Kratke injenice o hroninom nekancerskom i kancerskom bolu

Samo za strunu javnost

Bol

KLASIFIKACIJA BOLA I

MEHANIZMI NASTANKA BOLA

PROCENA BOLA I MERENJE

LEENJE HRONINOg BOLA PRAKTINI SAVETI

KlasifiKacija bola i mehanizmi nastanKa bola Bol se moe klasifikovati na vie naina, a naj-ee, prema etiologiji (nekancerski, kancerski), lokalizaciji, ponaanju u vremenu (akutan i hro-nian), jaini (blag, umereno jak, jak, neizdriv), patogenezi (nociceptivan i neuropatski). Svetska zdravstvena organizacija (SZO) u saradnji sa IASP-om (International Association for the Study of Pain) i EFIC-om (European Federation of IASP chapters), 2001. godine usvajaju Deklaraciju kojom se akutan bol prepoznaje kao simptom, a hronian kao bolest sama po sebi. Bez obzira o kojem bolu se radi, Deklaracija SZO u saradnji sa IASP-om iz 2004. godine, otklanjanje bola promovie kao osnovno ljudsko pravo.

Montrealskom deklaracijom (2010) promovie se da jednaka dostupnost zbrinjavanju bola predstavlja osnovno ljudsko pravo, odnosno, da lekovi i druga sredstva i metode za leenje bola treba da su jednako dostupni i pristupani svima kojima su potrebni. Otklanjanje bola predstavlja etiki imperativ, a nedovoljnost njegovog leenja je etiki problem. IASP, 2004. godine usvaja koncept Svetske godine protiv bola i sa ciljem podizanja nivoa svesnosti, poboljanja tretmana, edukacije i istraivanja, svaku godinu posveuje odreenom domenu bola.

AKuTAN BOL Akutan bol je simptom tkivnog oteenja posle traume, operacije ili bolesti. Kod bolesnika sa malignitetom, akutan bol moe nastati zbog neke dijagnostike ili terapijske procedure, a ako je izazvan tumorom, ukazuje na komplikaciju maligne bolesti: opstrukcija upljeg organa, krvarenje u tumoru, patoloka fraktura vertebral-nog prljena. Akutan bol ima pozitivan smisao upozorenja i zatite organizma.

Tkivnu traumu i inflamaciju prati oteenje elija, koje dovodi do oslobaanja brojnih inflamator-nih medijatora: bradikinin, histamin, H+, K+ jon, serotonin, citokini, oslobaanje fosfolipida iz zida elijske membrane i aktivacija puta arahidonske kiseline i produkcija prostaglandina, prostacikli-na, tromboksana, leukotriena. Ovi inflamatorni medijatori stimuliu periferne nociceptore (nervni zavreci mijelinskih A- i nemijelinskih C-vlakana). Njihova aktivacija dovodi do oslobaanja sup-stancije P (SP) i drugih peptida: CGRP (Calcito-nin-Gene-Related-Peptide), NGF (Nerve-Growth Factor), NKA (neurokinin) i NO (azotni oksid), koji zajedno doprinose procesu inflamacije. Dinamiki procesi nervnog i imunog sistema dovode do reakcije mastocita (degranulacijom se oslobaa histamin), makrofaga, limfocita, koji u reakciji sa medijatorima inflamacije, stvaraju senzitizirajuu supu proalgezikih medijatora. Ove supstance indukuju vazodilataciju, ekstravazaciju plazma proteina, edem, dalju aktivaciju nociceptora i oslobaanje hemijskih medijatora (neurogena inflamacija). Simpatiki nervni zavreci, oslobaa-njem noradrenalina, doprinose ovoj senzitizaciji nociceptora. Sve zajedno sinergistiki konvertuje nociceptore visokog praga u nociceptore niskog praga. Smanjuje se prag aktivacije i poveava odgovor nociceptora na stimuluse. Periferna senzitizacija podrazumeva da nociceptori postaju osetljiviji, stiu nii prag nadraaja, poveavaju jainu odgovora na bolne drai poveanjem frekvence pranjenja i ispoljavaju spontanu aktiv-nost. Senzitizacija nociceptora kliniki se ispoljava primarnom hiperalgezijom u regionu oteene koe. Centralna senzitizacija indirektna je posledica tkivne traume i inflamacije (Slika 1). Ponavljana aktivacija C-nociceptora postepeno poveava frekvencu aktivacije neurona zadnjih rogova ki-mene modine (ZRKM) izazivajui fenomen vihora (engl. wind-up), fizioloki triger za centralnu sen-zitizaciju. Poveano oslobaanje supstancije P iz aferentnih nervnih vlakana i indukovano osloba-

Bol je neprijatan senzorni i emocionalni doivljaj povezan sa aktuelnim ili potencijalnim oteenjem tkiva ili doivljaj, koji se opisuje reima, koje odgovara-ju tom oteenju.

Def inicija bola

Bol je individualan i subjektivan doivljaj moduliran fiziolokim, psiholokim i drugim faktorima kao to je prethodno iskustvo, kultura, strah i anksioznost. U irem smislu bol je sve ono to bolesnik kae da ga boli.

anje EAK (ekscitatornih aminokiselina: glutamata i aspartata) aktiviraju AMPA i NMDA receptore na postsinaptikoj membrani neurona ZRKM i dovode do progresivne elijske depolarizacije i jo veeg oslobaanja glutamata i aktivacije NMDA receptora. Aktivacija NMDA receptora odgovorna je za nastanak centralne senzitizacije, ulazak Ca++ u postsinaptike neurone ZRKM i poveanu ekscita-ciju neurona to se kliniki ispoljava kao:

poremeaju respiratorne funkcije, dizbalansu ekstracelularne tenosti i elektrolita, povea-nju aktivnosti simpatikog nervnog sistema (ubrzana srana frekvenca, aritmije), poveanoj aktivnosti adrenalnih glikokortikoida i hipergli-kemije, poveanog katabolizma proteina, imu-nosupresije, infekcije, te progresivne disfunkcije organskih sistema.

Teko je razdvojiti uticaj same traume ili bolesti od uticaja akutnog bola zbog ovih na stres. Meutim, sigurno je da balansirana i individualno skrojena analgezija smanjuje odgovor organizma na stres i spreava tranziciju akutnog u hronian bol.

HRONIAN BOL Za razliku od akutnog, hronian bol traje due nego to je oekivano vreme za tkivno ozdravljenje i rezoluciju bolesti. Hronian bol traje najmanje 3 meseca i moe biti hronian nekancerski i hronian kancerski.

Hronian nekancerski bol (HNKB) je poseban zdravstveni entitet i nije povezan sa malignitetom. Predstavlja globalan zdravstveni problem nezavisan od nacionalnih i geografskih granica. Hronian bol je multidimenzionalan fenomen, a pored fizikih, prate ga psihosocijalne i ekonomske posledice. Hronian bol ozbiljno naruava kvalitet ivota osobe, koja pati zbog bola, ali i osoba, koje se nalaze u okruenju. Umanjuje fiziko funkcionisanje i dovodi do slablje-nja miia i zglobova, supresije imunog sistema, poveane sklonosti ka infekcijama, poremeaja sna, anksioznosti i depresije. Iako hronini bol nije na SZO listi vodeih bolesti dananjeg sveta i vodeih uzroka mortaliteta, kliniari znaju da hronini bol moe ubiti. Prevalencija hroninog bola kod odrasle populacije u Evropi dostie 19%, ee kod ena, nego kod mukaraca. Dominantan je bol u leima (47%), zatim osteoartritisi (40%) (koleno, kuk, rame), glavobolje (migrena) i neuropatski bol. Kod starije populacije hronian bol je esto podcenjen, nedovoljno tretiran

i pogreno smatran njihovom sudbinom i prirod-nom posledicom starenja. Prisutan je kod vie od 50% starije populacije (osteoartritis, lumbosakralni bol, postherpetika neuralgija, dijabetesna bolna polineuropatija, centralni neuropatski bol). Kvantifi-kovanje direktnih i indirektnih ekonomskih posledica hroninog bola pokazuje da se trokovi drutva u vezi sa hroninim bolom grubo izjednaavaju sa trokovima, koji se odnose na maligne i kardiova-skularne bolesti. HNKB moe nastati i tranzicijom akutnog u hronini bol (hronini posthirurki bol) ili je uzrokovan razliitim hroninim bolestima ili degenerativnim stanjima (hronini lumbosakralni bol, miofascijalni bol, fibromialgija, osteoartritis, glavobo-lje, centralni bol posle cerebrovaskularnog inzulta, fantomski bol, kompleksni regionalni bolni sindromi, hronini bol u abdomenu, hronini bol u grudima), a neretko je i nepoznate etiologije.

