en la semana 16 de al menos 85% para Risankizumab y superior al 67,5% para Ustekinumab. Con un esquema de aleatorización 3:1 (risankizumab:ustekinumab), 300 pacientes del brazo de risankizumab y 100 en el brazo de ustekinumab proporcionarían una potencia de 94% para el PASI90 y al menos 95% para la variable sPGA.

Resultados

ULTIMMA-1 ULTIMMA-2

Variable evaluada en el estudio

Risankizumab N=304

Ustekinumab N=100

Placebo N=102

Risankizumab N=294

Ustekinumab N=99

Placebo N=98



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n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Variables co-primarias de eficacia

sPGA 0/1 Semana 16

267 (87,8) 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7) 61 (61,6) 5 (5,1)

PASI 90 Semana 16

229 (75,3) 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8) 47 (47,5) 2 (2.0)

Variables secundarias

sPGA 0/1 Semana 52

262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) --

sPGA 0 Semana 16

112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1)

sPGA 0 Semana 52

175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) --

PASI 75 Semana 12

264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2)

PASI 75 Semana 52

279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91,5) 76 (76,8) --

PASI 90 Semana 52

249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) --

PASI 100 Semana 16

109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2.0)

PASI 100 Semana 52

171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) --

DLQI 0/1* Semana 16

200 (65,8) 43 (43,0) 8 (7,8) 196 (66,7) 46 (46,5) 4 (4.1)

DLQI 0/1* Semana 52

229 (75,3) 47 (47,0) -- 208 (70,7) 44 (44,4) --

PSS 0 Semana 16

89 (29,3) 15 (15,0) 2 (2,0) 92 (31,3) 15 (15,2) 0 (0,0)

PSS 0 Semana 52

173 (56,9) 30 (30,0) -- 160 (54,4) 30 (30,3) --

NAPSI Cambio semana 16 (DE)

N=178; -9,0 (1,17) -- N=56; 2,1 (1,86)

N=177; -7,5 (1,03) -- N=49; 3,0 (1,76)

NAPSI Cambio semana 52 (DE)

N=178; -15,7 (0,94) -- -- N=183; -16.7 (0,85) -- --

PPASI Cambio semana 16 (DE)

N=95; -5,93 (0,324) -- N=34; -3,17 (0,445)

N=86; -7,24 (0,558) -- N=23; -3,74 (1,025)

PPASI Cambio semana 52 (DE)

N=95; -6,16 (0,296) -- -- N=89; -8,35 (0,274) -- --

PSSI Cambio semana 16 (DE)

N=267; -17,6 (0,47) -- N=92; -2,9 (0,69)

N=252; -18,4 (0,52) -- N=83; -4.6 (0,82)

PSSI Cambio semana 52 (DE)

N=269; -17,9 (0,34) -- -- N=259; -18,8 (0,24) -- --

En todas las comparaciones de risankizumab frente a ustekinumab y placebo se alcanzó un valor de p<0,001, salvo PASI 75 en la semana 52 en el estudio ULTIMMA-2, donde p = 0,001. * Sin impacto en la calidad de vida relacionada con la salud PSS (Psoriasis Symptom Scale) de 0 significa ausencia de síntomas de dolor, prurito, eritema y quemazón durante las últimas 24 horas NAPSI: Indice de intensidad de la psoriasis ungüeal PPASI: Indice de intensidad de la psoriasis Palmoplantar PSSI: Indice de intensidad de la psoriasis del cuero cabelludo



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Figura 10. Diseño de los estudios ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2

Tabla 5.2.a Reich et al. Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IMMvent): a randomised, double-blind, active-comparator-controlled phase 3 trial. Lancet 2019; 394: 576–86 El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de risankizumab frente a adalimumab en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. -Nº de pacientes: 605 -Diseño: ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con comparador activo (adalimumab) y con doble simulación. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 11): El estudio constaba de dos partes: En la primera fase, los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir risankizumab 150 mg SC en la semana 0 y semana 4 y posteriormente cada 12 semanas, o bien adalimumab SC con una dosis inicial de 80 mg en la semana 0 seguida de 40 mg en la semana 1 y después 40 mg en semanas alternas hasta la semana 15. Los pacientes asignados a risankizumab continuaron el tratamiento hasta semana 28 Los pacientes asignados a adalimumab siguieron un tratamiento basado en su respuesta en la semana 16:

< PASI 50: cambiaron a risankizumab PASI 50 a < PASI 90: realeatorizados para continuar con adalimumab o cambiar a risankizumab ≥ PASI 90 continuaron con adalimumab

-Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años con diagnóstico de psoriasis en placas crónica (con o sin artritis psoriásica) desde, al menos, 6 meses antes de la primera administración del estudio. BSA ≥ 10%; sPGA ≥ 3; puntuación PASI ≥ 12 y candidatos a recibir tratamiento sistémico o fototerapia según la evaluación del investigador y candidatos para el tratamiento con adalimumab. -Criterios de exclusión: pacientes con formas de psoriasis que no fueran en placas (eritrodérmica, pustular, guttata), psoriasis inducida por fármacos, enfermedades inflamatorias activas distinta que la psoriasis y artritis psoriásica, tratamiento previo con risankizumab o adalimumab, infecciones agudas o crónicas relevantes, incluyendo TB activa, VIH, hepatitis viral, cirugía a los 12 meses previos o programada en los 12 meses después del inicio del estudio, participación en otro ensayo clínico < 30 días previos al inicio de este estudio, sospecha de enfermedad maligna, antecedentes de alergia y/o hipersensibilidad y embarazo. -Pérdidas: De los 605 pacientes aleatorizados, 585 completaron las la Parte A. Entre los 20 pacientes que discontinuaron el tratamiento, 13 fueron en el brazo de Adalimumab y 7 en el de Risankizumab, principalmente por EA, pérdida de seguimiento, retirada de consentimiento por parte de los pacientes, entre otros. En cuanto a la Parte B, la completaron 550 pacientes. -Tipo de análisis: Todos los análisis de eficacia se realizaron en la población por intención de tratar (ITT). Los datos ausentes de las variables categóricas fueron analizados con el método NRI (Non Responder Imputation (imputación de no respondedores)). -Cálculo de tamaño muestral: Para el análisis primario, un muestra de 300 pacientes por grupo concedería un poder estadístico superior al 90% asumiento que el 70% de los pacientes alcanzaría un PASI 90 con Risankizumab y 50% un PASI 90 con Adalimumab. Suponiendo que aproximadamente el 40% de los pacientes realeatorizados tratados con Adalimumab y 70% de los tratados con Risankizumab alcanzarían un PASI 90 en la semana 44, serían necesarios 120 pacientes para obtener un poder estadístico superior al 90% en la variable principal de la parte B. En base a datos de EC previos, en pacientes asignados al brazo adalimumab desde el inicio, alcanzarían un PASI 90 en la semana 16 el 45%, y un PASI 50 en la semana 16 el 85% de ellos. Aproximadamente 40% obtendría un PASI superior a 50 e inferior a 90 y sería candidato a realeatorización. El tamaño de esta muestra sería de 300 pacientes asignados al brazo de Adalimumab en el inicio.

Resultados

PARTE A Variable evaluada en la Semana 16

Risankizumab (N = 301)

n (%)

Adalimumab (N = 304)

n (%)


sPGA 0/1 252 (83,7) 183 (60,2)

PASI 90 218 (72,4) 144 (47,4)


PASI 75 273 (90,7) 218 (71,7)

PASI 100 120 (39,9) 70 (23,0)

sPGA 0 124 (41%) 71 (23%)

DLQI 0/1* 198 (65,8) 148 (48,7)

PARTE B Variable evaluada en la Semana 44


Adalimumab (N = 56)



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(28 semanas tras la realeatorización) n (%) n (%)


PASI 90 35 (66) 12 (21,4)


PASI 100 21 (40) 4 (7)

sPGA 0/1 39 (74%) 19 (34%)

sPGA 0 21 (40%) 4 (7%)

PASI 75 48 (91%) 26 (46%)

En todas las comparaciones se alcanzó p<0,001. * Sin impacto en la calidad de vida relacionada con la salud

Figura 11. Diseño del estudio IMMVENT

Tabla 5.2.a Langley et al. BI 655066 [risankizumab] Versus Placebo in a Multicenter Randomized Double-Blind Study in Patients with Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis Evaluating the Efficacy and Safety with Randomized Withdrawal and Re-Treatment El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de la suspensión del tratamiento y el re-tratamiento con risankizumab en pacientes con psoriasis en placa crónica moderada a grave. **Si bien la intención del estudio IMMHANCE, era evaluar la eficacia de risankizumab hasta la semana 88, se presentó un informe provisional con los resultados hasta la semana 52. El estudio de extensión a largo plazo está en curso con el objetivo de evaluar la eficacia hasta la semana 156. -Nº de pacientes: 507 -Diseño: ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (figura 12): El estudio Incluye un período de tratamiento de 88 semanas y un período de seguimiento de 16 semanas. Todos los sujetos completaron la parte del estudio doble ciego controlada por placebo (Parte A1). En la parte A del estudio, los pacientes fueron aleatorizados (4:1) a recibir risankizumab 150 mg o placebo. En la visita de la semana 16, todos los pacientes debían recibir risankizumab como tratamiento activo hasta la semana 28. En la parte B del estudio, los pacientes que fueron asignados inicialmente a risankizumab que cumplieron con el criterio de respuesta de sPGA 0/1 en la semana 28, fueron realeatorizados (1:2) a risankizumab doble ciego o placebo cada 12 semanas hasta la semana 88 y los pacientes con sPGA ≥2 recibieron risankizumab sin cegamiento hasta la semana 88. En la semana 32, los pacientes de ambos brazos de tratamiento con sPGA ≥ 3 (recaída) pasaron a recibir tratamiento con risankizumab sin cegamiento. Si la recaída se producía entre la semana 32 y 70, pasaron a recibir risankizumab en las semanas 0, 4 y 16 después de la recaída, si ocurría entre la semana 70 y 82, pasaron a recibir risankizumab en las semanas 0 y 4 después de la recaída y si se producía entre la semana 82 y 88, el paciente recibía una dosis única de risankizumab. Después de finalizar el tratamiento en la semana 88, se hizo un seguimiento de 16 semanas, hasta la semana 104. .-Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años con diagnóstico de psoriasis en placas crónica (con o sin artritis psoriásica) desde, al menos, 6 meses antes de la primera administración del estudio. BSA ≥ 10%; sPGA ≥ 3; puntuación PASI ≥ 12 y candidatos a recibir tratamiento sistémico o fototerapia según la evaluación del investigador. -Criterios de exclusión: formas de psoriasis que no fueran en placas (eritrodérmica, pustular, guttata), psoriasis inducida por fármacos, enfermedades inflamatorias activas distinta que la psoriasis y artritis psoriásica, tratamiento previo con risankizumab, infecciones agudas o crónicas relevantes, incluyendo TB activa, VIH, hepatitis viral, uso de medicamentos prohibidos que pueden



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interferir con la seguridad del estudio, cirugía a los 12 meses previos o programada en los 12 meses después del inicio del estudio, participación en otro ensayo clínico < 30 días previos al inicio de este estudio, sospecha de enfermedad maligna, antecedentes de alergia y/o hipersensibilidad y embarazo. -Pérdidas: De los 407 pacientes asignados inicialmente al grupo risankizumab en la parte A, 403 completaron la Parte A1 (hasta la semana 16) y 399 completaron la Parte A2 (hasta la semana 28) y pasaron a la Parte B del estudio. En el grupo Placebo, de los 100 pacientes inicialmente asignados, 97 completaron la fase A1, de los cuales 93 completaron la parte A2. -Tipo de análisis: El análisis de eficacia se llevó a cabo en la población por intención de tratar (ITT). Los datos ausentes de las variables categóricas fueron analizados por el método NRI (Non-Responder Imputation). -Cálculo de tamaño muestral: En base a los resultados de EC previos, se estima que más de 10% de los pacientes realeatorizados al brazo de risankizumab perderán la respuesta sPGA 0/1 en la semana 52, mientras que 25% de los pacientes realeatorizados al brazo placebo perderán la respuesta. Con una aleatorización 4:1 se alcanzaría una muestra de 500 pacientes (400:100 para risankizumab:placebo). Se asume por estudios previos que la respuesta PASI 90 en la semana 16 será al menos del 65% para Risankizumab y 5% para placebo, mientras que sPGA 0/1 sería al menos del 80% y 5% respectivamente. Este tamaño muestral proporcionaría un poder estadístico >99% para comparar cada brazo de risankizumab a placebo.

Resultados

PARTE A (semana 16) Población ITT_A1

Placebo (N = 100) n/N (%)


n (%)


sPGA 0/1 7/100(7%) 340/407(83%)

PASI 90 respondedores 2/100(2%) 298/407(73%)


PASI 75 8/100 (8%) 361/407(89%)

PASI 100 1/100 (1%) 192/407(47%)

sPGA 0 1/100 (1%) 189/407(46%)

DLQI 0/1* 3/100 (3%) 266/407(65%)

PARTE B Variable evaluada en la Semana 52 (tras la realeatorización)

Placebo RZB / RZB /PBO

(N = 225) n (%)

Risankizumab RZB /RZB /RZB

(N = 111) n (%)


sPGA 0/1 138/225(61%) 97/111(87%)


PASI 75 161/225 (71,6%) 103/111 (92,8%)

PASI 90 118/225 (52,4%) 95/111 (85,6%)

PASI 100 68/225 (30,2%) 71/111 (64,0%



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Figura 12. Diseño del estudio IMHANCE



- Diseño y Metodología: Los estudios pivotales fueron multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y tratamiento activo. Se considera que tienen un rigor metodológico en cuanto a diseño y duración, y que van acorde a las guías de la EMA de investigación clínica de productos para el tratamiento de la psoriasis. El análisis estadístico se considera adecuado, así como la metodología para manejar datos ausentes.

- Características de la población: Las características demográficas de los grupos estaban bien balanceadas, e incluyen pacientes con psoriasis moderada-severa con una historia de tratamiento heterogénea, que incluye tanto pacientes naïve como aquellos que han fracasado a terapia biológica. Además se estratificaba a los pacientes en función del fracaso previo a anti-TNF y peso corporal (> o < 100 kg).