Dugotrajni, ponavljani i jaki bolni nadraaji dovode do reverzibilnih, a zatim i ireverzibilnih promena u perifernom i centralnom nervnom sistemu, koji za posledicu imaju izmenjen odgovor nervnog sistema na bolni nadraaj: senzitizacija perifernih nociceptora i spontano generisanje nervnih impulsa u perifernim aferentnim nervnim vlaknima te nastanak centralne senzitizacije. Centralna senzitizacija se ispoljava poja-anom aktivacijom neurona zadnjih rogova kimene modine (ZRKM) i olakanom transmisijom bolnih nadraaja. Smatra se da hronini bol predstavlja hroninu bolest nervnog sistema, jer u odgovoru na nadraaje, koje prima, nervni sistem menja strukturu i funkciju (plastinost nervnog sistema). U procesu spinalne neuronalne hiperekscitabilnosti najvaniju ulogu ima glutamat, koja aktivira NMDA (N-metil-D-aspartat) receptor. Neadekvatno leen, hronini bol prelazi u hronini bolni sindrom (HBS).

Kancerski bol je povezan sa malignitetom i moe nastati u svim fazama maligne bolesti, progresivan je i hronian sa epizodama pogoranja. Kancerski bol je multikauzalan, multifokalan i dinamian.

1. povean odgovor na bolni stimulus (hiperalgezija); 2. doivljaj bola na drai, koje normalno ne

izazivaju bol (alodinija); 3. prolongiran bol i posle bolne stimulacije (per-

zistentan bol), irenje bola izvan regije zahva-enog tkiva (preneseni bol). Perzistentan bol sa nekontrolisanim oslobaanjem medijatora, uveava neuroendokrini odgovor i doprinosi

Slika1: Periferna i centralna senzitizacija

HyperalgesiaCentral sensitization

GLU

COX

AA

PLA2

NMDA-r

Spinalcord

SPCGRP

EP-r

Ca**

Microglia/astrocytes

PAR(proteases)

Proteases

SPCGRP

Veina pacijenata sa odmaklim malignitetom ima bar dva tipa bola razliite etiologije. Oko 2/3 kancerskih bolesnika doivljavaju bol jakog inten-ziteta. Prevalencija kancerskog bola je 14 do 100%. Kancerski bol je uzrokovan tumorom direktno (tumorska infiltracija ili kompresija okolnih tkiva), antineoplastinom terapijom, malignom boleu indirektno (dekubitalne rane, virusne infekcije ), pridruenom nemalignom boleu (dijabetesna polineuropatija, glavobolje, reumatoidni artritis). Hronini kancerski bol ima epizode proboja bola, koje predstavljaju prolazno pogoranje bola, ija jaina probija kontrolu bola, koja je uspostavljena postojeom analgetikom terapijom. Proboj bola moe biti incidentan, bol izazvan nekim stimulu-som (napr. pokret) ili spontan, kada je stimulus, koji izaziva bol nepoznat, pa se proboj bola ne moe predvideti, ni prevenirati. Proboj bola zahteva leenje kratkodelujuim opioidnim analgetikom sa brzim otputanjem aktivne supstance.

NOCICEPTIVAN BOL Nastaje kao posledica aktivacije A-delta i C nociceptora pod dejstvom nociceptivnih drai (bolesti, povreda). Nociceptivan bol moe biti: Somatski bol potie iz kostiju, zglobova, mii-a, vezivnog tkiva, koe, sluzokoe. Ovaj tip bola je dobro lokalizovan i pogorava se pri pokretu. Opisuje se kao tup, pulzirajui, nagrizajui. Visceralni bol potie iz unutranjih organa (srce, plua, gastrointestinalni trakt, pankreas, je-tra, mokrana beika i dr.). Nejasno je lokalizovan i prenosi se na druga mesta. Opisuje se kao bol ubodnog karaktera, stezanje, grenje. Udruen je sa optim znacima: malaksalost, preznojavanje, munina, povraanje.

NEuROPATSKI BOLNije posledica stimulacije nociceptora, ve je direktna posledica lezije ili bolesti somatosen-zornog sistema (perifernog ili centralnog)

Neuropatski bol moe biti spontan: kontinuiran (opisuje se kao peenje, bockanje, kidanje, cepa-nje, mravinjanje) ili intermitentan (paroksizmalan) kao udar struje i izazvan (evociran): alodinija (doivljaj bola na stimulus, koji normalno ne izaziva bol) i hiperalgezija (pojaan odgovor na stimulus, koji je inae normalno bolan). Pored ovih pozitivnih simptoma i znakova, negativni simpto-mi i znaci su: senzorni gubitak i motorni deficit u oteenoj regiji. Centralni neuropatski bol Moe nastati posle cerebrovaskularnog inzulta, kod multiple skleroze, siringomijelije ili kao posttraumatski spinalni bol. Periferni neuropatski bol Fokalni: trigeminalna neuralgia, karpalni tunel sindrom, kompresivna radikulopatija, po-stherpetika neuralgia (PHN), posttraumatska neuralgija, tumorska kompresija ili infiltracija nerva, postradijaciona pleksopatija (brahijalni ili lumbalni pleksus).

Multifokalni: bolna dijabetesna polineuropa-tija, hemioterapijom indukovana neuropatija. Simetrini: bolna dijabetesna polineuropatija, alkoholna polineuropatija, toksina polineu-ropatija.

.Mehanizmi neuropatskog bola (periferna nervna lezija i centralna nervna lezija) sa rezultirajuom centralnom senzitizacijom

MEOVIT BOLObuhvata nociceptivni i neuropatski tip bola, koji se preklapaju: hronian posthirurki bol, FBSS (Failed Back Surgery Syndome), KRPS (Kompleksni Regionalni Bolni Sindrom).

Slika 2: Mehanizmi neuropatskog bola (periferna nervna lezija i centralna nervna lezija) sa rezultirajuom centralnom senzitizacijom

Peripheral

A

B

C

Injury

Nerve injury

Glu

Glu

mGluNMDA

Ca2+AMPA

Nav

mGluNMDAAMPA

Nav

Nav

Nav1.3

Nav Nav Nav

Central

Za merenje jaine bola primenjuju se unidi-menzionalne skale, najee, numerika skala (NRS) od 0-10 (0=nema bola; 10=najjai mogui bol), jer je bolesnici dobro razumeju. Bolesnik zaokrui broj, koji najbolje odgovara jaini njegovog bola. Skor od 1-3=blag bol; skor od 4-6=umereno jak bol; skor od 7-10=jak bol. Jaina bola preko 4 zahteva analgeziju, a jaina bola preko 7 predstavlja urgentno stanje. Numerika skala

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

nema bola najjai mogui bol

U nekim sluajevima kada nije mogue dobiti pouzdanu informaciju samoprocenom (ote-enje svesti, kognitivni poremeaji, mala deca ili stariji pacijenti), koristi se skala izraza lica (od lica sa osmehom do lica sa suzama)

Skala lica Bez bola Blag bol Umereno Jak bol Vrlo Najjai

jak bol jak bol mogui bol

0 2 4 6 8 10

Vizuelna analogna skala (VAS) je du od 10 cm (levi kraj: nema bola; desni kraj: najjai mogui bol). Bolesnik markira jainu svog bola, a razdaljina od 0 do bolesnikove oznake izmerena u cm oznaava VAS skor.

Vizuelna analogna skala

Nema bola najjai mogui bol

Verbalna skala (VRS) je lista deskriptora, kojima se opisuje stepen jaine bola, najee sa 4 de-skriptora (bez bola, blag, umereno jak, jak bol).

Verbalna skala

Bez bola blag Umereno jak

jak

Imajui u vidu multidimenzionalne aspekte hroninog bola, pacijentima se moe pomoi sveobuhvatnom procenom i multidisciplinarnim tretmanom (engl. whole life approach). Pored pomenutih unidimenzionalnih skala, koriste se i multidimenzionalni upitnici: Kratak Upitnik o bolu (BPI), kojim se utvruje lokalizacija, jaina, otklanjanje bola, uticaj bola na svakodnevne aktivnosti, raspoloenje i zadovoljstvo ivotom; McGillov upitnik; PainDETECT, multidimenzio-nalna skrining alatka za procenu i prepoznavanje neuropatskog bola i dr. Kod osoba sa hroninim bolnim sindromima, posebno onih sa maligni-tetom, znaajna je procena i drugih simptoma: Edmotonska skala procene simptoma (ESAS), Memorijalna skala procene simptoma (MSAS).

Procena bola je integralni deo njegovog leenja. Anamneza bola se dopunjava fizikalnim pre-gledom za procenu funkcionalnog oteenja i psihosocijalnom procenom (holistiki pristup). Dopunski dijagnostiki pregledi (laboratorijski, MRI, CT, pregledi specijalista drugih struka) uvo-de se prema potrebi.

Procena bola i merenje

Procena bola zapoinje anamne-zom bola. Imajui u vidu da je bol subjektivni fenomen, samo pacijent moe da saopti gde boli, kako boli i koliko boli. Samo-procena bola je zlatni standard. Podaci iz anamneze, odnose se na lokalizaciju, distribuciju, ja-inu, kvalitet bola, ponaanje u vremenu, kao i na faktore, koji ga pogoravaju ili olakavaju. Bol je peti vitalni znak, a njegova jaina

je najvanija karakteristika, te je jainu bola potrebno redovno meriti, zajedno sa ostalim vitalnim znacima (puls, krvni pritisak, tele-sna temperatura, respiracije). Skor za jainu bola se belei kao sa-stavni deo medicinske dokumen-tacije. Bol, naroito kod malignite-ta, nije statian, te je neophodno njegovo reprocenjivanje tokom leenja.

opioidni analgetici i jaki opioidni analgetici. Sva-ka stepenica analgetike lestvice podrazumeva primenu adjuvantnih analgetika (antidepresiva, antikonvulziva i drugih) ako za to prema kvalitetu bola postoje indikacije. Adekvatnom medikaci-jom bola i primenom analgetike lestvice, kod vie od 75% kancerskih pacijenata se moe postii otklanjanje bola. Monitoring farmakote-rapije podrazumeva praenje 4 A (analgezija, aktivnosti dnevnog ivota, neeljeni efekti (engl. adverse effects), aberantno ponaanje (pogrena upotreba, zloupotreba, odustajanje).

Leenje hroninog bola

Kompleksnost i multidimen-zionalnost hroninog bola kao biopsihosocijalnog fenomena, zahteva da i leenje ima holi-stiki pristup. Strategija je mul-tidisciplinarna i multimodalna sa primenom farmakolokih i nefarmakolokih metoda, iako su prepreke adekvatnom

leenju hroninog bola brojne (nizak prioritet u drutvu, igno-risanje od strane zdravstvenog sistema, neadekvatan nivo znanja i vetina kod zdrav-stvenih radnika, opiofobija, nedostatak terapijskih vodia, nedostatak analgetika i koa-nalgetika).

FARMAKOLOKO LEENJEFarmakoloko leenje je integralni deo terapij-skog pristupa i predstavlja kamen temeljac u leenju hroninog bola, kako kancerskog, tako i nekancerskog. Usmerava se prema kvantitetu i kvalitetu bola. Leenje se sprovodi regularno (prema satu), ne prema potrebi i peroralno kad god je mogue. Upotreba skala za procenu jai-ne bola i odreivanje nivoa jaine bola (lestvica jaine bola) treba da prethodi analgetikom izboru na trostepenoj SZO analgetikoj lestvici: neopioidni analgetici (paracetamol i NSAIL), slabi

Slika3: Trostepena SZO analgetika lestvica

Prema pacijentu

VAS 7 - 10

VAS 4 - 6

VAS 1 - 3

Prema jaini bola

Prema kvalitetu bola

Prema satu

Na usta

Obraanje panje na detalje(4As)

J

A

i

n

A

b

o

l

A

Jak bol

Umeren bol

Blag bol

NEOPIOIdNI ANALgETICIParacetamol (acetaminofen)Analgetik prve stepenice, prva linija analge-tike terapije indikovan kod blagog/umere-nog bola, prvenstveno somatskog porekla (miinoskeletni bol). Mehanizmi delovanja jo uvek nisu sasvim jasni, ali se smatra da je efekat centralan (inhibicija COX-3 u mozgu, bez COX-1 i COX-2 efekata). Mogue dejstvo je i preko serotonin puteva i kanabinoidnog sistema, interakcija sa NMDA receptorima i NO sintetazom. Paracetamol ispoljava analgetiko i antipiretiko dejstvo. Nema antiinflamatorni efekat, ne inhibie agregaciju trombocita i nema neeljenih dejstava na gastrointestinalni trakt, bubrege i kardiovaskularni sistem. Ordini-ra se peroralno svakih 4-6 h u maksimalnoj dozi 4-6 g/24h. Vee doze od maksimalne, predstav-ljaju rizik za oteenja jetre. U odnosu na NSAIL, paracetamol kod starijih ima prednost. U starjih osoba i osoba sa poremeajem funkcije jetre, maksimalna dnevna doza je 2g/24h. Putevi davanja su: PO, IV, PR. Kao korisna komponenta multimodalne analgezije, paracetamol se moe kombinovati sa analgeticima druge i tree anal-getike stepenice, kao i sa koanalgeticima.

NESTEROIdNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI (NSAIL)Analgetici prve i druge stepenice. Deluju antiinflamatorno, antipiretiki i inhibitorno na agregaciju trombocita (inhibicija tromboksana A2 u trombocitima). Mehanizam dejstva NSAIL-a zasniva se na inhibiciji COX-1 i COX-2 enzima, koji kontroliu sintezu prostaglandina

Fosfolipidi elijske membrane fosfolipaza

Arahidonska kiselina ciklooksigenaza

Endoperoksidaze

Tromboksan Prostaglandini Prostaciklini

Slika4 :NSAIL inhibiraju ciklooksigenazu

Selektivni COX inhibitori (koksibi): celekoksib, etorikoksib, preteno inhibiraju COX-2, dok neselektivni COX inhibitori: aspirin, ibuprofen, diklofenak, naproksen, indometacin, inhibi-raju COX-1 i COX-2. Enzim COX-1 je primarno konstitutivan i prisutan u veini tkiva i odgovo-ran za sintezu prostaglandina, koji ima ulogu u fiziolokom funkcionisanju gastrine mukoze, renalnog krvnog protoka, kardiovaskularnog sistema, trombocita. COX-2 je normalno prisu-tan u tkivima mozga, bubrega, plua, endo-telu krvnih sudova, ali nastaje i indukcijom u sklopu zapaljenske reakcije, jer ga produkuju: makrofagi, monociti, sinoviociti, hondrociti, fibroblasti, osteoblasti, endotelijalne elije te utie na sintezu proinflamatornih prostaglan-dina

Arahidonska kiselina

COX-1 COX-2

Prostaglandini Prostaglandini

Gastrini mukozalni integritet, Tkivna trauma, renalna i trombocitna funkcija inflamacija