- Según la recomendación CONSORT estos ensayos incluyen un diagrama de flujo para el seguimiento de todos los pacientes tras la aleatorización en el que se describen las pérdidas acontecidas.

- Cegamiento: se mantuvo el doble-ciego de una manera adecuada, con administración de dosis de placebo. Sin embargo en el estudio IMMHANCE, se administró risankizumab de manera abierta a los pacientes que no respondieron a risankizumab o placebo en la parte A o que presentaban recaída en la parte B. Esto podría provocar sesgos en los resultados de esta población, debido a que la respuesta PASI, sPGA y DLQI tienen un componente subjetivo. Además en el estudio IMMvent, algunos no-respondedores a Adalimumab (PASI 50-90) fueron realeatorizados a Risankizumab o a Adalimumab. Además del sesgo a favor de Risankizumab que esto podría provocar al retratar a pacientes con un fármaco con el que ya



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habían presentado una respuesta inadecuada, la agencia canadiense CADTH pone en duda que se haya respetado el ciego al haber un grupo de pacientes no respondedores a Adalimumab, que sí presentan respuesta tras la realeatorización, lo que sugiere que podrían haber sido informados del cambio.

- Tratamiento: En los estudios ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2, lo pacientes que pasaban de recibir placebo en la parte A a Risankizumab en la parte B no recibieron dosis de inducción, por lo que los resultados obtenidos en dicho grupo puede ser cuestionable.

- El análisis de las variables principales de eficacia fue realizado por intención de tratar (ITT). El análisis de seguridad se realizó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio asignado.

Figura 13. Análisis de sesgo según la revisión Cochrane [25]


- Comparador: Los ensayos fueron diseñados con el objetivo principal de demostrar la eficacia de risankizumab en comparación con adalimumab y ustekinumab a la semana 16, incluyendo pacientes pretratados y sin tratamiento biológico previo. En este contexto, el uso estos fármacos está justificado desde el punto de vista de la aplicabilidad, pues en la práctica habitual hoy en día

se emplearía alguno de ellos. Ustekinumab era el único inhibidor de la IL-23 aprobado en el momento de iniciarse el estudio y se considera un tratamiento estándar em psoriasis. Adalimumab es un anti-TNF que se considera aceptable ya que se prescribe en la práctica clínica habitual. Los resultados de eficacia con ambos fármacos como comparadores activos fueron similares a sus correspondientes estudios pivotales. - Variable de medida: Se han empleado como variables principales PASI 90 e sPGA 0/1, que son variables que suelen usarse en la práctica clínica para evaluar la evolución y la gravedad de los pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave. Además, se evalúan los resultados frente a un comparador activo. La variable utilizada para evaluar la calidad de vida (DLQI) de los pacientes es la utilizada en la práctica clínica. - Criterios de inclusión/exclusión: los criterios de selección de los estudios incluyen pacientes habituales que pueden ser beneficiarios del tratamiento sistémico con estos medicamentos. Además, las características basales de los pacientes incluidos en los estudios fueron similares a



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las de los pacientes en práctica clínica con un elevado número de pacientes con peso > 100 kg y tratamientos biológicos previos.



Se demuestran diferencias en PASI 90 y sPGA estadísticamente significativas en comparación con placebo, ustekinumab y adalimumab. Todas estas diferencias, tanto frente a placebo como a los comparadores activos utilizados, en una variable como PASI 90, pueden considerarse de relevancia clínica en el contexto de la psoriasis en placas. Además se analizó la duración de la respuesta a largo plazo (52 semanas en ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2, 44 semanas em IMVENT), con previsión de obtener datos hasta la semana 88 em IMMHANCE.


No procede.

5.5 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones

5.5.a Revisiones sistemáticas publicadas

Llevamos a cabo una búsqueda en PubMed, con los términos “psoriasis", “guselkumab”, “brodalumab”, “tildrakizumab” y “risankizumab” aplicando el filtro de “Systematic Reviews” y “Meta-Analysis”. Se obtuvieron 8 resultados, de los cuales se excluyeron 2 por no ser revisiones sistemáticas o por tener una antigüedad superior a 5 años.

1. Sbidian et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 1. Art. No.: CD011535 [25]

- El grupo Cochrane llevó a cabo una revisión sistemática de los estudios publicados hasta enero 2019, en la que incluyó 140 estudios con un total de 51.749 pacientes con psoriasis moderada-grave, con una media de edad de 45 años y un PASI entorno a 20 (rango 9,5-39) al inicio del estudio. 107 de los estudios declararon tener finanaciación de un laboratorio farmacéutico. - Los resultados mostraron que en comparación con placebo, todos los tratamientos (evaluados en los siguientes grupos: tratamientos biológicos anti‐IL17, anti‐IL12/23, anti‐IL23 y anti‐FNT alfa; tratamientos con moléculas pequeñas; y agentes sistémicos convencionales) fueron significativamente más efectivos



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Figura 14. Relative effects of the intervention as estimated from the network meta‐analysis model for Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 90 and serious adverse events (SAEs) Outcomes were all measured at the induction phase (assessment from 8 to 24 weeks after randomisation). Drugs are reported in order of primary benefit ranking. Each cell contains the risk ratio (RR) and 95% confidence interval for the two primary outcomes (PASI 90 and SAEs) of the intervention in the respective column versus the class level in the respective row. RRs larger than 1 for the lower triangle and smaller than 1 for the upper triangle favour the treatment on the left. Significant results are highlighted in grey.



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para tratar la psoriasis cuando se evaluaron mediante un índice que requirió una mejoría del 90% (PASI 90). - Con respecto al mismo resultado (PASI 90), los tratamientos biológicos anti‐IL17, anti‐IL12/23, anti‐IL23 y anti‐FNT alfa parecieron funcionar significativamente mejor que las moléculas pequeñas y los agentes sistémicos convencionales (ver figura 14). - En cuanto a los fármacos individuales, nuevamente al evaluar la capacidad de lograr el PASI 90; tanto infliximab, como todos los fármacos anti‐IL17 (ixekizumab, secukinumab, bimekizumab y brodalumab) y los fármacos anti‐IL23 (risankizumab y guselkumab, a excepción de tildrakizumab) fueron significativamente más efectivos que ustekinumab y tres agentes anti‐TNF alfa: adalimumab, certolizumab y etanercept. El adalimumab y el ustekinumab fueron superiores al certolizumab y al etanercept. No se encontraron diferencias significativas entre el tofacitinib o el apremilast y dos fármacos convencionales: la ciclosporina y el metotrexato. - En comparación con placebo, siete medicamentos biológicos funcionaron mejor para eliminar las lesiones de la psoriasis (específicamente, al lograr el PASI 90). Estos medicamentos fueron infliximab, ixekizumab (ambos basados en evidencia de certeza moderada), risankizumab (evidencia de certeza alta), bimekizumab (evidencia de certeza baja), guselkumab (evidencia de certeza moderada), secukinumab (evidencia de certeza alta) y brodalumab (evidencia de certeza moderada). Hubo poca diferencia en cuanto a la eficacia de estos siete medicamentos. - Al considerar los resultados del PASI 75 y la Physician Global Assessment (PGA) 0/1 (es decir, logro de una mejoría del 75% y logro de una puntuación en la PGA de 0 ó 1), los resultados fueron muy similares a los resultados para el PASI 90. - Se debe tener precaución con los resultados de algunos agentes biológicos (bimekizumab), las moléculas pequeñas (inhibidor de la tirosina quinasa 2) y los tratamientos sistémicos convencionales (acitretina, ciclosporina, ésteres de ácido fumárico y metotrexato), ya que estos fármacos se han evaluado en pocos ensayos.

2. Armstrong et al. Comparison of Biologics and Oral Treatments for Plaque Psoriasis. A Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2020;156(3):258-269 [43]

*Fuente de financiación: AbbVie

- Armstrong et al realizaron un metanálisis sintetizando la información relativa a la eficacia de los distintos tratamientos disponibles para la psoriasis. El objetivo fue estimar la eficacia a corto y largo plazo de los agentes biológicos y orales para el tratamiento de la enfermedad moderada a grave. La búsqueda bibliográfica se realizó en diciembre 2017 y se actualizó en noviembre 2018, y se incluyeron todos los ECA fase 2, 3 y 4 de fármacos autorizados por la FDA y la EMA para dicha indicación, que tuvieran datos de PASI 75, PASI90 y PASI 100 a las semanas 10 a 16 desde el inicio del tratamiento (eficacia a corto plazo) y a las 44 a 60 semanas (largo plazo). Un total de 60 ensayos cumplieron los criterios de inclusión. - Entre las semanas 10 y 16, se observaron las mejores tasas de PASI 90 con risankizumab (71.6%; IC95% 67.5%-75.4%), brodalumab (70.8%; IC95% 66.8%-74.6%), ixekizumab (70.6%; IC95% 66.8%-74.6%), y guselkumab (67.3%; IC95% 62.5%-71.9%). - Entre las semanas 44 y 60, los tratamiento con mayor tasa de PASI 90 fueron risankizumab (79.4%, IC95% 75.5%-82.9%), guselkumab (76.5%; IC95% 72.1%-80.5%), brodalumab (74.0%; IC95% 69.3%-78.1%), e ixekizumab (73.9%; IC95% 69.9%-77.5%). - Estos resultados fueron consistentes con el análisis del PASI 75 y PASI 100 en el corto y largo plazo. - La figura 18 muestra la clasificación de los fármacos en función de su eficacia (PASI 90) y su seguridad (aceptabilidad de EA graves) simultáneamente en semanas 8 a 24, para pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave (los medicamentos subrayados presentan una evidencia de certeza alta).



62

Figura 15. Red de evidencia para el metanálisis en red respecto al PASI a corto plazo

Figura 16. NNT (IC95%) respecto a placebo en el tratamiento a corto plazo para el índice PASI



63

Figura 17. Tasa de respuesta estimada a partir de metanálisis

Figura 18. Clasificación de los fármacos en función de su eficacia (PASI 90) y su seguridad (aceptabilidad de EA graves) simultáneamente en semanas 8 a 24, para pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave

3. Egeberg et al. Systematic review on rapidity of onset of action for interleukin-17 and interleukin-23 inhibitors for psoriasis [44]

*Fuente de financiación: Lilly

- Esta revisión sistemática midió el tiempo hasta el inicio de la acción de los anti-IL17 (brodalumab, ixekizumab, secukinumab) y los anti-IL23 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) en el tratamiento de la psoriasis. La variable principal fue estimar el tiempo medio necesario para que el 25% y el 50% de los pacientes alcanzasen un PASI90. Se incluyeron 27 estudios, de los cuales se analizaron 26.



64

- El fármaco que mostró un menor tiempo para que el 25% y el 50% de los pacientes alcanzase un PASI 90 fue brodalumab 210 mg c/ 2 semanas (3,5 semanas y 6,2 semanas respectivamente), seguido por ixekizumab 80 mg c/ 2 semanas (4,1 y 7,4 semanas respectivamente) e ixekizumab 80 mg c/ 4 semanas (4,6 y 8,1 semanas respectivamente). Figura 19. Tiempo necesario para que el 50% de la población alcance PASI 90

4. Sawyer et al. Assessing the relative efficacy of interleukin-17 and interleukin-23 targeted treatments for moderate-to-severe plaque psoriasis: A systematic review and network meta-analysis of PASI response. PLoS ONE 14(8): e0220868.

*Fuente de financiación: Leo Pharma

- El objetivo de esta revisión sistemática y metanálisis fue comparar la eficacia a corto plazo de las terapias biológicas y no-biológicas disponibles para el tratamiento de la psoriasis moderada-grave. Para ellos se incluyeron 77 EC con 34.816 pacientes. - El análisis mostró que todos los tratamientos eran más eficaces que placebo. - Entre los anti-IL17, guselkumab y risankizumab fueron más eficaces que tildrakizumab, ustekinumab, fármacos anti-TNF y tratamientos sistémicos no biológicos a la hora de inducir una respuesta de cualquier nivel de PASI. - Además, Brodalumab, ixekizumab y risankizumab fueron más eficaces que secukinumab, sin encontrarse diferencias respecto a guselkumab. - El mayor beneficio en cuanto a respuesta PASI 90 y PASI 100 se observó con brodalumab, ixekizumab, guselkumab, y risankizumab.



65

Figura 20. Respuesta PASI al final del periodo de inducción

Figura 21. Efecto del tratamiento sobre cada nivel de PASI para cada intervención vs placebo al final de la inducción



66

Figura 22. RR para cada comparación de anti-IL17 frente a anti-IL23 o anti-IL12/23 para obtener PASI 75, 90 o 100 a partir de un análisis de casos ajustado por placebo

5. Bai et al. Short-Term Efficacy and Safety of IL-17, IL-12/23, and IL-23 Inhibitors Brodalumab, Secukinumab, Ixekizumab, Ustekinumab, Guselkumab, Tildrakizumab, and Risankizumab for the Treatment of Moderate to Severe Plaque Psoriasis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Immunol Res. 2019[45]

- Se incluyeron 28 estudios para comparar la eficacia y seguridad de los inhibidores de la IL-17, IL-12/23 e IL-23 en el tratamiento a corto plazo (12-16 semanas) de la psoriasis moderada-grave. - Todas las intervenciones demostraron superioridad frente a placebo en cuanto a eficacia a corto plazo. - El fármaco con mayor eficacia a corto plazo evaluada mediante el PASI 75 fue ixekizumab 80 mg c/2 semanas. - Brodalumab 210 mg mostró la mayor eficacia a corto plazo en cuanto a respuesta PASI 100. - Secukinumab 300 mg obtuvo la mejor respuesta en cuanto a sPGA 0/1 o IGA 0/1 o PGA 0/1.



67

Figura 23. RR e IC de todas las intervenciones respecto a la respuesta PASI 100

6. Bilal et al. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of the interleukin(IL)-12/23 and IL-17 inhibitors ustekinumab, secukinumab, ixekizumab, brodalumab, guselkumab and tildrakizumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis. J Dermatolog Treat. 2018 [46]

Se incluyeron 24 ECA controlados con placebo para analizar la eficacia y seguridad de las anti-IL17, anti-IL12/23 y anti-IL23 en el tratamiento de la psoriasis moderada-grave. En comparación con placebo, el riesgo relativo para alcanzar PASI 75 o sPGA 0/1 fue el siguiente para cada fármaco. Los resultados respecto al PASI 90 fueron similares.