Slika5: Aktivacija COX-1 i COX-2 izoenzima

NSAIL su indikovani kod blagog do umereno jakog bola, naroito somatskog porekla kada je inflamatorna komponenta osnova hroninog bolnog procesa (miinoskeletni): reumatoidni artritis, osteoartritis, kancerski bol. NSAIL su raspoloivi u brojnim formulacijama za PO, PR, parenteralnu (IV, IM, TD) i lokalno primenjivanje). Nema dokaza da je jedan NSAIL efikasniji od drugog, kada se daje u ekvivalentnoj dozi i nema dokaza o razliitoj efikasnosti u odnosu na put davanja. Maksimalna PO doza za ibuprofen je 1,2-2,4 g/24h, svakih 8 ili 12h, diklofenak PO 400-1200 mg/24h svakih 8 ili 12h, parenteralno 150 mg/24h svakih 12h, PR 50-100 mg/24h svakih 12h. Ketorolak se koristi parenteralno u dozi od 60-90 mg/24h svakih 8-12h ne due od 5 dana kod odraslih, PO 40 mg/24h svakih 8-12h ne due od 7 dana. Za razliku od opioidnih analge-tika, NSAIL ispoljavaju gornju granicu efikasnosti (engl. ceiling effect), to znai da se poveanjem doze iznad maksimalne analgetike, nee postii vee otklanjanje bola, ve neeljeni efekti. Efika-snost NSAIL se moe poveati dodavanjem sla-bog opioidnog analgetika (tramadola) sa zna-ajnim poboljanjem NNT broja (engl. Number Needed to Treat). Neeljena dejstva se najee ispoljavaju na gastrointestinalnom traktu (ulkusi i erozije eluca ili duodenuma), bubrezima i kar-diovaskularnom sistemu, trombocitnoj funkciji (inhibicija agregacije trombocita i rizik od krva-renja). Rizik od pomenutih neeljenih efekata, naroito gastrointestinalnih, raste sa godinama starosti. Postoje dokazi da su koksibi terapijski podjednako efikasni kao konvencionalni NSAIL, ali imaju manje neeljennih gastrointestinalnih efekata i ne naruavaju funkciju trombocita. Neki koksibi za leenje hroninog bola su povueni iz upotrebe zbog ozbiljnih kardiovaskularnih doga-aja: hipertenzije, kongestivne srane insuficijen-cije, modanog udara, infarkta miokarda, plune tromboembolije. COX-2 selektivni inhibitori imaju prednost u leenju akutnog bola, jer se

u odnosu na placebo, deava manje krvarenja i manji efekat na zarastanje kosti. Kod starijih od 75 godina, rizik od pojave gastrointestinalnih neeljenih efekata je vei. Profilaktika primena inhibitora protonske pumpe i H-2 antagonista se preporuuje kod starijih i pacijenata, koji su prethodno bili na NSAIL tretmanu. NSAIL su u apotekama lako dostupni, jer se mogu izdati bez lekarskog recepta (engl. over the counter, OTC).

OPIOIdNI ANALgETICIOvi analgetici se primenjuju za leenje umereno jakog i jakog bola kao analgetici druge i tree stepenice (slabi i jaki opioidi). Opioidni analge-tici su kamen temeljac u leenju kancerskog, ali i u leenju perzistentnog hroninog nekancer-skog bola umereno jakog i jakog intenziteta kod paljivo selekcioniranih pacijenata (osteoartritis, hronini leni bol, neuropatski bol). Opiofobija i opioignorancija ne mogu biti prepreka u leenju hroninog kancerskog i nekancerskog bola kada je upotreba opioidima indikovana jainom bola.

Evidence based znanja oko dugorone upo-trebe opioida kod HNKB (due od 90 dana) su ograniena i slabog nivoa dokaza, jer se veina randomizovanih klinikih studija u selekcionira-nih pacijenata odnosi na kratkoronu upotrebu opioida, koja je trajala od nekoliko dana do 3 meseca. Veina preporuka za efikasnu bezbed-nu kontrolu za HNKB, prosenu dnevnu dozu morfina ili njegovog ekvivalenta u dugodelu-juoj formulaciji, ograniavaju na 180-200 mg. Kratkodelujue formulacije za titraciju ili proboj HNKB se ne preporuuju. Meutim, S70 vodi (2012), upotrebu opiaida prema jaini bola, indikuje jednako, kako kod hroninog kancer-skog, tako i kod nekancerskog bola. Za preskrip-ciju opioida kod HNKB, potreban je univerzalni oprez (Gourlay, 2005). Kod opioidne preskrip-cije, neophodni su: paljiva selekcija pacijenata

i primena skrining testova za procenu rizika od upotrebe opioda (engl. Opioid Risk Tool, ORT), pisani potpisani informisani pristanak pacijenta, terapijska opioidna proba, monitoring (4 A) i doku-mentovanje opioidne preskripcije.

SLABI OPIOIdITramadol ima opioidno (vezivanje za mi, kapa i delta opioidne receptore u kimenoj modini) i neopioidno (inhibicija preuzimanja serotonina i no-radrenalina u descedentnim inhibitornim putevima za bol) analgetiko dejstvo. Efikasnost tramadola se poveava kombinacijom sa paracetamolom ili NSAIL. Tramadol se daje PO, PR i parenteralno (IV, SC) u pojedinanim dozama od 50-100 mg svakih 4-6h. Maksimalna analgetika doza je 400 mg/24h. Ako je ova analgezija kod bolesnika sa kancerskim bolom nedovoljna, prelazi se na jake opioide. Ekvianalgeti-ke dnevne doze su: morfin PO 60 mg, fentanil TD 25 mcg/h, hidromorfon PO 8 mg. Tramadol ispoljava lokalna anestetika svojstva slina lidokainu. Neki pacijenti sa genetskim deficitom enzima citohrom P450 3A4, pokazuju smanjen odgovor na ovaj lek. Poznate su interakcije tramadola sa oralnim antikoagulantima i antiepilepticima. Slino NSAIL, tramadol ima gornju granicu efikasnosti, tako da poveanje doze iznad maksimalne analgetike, ne maksimizira analgeziju, ve, neeljene efekte: mu-nina, povraanje, suva usta, opstipacija, vrtoglavica, pospanost, zamor, znojenje.

JAKI OPIOIdIMorfin je zlatni standard u leenju umereno jakog i jakog kancerskog bola (jaina bola 5/10). Mehani-zam analgetikog dejstva zasniva se na vezivanju za mi presinaptike i postsinaptike opioidne recep-tore na spinalnom nivou. Aktivacija presinaptikih receptora zatvara voltano zavisne kalcijumove kanale primarnih aferentnih neurona i smanjuje oslobaanje neurotransmitera u sinapsama u ZRKM. Vezivanje za postsinaptike receptore na neuroni-ma ZRKM, otvara kalijumove kanale i dovodi do

hiperpolarizacije (inhibicije) neurona u transmisiji bolnog nadraaja. Opioidi se vezuju i za supraspi-nalne opioidne receptore pojaavajui aktivnost u descedentnim inhibitornim putevima mozga. Iz ovoga se vidi da jaki opioidi inhibiraju generisanje bolnih signala i transmisiju bolnih signala u vie delove CNS. Periferni opioidni receptori se aktiviraju u podruju inflamatornog tkiva.

Za razliku od NSAIL i slabih opioida, morfin i alterna-tive morfinu nemaju gornju granicu efikasnosti, to znai da se doza opioida moe poveavati dok se bol ne otkloni. Jaki opioidi nemaju maksimalnu, ve optimalnu dozu, koja otklanja bol, a bez neprihvat-ljivih neeljenih efekata. Praksa pokazuje da se u leenju kancerskog bola, zadovoljavajua analgezija moe postii sa manje od 300 mg PO morfina dnevno. Tradicionalan nain za davanje morfina je peroralan u obliku dve formulacije: kratkodelujui morfin sa brzim otputanjem (IR), koji se daje svaka 4h i dugodelujui morfin sa sporim otputanjem (SR), koji se ordinira svakih 12h. Za brzo postizanje efekta, kada bolesnik ima jak bol, morfin se moe primeniti SC ili IV. Spinalno se primenjuje kada na prethodne naine nije mogue postii zadovoljavajuu anal-geziju. U praksi, morfin za IV primenu u dozi od 20 mg diluira se u 0,9% NaCl (1 ml=2 mg), te se bolus doza 0,1 mg/kg IV injicira polako. Jaina bola se pro-cenjuje posle 10 minuta i po potrebi u 5 minutnim intervalima ordinira 1-2 mg do zadovoljavajue analgezije. Morfin i drugi jaki opioidi, kada postoji oprema, mogu se davati intravenski, metodom PCA (engl. Patient Controlled Analgesia). Peroralnom morfinu od 10 mg, ekvianalgetike doze su: IM i SC od 5 mg, IV od 3,3 mg, epiduralno od 1 mg i spinal-no od 0,1 mg. U kombinaciji sa lokalnim anesteti-kom, morfin se daje intraartikularno, perineuralno, epiduralno, spinalno. Morfin se metabolie u jetri u morfin-6-glukuronid, koji ima jak afinitet za opioid-ne receptore i deluje analgetiki snanije od samog morfina. Odgovoran je i za neke neeljene efekte (munina, sedacija i respiratorna depresija). Drugi