PASI 75 RR (IC95%, p)

sPGA 0/1 RR (IC95%, p)

Ustekinumab 90 mg 20,20 (13.82–29.54,p<.00001) 14,55 (10.42–20.31, p<.00001) Ustekinumab 45 mg 13,75 (8.49–22.28, p<.00001) 9,81 (5.70–16.89, p<.00001) Secukinumab 300mg 17.65 (12.38–25.17, p<.00001) 26.13 (16.05–42.53, p<.00001) Secukinumab 150 mg 15.36 (10.76–21.94, p<.00001) 20.91 (12.82–34.13, p<.00001) Ixekizumab 80mg c/ 4 semanas 18.22 (10.63–31.23, p<.000001) 18.82 (10.36–34.16, p<.00001) Ixekizumab 80mg c/ 2 semanas 19.83 (11.07–35.52, p<.00001) 20.41 (11.01–37.81, p<.00001) Brodalumab 210 mg 14.79 (9.86–22.16, p<.00001) 21.93 (15.52–31.01, p<.00001) Brodalumab 140 mg 11.55 (7.77–17.18, p<.00001) 16.59 (11.72–23.49, p<.00001) Guselkumab 100mg 12.40 (8.87–17.34, p<.00001) 10.84 (7.91–14.85, p<.00001) Tildrakizumab 200 mg 11.45 (7.45–17.58, p<.00001) 10.97 (6.44–18.69, p<.00001) Tildrakizumab 100 mg 11.02 (7.17–16.93, p<.00001) 10.03 (6.45–15.59, p<.00001)

5.3.b Comparaciones indirectas (CCII)

Búsqueda de comparaciones indirectas: El 5 de junio de 2020 se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed utilizando los siguientes términos: “indirect comparison” AND “psoriasis” obteniendo 21 resultados: se incluyeron únicamente dos comparaciones indirectas al ser la únicas que trataban sobre los fármacos analizados en este informe.



68

1. Díaz Acedo et al. Indirect Comparison of Anti-Interleukin 17 Targeted Biological Treatments for Moderate-To-Severe Psoriasis. J Clin Pharm Ther. 2020 May 9.[47]

- El objetivo principal de este estudio fue comparar la eficacia relativa de brodalumab, ixekizumab y secukinumab mediante comparaciones indirectas ajustadas. Para ello se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en junio 2019, en la que se incluyeron los estudios de pacientes con psoriasis moderara-grave aleatorizados a recibir ustekinumab o anti-IL17, y que midiesen variables como PASI 75, PASI 90, PASI 100 o sPGA. La comparación indirecta se llevó a cabo siguiendo el método de Bucher et al. - En total 5 ensayos clínicos cumplían los criterios de inclusión. - En el análisis a corto plazo, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre ninguna pareja de fármacos en ninguna de las variables analizadas. En cuanto - En cuanto al análisis a largo plazo, se observaron diferencias estadísticamente significativas únicamente entre secukinumab y brodalumab en términos de PASI 100 (Reducción absoluta de riesgo -12,9%; IC95% -22,7% a -3,1%).

2. Gottlieb et al. Indirect comparisons of ixekizumab versus three interleukin-23 p19 inhibitors in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis – efficacy findings up to week 12. J Dermatolog Treat. 2020 Apr 17:1-8. [48]

*Fuente de financiación: Eli Lilly & Company

- El objetivo de este estudio fue comparar la rapidez de acción y el grado de mejoría de la piel entre los distinos tratamientos con fármacos anti-IL23 (guselkumab, tildrakizumab, risankizumab) respecto al anti-IL17a ixekizumab en pacientes con psoriasis moderada-grave. - Se analizaron los EC controlados para establecer la diferencia de riesgo entre los distintos fármacos en cuanto a PASI 75/90/100 hasta la semana 12 de tratamiento. Las terapias puente empleadas para establecer las comparaciones fueron placebo, etanercept y ustekinumab. - La diferencie de riesgo favoreció de manera estadísticamente significativa el tratamiento con ixekizumab frente a guselkumab (puente: placebo), tildrakizumab (puente: placebo y etanercept) y risankizumab (puente: placebo y ustekinumab) desde la medida más temprana (≥ 2 semanas), hasta la semana 12 en cuanto a la respuesta PASI 75/90/100. - Se concluye que ixekizumab proporciona un efecto más rápido y beneficios clínicos más tempranos que guselkumab, tildrakizumab o risankizumab en pacientes con psoriasis moderada-grave.

5.6 Evaluación de fuentes secundarias

5.6.1 Guías de Práctica clínica

Guía clínica NICE



69

Figura 24. Algoritmo de tratamiento sistémico de la Psoriasis con fármacos biológicos

Brodalumab for treating moderate to severe plaque psoriasis [49] Technology appraisal guidance [TA511] Publicada: 21 Marzo 2018 Recomiendan emplear Brodalumab para el tratamiento de la psoriasis en placas en adultos que:

- Tengran criterios de enfermedad grave: PASI ≥ 10 y DLQI ≥ 10 - No hayan presentado respuesta a otras terapias sistémicas, incluyendo ciclosporina, metotrexato

y PUVA, o presenten contraindicación o intolerancia a ellas - Que se suminsitre el fármaco con el descuento acordado.

Se debe suspender el tratamiento en la semana 12 si no ha habido una respuesta adecuada, definida como: - Reducción del 75% en el valor PASI (PASI 75) desde el inicio del tratamiento

o - Reducción del 50% en el valor PASI (PASI 50) y 5 puntos en el valor del DLQI desde el inicio del

tratamiento.



70

► Los EC muestran que brodalumab mejora la psoriasis grave respecto a placebo o ustekinumab. En comparaciones indirectas ha mostrado ser tan efectivo como otros anti-IL17. El análisis de coste-eficacia estima que brodalumab sería más coste-efectivo que otros tratamientos biológicos, apremilast o dimetilfumarato. Guselkumab for treating moderate to severe plaque psoriasis [50] Technology appraisal guidance [TA521] Publicada: 13 Junio 2018 Recomiendan emplear Guselkumab para el tratamiento de la psoriasis en placas en adultos que:



Si el paciente es candidato a Guselkumab, Ixekizumab o secukinumab, debería emplearse la opción más económica. Se debe suspender el tratamiento en la semana 16 si no ha habido una respuesta adecuada, definida como:

- Reducción del 75% en el valor PASI (PASI 75) desde el inicio del tratamiento o

- Reducción del 50% en el valor PASI (PASI 50) y 5 puntos en el valor del DLQI desde el inicio del tratamiento.

► Se plantea Guselkumab como una alternativa a otras terapias biológicas. La evidencia extraida de EX y comparaciones indirectas muestra que Guselkumab es más eficaz que los anti-TNF (adalimumab, etanercept e infliximab) y ustekinumab. También sugiere que guselkumab sería más beneficioso que ixekizumab y que secukinumab. En cuanto a costes, habría que comparar guselkumab con ixekizumab y secukinumab, siendo su precio ante el mismo beneficio similar o ligeramente inferior, por lo que se incluye como una opción en el tratamiento de la psoriasis. Tildrakizumab for treating moderate to severe plaque psoriasis Technology appraisal guidance [TA575] Publicada: 17 Abril 2019 Recomiendan emplear Tildrakizumab para el tratamiento de la psoriasis en placas en adultos que:



Se debe suspender el tratamiento entre las semanas 12 y 28 si no ha habido una reducción de al menos el 50% en el PASI. Se debe suspender el tratamiento en la semana 28 si no ha habido una respuesta adecuada, definida como:



Si el paciente es candidato a otras alternativas, debería emplearse la opción más económica. ► Se plantea Tildrakizumab como una alternativa a otras terapias biológicas. La evidencia muestra que Tildrakizumab mejora la psoriasis en comparación con placebo y etanercept. Dicha mejoría es observada en la semana 28. En comparaciones indirectas, tildrakizumab parece tan eficaz como adalimumab y ustekinumab, pero no tanto como otros tratamientos biológicos. Se trata de un tratamiento coste-efectivo en comparación con los demás fármacos disponibles, por lo que se incluye como una opción en el tratamiento de la psoriasis. Risankizumab for treating moderate to severe plaque psoriasis Technology appraisal guidance [TA596] Publicada: 21 Agosto 2019



71

Recomiendan emplear Risankizumab para el tratamiento de la psoriasis en placas en adultos que: - Tengran criterios de enfermedad grave: PASI ≥ 10 y DLQI ≥ 10 - No hayan presentado respuesta a otras terapias sistémicas, incluyendo ciclosporina, metotrexato


Si el paciente es candidato a Guselkumab, Ixekizumab o secukinumab, debería emplearse la opción más económica. Se debe suspender el tratamiento en la semana 16 si no ha habido una respuesta adecuada, definida como:



► Se plantea Risankizumab como una alternativa a otras terapias biológicas. La evidencia muestra que Tildrakizumab es más eficaz que adalimumab y ustekinumab. Las comparaciones indirectas concluyen que probablemente aporta un beneficio para la salud similar a guselkumab, y mejores respuestas PASI que muchos otros biológicos. Los costes totales son similares o inferiores a los de guselkumab, por lo que se incluye como una opción en el tratamiento de la psoriasis. American Academy of Dermatology (AAD) and National Psoriasis Foundation (NPR): Joint guidelines of care for the management and treatment of psoriasis in pediatric patients (2020) [51]

Las siguientes tablas recogen las recomendaciones de la guía de la Academia Americana de Dermatología respecto a los 4 fármacos biológicos Figura 25. Recomendaciones de tratamiento con Brodalumab (nivel de evidencia I-II)

Figura 26. Recomendaciones de tratamiento con Guselkumab (Nivel de evidencia I)



72

Figura 27. Recomendaciones de tratamiento con Tildrakizumab (Nivel de evidencia I)

Figura 28. Recomendaciones de tratamiento con Risankizumab (Nivel de evidencia I)

European S3-Guideline on the systemic treatment ofpsoriasis vulgaris – Update Apremilast and Secukinumab –EDF in cooperation with EADV and IPC [52]

La última actualización de las guías europeas de tratamiento de la psoriasis es del año 2017, y no incluyen los fármacos de los que son objeto este informe. Treatment of psoriasis in adults. UpToDate guidelines [53]

En UpToDate recomiendan iniciar tratamiento con fototerapia en pacientes con psoriasis de moderada a grave (Grado 2B de evidencia), y como terapia adyuvante y alivio sintomático el uso de tratamientos tópicos. En pacientes que tienen contraindicada o que han fracasado a fototerapia, recomiendan tratamiento con terapias sistémicas (Grado 2B de evidencia). Estas terapias sistémicas incluyen retinoides, metotrexato, ciclosporina, apremilast y agentes biológicos (anti-TNF adalimumab, etanercept, infliximab y certolizumab; anti-IL17: secukinumab, ixekizumab, brodalumab; Anti-IL23 y citokinas relacionadas: ustekinumab, guselkumab, tildrakizumab y risankizumab).

5.6.2 Evaluaciones previas por organismos independientes

- IPT BRODALUMAB (Noviembre 2018) [54]:

El IPT de Brodalumab concluye que Brodalumab es una opción terapéutica para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave con una elevada eficacia y un perfil de seguridad suficientemente caracterizado a corto y medio plazo. Además, su perfil de inmunogenicidad es relativamente bajo. A partir de la información disponible no existen datos que sugieran un posicionamiento distinto al de los otros anti IL-17 ya disponibles (secukinumab e ixekizumab) y se plantea como una alternativa más en este grupo. Es por tanto una alternativa terapéutica a otros biológicos en segunda línea de tratamiento de pacientes con psoriasis moderada-grave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos convencionales o PUVA. Además, en casos excepcionales de pacientes con una psoriasis extensa, grave e incapacitante, que requiere un abordaje con fármacos biológicos desde el inicio, brodalumab podría ser una opción terapéutica.



73

- IPT GUSELKUMAB (Marzo 2019) [55]:

Guselkumab presenta una elevada eficacia en el blanqueamiento de las lesiones cutáneas en el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a grave. Su perfil de seguridad es similar a otros biológicos, con un perfil de inmunogenicidad relativamente bajo. Debe tenerse en cuenta que los resultados de eficacia y seguridad obtenidos proceden de estudios a corto y medio plazo. Guselkumab es una alternativa terapéutica a otros biológicos en segunda línea de tratamiento en pacientes con psoriasis en placas moderada-grave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos convencionales o PUVA. En pacientes con una psoriasis extensa, grave e incapacitante, que requiere un abordaje con fármacos biológicos desde el inicio, guselkumab podría ser una opción terapéutica adecuada.

- IPT TILDRAKIZUMAB (Octubre 2019)[56]: A partir de la información disponible tildrakizumab es una alternativa terapéutica a otros biológicos en segunda línea de tratamiento de pacientes con psoriasis en placas moderada-grave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos convencionales o PUVA. En casos excepcionales de pacientes con psoriasis extensa, grave e incapacitante, que requiere un abordaje con fármacos biológicos desde el inicio, tildrakizumab podría ser una opción terapéutica, debiendo tener en cuenta que tildrakizumab presenta un inicio de acción más lento que otros biológicos inhibidores de interleucinas.

- IPT RISANKIZUMAB (Marzo 2020) [57]: Actualmente no existen comparaciones directas de risankizumab con otras alternativas de tratamiento más allá de la comparación con adalimumab y ustekimumab. Con respecto a los otros inhibidores de IL-23 (guselkumab y tildrakizumab), no se puede establecer la superioridad, debido, entre otros, a las diferencias en las variables principales de eficacia y posología. Con los datos disponibles, risankizumab se puede considerar una alternativa terapéutica a otros biológicos de alta eficacia, en segunda línea de tratamiento de pacientes con psoriasis en placas moderadagrave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos convencionales, o PUVA y que sean candidatos a tratamiento sistémico. En casos excepcionales de pacientes con psoriasis extensa, grave e incapacitante, que requiere un abordaje con fármacos biológicos desde el inicio, risankizumab podría ser una opción terapéutica adecuada. Particularmente en este escenario, la elección del tratamiento biológico deberá basarse fundamentalmente en la eficacia de las alternativas disponibles, el perfil de seguridad y las características propias de cada paciente. Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes que no han mostrado respuesta a las 16 semanas de tratamiento, si bien, algunos pacientes con respuesta parcial inicial pueden mejorar posteriormente con el tratamiento continuado más allá de las 16 semanas.

- CatSalut: Programa d’harmonització farmacoterapèutica. Brodalumab, certolizumab pegol, guselkumab i tildrakizumab per al tractament de la psoriasi en plaques en pacients adults. Barcelona: Servei Català de la Salut. Departament de Salut. Generalitat de Catalunya; 2019.[58,59]

Los criterios clínicos fijados por CatSalut para el uso de fármacos biológicos en Psoriasis establecen como primera opción el tratamiento con anti-TNF biosimilar (teniendo en cuenta que guselkumab y tildrakizumab solo están financiados para aquellos pacientes con psoriasis moderada-grave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos inadecuaconvencionales o PUVA, y que hayan utilizado previamente un anti-TNF). En aquellos pacientes que no alcancen una respuesta adecuada tras un tiempo suficiente de tratamiento o que presenten un fallo secundario, la elección del tratamiento dependerá de las características del paciente (edad, peso, comorbilidades, adherencia, PASI inicial, entre otras), perfil del fármaco (seguridad,



74

eficacia y vía de administración) y de la propia enfermedad (evolución clínica y grado de actividad) y criterios de eficiencia.

- Scottish Medicines Consortium (SMC) Brodalumab [Mayo 2018] [60]: Incluido con restricciones: para pacientes que no han respondido a terapia convencional sistémica (que incluya ciclosporina, metotrexato y fototerapia), intolerantes o con contraindicaciones a dichos tratamientos. Recomendación sujeta al “Patient Access Scheme” (PAS) que mejora el ratio coste-efectividad de Brodalumab. Guselkumab [Junio 2018] [61]: Incluido con restricciones: para pacientes que no han respondido a terapia convencional sistémica (que incluya ciclosporina, metotrexato y fototerapia), intolerantes o con contraindicaciones a dichos tratamientos. Recomendación sujeta al “Patient Access Scheme” (PAS) que mejora el ratio coste-efectividad de Guselkumab. Tildrakizumab [Julio 2019] [62]: Incluido con restricciones: para pacientes que no han respondido a terapia convencional sistémica (que incluya ciclosporina, metotrexato y fototerapia), intolerantes o con contraindicaciones a dichos tratamientos. Recomendación sujeta al “Patient Access Scheme” (PAS) que mejora el ratio coste-efectividad de Tildrakizumab. Risankizumab [Sept 2019] [63]: Incluido con restricciones: para pacientes que no han respondido a terapia convencional sistémica (que incluya ciclosporina, metotrexato y fototerapia), intolerantes o con contraindicaciones a dichos tratamientos. Recomendación sujeta al “Patient Access Scheme” (PAS) que mejora el ratio coste-efectividad de Risankizumab.

- Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) Brodalumab [Julio 2018] [64]: CADTH recomienda la financiación del fármaco en las indicaciones de la FT bajo las siguientes condiciones:

- Financiación similar al de otros biológicos empleados en psoriasis en placa moderada-grave - Interrupción del tratamiento si no se demuestra respuesta entre las semanas 12 y 16 - El plan de financiación con risankizumab no supere el plan del fármaco más económico financiado

para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada-grave Guselkumab [Junio 2018] [65]: CADTH recomienda la financiación del fármaco en las indicaciones de la FT bajo las siguientes condiciones:

- Financiación similar al de otros biológicos empleados en psoriasis en placa moderada-grave - Interrupción del tratamiento si no se demuestra respuesta en la semana 16 - El plan de financiación con risankizumab no supere el plan del fármaco más económico financiado

para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada-grave Tildrakizumab [en evaluación] Risankizumab [Mayo 2019] [66]: CADTH recomienda la financiación del fármaco en las indicaciones de la FT bajo las siguientes condiciones:

- Financiación similar al de otros biológicos empleados en psoriasis en placa moderada-grave - Interrupción del tratamiento si no se demuestra respuesta en la semana 16 - El plan de financiación con risankizumab no supere el plan del fármaco más económico financiado

para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada-grave.

5.6.3 Opiniones de expertos

No procede.



75

5.6.4 Otras fuentes.

No procede.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica

Se revisaron los eventos adversos de los ensayos pivotales disponibles para cada uno de los fármacos.

6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos

Brodalumab

- El análisis de los pacientes tratados en estudios previos a la comercialización, que incluyen 3.000 pacientes tratados durante al menos un año, sugiere una frecuencia de reacciones adversas similar al comparador ustekinumab y un perfil de reacciones adversas acorde con lo esperado de acuerdo con el mecanismo de acción y patología de base. - Los efectos adversos más comúnmente reportados entre los pacientes que recibieron brodalumab fueron artralgia, (4,6%), cefalea (4,3%), fatiga (2,6%), diarrea (2,2%) y dolor a nivel orofaringeo (2,1%). - La incidencia de eventos adversos graves fue inferior al 2% en todos los grupos de tratamiento durante las primeras 12 semanas, sin desequilibrio entre los brazos del estudio. La incidencia de eventos adversos fatales en este periodo fue <0.1%. A lo largo de todo el periodo de estudio (hasta semana 52), la tasa de eventos adversos graves ajustada por tiempo de exposición fue ligeramente mayor en el grupo de brodalumab con dosis constante (9,6%) vs ustekinumab (8,5%), pero similar a la tasa observada en todos los grupos de brodalumab agrupados (8,3%). La incidencia de eventos fatales fue del 0.4% en ambos grupos de tratamiento. No se encontraron diferencias en las tasas de eventos fatales ajustadas por tiempo de exposición y, en todos los casos, existían factores de riesgo y/o enfermedades concomitantes que podrían explicar los eventos. Guselkumab

- La frecuencia de las reacciones adversas fue determinada a partir del análisis de los datos recogidos de 823 pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave que recibieron guselkumab durante dos estudios en fase III controlados con placebo (VOYAGE 1 y 2), en los que se informaron 6 muertes, pero ninguna de ellas pareció estar asociada a guselkumab. - La proporción de sujetos con efectos adversos (EA) en el grupo de guselkumab fue del 49,2% y fue comparable con la de los grupos placebo (46,7%) y adalimumab (49,9%) hasta la semana 16. Atendiendo a la clasificación por órganos, durante el período controlado con placebo, las infecciones e infestaciones fueron los que presentaron una frecuencia más elevada de EA (22,8% guselkumab vs. 20,6% placebo y 23,6% adalimumab). - Hasta la semana 28, la proporción de sujetos con EA fue del 60,8% en el grupo de guselkumab y del 64,4% en el grupo de adalimumab, siendo también las infecciones e infestaciones los que presentan más elevada frecuencia (33,5% y 36,0% en los grupos guselkumab y adalimumab, respectivamente), y en este grupo los EA más comunes fueron la nasofaringitis (12,5% guselkumab y 14,5% adalimumab) y las infecciones del tracto respiratorio superior (7,4% guselkumab y 6,0% adalimumab). - En general, los EA hasta la semana 28 y 48 fueron similares para los grupos guselkumab y adalimumab, con la excepción de algunas reacciones en el lugar de la inyección como eritema, prurito, dolor e hinchazón, que fueron más bajos para el grupo guselkumab (1,03/100 sujetos-año guselkumab vs. 4,77/100 sujetos-año adalimumab). - La proporción de pacientes con EA graves fue baja en el grupo guselkumab y similar a la del grupo placebo hasta la semana 16 y comparable con adalimumab en las semanas 28 y 48. La tasa global de EA graves en el grupo de guselkumab fue estable en los tres períodos de análisis. La tasa ajustada de EA graves hasta la



76

semana 48 fue de 6,05/100 sujetos-año. Los EA graves más frecuentes en sujetos tratados con guselkumab fueron eventos relacionados con la infección (1,13/100 sujetos-año guselkumab vs. 2,17/100 sujetos-años adalimumab). Tildrakizumab

- Un total de 1.994 sujetos con psoriasis recibieron alguna dosis de tildrakizumab durante los estudios fase IIb y fase III. La duración media del tratamiento fue de 53,9 semanas para tildrakizumab, lo que corresponde a una exposición de 2.059,04 sujetos-años. - Para la población agrupada de los estudios fase IIb y 3, la incidencia de efectos adversos relacionados con el fármaco fue similar para los pacientes que recibieron 200 mg de tildrakizumab (14,0%), 100 mg de tildrakizumab (14,8%) y placebo (13,2%), y fue mayor en los pacientes que recibieron etanercept (29,4%). Los trastornos generales y las afecciones en el lugar de administración fueron más frecuentes con etanercept (20,8%) que con placebo (8,5%), 200 mg de tildrakizumab (6,8%) o 100 mg de tildrakizumab (8,7%). La tasa de EA graves por 100 pacientes-año fue similar en los grupos de tratamiento con tildrakizumab 200 mg y tildrakizumab 100 mg y placebo (7,21; 5,81 y 6,40 respectivamente) y más altas con etanercept (13,04). La tasa de EA graves relacionados con el fármaco por cada 100 pacientes/año fue baja para el grupo de tildrakizumab 200 mg (0,97), tildrakizumab 100 mg (0,30) y el grupo de placebo (0,91), en comparación con el grupo de etanercept (3,26). Los EA graves más frecuentes estuvieron relacionados con las infecciones. - Los EA relacionados con el lugar de la inyección, se informaron con una incidencia comparable con tildrakizumab 100 mg, 200 mg y placebo 3,4%, 4,0% y 2,3% respectivamente, y de 17,9% con etanercept. Esta misma tendencia se observa con los EA que llevaron a la suspensión del tratamiento, con tasas de discontinuación de 2,15, 2,20 y 2,28 con tildrakizumab 100 mg, 200 mg y placebo respectivamente, y de 5,87 con etanercept. La asociación entre la psoriasis y la ideación y comportamiento suicida (CIS) se ha descrito en varios estudios para la población general de psoriasis. En los estudios se informó la incidencia de intento de suicidio en 1/1.039 (0,1%, IC 0,0-0,5) paciente. Si bien inicialmente se informaron dos casos de CIS, en los estudios de extensión a largo plazo actualizados se han comunicado nuevos casos de CIS y 2 casos de suicidio consumado, aunque no se ha establecido una asociación causal entre el tratamiento con tildrakizumab y los suicidios consumados, una asociación no se puede descartar por el momento, y se llevará a cabo un seguimiento post-autorización Risankizumab

- Se identificaron tres conjuntos de poblaciones integradas principales para caracterizar la seguridad y el perfil de riesgo/beneficio de risankizumab en sujetos con psoriasis: Primary Safety Pool (pacientes randomizados con cualquier dosis hasta las 16 semanas), Ustekinumab Controlled (pacientes randomizados a risankizumab 150 mg o ustekinumab seguidos hasta la semana 52) y All Risankizumab-Psoriasis (todos los pacientes que recibieron alguna dosis de risankizumab seguidos a largo plazo: análisis inicial a las 76 semanas). Se añadió una actualización posterior que añade aproximadamente 7 meses de datos adicionales de seguridad a la población All Risankizumab-Psoriasis, con datos hasta el 29 de marzo de 2018. - Con todo el conjunto de datos, un total de 2.471 sujetos con psoriasis recibieron al menos una dosis de risankizumab (18, 90, 150 o 180 mg) en los estudios de fase I, fase II y fase III, 1.671 (67,6%) recibieron risankizumab 150 mg durante al menos 1 año, 163 (6,6%) durante al menos 2 años, y en 85 (3,4%) la duración del tratamiento con risankizumab fue ≥ 3 años. - A las 16 semanas, en el grupo de pacientes que recibieron al menos una dosis de risankizumab 150 mg, las tasas de interrupción del tratamiento fueron menores con risankizumab (1,4%) que con adalimumab (4,3%), ustekinumab (9,6%) y placebo (3,7%). A las 52 semanas el 5% de los pacientes con risankizumab suspendieron el tratamiento, y a las 76 semanas el 6,6% abandonaron el fármaco. - En los estudios de Fase II y III, en las primeras 16 semanas de tratamiento, la tasa de incidencia de EA fue más alta con risankizumab que con placebo, pero más baja que las observadas con ustekinumab y adalimumab. La proporción de pacientes con efectos adversos (EA) en el grupo de risankumab 150 mg fue del 48,9% y fue comparable con la de los grupos placebo (48,3%), ustekinumab (52,3%) y adalimumab (56,9%). Después de 52 semanas de tratamiento, la proporción global de pacientes con EA en el grupo de



77

risankizumab 150 mg (70%) fue ligeramente más baja que con ustekinumab (79%). A partir de las 76 semanas, el 74,8% de los pacientes tratados con risankizumab 150 mg presentó efectos adversos. - Los EA más comunes con risankizumab fueron las infecciones del tracto respiratorio superior, las infecciones víricas del tracto respiratorio superior, la cefalea y la artralgia, que ocurrieron en más de un 2% de los pacientes a las 16 semanas y en más del 5% a las 52 semanas. Después del tratamiento prolongado con risankizumab 150 mg (hasta 77 semanas), la gripe fue el único EA nuevo que se produjo en ≥ 2% de los pacientes que recibieron risankizumab en comparación con los observados en las primeras 16 semanas de tratamiento. - Respecto a la interrupción del tratamiento por EA, a las 16 semanas menos del 1% de los sujetos en el grupo de tratamiento con risankizumab 150 mg suspendió el fármaco por EA. Esto fue comparable con ustekinumab (1,3%) y adalimumab (2,0%). Las interrupciones en el grupo de placebo fueron mayores (3,0%), ya que tiene en cuenta a los sujetos que interrumpieron el tratamiento debido a la psoriasis (2,3%). La tasa de EA que llevó a la interrupción del fármaco del estudio fue menor en el grupo de risankizumab 150 mg (2,7 eventos por 100 sujetos-año) en comparación con placebo (9,8 eventos por 100 sujetos-año), ustekinumab (4,0 eventos por 100 sujetos-año) y adalimumab (6,3 eventos por 100 sujetos-año). - Los EA graves (EAG) que se consideraron relacionados con el tratamiento fueron del 0,3%, 1,7%, 1,3% y 0,4% con placebo, ustekinumab, adalimumab y risankizumab 150 mg, respectivamente. En 5 sujetos se consideraron EAG relacionados con risankizumab (lesión hepática inducida por fármacos, lesión hepática, celulitis, herpes zoster, osteomielitis y asma). Los EAG que dieron como resultado la interrupción del fármaco del estudio fueron ICC, lesión hepática inducida por risankizumab, lesión hepática, carcinoma de mama lobular invasivo y carcinoma esofágico. - Después de 52 semanas de exposición, 42 (7,0%) sujetos en el grupo de risankizumab 150 mg presentaron EAG (9,4 eventos por100 sujetos-año) en comparación con 18 (9,0%) sujetos en el grupo de ustekinumab (10,9 eventos por 100 sujetos-año); y en la última actualización de los datos a largo plazo un 8,3% de los sujetos con risankizumab (9,3 eventos por 100 sujetos-año) presentaron EAG. - Los EAG más frecuentes con risankizumab (≥ 3 sujetos) fueron carcinoma de células basales, sepsis, celulitis, neumonía, enfermedad coronaria, accidente isquémico transitorio, carcinoma epidermoide de la piel, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) e infarto de miocardio (IAM). En una actualización de datos posterior, los EAG que se comunicaron fueron IAM, cáncer de mama, colecistitis, colelitiasis, depresión, erisipela, caída, accidente cerebrovascular isquémico, osteoartritis, cáncer de próstata y síncope, un caso de encefalitis autoinmune no confirmado y un caso de desmielinización.