metabolit, morfin-3-glukoronid, nije analgetik, ve, nagomilavanjem, ispoljava neurotoksine efekte (hiperalgezija, alodinija, mioklonus). U sluaju kom-promitovane funkcije jetre, potrebno je ordinirati fentanil, koji nema aktivne metabolite i izluuje se urinom. U leenju kancerskog bola, morfin se uvodi titrirano sa IR morfinom PO u dozi 5 do 10 mg na 4 h tokom 2-3 dana. Doze za proboj bola odgovaraju pojedinanoj dozi, koja se ve primenjuje svaka 4 h, odnosno, 1/6 ukupne dnevne doze morfina. Nova dnevna doza morfina, dobija se sabiranjem redovnih doza i doza za proboj bola. Srazmerno poveanju dnevne doze morfina, poveava se i doza morfina za proboj bola. Postizanjem zado-voljavajue analgezije, pacijent se sa IR formulacije prevodi na SR formulaciju morfina ili ekvianalgeti-ku dozu alternative morfinu. Za leenje proboja bola koristi se 1/6 ukupne dnevne doze morfina u obliku IR formulacije morfina kada god je potrebno. Ako pacijent dnevno dobije vie od 3 doze za pro-boj bola, potrebno je izraunati i poveati ukupnu dnevnu dozu morfina.

Najei neeljeni efekti morfina su: munina, po-vraanje, sedacija, nesvestica, konfuzija. Respiratorna depresija je retka, jer se na ovaj efekat brzo razvija tolerancija, a bol se suprotstavlja depresornom efek-tu opioida na disanje. Opstipacija je trajno neeljeno dejstvo. Naloksonom se antagonizuju respiratorna depresija, ali i analgezija. U praksi, ampula nalokso-na od 0,4 mg/ml diluira se u fiziolokom rastvoru 1:10 i inicijalna doza od 0,2 mg ordinira se IV. Nakon 3 minuta, mogu se dodavati doze od 0,1 mg titrira-no do eljenog efekta. S obzirom na to da nalokson ima dejstvo 30-45 minuta, koje je krae od dejstva opioida, ordinira se kao IV infuzija 25 ml/h (8 mg u 200 ml 0,9%NaCl). Kod prisutne pareze creva, primena opioida moe biti odgovorna za nastanak akutne pseudoopstrukcije kolona (Ogilvie sindrom), koji predstavlja potencijalno opasnu komplikaciju. U spreavanju fatalnog ishoda, neophodno je rano prepoznavanje simptoma i znakova, prekid daljeg

ordiniranja jakih opioida, uspostavljanje dobre hi-dracije i primena drugih konzervativnih tretmana. Iimunosupresivni efekat kod dugorone upotrebe opioida nije zanemarljiv.

Fentanil je sintetski opioidni analgetik, 50 puta jai od morfina. Analgetiko dejstvo najveim delom ispoljava aktivacijom supraspinalnih mi opioidnih receptora. Za leenje kancerskog bola, fentanil se koristi u formulaciji za transdermalnu (TD) primenu kao dugodelujui u dozama od 25, 50, 75 i 100 mcg/h to odgovara ekvianalgetikim dozama PO morfina od 60-240 mg /24h i PO hidromorfona od 8 -48 mg/24h. Formulacije fentanila za transmuko-zalnu primenu (oralno, nazalno) kao kratkodelujui fentanil slue za proboj bola . U leenju akutnog bola, fentanil TD se ne koristi, jer njegovo analge-tiko dejstvo nastupa tek posle 10-12h i traje 72h. Posle uklanjanja fentanilskog flastera, efekat se ispoljava jo 12-24 h, jer se fentanil deponuje u koi. Neeljeni efekti su slini onima kod morfina, ali se TD fentanil bolje podnosi, ree izaziva muninu i povraanje. Hidromorfon SR je analog morfina, 5 puta jai od morfina. Analgetiko dejstvo najveim delom ispoljava aktivacijom supraspinalnih mi opioidnih receptora i ima sline farmakokinetske i farmakodi-namske osobine kao morfin. U prometu se nalazi u tabletama (8, 16 i 32 mg) za PO upotrebu kao du-godelujua formulacija sa sporim otputanjem (SR) za leenje umereno jakog i jakog kancerskog bola. Za postizanje optimalne analgezije, leenje bola je potrebno zapoeti sa IR morfinom, pa prema dnevnoj potronji IR morfina i tabeli ekvianalgeti-kih doza opioidnih analgetika izvriti konverziju na odgovarajuu jednokratnu dnevnu dozu hidro-morfona SR. Za leenje proboja bola koristi se IR formulacija morfina u izraunatoj dozi. U odnosu na morfin, hidromorfon ree izaziva neeljene efekte. Metabolie se u jetri u hidromorfon-3 glukuronid (H3G), neaktivan kao analgetik, koji se

izluuje preko bubrega. Kod pacijenata sa slabo-u bubrega, kumulacija ovog metabolita deluje ekscitirajue na CNS. Kod slabosti jetre, poveana je bioraspoloivost hidromorfona.

MOR-NRI tapentadol je nova terapijska opcija za bol umereno jakog i jakog intenziteta. Predstavlja jedinstveni farmakoloki profil centralno deluju-eg analgetika, koji kombinuje dva mehanizma delovanja- mi (MOR) agonista i noradrenalin reuptake inhibitor (NRI). Aktivacija mi opioidnih receptora inhibira presinaptiki aferentni input, a povean nivo noradrenalina u sinaptikoj pu-kotini aktivira -2 receptore i inhibira aktivnost. Analgetika potentnost je samo 2-3 puta nia od morfina. Za razliku od morfina, tolerancija je sporija, a gastrointestinalna podnoljivost bolja. Efikasan je kod akutnih i hroninih bolnih stanja (nociceptivnog ili neuropatskog porekla) u obliku IR (immediate release) i PR (prolonged re-lease) tableta, koje se ordiniraju dva puta dnevno (max. doza 600 mg/dn). Nema aktivnih metabo-lita, a potencijal za farmakokinetike interakcije je nizak. Pogodan je kod starijih pacijenata.

KOANALgETICI (ANALgETIKI AdJuVANTI)Primarna indikacija ovih lekova nije leenje bola, ali je dokazano da deluju analgetiki, najee na neuropatski bol, hroninih glavobolja, mii-noskeletnog i kancerskog bola. Ovi lekovi se mogu primeniti u svakoj stepenici SZO analge-tike lestvice i deo su multimodalnog terapijskog pristupa hroninog bola, jer pomau delovanje i smanjuju potronju primarnih analgetika. Ko-analgetika medikacija treba da je individualno skrojena i stalno monitorisana. Nema dovoljno dokaza da u pogledu efikasnosti, jedan koanal-getik ima apsolutnu prednost nad drugim.

ANTIdEPRESIVNI LEKOVI Analgetiko dejstvo ispoljavaju modulacijom mo-noaminergikih sistema (serotonergiki, noradrener-giki, dopaminergiki) i prvenstveno su efikasni u tretmanu hroninog neuropatskog bola. U odnosu na antidepresivno dejstvo, analgezija se postie bre i sa manjim dozama. Analgezija nastaje i kod osoba bez depresije. Mogu da se koriste kao monoterapija ili kao kombinovana terapija sa analgeticima 1,2 i 3. stepenice i sa antikonvulzivima i drugim konalgeti-cima. Nije preporuljiva kombinacija dva ili vie antidepresiva, a potreban je oprez pri kombi-naciji tramadola sa TCA, SNRI ili SSRI (serotonin sindrom !). Triciklini antidepresivi (TCA (amitriptilin, cikloben-zaprin, klomipramin)

Lekovi, koji analgetiki efekat ispoljavaju inhibicijom preuzimanja serotonina i noradrenalina u nervne zavretke nishodnih inhibitornih puteva za bol smanjujui centralnu senzitizaciju. Indikovani su kod neuropatskog bola, smanjuju depresiju i olakavaju san. Amitriptilin se najee koristi u poetnoj PO dozi 10-25 mg/dn 1-2h pre spavanja. Doza se moe poveavati nedeljno za 10 mg/dn, tako da je doza za odravanje 50-150 mg/dn. Smanjuju potrebu za opioidima, te su korisni kod opioidnih zavisnika. Terapijsko ogranienje predstavljaju neeljeni efekti: sedacija, suvoa usta, pareza creva i kardiovaskularni efekti (aritmije). Amitriptilin je 1. terapijska linija kod postherpetike neuralgije, bolne dijabetesne polineuropatije. Inhibitori preuzimanja noradrenalina i serotonina (SNRI) (venlafaksin, duloksetin) inhibiraju preuzima-nje noradrenalina i serotonina u nervnim zavreci-ma nishodnih inhibitornih puteva za bol. Analgeti-ki efekat ispoljavaju nezavisno od antidepresivnog. Kod pacijenata sa kardijalnim bolestima, sigurniji su izbor od TCA. Pored sedacije, mogui neeljeni efekti su: suvoa usta, munina, opstipacija, vrtogla-vica. Najea indikacija: postherpetika neuralgija, bolna dijabetesna polineuropatija.