6.2 Ensayos Clínicos comparativos.

Brodalumab

Se analizó el perfil de seguridad del fármaco en toda la población que había recibido al menos 1 dosis del fármaco durante los estudios fase 2 y 3 de investigación del producto. Tabla 2. EA durante el periodo inicial (hasta la semana 12) doble ciego [Tabla adaptada del EPAR [23]]

Placebo N=879

Ustekinumab N=613

Brodalumab

140 mg Q2W N=1.491

210 mg Q2W N=1.496

Todos N=3.066

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Semanas 0 → 12 Periodo controlado frente placebo y ustekinumab EA 451 (51,3) 345 (56,3) 845 (56,7) 870 (58,2) 1.765 (57,6) Grado ≥2 275 (31,3) 206 (33,6) 500 (33,5) 549 (36,7) 1.079 (35,2) Grado ≥3 29 (3,3) 19 (3,1) 62 (4,2) 66 (4,4) 130 (4,2)

EA Graves 15 (1,7) 6 (1,0) 29 (1,9) 20 (1,3) 49 (1,6)

Discontinuación por EA

8 (0,9) 6 (1,0) 16 (1,1) 17 (1,1) 34 (1,1)

Potencialmente mortales

0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 4 (0,3) 4 (0,1)



78

EA más frecuentes Nasofaringitis 61 (6,9) 34 (5,5) 101 (6,8) 101 (6,8) 209 (6,8) Inf del tracto resp superior

56 (6,4) 36 (5,9) 70 (4,7) 86 (5,7) 163 (5,3)

Cefalea 31 (3,5) 23 (3,8) 81 (5,4) 64 (4,3) 147 (4,8) Artralgia 29 (3,3) 15 (2,4) 71 (4,8) 71 (4,7) 147 (4,8) Fatiga 10 (1,1) 16 (2,6) 34 (2,3) 39 (2,6) 76 (2,5) Prurito 27 (3,1) 12 (2,0) 41 (2,7) 28 (1,9) 70 (2,3) Dolor orofaríngeo

10 (1,1) 8 (1,3) 32 (2,1) 31 (2,1) 65 (2,1)

Hipertensión 16 (1,8) 13 (2,1) 31 (2,1) 32 (2,1) 63 (2,1) Diarrea 10 (1,1) 5 (0,8) 25 (1,7) 33 (2,2) 61 (2,0)

- Infecciones: En el periodo de 12 semanas de un ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con psoriasis en placas, se observaron infecciones en el 25,4 % de los pacientes tratados con brodalumab frente al 23,4 % de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de las infecciones fueron nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, faringitis, infecciones del tracto urinario, bronquitis e influenza, que no implicaron la suspensión del tratamiento. Se produjeron infecciones graves en el 0,5 % de los pacientes tratados con brodalumab y en el 0,2 % de los pacientes tratados con placebo. Se observó un mayor índice de infecciones por hongos, sobre todo infecciones leves por cándida de piel y mucosas, en los pacientes tratados con brodalumab comparado con los pacientes que recibieron placebo, un 1,8 % frente a un 0,9 % respectivamente. En los ensayos clínicos, se observó un caso grave de meningitis criptocócica y un caso grave de infección por coccidioides. En la semana 52, el índice de infecciones ajustado a la exposición (por 100 paciente-años) era de 114,6 para los pacientes tratados con brodalumab y de 118,1 para los pacientes tratados con ustekinumab. El índice de infecciones graves ajustado a la exposición (por 100 paciente-años) era de 1,3 para los pacientes tratados con brodalumab y de 1,0 para los pacientes tratados con ustekinumab. - Neutropenia: En los ensayos clínicos de 12 semanas controlados con placebo, se notificó neutropenia en el 0,8 % de los pacientes tratados con brodalumab, frente al 0,5 % de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de las neutropenias relacionadas con brodalumab fueron leves, transitorias y reversibles. Se notificó neutropenia de grado 3 y 4 en el 0,4 % de los pacientes tratados con brodalumab, frente al 0,2 % de los pacientes tratados con ustekinumab. No se notificaron casos en los pacientes que recibieron placebo. Ninguna infección grave estuvo relacionada con la neutropenia. - Inmunogenicidad: Se desarrollaron anticuerpos frente a brodalumab en un 2,7 % (122/4.461) de los pacientes tratados con brodalumab en ensayos clínicos de hasta 52 semanas en psoriasis (el 0,3 % de estos pacientes tenía anticuerpos antibrodalumab al inicio). De estos pacientes, ninguno desarrolló anticuerpos neutralizantes. No hubo signos de alteración del perfil farmacocinético, de la respuesta clínica o del perfil de seguridad relacionados con el desarrollo de anticuerpos antibrodalumab. Guselkumab

Los ensayos clínicos VOYAGE 1, VOYAGE 2 y NAVIGATE evalúan la eficacia de guselkumab frente a placebo, adalimumab (VOYAGE 1 y 2) y ustekinumab (NAVIGATE). La evaluación de la seguridad basada en la incidencia de reacciones adversas observadas es una variable definida en la metodología de estos ensayos. En las tablas adjuntas, extraídas de la evaluación realizada por Mayorga et al [1], se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos reflejan la exposición a guselkumab en 1.595 pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave.

Tabla 6.2.1. Referencia: resultados EC VOYAGE 1[27] Semanas 0 → 16

Periodo controlado frente placebo



79

Variable de seguridad evaluada en el estudio

Guselkumab

N (329)

Placebo N (174)

Adalimumab

N (333)

RAR (IC 95%) GUS vs PLAC

p NNH o NND (IC 95%)

RAR (IC 95%) GUS vs ADA

p NNH o NND (IC 95%)

% de pacientes con al menos 1 EA EA más frecuentes* - Nasofaringitis - Infecciones del tracto respiratorio superior - Reacciones en el punto de inyección - Dolor de cabeza - Artralgia - Prurito - Dolor de espalda Discontinuación por EA EA graves Infecciones - Infecciones que requirieron tratamiento - Infecciones graves Neoplasias** Cáncer de piel no melanoma EA cardiovasculares graves

170 (51,7%)

30 (9,1%) 25 (7,6%)

6 (1,8%)

12 (3,6%) 11 (3,3%) 5 (1,5%) 6 (1,8%)

4 (1,2%)

8 (2,4%)

85 (25,8%) 20 (6,1%)

0

0

1 (0,3%)

1 (0,3%)

86 (49,4%)

17 (9,8%)

9 (5,2%)

1 (0,6%)

7 (4,0%) 3 (1,7%)

10 (5,7%)

2 (1,1%)

2 (1,1%)

3 (1,7%)

44 (25,3%)

13 (7,5%)

0

0

0

0

170 (51,1%)

35 (10,5%) 16 (4,8%)

15 (4,5%)

13 (3,9%) 9 (2,7%) 7 (2,1%) 4 (1,2%)

3 (0,9%)

6 (1,8%)

85 (25,5%) 24 (7,2%)

2 (0,6%)

0

0

1 (0,3%)

2,2% (-6,9 a 11,4)

-0,7% (-6,0 a 4,7)

2,4% (-1,9 a 6,8)

1,2% (-0,6 a 3,1)

-0,4% (-3,9 a 3,2)

1,6% (-1,1 a 4,4) -4,2% (-7,9 a -

0,5) 0,7% (-1,5 a 2,8)

0,1% (-1,9 a 2,0)

0,7%(-1,8 a 3,3)

0,5% (-7,5 a 8,6)

-1,4% (-6,1 a 3,3)

0

0

0,3 (-0,3 a 0,9)

0,3 (-0,3 a 0,9)

NS

NS NS

NS

NS NS p <

0,05 NS

NS

NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

- - - - - -

24 (13 - 200) - - - - -

NS

NS - -

0,6% (-7,0 a 8,2)

-1,4% (-5,9 a 3,1)

2,8% (-0,9 a 6,5%)

-2,7% (-5,3 a 0)

-0.3 % (-3,2 a

2,6) 0,6% (-2,0 a 3,2)

-0,6% (-2,6 a 1,4)

0,6% (-1,2 a 2,5)

0,3% (-1,2 a 1,9)

0,6% (-1,6 a 2,8)

0,3% (-6,3 a 7,0) -1,1%(-4,9 a 2,7)

-0,6% (-1,4 a

0,2)

0

0

0,0% (-0,8 a 0,8)

NS

NS NS

NS

NS NS NS NS

NS

NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

- - - - - - - - - - - - - - - -

Semanas 0 → 48 Periodo controlado frente comparador activo


Guselkumab N (329)

Adalimumab N (333)

RAR (IC 95%) p NNH o NND (IC 95%)



80

% de pacientes con al menos 1 EA EA más frecuentes* - Nasofaringitis - Infecciones del tracto respiratorio superior - Reacciones en el punto de inyección - Dolor de cabeza - Artralgia - Prurito - Dolor de espalda Discontinuación por EA EA graves Infecciones - Infecciones que requirieron tratamiento - Infecciones graves Neoplasias** Cáncer de piel no melanoma EA cardiovasculares graves

243 (73,9%)

83 (25,2%) 47 (14,3%)

8 (2,4%)

18 (5,5%) 18 (5,5%) 8 (2,4%)

12 (3,6%)

9 (2,7%)

16 (4,9%)

172 (52,3%) 54 (16,4%)

2 (0,6%)

2 (0,6%)

2 (0,6%)

1 (0,3%)

248 (74,5%)

74(22,2%) 42 (12,6%)

22 (6,6%)

25 (7,5%) 16 (4,8%) 12 (3,6%) 17 (5,1%)

12 (3,6%)

15 (4,5%)

167 (50,2%) 60 (18,0%)

3 (0,9%)

0

1 (0,3%)

1 (0,3%)

-0,6% (-7,3 a 6,1)

3,0% (-3,5 a 9,5) 1,7% (-3,5 a 6,9)

-4,2% (-7,3 a -1,0)

-2,0% (-5,8 a 1,7) 0,7% (-2,7 a 4,0) -1,2% (-3,8 a 1,4) -1,5% (-4,6 a 1,7)

-0,9% (-3,5 a 1,8)

0,4% (-2,9 a 3,6)

2,1% (-5,5 a 9,7) -1,6% (-7,4 a 4,1)

-0,3% (-1,6 a 1,0)

0,6% (-0,2 a1,4)

0,3% (-0,7 a 1,3)

0,0% (-0,8 a 0,8)

NS

NS NS

p < 0,05

NS NS NS NS

NS

NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

- - -

24 (14 – 100) - - - - - - - - - - - -

EA: evento adverso *Al menos en el 5% de los pacientes ** Neoplasias excepto cáncer de piel no melanoma

Tabla 6.2.2. Referencia: resultados EC VOYAGE 2[28]

Semanas 0 → 16 Periodo controlado frente placebo


Guselkumab

N (494)

Placebo N (248)

Adalimumab

N (248)

RAR (IC 95%) GUS vs PLAC

p NNH o NND

(IC 95%)

RAR (IC 95%) GUS vs ADA

P NNH o NND (IC 95%)



81

% de pacientes con al menos 1 EA EA más frecuentes* - Nasofaringitis - Dolor de cabeza - Infecciones del tracto respiratorio superior Discontinuación por EA EA graves Infecciones - Infecciones que requirieron tratamiento - Infecciones graves Neoplasias** Cáncer de piel no melanoma EA cardiovasculares graves

235 (47,6%)

35 (7,1%) 25 (5,1%) 16 (3,2%)

7 (1,4%)

8 (1,6%)

106 (21,5%)

35 (7,1%)

1 (0,2%)

0

0

0

111 (44,8%)

16 (6,5%) 7 (2,8%)

10 (4,0%)

2 (0,8%)

3 (1,2%)

46 (18,5%)

17 (6,9%)

1 (0,4%)

0

0

0

120 (48,4%)

20 (8,1%) 5 (2,0%) 4 (1,6%)

4 (1,6%)

6 (2,4%)

58 (23,4%) 19 (7,7%)

2 (0,8%)

0

0

1 (0,4%)

2,8 (-4,8 a 10,4) 0,6 (-3,2 a 4,4) 2,2 (-0,6 a 5,1) -0,8 (-3,7 a 2,1) 0,6 ( -0,9 a 2,1) 0,4 (-1,3 a 2,2) 2,9 (-3,1 a 9,0) 0.2 (-3,6 a 4,1) -0,2 (-1,1 a 0,7) 0 0 0

NS

NS NS NS

NS

NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

- - - - - - - - - - - -

-0,8 (-8,4 a 6,8)

-1,0 (-5,1 a 3,1) 3,0 (0,4 a 5,7) 1,6 (-0,6 a 3,8)

-0,2 (-2,1 a 1,7)

-0,8 (-3,0 a 1,4)

-1,9 (-8,3 a 4,5) -0,6 (-4,6 a 3,4)

-0,6 (-1,8 a 0,6)

0

0

-0,4 (-1,2 a 0,4)

NS

NS p < 0,05

NS

NS

NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

- -

33 (18 -250) - - - - - - - - -

Semanas 28 → 48 Periodo controlado frente comparador activo


Guselkumab N (494)

Adalimumab N (248)

RAR (IC 95%) P NNH o NND (IC 95%)


288 (58,3%)

51 (10,3%) 29 (5,9%) 25 (5,1%)

11 (2,2%)

18 (3,6%)

153 (31,0%) 58 (11,7%)

3 (0,6%)

1 (0,2%)

1 (0,2%)

1 (0,2%)

156 (62,9%)

34 (13,7%) 9 (3,6%)

10 (4,0%)

6 (2,4%)

9 (3,6%)

87 (35,1%) 29 (11,7%)

3 (1,2%)

0

0

1 (0,4%)

-4,6 (-12,0 a 2,8)

-3,4 (-8,4 a 1,7) 2,2 (-0,9 a 5,4) 1 (-2,1 a 4,1)

-0,2 (-2,5 a 2,1)

0,0 (-2,8 a 2,9)

-4,1 (-11,3 a 3,1) 0,0 (-4,9 a 5,0)

-0,6 (-2,1 a 0,9)

0,2 (-0,2 a 0,6)

0,2 (-0,2 a 0,6)

-0,2 (-1,1 a 0,7)

NS

NS NS NS

NS

NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

- - - - - - - - - - - -

Semanas 28 → 48 Periodo interrupción y retratamiento aleatorizados



82


Guselkumab N (192)

Placebo→Guselkumab

N (182)

RAR (IC 95%) P NNH o NND (IC 95%)


99 (51,6%)

22 (11,5%) 3 (1,6%) 9 (4,7%)

0

2 (1,0%)

55 (28,6%) 23 (12,0%)

1 (0,5%)

0

0

0

81 (44,5%)

23 (12,6%) 2 (1,1%)

10 (5,5%)

0

3 (1,6%)

50 (27,5%) 9 (4,9%)

0

0

0

0

7,1 (-3,0 a 17,2)

-1,2 (-7,8 a 5,4) 0,5 (-1,9 a 2,8) -0,8 (-5,3 a 3,7)

0

-0,6 (-2,9 a 1,7)

1,2 (-7,9 a 10,3) 7,0 (1,5 a 12,6)

0,5 (-0,5 a 1,5)

0

0

0

NS

NS NS NS

NS

NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

- - - - - - - - - - - -

EA: evento adverso *Al menos en el 5% de los pacientes **Neoplasias excepto cáncer de piel no melanoma

Referencia: resultados EC NAVIGATE [26]


Guselkumab N (135)

Ustekinumab N (133)

RAR (IC 95%) p NNH o NND (IC 95%)

% de pacientes con al menos 1 EA EA más frecuentes* - Nasofaringitis - Infecciones del tracto respiratorio superior Reacción en el punto de inyección Discontinuación por EA EA graves Infecciones - Infecciones que requirieron tratamiento - Infecciones graves Neoplasias - CPNM - Otras excepto CPNM EA cardiovasculares graves

87 (64,4%)

23 (17,0%) 15 (11,1%)

651 7 (1,1%) 3 (2,2%)

9 (6,7%)

56 (41,5%) 21 (15,6%)

1 (0,7%)

2 (1,5%)

0 2

2 (1,5%)

74 (55,6%)

23 (17,3%) 11 (8,3%)

373 0

2 (1,5%)

6 (4,5%)

47 (35,3%) 13 (9,8%)

0

0 0 0

1 (0,8%)

8,8 (-2,9 a 20,5)

-0,3 (-9,3 a 8,8) 2,8 (-4,2 a 9,9)

1,1 (0,3 a 1,9) 0,7 (-2,5 a 4,0)

2,2 (-3,3 a 7,6)

6,1 (-5,5 a 17,8) 5,8 (-2,1 a 13,7)

0,7 (-0,7 a 2,2)

1,5 (-0,6 a 3,5)

0 1,5 (-0,6 a 3,5)

0,7 (-1,8 a 3,2)

NS

NS NS

p < 0,05 NS

NS

NS NS

NS

NS NS NS

NS

- - -

93 ( 53 – 333) -

NS

NS NS

NS

NS NS NS

NS

CPNM: cáncer de `piel no melanoma

- Las infecciones graves, tumores malignos, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxis y enfermedad del suero) y EA cardiovasculares se identifican como riesgos potenciales importantes con



83

guselkumab por lo que se llevará un seguimiento de los mismos en los estudios en curso y en el periodo postcomercialización. - Otros EA de interés fueron las reacciones en el sitio de inyección, EA de la psoriasis y reacciones inmunes, así como eventos neuropsiquiátricos. - Conducta e ideación suicida (CIS): Se informó un suicidio, cuatro eventos de ideación suicida y un caso de comportamiento suicida en sujetos tratados con guselkumab a partir de la semana 100; por lo cual y aunque por el momento no se ha establecido una asociación causal entre el tratamiento con guselkumab y un mayor riesgo de ideación y comportamiento suicida, se hará un seguimiento en la fase posterior a la comercialización. - Inmunogenicidad: Aproximadamente el 5,5% (96/1.730) de los pacientes tratados con guselkumab desarrollaron anticuerpos antifármaco, si bien, la mayoría (79,2%) presentaron títulos bajos y no se asociaron con una respuesta clínica reducida hasta 48 semanas de tratamiento. Tildrakizumab

Tabla 3. EA con incidencia >1% en los estudios fase 2 y 3 controlados con placebo (Adaptada del EPAR [36])

Placebo Tildrakizumab

100 mg Tildrakizumab

200 mg Tildrakizumab 100/200 mg

Etanercept 50 mg

n % n % n % n % n %

Población 355 705 708 1413 313

≥1 EA 47 13,2 104 14,8 99 14,0 203 14,4 92 29,4

0 EA 308 86,6 601 85,2 609 86,0 1210 85,6 221 70,6

EA Gastrointestinales 1 0,3 14 2,0 10 1,4 24 1,7 5 1,6

Diarrea 0 0,0 7 1,0 3 0,4 10 0,7 3 1,0

EA Generales y lugar de administración

16 4,5 33 4,7 29 4,1 62 4,4 57 18,2

Fatiga 4 1,1 9 1,3 2 0,3 11 0,8 2 0,6

Eritema en lugar de admin 1 0,3 3 0,4 3 0,4 6 0,4 26 8,3

Hematoma en lugar de admin 1 0,3 2 0,3 5 0,7 7 0,5 3 1,0

Dolor en lugar de admin 3 0,8 10 1,4 6 0,8 16 1,1 10 3,2

Prurito en lugar de admin 0 0,0 1 0,1 3 0,4 4 0,3 4 1,3

Reacción en lugar de admin 1 0,3 2 0,3 2 0,3 4 0,3 14 4,5

Inflamación en lugar de admin 2 0,6 1 0,1 3 0,4 4 0,3 7 2,2

Infecciones e infestaciones 17 4,8 38 5,4 42 5,9 80 5,7 29 9,3

Gastroenteritis 1 0,3 1 0,1 1 0,1 2 0,1 3 1,0

Nasofaringitis 6 1,7 22 3,1 16 2,3 38 2,7 15 4,8

EA musculoesqueléticos y tejido conectivo

5 1,4 5 0,7 6 0,8 11 0,8 1 0,3

Alteraciones del sistema nervioso 3 0,8 12 1,7 13 1,8 25 1,8 11 3,5

Mareo 0 0,0 1 0,1 2 0,3 3 0,2 4 1,3

Cefalea 1 0,3 9 1,3 8 1,1 17 1,2 5 1,6

Trastornos psiquiátricos 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 3 1,0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

4 1,1 5 0,7 6 0,8 11 0,8 6 1,9

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

4 1,1 13 1,8 17 2,4 30 2,1 10 3,2

Prurito 1 0,3 1 0,1 7 1,0 8 0,6 7 2,2

Trastornos vasculares 4 1,1 2 0,3 2 0,3 4 0,3 1 0,3



84

- La hipersensibilidad, la inmunogenicidad, la ideación y comportamiento suicida, la enfermedad inflamatoria intestinal, las infecciones graves, los EA cardiovasculares graves y las neoplasias malignas se identifican como riesgos potenciales importantes con tildrakizumab por lo que se llevará un seguimiento de los mismos en los estudios en curso y en el periodo postcomercialización. Están encurso estudios de extensión a largo plazo que aportarán información de la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de tildrakizumab. - Conducta e ideación suicida (CIS): No se ha establecido una relación causal entre tildrakizumab y CIS. - Inmunogenicidad: En los análisis agrupados de los ensayos de fase 2b y 3, el 7,3 % de los pacientes tratados con tildrakizumab desarrollaron anticuerpos contra este. No se observó una asociación clara entre el desarrollo de anticuerpos y una menor eficacia y la incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento.

Risankizumab

Tabla 4. EA más frecuentes (>1%) de los pacientes incluidos en los ensayos de Risankizumab (16 semanas) [Adaptada del EPAR [41]]

Placebo N=300

Ustekinumab N=239

Adalimumab N=304

Risankizumab

90 mg N=41

150 mg N=1306

150-180 mg

N=1348

TOTAL N=1389

n % n % n % n % n % n % n %

EA 145 48,3 125 52,3 173 56,9 23 56,1 638 48,9 658 48,8 681 49,0

EA grave 12 4,0 14 18,4 9 3,0 0 0 31 2,4 31 2,3 31 2,2

Discontinuación por EA 9 3,0 3 1,3 6 2,0 1 2,4 9 0,7 9 0,7 10 0,7

EA más frecuentes:

Infección vírica del tracto respiratorio superior

13 4,3 13 5,4 24 7,9 7 17,1 77 5,9 83 6,2 90 6,5

Infección del tracto respiratorio superior

9 3,0 10 4,2 12 3,9 1 2,4 55 4,2 55 4,1 56 4,0

Cefalea 6 2,0 8 3,3 20 6,6 1 2,4 44 3,4 47 3,5 48 3,5

Artralgia 10 3,3 3 1,3 9 3,0 2 4,9 32 2,5 33 2,4 35 2,5

Fatiga 3 1,0 5 2,1 7 2,3 0 0 29 2,2 29 2,2 29 2,1

Dolor de espalda 1 0,3 3 1,3 6 2,0 1 2,4 21 1,6 22 1,6 23 1,7

Prurito 4 1,3 4 1,7 10 3,3 1 2,4 19 1,5 21 1,6 22 1,6

Diarrea 5 1,7 7 2,9 6 2,0 0 0 17 1,3 18 1,3 18 1,3

Tos 0 0 1 0,4 2 0,7 1 2,4 16 1,2 17 1,3 18 1,3

Hipertensión 6 2,0 3 1,3 8 2,6 0 0 15 1,1 15 1,1 15 1,1

ITU 2 0,7 6 2,5 3 1,0 0 0 14 1,1 15 1,1 15 1,1

Náuseas 1 0,3 3 1,3 3 1,0 1 2,4 14 1,1 14 1,0 15 1,1

Dolor orofaríngeo 0 0 3 1,3 3 1,0 2 4,9 12 0,9 12 0,9 14 1,0

Gastroenteritis 3 1,0 2 0,8 1 0,3 2 4,9 12 0,9 12 0,9 14 1,0

- Hepatotoxicidad: Hubo tres casos de toxicidad hepática relacionada con risankizumab que llevaron a la interrupción del tratamiento, y aunque no hay datos suficientes para incluir la hepatotoxicidad como un riesgo potencial, los casos de hepatotoxicidad se controlarán mediante la farmacovigilancia postcomercialización. - Malignidad: La tasa global de malignidad en sujetos expuestos a risankizumab 150 mg fue ligeramente superior a la informada en el programa de desarrollo clínico para agentes de tipo similar. Además se hará un seguimiento postcomercialización del efecto de risankizumab en la homeostasis de la glucosa en sangre.



85

- Inmunogenicidad: Se ha caracterizado la inmunogenicidad durante 104 semanas. Durante los ensayos clínicos de psoriasis, en los pacientes tratados con risankizumab a la dosis clínica recomendada durante un máximo de 52 semanas, se detectaron anticuerpos anti-fármaco y anticuerpos neutralizantes relacionados con el tratamiento en el 24 % (263/1.079) y el 14 % (150/1.079) de los pacientes evaluados, respectivamente. No se asociaron con cambios en la respuesta clínica ni en la seguridad.

6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad

Sbidian et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 1. Art. No.: CD011535 [25]

- La conclusión del metanálisis realizado por el grupo Cochrane sugiere que todas las intervenciones tienen mayor riesgo de EAs que placebo, a excepción de los anti-IL23 (vs placebo: RR 0.95, IC95% 0,89 a 1,01;). - Se observaron asociaciones estadísticamente significativas:

Los fármacos anti-IL17 presentaron un riesgo mayor de EA que lo anti-IL23 y anti-IL12/23 Los fármacos anti-IL23 se asociaron a un riesgo inferior de EA que anti-IL12/23, anti-TNF,

moléculas pequeñas y agentes sistémicos convencionales. - En el análisis a nivel de principios activos, se asoció Tildrakizumab al mejor perfil de EA de cualquier tipo (versus placebo: RR 0.86, IC95% 0,77 a 0,96), seguido por guselkumab (versus placebo: RR 0,99, IC95% 0,90 a 1,08), placebo, luego risankizumab (versus placebo: RR 1.00, IC95% 0,89 a 1,11). Figura 29. EA y EA graves (SAE) para todas las intervenciones analizadas en el metanálisis (semanas 8 a 24 post-aleatorización) [AIL12/23: anti-IL12/23; AIL17: anti-IL17; AIL23: anti-IL23, ATA: anti-TNF alpha; CSA: conventional systemic agents; ACI: acitretin; ADA: adalimumab; APRE: apremilast; BIME: bimekizumab; BRODA: brodalumab; CERTO: certolizumab; CICLO: ciclosporin; ETA: etanercept; FUM: fumaric acid; IFX: infliximab; IXE: ixekizumab; GUSEL: guselkumab; MTX: methotrexate; PBO: placebo; RISAN: risankizumab; SECU: secukinumab; TILDRA: tildrakizumab; TOFA: tofacitinib; TYK2: Oral Tyrosine kinase 2 inhibitor; USK: ustekinumab]



86

6.4 Precauciones de empleo en casos especiales

Precauciones en poblaciones especiales [9,12–14]

- Pediatría: No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de brodalumab, guselkumab, risankizumab ni tildrakizumab en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

- Ancianos: No se requiere ajuste de dosis con ninguno de los 4 fármacos, aunque la información es limitada.