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) (fluoksetin, paroksetin) selektivno inhibiu preuzimanje serotonina u nervnim zavrecima nishodnih inhibitornih puteva za bol. Analgetika efikasnost SSRI posmatrana preko NNT vrednosti u poreenju sa SNRI je znaajno manja (6,8 : 3,1). Ovi lekovi nemaju sedativne i antiholinergike efekte i nisu kardiotoksini. Od neeljenih efekata, mogu se ispoljiti: munina, povraanje, glavobolja.

Iz svega se moe zakljuiti da su u analgetikom smislu, TCA efikasniji od SNRI, a TCA i SNRI efikasniji od SSRI.

ANTIKONVuLZIVNI LEKOVIPored osnovnog farmakolokog dejstva, ovi lekovi ispoljavaju analgetiki i anksiolitiki efekat posred-stvom jonskih kanala. Indikovani su za leenje hroninog neuropatskog bola.

Gabapentin i pregabalin, strukturno su analozi GABA, ali se ne vezuju za GABA receptore. Predstav-ljaju noviju generaciju antikonvulziva. Analgetiko dejstvo ispoljavaju inhibicijom voltano zavisnih kalcijumovih kanala vezivanjem za 2 podjedinicu u neuronima ZRKM. Tako blokiraju intracelularni in-fluks kalcijuma i spreavaju oslobaanje ekscitator-nih neurotransmitera (glutamat) i aktivaciju NMDA receptora, koji su odgovorni za nastanak centralne senzitizacije. Farmakokinetika ovih lekova dosta je jednostavna, ne metaboliu se u organizmu i izluuju nepromenjeni preko bubrega. Na tritu su raspoloivi u oralnim formama: gabapentin od 100 i 300 mg, a pregabalin od 75 i 150 mg. Analgetiki efekat je dozno zavisan i raspon doza za gabapen-tin je od 600 3600 mg/24h PO (3 dnevne doze), a za pregabalin od 150-600 mg/24h PO (2 dnevne doze). Doza gabapentina i pregabalina se titrira tako da se vea doza ordinira uvee. Indikovani su za leenju hronine bolne dijabetesne polineuropatije i postherpetike neuralgije kao monoterapija ili u kombinaciji sa amitriptilinom. Ne izazivaju hepatiku

enzimsku indukciju, te su neeljene interakcije sa drugim lekovima minimalne. Kombinacija sa koksi-bima daje efikasniju analgeziju, a sa opioidima, po-jaavaju opioidnu analgeziju i smanjuju toleranciju na opioide. Neeljeni efekti su: sedacija, pospanost, vrtoglavica, munina. Karbamazepin i oksakarbazepin, ispoljavaju analgetiki efekat blokadom voltano zavisnih natri-jumovih kanala i stabilizujui membrane aferentnih neurona inhibiu perifernu senzitizaciju i stvaranje ektopinih impulsa u aferentnim A-delta i C vlakni-ma. Karbamazepin je raspoloiv u PO formi (tablete od 200 mg). Ordinira se titrirano sa poetnom dozom od 100 do 200 mg/24h do doze odravanja od 600 -1200 mg/24h podeljeno u 3 doze sa veom dozom uvee. Prvi je terapijski izbor kod trigeminal-ne neuralgije. Pored neeljenih efekata: pospanost, vrtoglavica, munina, karbamazepin, indukcijom hepatikih enzima stupa u interakcije sa drugim lekovima. Na primer, smanjuje efikasnost tramadola. Oksakarbazepin je raspoloiv za oralnu upotrebu (tablete od 300 mg). Po strukturi i analgetikoj efikasnosti slian je karbamazepinu, ali pokazuje bolju podnoljivost i manje interakcija sa drugim lekovima. Maksimalna doza je 1200-1400 mg/24h.

KOANALgETICI ZA LOKALNu PRIMENuKoanalgetici ove vrste se lokalno apliciraju na kou bolnog mesta, pa sistemski neeljeni efekti i inte-rakcije sa lekovima nedostaju. Kapsaicin 8% flaster aplicira se u trajanju od 60 minuta i daje prolongira-nu redukciju bola tokom 12 nedelja. Deluje prven-stveno aktivacijom TRPV1 vaniloidnih receptora i spreava presinaptiko oslobaanje supstancije P.

LOKALNI ANESTETICI (LA)Kratkodelujui i dugodelujui LA izazivaju blokadu natrijumovih kanala u nervnim elijama i hiperpola-rizacijom elijske membrane spreavaju transmisiju impulsa. Putevi davanja su: lokalna aplikacija na kou i sluzokoe, lokalna infiltracija, perineuralno, centralno neuroaksijalno, PO, IV. Lokalni anestetici

za lokalnu primenu apliciraju se direktno na kou bolnog mesta u vidu gela, aerosola na sluzokoe, a najee, flastera (5% lidokain) i mogu olakati hronini neuropatski bol (postherpetika neuralgija, bolna dijabetesna neuropatija). EMLA je eutektika meavina lokalnih anestetika (25 mg prilokaina i 25 mg lidokaina) i moe se postaviti kao flaster na kou mesta gde izvodi bolna perkutana procedura (potrebno 30-60 minuta do adekvatnog efekta). Oralni lokalni anestetik (meksiletin) koristi se kao alternativno analgetiko sredstvo u dozi 450-750 mg/dn kod refraktornog hroninog neuropatskog bola (bolna dijabetesna polineuropatija, bolne mononeuropatije). Terapijsku upotrebu ograniava potencijalni kardijalni rizik. Intravenski lidokain (IV infuzija lidokaina 1-5 mg/kg tokom 20-30 minuta otklanja neuropatski bol.

MIINI RELAKSANTI CENTRALNOg dEJSTVAOva heterogena grupa lekova indikovana je kod bolnih spasticiteta i neuropatskih bolnih stanja. Tolperison PO (150 mg x 3) nema sedativno dejstvo i moe se kombinovati sa sedativima i anksioliticima. Deluje kao stabilizator elijske membrane, lokalno anestetiki, a blokiranjem ulaska kalcijuma u eliju, spreava oslobaanje neurotransmitera. Interakcije sa drugim lekovima su nepoznate. Tizanidin (alfa-2-adrenergiki agonista) ima spinalni antinociceptivni efekat. Ordinira se PO 1-2 mg/dn uvee sa postepenim poveanjem doze, maksimalno 40 mg/dn. Seda-cija je najei i dozno zavisan neeljeni efekat.

BISFOSFONATI Ovi lekovi (zolendronina kiselina, ibandronat, klodronat, pamidronat) inhibicijom resorpcije kosti pod dejstvom osteoklasta smanjuju de-strukciju kosti i njene posledice. Zbog dokazane analgetike efikasnosti indikovani su kod bolnih kotanih metastaza, ali i kod kotanih meta-staza bez bola i kod multiplog mijeloma. Deo

su standardne terapije za hiperkalcemiju kod nekih kancera.

ANTAgONISTI NMdA RECEPTORAKetamin se u subanestetikim dozama za anal-geziju moe koristiti IV, IM, PO i SC kod odraslih i dece. Kao neselektivni NMDA receptor anatago-nista, vezivanjem za pomenute receptore na po-stsinaptikoj membrani neurona ZRKM, ketamin inhibira centralnu senzitizaciju. Upotrebljava se prvenstveno u leenju hroninog neuropat-skog bola. Kao adjuvantni analgetik, smanjuje potronju opioida i pojavu opioidne tolerancije i opioidima izazvane hiperalgezije (OIH).