- Pacientes con sobrepeso/obesidad: No se requiere ajuste de dosis con guselkumab, brodalumab ni risankizumab. En pacientes con determinadas características (p. ej. impacto de la enfermedad elevado, peso corporal ≥ 90 kg) puede ser más eficaz la dosis de 200 mg de Tildrakizumab en lugar de 100 mg sc.

- Embarazo: No hay datos disponibles del uso de brodalumab, guselkumab, tildrakizumab en mujeres embarazadas. Como medida de precaución, es preferible evitar la utilización de estos fármacos durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta al menos 12 semanas después del tratamiento con brodalumab, guselkumab, 17 semanas después de emplear tildrakizumab y 21 semanas después del tratamiento con risankizumab.

- Lactancia:

Se desconoce si brodalumab, guselkumab, tildrakizumab o risankizumab se excretan en la leche materna. Se debe decidir si interrumpir el tratamiento o abstenerse, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con risankizumab para la madre.

- Insuficiencia renal o hepática: Brodalumab, guselkumab y tildrakizumab no se han estudiado en estas poblaciones de pacientes. No se pueden realizar recomendaciones posológicas. Para risankizumab tampoco se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal o hepática sobre su farmacocinética. Sin embargo, su ficha técnica recoger que en general, no se espera que estas afecciones tengan un impacto significativo sobre la farmacocinética de los anticuerpos monoclonales y no se considera necesario un ajuste de dosis



87

Contraindicaciones [9,12–14] - Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes [brodalumab, guselkumab, risankizumab, tildrakizumab] - Infecciones activas clínicamente importantes (por ejemplo TBC) [brodalumab, guselkumab, risankizumab, tildrakizumab] - Enfermedad de Crohn activa [Brodalumab] Interacciones [9,12–14]

- Brodalumab No deben administrarse de forma concomitante vacunas elaboradas con microorganismos vivos. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos del CYP3A4/3A5.

- Guselkumab Son improbables las interacciones entre guselkumab y los sustratos de varias enzimas del CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP1A2), por lo que no es necesario un ajuste de dosis cuando se administran conjuntamente guselkumab. No se ha evaluado su seguridad ni su eficacia en combinación con fármacos inmunosupresores, incluyendo medicamentos biológicos, o fototerapia.

- Tildrakizumab No deben administrarse de forma concomitante vacunas elaboradas con microorganismos vivos. No se espera que ningún medicamento administrado de forma concomitante afecte a la farmacocinética de tildrakizumab, ya que este se elimina del organismo mediante los procesos generales de catabolismo de proteínas sin participación de las enzimas del citocromo P450 (CYP450) y no se elimina por vía renal ni hepática. No se ha evaluado su seguridad ni su eficacia en combinación con fármacos inmunosupresores, incluyendo medicamentos biológicos, o fototerapia.

- Risankizumab No se prevé que risankizumab presente metabolismo hepático ni eliminación renal. No se espera que se produzcan interacciones farmacológicas entre risankizumab e inhibidores, inductores o sustratos de enzimas metabolizadoras de fármacos y no es necesario un ajuste de dosis. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de risankizumab en combinación con fármacos inmunosupresores, incluyendo medicamentos biológicos, o fototerapia.

7. AREA ECONÓMICA

Para la realización de la evaluación económica se han incluido todas las alternativas autorizadas para el tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave: - Anti-TNF: Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Certolizumab - Anti-PDE4: Apremilast - Anti-Il17: Secukinumab, ixekizumab, brodalumab - Anti-IL12/23: Ustekinumab - Anti-IL23: Gulselkumab, tildrakizumab, risankizumab

7.1 Costes. Coste incremental



88

Tabla 7.1.1 Costes de las terapias sistémicas disponibles para Psoriasis en placasa moderada-grave

ANTI-TNF ANTI-PDE4

ADALIMUMAB

(Hulio 40 mg, 2 plumas) ETANERCEPT

(Erelzi, 4 jeringas) INFLIXIMAB

(Flixabi, 100 mg vial) CERTOLIZUMAB

(Cimzia 200 mg, 2 jeringas)

APREMILAST (Otezla 10, 20, 30 mg 27 comp;

Otezla 30 mg 56 comp)

PVL referencia* (Precio unitario) 437,03 € 190,21 € 482,65 € 474 €

395,36 €/envase 820 €/envase

Posología Semana 0: 80 mg Semana 1: 40 mg

Después 40 mg / 2 semanas

25 mg sc 2 veces por semana o 50mg semanales

5 mg/kg iv semanas 0, 2 y 6, después c/8 semanas

Sem 0: 400 mg Sem 2: 400 mg

Sem 4: 400 mg, después 200 mg cada 2 semanas

Escalado de dosis hasta 30mg/12h

Vía SC Vía SC Vía IV Vía sc Vía oral

Coste tratamiento/día en inducción

62,43 € - 120,00 €** 67,71 € -

Coste tratamiento/día en mantenimiento

31,21 € 27,17 € 30,16 €** 33,85 € 29,28 €

Dosis primer año (unidades) 28 52 28 29 14

Coste tratamiento primer año 12.236,84 € 9.890,92 € 13.514,20 €** 13.746 € 11.055,36 €

Dosis segundo año (unidades) 26 52 24,5 26 13

Coste tratamiento segundo año

11.362,78 € 9.890,92€ 11.824,93 €** 12.324 € 10.660 €

Coste medio anual tratamiento dos primeros años

11.799,81 € 9.890,92 € 12.699,56 €** 13.035 € 10.875,68 €

Costes directos asociados Costes de dispensación

hospitalaria Costes de dispensación

hospitalaria Costes derivados de

administracion en HDM Costes de dispensación hospitalaria

Costes de dispensación hospitalaria

* PVL notificado sin IVA ** Para un paciente con peso de 70 kg Unidades: nº jeringas, plumas o viales empleados por año. Ver cálculos de dosis/año en Anexo I



89

Tabla 7.1.1 Costes de las terapias sistémicas disponibles para Psoriasis en placasa moderada-grave [CONTINUACIÓN]

ANTI-IL17 ANTI-IL12/23 ANTI-IL23

SECUKINUMAB

(Cosentyx 150 mg, 2 plumas)

IXEKIZUMAB (Taltz 80 mg, 2 plumas)

BRODALUMAB (Kyntheum 210 mg, 2

jeringas)

USTEKINUMAB (Stelera 45 mg, jeringa)

GUSELKUMAB (Tremfya 100 mg,

jeringa)

TILDRAKIZUMAB (Ilumetri 100 mg,

jeringa)

RISANKIZUMAB (Skyrizi 75 mg, 2

jeringas)

PVL referencia* (Precio unitario)

571,56 € 1.010 € 525,08 € 2.747,36 € 2.536,10 € 3.500 € 1.916,75 €

Posología

300 mg sc sem 0, 1, 2, 3 y 4.

Luego 300 mg c/ 4 semanas

Semana 0: 160 mg sc Semanas 2, 4, 6, 8, 10 y

12: 80 mg sc luego 80 mg c/ 4 sem

210 mg semanas 0, 1 y 2 Luego 210 mg c/2

semanas

45 mg sc (≤100 kg) o 90 mg (>100 kg) sem 0 y 4

Luego cada 12 semanas


100 mg semanas 0 y 4 Luego cada 12 semanas *Pueden administrarse

200 mg (≥90 kg, impacto enfermedad elevado,

etc)


Vía SC Vía SC Vía SC Vía SC Vía SC Vía SC Vía SC

Coste tratamiento/día en inducción

163,30 € 96,19 € 75,01 € 98,12 €*** 90,57 € 125 € 136,91 €

Coste tratamiento/día en mantenimiento

40,83 € 36,07 € 37,51 € 32,71 €*** 45,28 € 41,66 € 45,64 €

Dosis primer año (unidades)

32 17 27 5 7 5 10

Coste tratamiento primer año

18.289,92 € 17.170 € 14.177,16 € 13.736,80 €*** 17.752,70 € 17.500 € 19.167,50 €

Dosis segundo año (unidades)

26 13 26 5 7 5 8

Coste tratamiento segundo año

14.860,56 € 13.130 € 13.652,08 € 13.736,80 €*** 17.752,70 € 17.500 € 15.334 €

Coste medio anual tratamiento dos primeros años

16.574,96 € 15.150 € 13.914,62 € 13.736,8 €*** 17.752,70 € 17.500 € 17.250,75 €

Costes directos asociados **








* PVL notificado sin IVA. ** Para un paciente con peso de 70 kg *** Para un paciente con peso ≤100 kg Unidades: nº jeringas, plumas o viales empleados por año. Ver cálculos de dosis/año en Anexo I



90

7.2 Evaluaciones económicas publicadas

7.2.a Búsqueda de evaluaciones económicas publicadas

Hendrix et al. Cost-Effectiveness of Targeted Pharmacotherapy for Moderate to Severe Plaque Psoriasis. J Manag Care Spec Pharm. 2018;24(12):1210-17 [67]

- Con el objetivo de estimar los resultados clínicos y económicos de las nuevas opciones disponibles en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave, desarrollaron un modelo de Markov para simular los resultados en los pacientes medidos en QALYs y costes sanitarios a los largo de 10 años. - Los tratamientos más efectivos fueron ixekizumab con 7.208 QALYs seguido por brodalumab con 7.173 QALYs. Por el contrario, los menos efectivos fueron apremilast (6.403 QALYs) y etanercept (6.505 QALYs). - En cuanto al análisis de ICER (ratio de coste-eficacia incremental) de los distintos fármacos frente a etanercept, infliximab presentó una posición dominante (produce más QALYs a un menor precio). Los fármacos antiIL17, con mayor QALY pero también mayor coste, obtuvieron ICER inferiores a 100.000 $ por QALY. - La conclusión a la que se llega es que el tratamiento con anti-IL17 es la estrategia más efectiva, y podría ser coste-efectiva en un umbral de disposición a pagar de 150.000 $/QALY. En umbrales inferiores, apremilast e infliximab serían los tratamientos iniciales más coste-efectivos. Sin embargo, debe tomarse los resultados con cautela por el desconocimiento acerca del efecto que la terapia inicial tendría en la eficacia de las siguientes terapias.

Wu et al. Comparative cost-effectiveness of tildrakizumab and other commonly used treatments for moderate-to-severe psoriasis. J Dermatolog Treat. 2020 Apr 1;1-8 [68]

*Fuente de financiación: Sun Pharmaceutical Industries

- Se compara el ratio de coste-eficacia de tildrakizumab frente a los distintos tratamientos biológicos y apremilast en primera línea de tratamiento para la psoriasis moderada-severa desde la perspectiva del sistema sanitario de EEUU. - Se elaboró un modelo con un horizonte temporal de 10 años para comparar el coste incremental por mes adicional con una respuesta PASI75. Los costes directos se calcularon en base al precio de adquisición del fármaco, y costes de administración y monitorización. - El menor coste incremental por mes adicional de respuesta PASI 75 se obtuvo con brodalumab ($3.685), infliximab ($4.102), apremilast ($4.770), y tildrakizumab ($5.150), seguido por risankizumab ($5.319), secukinumab ($5.675), guselkumab ($5.784), ixekizumab ($5.900), adalimumab ($5.943), ustekinumab ($6.131), etanercept ($6.618), y certolizumab pegol ($13.476).



91

Figura 30. (A) Costes del Sistema Sanitario y (B) meses totales con respuesta PASI 75 en un horizonte temporal de 10 años, y (C) coste incremental cost por mes extra con respuesta PASI 75.

ICER: incremental cost-effectiveness ratio; PASI: Psoriasis Area and Severity In

7.4. Estimación del impacto presupuestario y de los beneficios esperados en salud

7.4.1. Estimación propia de impacto presupuestario y beneficios en salud a nivel autonómico/estatal

La prevalencia de psoriasis en adultos a nivel mundial oscila entre el 0,5% y el 11,4% de la población. Existe una variabilidad que parece estar influenciada por el área geográfica aumentando a medida que se incrementa la distancia del ecuador. La Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV), estima que la prevalencia de psoriasis en España es aproximadamente del 1,4%. La incidencia de psoriasis en España se estima en unos 14 nuevos casos anuales/100.000 habitantes. Es difícil estimar qué proporción de ellos tienen una psoriasis moderada-grave y refractaria, siendo candidatos a terapia biológica. Según Gamo et al.[69] el 25% de los pacientes con psoriasis presentan una psoriasis moderada o grave y requieren fototerapia y/o tratamiento sistémico.



92

Con estos datos, para una población mayor de 18 años de 38.401.955 en España, según el INE (datos actualizados con fecha 1 de julio de 2018), podemos estimar un número de pacientes candidatos a recibir guselkumab: - Primera línea (incidencia de 14 casos/100.000 habitantes), y 25% con psoriasis moderada-severa:

1.344 pacientes. - Líneas sucesivas (prevalencia 1,4%), y 25% con psoriasis moderada-severa: 134.407 pacientes.

Asumiendo una refractariedad media del 20% a los tratamientos biológicos de elevada eficacia (ixekizumab, infliximab 5mg/Kg y secukinumab 300mg), se estima una población candidata a recibir segundas líneas, de 26.881 pacientes.

Tratamiento en primera línea Se podría calcular el impacto presupuestario, asumiendo hipotéticos posibles descuentos, de empezar con guselkumab en lugar de con adalimumab, fármaco frente al cual sí presenta ventajas relevantes de eficacia.

Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento a nivel nacional

Nº anual de pacientes

Coste incremental por paciente

NNT Impacto económico

anual Unidades de

eficacia anuales

1.344 3.881,19 € 6 5.216.319 € 224 PASI75

Tratamiento en pacientes refractarios / no respondedores a líneas previas

Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento a nivel nacional




anual Unidades de

eficacia anuales

26.881 3.881,19 € 6 104.330.268 € 4480 PASI75

7.4.2. Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital

Según el Catálogo Nacional de Hospitales 2018 (actualizado a 31 de diciembre del 2017), existe una cama por cada 244 habitantes en España, por lo que, para un hospital estándar de 500 camas, se estima un total de 122.000 personas. - Primera línea (14 casos/100.000 habitantes), y 25% psoriasis moderada-severa: 4 pacientes. - Líneas sucesivas (prevalencia 1,4%), y 25% con psoriasis moderada-severa: 427 pacientes, de los

cuales serían candidatos a recibir segundas líneas, unos 85 pacientes. Tratamiento en primera línea

Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en hospital




anual Unidades de

eficacia anuales

4 3.881,19 € 6 15.524,76 € 0,67 PASI75

Tratamiento en pacientes refractarios / no respondedores a líneas previas

Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en hospital




anual Unidades de

eficacia anuales

85 3.881,19 € 6 329.901,15 € 14 PASI75



93

8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.

8.1 Descripción de la conveniencia

Vía de Administración

Oral Subcutánea Intravenosa

Apremilast Adalimumab Etanercept

Certolizumab Secukinumab Ixekizumab Brodalumab Ustekinumab Guselkumab

Tildrakizumab Risankizumab

Infliximab

Frecuencia de Administración

Diaria c/12 h c/ semana c/ 2 semanas c/ 4 semanas c/ 8 semanas c/ 12 semanas

Apremilast Etanercept Adalimumab Certolizumab Brodalumab

Secukinumab Ixekizumab

Infliximab Guselkumab

Ustekinumab Tildrakizumab Risankizumab

Ajuste posológico en función del peso Tildrakizumab y Ustekinumab requieren duplicar dosis en pacientes con peso elevado ≥90 kg en el caso de Tildrakizumab y >100 kg en el caso de Ustekinumab. Número de pinchazos Risankizumab precisa 2 inyecciones por administración para alcanzar la dosis de 150 mg (presentación en jeringas de 75 mg). Secukinumab tiene una dosis recomendada de 300 mg a administrar como dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

8.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento

No se ha evaluado la repercusión de la adherencia en la efectividad o eficacia del tratamiento.

9. AREA DE CONCLUSIONES.

9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas

A) Aspectos clínico-terapéuticos BRODALUMAB



94

Eficacia: - La evidencia proviene de 3 EC: AMAGINE 1, 2 y 3, con 4.373 pacientes - Se comparó Brodalumab 140 mg, 210 mg, placebo y ustekinumab (Amagine 2 y 3)

▪ PASI 75 (semana 12): Brodalumab (83-86%) fue superior a placebo (3-7%) y a ustekinumab (70%) efecto mantenido hasta la semana 52

▪ sPGA 0/1 (semana 12): Brodalumab (79-79%) fue superior a placebo (1-4%) y a ustekinumab (59%), efecto mantenido hasta la semana 52

▪ PASI 100 (semana 12): brodalumab 210 mg (37-44%) fue superior a ustekinumab (19-22%)

- Respuesta rápida: ▪ PASI 75 (semana 2): 20-25% brodalumab, 0-1% placebo y 3-3,5%

ustekinumab. ▪ Tiempo medio para PASI 75: 4 semanas [Similar a PASI 75 con secukinumab

y PASI 100 con ixekizumab] - Mejoras clínicamente importantes en el índice de gravedad del cuero cabelludo de la

psoriasis (PSSI) en la semana 12 (AMAGINE-1) y en el índice de gravedad de la psoriasis de las uñas (NAPSI) en las semanas 12 y 52

Seguridad

- EA más comunes: artralgia, (4,6%), cefalea (4,3%), fatiga (2,6%), diarrea (2,2%) y dolor a nivel orofaringeo (2,1%)

- Perfil de inmunogenicidad relativamente bajo - Seguridad a largo plazo limitada (datos a 1 año)

GUSELKUMAB Eficacia

- La evidencia proviene de 3 EC: VOYAGE 1, 2 y NAVIGATE - Se comparó guselkumab con placebo, adalimumab (Voyage 1 y 2) y ustekinumab

(Navigate): ▪ PASI 90 e IGA 0/1 (semana 16): Guselkumab mostró mejores resultados que

placebo y adalimumab ▪ PASI 90 e IGA 0/1 (semana 24): Guselkumab mostró mejores resultados que

adalimumab - Navigate: incluye pacientes no respondedores a ustekinumab, aún tratándose de

pacientes que en su mayor parte (4 de cada 5) no habían pasado por anti-TNF (infliximab, adalimumab o etanercept), por lo que resulta difícil establecer la eficacia de guselkumab frente a ustekinumab.

- Inicio de acción rápido: la eficacia clínica medida por IGA 0/1 y PASI 90 se produjo en la semana 2 (Voyage 1 y 2). Se mantuvo hasta la semana 48, así como la respuesta PASI 100 e IGA 0.

Seguridad

- EA más comunes: nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. - Perfil de seguridad es similar a otros biológicos - Perfil de inmunogenicidad relativamente bajo - Seguridad a largo plazo limitada (datos a 2 años)

TILDRAKIZUMAB Eficacia

- La evidencia proviene de 2 ECA fase III, multicéntricos, doble ciego, con 1.862 pacientes.

- Se comparó Tildrakizumab con placebo (reSURFACE 1 y 2) y con etanercept (reSURFACE 2):1



95

▪ PASI 75 (semana 12): Tildrakizumab demostró superioridad a placebo (6%) y etanercept (48,2%) en la semana 12 (62-66% para Tildrakizumab 100 mg y 61-64% para 200 mg)

▪ PGA 0/1 (semana 12): también fue significativamente mayor con tildrakizumab 100 mg (58% y 54,7%) y tildrakizumab 200 mg (59% y 59,2%) que con placebo (7% y 4,5%) o etanercept (47,6%)

- Inicio de acción más lento que otros anti-IL17 - Mantenimiento de la respuesta durante al menos 2 años: Más del 92% de los

pacientes que habían respondido a tildrakizumab, dentro de las 28 semanas, mantuvieron una respuesta de PASI 75 hasta las 64 semanas.

- El re-tratamiento con tildrakizumab después de la recaída también parece efectivo

Seguridad - EA más comunes: infecciones de las vías respiratorias altas, cefalea, gastroenteritis,

náuseas, diarrea, dolor en la zona de inyección y dolor de espalda. - La hipersensibilidad, la inmunogenicidad, la ideación y comportamiento suicida, la

enfermedad inflamatoria intestinal, las infecciones graves, los EA cardiovasculares graves y las neoplasias malignas se identifican como riesgos potenciales importantes con tildrakizumab → Están en curso estudios de extensión a largo plazo.

- Perfil de seguridad es manejable y similar al de otros biológicos para el tratamiento de la psoriasis, siendo en general bien tolerado

- Perfil de inmunogenicidad relativamente bajo

RISANKIZUMAB Eficacia

- La evidencia proviene de 4 ECA fase III, multicéntricos, doble ciego - Se comparó risankizumab con placebo en los estudios ULTIMMA-1, ULTIMMA-2 e

IMMHANCE, y con tratamiento activo, ustekinumab en los estudios ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2 y adalimumab en el estudio IMMVENT:

▪ PASI 90 (semana 16): 72-75% con Risankizumab frente a 42-47% con ustekinumab, 47% con Adalimumab y 2-5% con placebo

▪ sPGA 0/1 (semana 16): sPGA de 0 o 1 del 84%-88% (p <0,001) con risankizumab frente a 62-63% con Ustekinumab, 60 % con adalimumab y 5-8% con placebo.

▪ PASI 90 y sPGA 0/1 (semana 52): significativamente mayor con risankizumab (PASI 90 78-86% y sPGA 80-91%) que con ustekinumab (PASI 90 31-56% y sPGA 39-65%).

- Mantenimiento de la respuesta: El 87% de los pacientes que habían respondido a risankizumab, mantuvieron una respuesta PASI 90 y cumplieron los criterios de valoración principales de sPGA 0/1 en la semana 52 (p <0,001). El 80% con PASI 100 en la semana 16 lo mantuvo en la semana 52.

- Mejora en la calidad de vida estadísticamente significativa (DLQI) respecto a ustekinumab al cabo de 1 año.

Seguridad

- EA más comunes: infecciones del tracto respiratorio superior de etiología vírica, las infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario, infecciones fúngicas y sinusitis

- Perfil de inmunogenicidad relativamente bajo - Seguridad caracterizada hasta semana 76

B) Coste, Coste eficacia incremental e Impacto presupuestario



96

- Anti-IL17: Brodalumab presenta un coste medio anual (estimado los 2 primeros años) inferior a los otros anti-IL17 secukinumab e ixekizumab. Sin embargo, el coste por año de mantenimiento es ligeramente superior a ixekizumab.

- Anti-IL23: el tratamiento con los 3 fármacos evaluados guselkumab, tildrakizumab y risankizumab oscila entre los 17.000-19.000€ al año. Tildrakizumab sería el tratamiento más económico.

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63. SMC risankizumab 75mg solution for injection in pre-filled syringe (Skyrizi®) [Internet]. [citado 9 de junio de 2020]. Recuperado a partir de: https://www.scottishmedicines.org.uk/media/4775/risankizumab-skyrizi-final-sept-2019-amended-20919-for-website.pdf

64. CADTH COMMON DRUG REVIEW: Brodalumab (Siliq — Valeant Canada LP) [Internet]. [citado 9 de junio de 2020]. Recuperado a partir de: https://www.cadth.ca/sites/default/files/cdr/complete/SR0547_cdr_complete_Siliq_June_22_18.pdf



101

65. SR0530_Tremfya_complete_Feb-23-18.pdf [Internet]. [citado 9 de junio de 2020]. Recuperado a partir de: https://www.cadth.ca/sites/default/files/cdr/complete/SR0530_Tremfya_complete_Feb-23-18.pdf

66. SR0583 Skyrizi - CDEC Final Recommendation May 28, 2019_For posting.pdf [Internet]. [citado 9 de junio de 2020]. Recuperado a partir de: https://www.cadth.ca/sites/default/files/cdr/complete/SR0583%20Skyrizi%20-%20CDEC%20Final%20Recommendation%20May%2028%2C%202019_For%20posting.pdf

67. Hendrix N, Ollendorf DA, Chapman RH, Loos A, Liu S, Kumar V, et al. Cost-Effectiveness of Targeted Pharmacotherapy for Moderate to Severe Plaque Psoriasis. JMCP. 2018;24:1210-7.

68. Wu JJ, Jia X, Zhao Y, Carrico J, Brodtkorb T-H, Mendelsohn A, et al. Comparative cost-effectiveness of tildrakizumab and other commonly used treatments for moderate-to-severe psoriasis. J Dermatolog Treat. 2020;1-8.

69. Gamo R, López-Estebaranz JL. [Biologic therapy and psoriasis]. Actas Dermosifiliogr. 2006;97:1-17.



102

ANEXO I. Cálculos de unidades/año

ADA 40 mg ETN IFX vial CERTO 200 mg Apremilast SECU 150 mg IXE 80 mg BRODA 210 mg USTE 45 mg GUSEL 100 mg TILDRA 100 mg RISAN 75 mg

Precio unitario 437 € 437 € 190 € 483 € 483 € 474 € 474 € 820 € 820 € 572 € 572 € 1.010 € 1.010 € 525 € 525 € 2.747 € 2.747 € 2.536 € 2.536 € 3.500 € 3.500 € 1.917 € 1.917 €

1º año 2º año 1º año 2º año 1º año 2º año 1º año 2º año 1º año 2º año 1º año 2º año 1º año 2º año 1º año 2º año 1º año 2º año 1º año 2º año 1º año 2º año

Sem 0 2 1 3,5 2 1 1 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2

Sem 1 1 1 1 3,5 1 1 2 1

Sem 2 1 3,5 2 1 2 1 1 1

Sem 3 1 1 1 2

Sem 4 1 2 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2

Sem 5 1 1 1 1 1

Sem 6 1 3,5 1 1 1 1 1

Sem 7 1 1 1

Sem 8 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1

Sem 9 1 1 1 3,5 1 1

Sem 10 1 1 1 1 1 1

Sem 11 1 1 1

Sem 12 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2

Sem 13 1 1 1 1 1

Sem 14 1 3,5 1 1 1 1

Sem 15 1 1 1

Sem 16 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2

Sem 17 1 1 1 3,5 1 1

Sem 18 1 1 1 1 1

Sem 19 1 1 1

Sem 20 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1

Sem 21 1 1 1 1 1

Sem 22 1 3,5 1 1 1 1

Sem 23 1 1 1

Sem 24 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2



103

Sem 25 1 1 1 3,5 1 1

Sem 26 1 1 1 1 1

Sem 27 1 1 1

Sem 28 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2

Sem 29 1 1 1 1 1

Sem 30 1 3,5 1 1 1 1

Sem 31 1 1 1

Sem 32 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1

Sem 33 1 1 1 3,5 1 1

Sem 34 1 1 1 1 1

Sem 35 1 1 1

Sem 36 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2

Sem 37 1 1 1 1 1

Sem 38 1 3,5 1 1 1 1

Sem 39 1 1 1

Sem 40 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2

Sem 41 1 1 1 3,5 1 1

Sem 42 1 1 1 1 1

Sem 43 1 1 1

Sem 44 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1

Sem 45 1 1 1 1 1

Sem 46 1 3,5 1 1 1 1

Sem 47 1 1 1

Sem 48 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2

Sem 49 1 1 1 3,5 1 1

Sem 50 1 1 1 1 1

Sem 51 1 1 1

Unidades Totales

28 26 52 28 24,5 29 26 14 13 32 26 17 13 27 26 5 5 7 7 5 5 10 10

COSTE 12.237

€ 11.363

€ 9.891

€ 13.514

€ 11.825

€ 13.746

€ 12.324

€ 11.055

€ 10.660

€ 18.290

€ 14.861

€ 17.170

€ 13.130

€ 14.177

€ 13.652

€ 13.737

€ 13.737

€ 17.753

€ 17.753

€ 17.500

€ 17.500

€ 19.168

€ 19.168

€



104

Media 2 años 11.800 € 9.891

€ 12.670 € 13.035 € 10.858 € 16.575 € 15.150 € 13.915 € 13.737 € 17.753 € 17.500 € 19.168 €

brodalumab, guselkumab, tildrakizumab y risankizumab

Documents