ALFA-2-AgONISTIKlonidin i deksmedetomidin su predstavnici ove farmakoterapijske grupe lekova, koji aktivacijom alfa-2-receptora u CNS ve modulaciju bola. Analgetiko i anksiolitiko dejstvo zasnovano je na aktivaciji descedentnih inhibitornih puteva, inhibiciji receptora u elatinoznoj supstanciji i smanjenjem oslobaanja supstancije P. Putevi davanja su: PO, IM, IV, TD, neuroaksijalni. Ovi koanalgetici deluju sinergistiki sa opioidima i smanjuju njihovu potrebu i potronju. Iako ne izazivaju respiratornu depresiju, bradikardija i hi-potenzija kao neeljeni efekti, esto ograniavaju terapijsku primenu ovih lekova.

KORTIKOSTEROIdISvojim antiinflamatornim i antiedematoznim dejstvom pomau kod nekih tipova bola, najee kancerskog (kotani, neuropatski zbog tumorske infiltracije ili kompresije nerva). Iz ove grupe lekova, deksametazon je prvi terapijski iz-bor, jer mu nedostaje mineralokortikoidni efekt, a inhibicijom nociceptivnih inflamatornih medi-jatora deluje antiinflamatorno i antiedematozno. Ordinira se IV jednokratno dnevno u umerenoj dozi od 16 mg/dn ili visokoj dozi 36-96 mg/dn. IV doza tokom 2 nedelje se postepeno smanjuje.

KANABINOIdIKorisni su u tretmanu centralnog neuropatskog bola (multipla skleroza), jer aktivacijom kanabi-noidnih receptora inhibiraju transmisiju bola u ZRKM. Medjutim, neeljeni efekti (pospanost, vrtogalavica, munina, euforija) ograniavaju njihovu terapijsku upotrebu. Tetrahidrokanabinol se ordinira kao oromukozalni sprej, a dronabinol peroralno.

NEFARMAKOLOKO LEENJEU sklopu multidisciplinarnog zbrinjavanja hroni-nog bola i koncepta multimodalne analgezije, za uspeno leenje neophodno je da farmakoloke pristupe prati i nefarmakoloka podrka: fiziotera-pijske metode i metode kognitivno bihevioralne terapije (CBT). Cilj je postizanje i odravanje otklanjanja bola, minimizacija neeljenih efekata, anksioliza i rehabilitacija ovih pacijenata. esta je primena metoda zatvaranja vrata ZRKM: TENS, akupunktura. Neka ispitivanja dokazuju da se upotrebom metoda elektroterapije smanjuje ne samo subjektivni doivljaj bola, ve i nivoi biolo-kih markera za bol i proinflamatornih citokina, a poveava nivo serum beta endorfina.

MuLTIMOdALNA ANALgEZIJAFenomen hroninog bola je kompleksan i multi-faktorijalan, te je i njegovo leenje kompleksno, a odnos izmeu koristi i rizika moe se pobolj-ati upotrebom dva ili vie terapijskih pristupa (farmakolokih, nefarmakolokih i interventnih). Multimodalan pristup treba da je racionalan i individualan (engl.one size fits one), koji podra-zumeva maksimiziranje analgezije, optimiziranje kvaliteta ivota i minimiziranje neeljenih efekata. Primenom vie sredstava, aditivnim i potenciraju-im sinergizmom, obezbeuje se, kako superi-ornije otklanjanje bola, tako i manje neeljenih efekata. Multimodalna analgezija je strategija multidisciplinarnog zbrinjavanja pacijenata sa hroninim bolom.

ZAKLJuAK Multifaktorijalna priroda hroninog bola esto se nedovoljno razume i zaboravlja pa se leenje zasniva na linom iskustvu. Nedostatak komunikacije izmeu lekara i pacijen-ta, leenje bola, ini manje efikasnim. Procena bola je integralni deo njegovog zbrinjava-nja. Lestvica jaine bola odreuje vrstu analgetika. Farmakoloki tretman je kamen temeljac u leenju, ali individualno skrojen, racionalan i balansiran. Neadekvatan izbor analgetika, visoke doze ili neadekvatna kombinovana terapija mogu dovesti do neeljenih efekata. Neselektivni COX inhibitori i koksibi treba da se daju u najnioj efektivnoj dozi i najkrae mogue vreme. Jaki opioidi kao monoterapija i kao kombinovana terapija razmatraju se kod bola jakog intenziteta. Opiodni analgetici nisu uvek najbolji, a NSAIL nisu uvek siguran analgetiki izbor. Neuropatska komponenta bola mora biti proce-njena, jer meu lekarima postoji nedovoljan nivo svesnosti o prisustvu ovog bola, razlikama izmeu nociceptivnog i neuropatskog bola i specifinostima leenja. Multimodalna analgezija podrazumeva primenu vie analgetikih sredstava i metoda, koje sinergi-stiki obezbeuju, kako superiorno otklanjanje bola, tako i manje neeljenih efekata. Primena nefarma-kolokih metoda je integralni deo multimodalnog zbrinjavanja Poboljanje znanja i vetina kroz univerzalne edukacije dovee do boljeg leenja hroninih bolnih stanja.

Praktini saveti

PRAKTINI SAVETI ZA LEENJE PACIJENATA SA HRONINIM BOLOM Merenje bola je neophodno kao i merenje dru-gih vitalnih parametara, jer je bol 5-ti vitalni znak. Znaajna je inicijalna procena bola pri prvoj viziti, sluajui bez prekidanja pacijentovu priu o svom bolu (lokalizacija, intenzitet i maksimalni intenzitet, kvalitet ). Uvek traiti od pacijenta da bol opie svojim reima. Mnogi pacijenti sa somatskim bolom imaju i neuropatsku komponentu bola (lumbosakralni bol, reumatoidni artritis). Neuropatski bol je esto bolno stanje, koje se lako moe prevideti. Procena prirode bola pomae u njegovom leenju. Redovno monitorisati uticaj lekova ili drugih intervencija na jainu bola (0 do 10). Ne preporuivati ODMOR, ve insistirati na odravanju aktivnosti. Ako pacijent ne odgovara na konvencionalne analgetike, razmotriti uvoenje koanalgetika zbog postojanja neuropatskog bola. HNKB za razliku od kancerskog ima due terapijske horizonte. Cilj terapije nije stanje bez bola, nego poboljanje funkcionalnog statusa i kvaliteta ivota. HNKB je najee stabilan ili spo-ro pogoravajui, te nije potrebna brza promena strategije, a terapija proboja bola je od manjeg znaaja. Procena psihijatrijskog komorbiditeta je vana, jer pacijenti sa HNKB imaju 4x ee anksio-znost i depresiju nego pacijenti bez bola. Bol je deprimirajui, a depresija moe biti pogorana bolom. Kao i svaka hronina bolest, hronian bol zah-teva edukaciju pacijenta i pristup, koji podrazu-meva modifikaciju stila ivota, usvajanje metoda za podnoenje bola i prihvatanje farmakolokih i nefarmakolokih terapijskih metoda, konsultaciju specijalista za bol. Farmakoterapija treba da je zasnovana na do-

kazima da bi se izbegla polifarmacija i uvek po-drazumeva reevaluaciju tretmana. Korist NSAIL-a ograniena je gornjom granicom terapijske efi-kasnosti i rizikom od neeljenih efekata. Acetami-nofen pokazuje blag-umeren analgetiki efekat, a mali rizik od toksinosti dozvoljava poveanje doze do 4g/dn. Opioidna analgezija kod HNKB ima indikacije kod paljivo odabranih pacijenata koji imaju umereno jak/jak perzistentan bol. Antidepresanti, prvenstveno triciklini, primenju-ju se kao prva terapijska linija kod neuropatskog bola i mogu biti primenjeni u svakoj stepenici analgetike lestvice. Neuromodulirajue anal-getiko dejstvo ovih medikamenata, nezavisno je od antidepresivnog. Antikonvulzanti, naroito gabapentin i pregabalin primenjuju se u leenju hroninog bola, predominantno, neuropatskog. Lokalni tretmani (5% lidokainski flaster, kapsaicin) korisni su u leenju fokalnih perifernih neuropat-skih bolnih sindroma. Pored farmakolokih, podrazumevaju se i nefarmakoloki pristupi (akupunktura, TENS, masaa) od kojih je najvanija fizika aktivnost naroito kod hroninog lumbosakralnog bola i fibromialgije. Uz to, ne zanemaruje se i psihote-rapija.

PRAKTINI SAVETI ZA PRESKRIPCIJu NSAIL-A Odabrati, prepisati NSAIL i monitorisati terapij-sku efikasnost i neeljene efekte. Prepisan NSAIL ne kombinovati sa drugim NSAIL ili aspirinom. NSAIL treba upotrebljavati najkrae mogue vreme i u najmanjoj efektivnoj dozi. Period od tri nedelje dovoljno je dug da se proceni efikasnost NSAIL i smanji inflamacija. Terapijska efikasnost razliitih NSAIL je slina, ali neeljeni efekti meu pojedinim NSAIL mogu varirati (celebrex je bezbedniji za gastrointesti-nalni trakt, nego konvencionalni NSAIL, ali ima vei kardiovaskularni rizik). Starije osobe uopte, a naroito osobe sa

hipertenzijom, sranim problemima, GI ulkusom, bubrenim problemima, imaju vei rizik od neeljenih efekata. Pacijentima sa sranim bolestima i onima, koji zbog istih uzimaju aspirin, ne treba ordinirati NSAIL, jer se poveava rizik od neeljenih efekata. Oko 60% pacijenata sa somatskim bolom e odgovoriti na bilo koji NSAIL, ali su mogue varijabilnosti u individualnom odgovoru (far-makokinetike razlike izmeu NSAIL: apsorpcija, distribucija, metabolizam i eliminacija utiu na razliit odgovor individua). Trudnice ne treba da uzimaju NSAIL, a apsolut-no se izbegavaju poslednjih 12 nedelja trudnoe zbog rizika za fetus.

PRAKTINI SAVETI ZA PRESKRIPCIJu OPIOIdNIH ANALgETIKA Pre zapoinjanja preskripcije opioida kod pacijenata sa hroninim/kancerskim bolom, objasniti pacijentu i porodici oekivane rezultate i mogue neeljene efekte. Oralni put je put izbora. Zbog individualnog odgovora na razliite opioide, kod kancerskog bola neophodna je in-dividualna titracija sa kratkodelujuim opioidnim formulacijama morfina ili morfinskog ekvivalenta 5-10 mg svakih 4 h. Kada se postigne zadovoljavajua analgezija i izrauna ukupna dnevna doza, pacijent sa kan-cerskim bolom se konvertuje na dugodelujui morfin ili morfinski ekvivalenat Kod paljivo odabranih pacijenata sa hro-ninim perzistentnim nekancerskim bolom umereno jakog i jakog intenziteta primenjivati jake opioide dugodelujuih formulacija (SR) u ogranienoj dozi 80-120-180 mg/24 h PO morfi-na. Kratkodelujue (IR) opioide ne upotrebljavati ni za titraciju, niti za proboj bola. Kod hroninog /kancerskog bola ne kombino-vati dva dugodelujua opioida. Kod pacijenata sa kancerskim bolom jakog in-

tenziteta prepisuju se jaki opioidi dugodelujuih (SR) formulacija u optimalnoj dozi (maksimalna doza ne postoji). Kratkodelujue (IR) opioide upotrebljavati na poetku terapije za titraciju i po potrebi za proboj bola (1/6 ukupne doze PO morfina). Munina i povraanje se razreavaju unutar nekoliko dana od zapoinjanja terapije opioidi-ma. Opstipacija je trajno neeljeno dejstvo, koje podrazumeva obaveznu preskripciju lekova za omekavanje stolice.

udRuENJE ZA ISTRAIVANJE I TRETMAN BOLA SRBIJE (UITBS) (www.uitbs.org.rs) je vodea multidis-ciplinarna profesionalna organizacija u domenu medicine bola u Srbiji. UITBS je osnovan 2006. godine u Novom Sadu na interdisciplinarnom sastanku u Klinikom centru Vojvodine, koji je organizovala Prof. Dr Miroslava Pjevi, anestezi-olog.

UITBS okuplja doktore medicine razliitih specijalnosti, doktore stomatologije, psihologe, fizioterapeute, socijalne radnike, medicinske sestre i druge, koji imaju posebno interesovanje za dijagnostiku i tretman bola ili se bave istrai-vanjem bola. UITBS je stalni lan i ogranak Me-unaradne Asocijacije za bol (The International Association for the Study of Pain , IASP ) i Evropske Federacije za bol (European Federation of IASP chapters, EFIC) i podrava programe i kampanje, koja ova drutva promoviu. UITBS ima cilj da podigne nivo svesnosti i znanja o bolu, pobolja edukaciju zdravstvenih profe-sionalaca u vezi sa bolom, unapredi zbrinjavanje pacijenata, koji pate zbog bola i da slui kao autoritativan resurs u vezi sa politikom, koja je povezana sa bolom i njegovim zbrinjavanjem.

1. WHOs pain ladder- www.who.int/cancer/palliative/painladder

2. Bonjak S, Beleslin DB, Vukovi-eki Lj. Farmakoterapija kancerskog bola. Monografije naunih skupova. Beograd: AMN SLD serija B, vol 1, broj 1, 2007.

3. Kalso E. Opioids for persistent non-cancer pain. BMJ 2005;330:156-7.

4. Portenoy RK,Lesage P. Management of Cancer Pain. The Lancet 1999;353:1695-1700.

5. Recommendations for appropriate use of opioids for persistent non-cancer pain,2010, The British Pain Society (www.britishpainsociety.org)

6. Leung L. From ladder to platform:a new concept for pain management. J Prim Health Care 2012;4(3):254-8.

7. Practice Guidelines for Chronic Pain Management, 2010, the American Society of Anaesthesiologists. Anaesthesiology 2010; 112:810-33.

8. Johnson M, Collett B, Lopes J.M.C. The Challenges of pain management in primary care: a pain Europain survey. Journal of Pain Research 2013;6:393-401.

9. Ripamonti CI, Santini D. Maranzano E, Berti M, Rolia F. Management of Cancer Pain: ESMO Clinical Practice Guidelines.Annals of Oncology 23 (supplement 7) 2012;139-154.

10. Kontinen VK. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents and Paracetamol. In: Lopes C.J, Raja S. Schmelz, eds. PAIN 2008. An Updated Review. Refresher Course Syllabus. Seattle: IASP Press;2008; p.205-15.

11. Sindrup SH.Clinical Pharmacology of Antiepileptics and Antidepressants in the Management of Neuropathic Pain. In: Lopes C.J, Raja S. Schmelz, eds. PAIN 2008. An Updated Review. Refresher Course Syllabus. Seattle: IASP Press;2008; p.217-223

12. Haanpaa M, Attal N, Backonja M, Baron R, Bennet M, Bouhassira D,Cruccu G, Hansson P. and all. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain 2011;152:14-27.

13. Dworkin RH, OConnor AB, Audette J, Baron R, Gourlay GK, Haanpaa ML, Kent JL, Krane EJ. and all. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update . mayo Clin Proc 2010;85:S3-14. razumeju. Bolesnik zaokrui broj, koji najbolje odgo-vara jaini njegovog bola. Skor od 1-3=blag bol; skor od 4-6=umereno jak bol; skor od 7-10=jak bol. Jaina bola preko 4 zahteva analgeziju, a jaina bola preko 7 predstavlja urgentno stanje.

Literatura:

tampanje podrala farmaceutska kompanija ACTAVIS

Actavis d.o.o. ora Stanojevia 12, 11 070 Novi Beograd, Srbija Tel: +381 11 20 99 300, Fax: +381 11 20 99 301

e-mail: office@actavis.rs, www.actavis.rs

udruenje za Istraivanje i Tretman Bola Srbijeora Nikia Johana 30, 21000 Novi Sad

Telefon: 063 560 912 e-mail: uitbs@sbb.rs

www.uitbs.org.rs

Autor:Prof. dr Miroslava Pjevi, anesteziolog

Predsednica UITBS-a ef kabineta za terapiju hroninog bola, Kliniki centar Vojvodine Novi Sad

Oktobar 2013.