Prezentare de caz

P acientul A. A. în vârstă de 54 de ani dinmediul rural, pensionar, se internează înurgență în Clinica de Cardiologie cu stare

generală influențată acuzând palpitații, paloare,transpirații, cefalee occipitală, tremurături fine aleextremităților și vertij cu debut de aproximativ 5ore de la prezentare. Pacientul este nefumător,neagă consumul de etanol sau droguri și este înprezent sub tratament neuropsihiatric și anxioliticpentru tulburare afectivă depresivă cu degradare

psiho­cognitivă.Din anamneză reținem multiple TCC, neuro­

fibromatoză de tip I și ulcer gastric perforatoperat. În ce privește antecedentele heredoco­laterale sunt nesemnificative.

Examenul clinic obiectiv la internare a evi­dențiat un pacient anxios, agitat, cooperantnormoponderal, TA = 175/95 mmHg,AV=110/min, multiple pete “café au lait”, neu­rofibroame cutanate diseminate în special la niveltoracic anterior și posterior și o formațiunepseudotumorală de consistența elastica, indoloră

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

Prezentare de caz

BOALA VON RECKLINGHAUSEN – PREZENTARE DE CAZ

Nicolae Danila1*, Alina Plesa2, Oliver Dumitras3, Mihaela Andronic1, Mircea Costache1, Roxana Maxim2

1 ­ Clinica I Chirurgie, Spitalului Clinic de Urgenta “Sfantul Spiridon”, Iasi,2 ­ Clinica gastroenterologie și hepatologie a Spitalului Clinic de Urgență „Sfantul Spiridon” Iasi,

Universitatea de Medicină și Farmacie „Gr. T.Popa”, Iasi,3 ­ Sectia chirurgie a Spitalului Municipal „Sf. Doctori Cosma și Damian”, Rădăuți, România

1

Rezumat:

Introducere. Maladia von Recklinghausen constituie una dintre cele mai frecvent întâlnite sindroame geneticeavând transmitere autosomal dominantă cu o incidenţă de 1:3000 de naşteri. Prezentare de caz. Prezentăm cazulunui pacient de 54 de ani, diagnosticat din adolescenţă cu neurofibromatoză de tip 1, internat în urgenţă pentrupalpitaţii, transpiraţii profuze, cefalee occipitală şi vertij. Examenul clinic relevă prezenţa neurofibroamelor şi apetelor café au lait, cu o TA=175/95, AV=110/min, iar bilanțul de laborator evidențiază modificări ale enzimelorhepatice şi miocardice. Ecocar­diocardiografia şi ECG­ul identifică un flutter atrial 2/1. Echografia abdominalăefectuată pentru apariţia unor dureri în hipocondrul şi flancul stâng identifică prezenţa unei formaţiuni expansivela nivelul lojei suprarenale stângi cu arie de necroză centrală, ridicându­se suspiciunea unui feocromocitom,ipoteză confirmată ulterior prin determinări serologice specifice. Prin examinarea CT efectuată s­a pus în evidenţăformaţiunea macronodulară voluminoasă suprarenaliană stânga, dar în plus o masă de ţesut moale de aproximativ10 mm pe topografia papilei şi îngroşarea circumferenţială importantă a peretelui rectal şi colonic. S­a practicatendoscopie digestivă superioară care a identificat o formaţiune burjonată juxtapapilară, anatomopatologic fiindconfirmată natura malignă a acesteia – tumora stromală gastrointestinală, iar colonoscopic la 10 cm de margineaanală, leziunile conglomerate într­o formaţiune în virolă ce a necesitat biopsiere şi multiple alte formaţiunitumorale sesile ce se întind până la 50 cm de marginea anală, unde explorarea încetează. Examenulanatomopatologic identifică prezenţa unui GIST rectal CD117 pozitiv. Discuții. Particularitatea cazului constă înasocierea neurofibromatozei cu feocromocitomul şi GIST­urile, o condiţie extrem de rară, fiind doar câteva cazuricitate în literatură. Concluzii. La pacienţii cu neurofibromatoză de tip 1apariţia acuzelor digestive şiextradigestive trebuie manageriate cu atenţie sporită pentru identificarea eventualelor tumori maligne, non­maligne dar şi a complicaţiilor acestora. Cuvinte cheie: neurofibromatoza, tumora stromală, feocromocitom,neurofibroame cutanate, pete „café au lait”.

* Adresă corespondență autor: Conf. Dr. Nicolae Dănilă, MD, PhD, Clinica I Chirurgie, Spitalul Clinic de Urgență„Sfântul Spiridon”, Iași, Blvd. Independenței, nr.1, E­mail: nicolaedanila@yahoo.com.

la nivelul regiunii fesiere drepte cu diametrul7/7cm.

Hematologic se constată leucocitoză cuneutrofilie (WBC=23.760/mm³, PMN =19.470/mm³), iar biochimic moderata citolizahepatica (TGO = 79U/L, TGP = 68U/L), creștereaușoară a enzimelor cardiace (CK =255U/L,CK–MB = 217U/L), LDH=54U/L, sedimenturinar patologic (leucociturie, proteinurie, floraprezentă).

Electrocardiograma identifică aspect de flutteratrial 2/1, FC=150/min.

Echocardiografic, cavitățile stângi și drepte audimensiuni normale, nu se decelează leziunivalvulare sau lichid pericardic, FE=50% fiindexplicată în condițiile tulburării de ritm, iarmonitorizarea ambulatorie a valorilor tensionale

în 24 de ore (ABPM) consemnează fluctuațiitensionale cu valori maximale ale TAs=190mmHg, iar ale TAd =110 mmHg.

Examenul neurologic relevă colaborare bună,întelege și efectuează manevrele cerute fără acuzede tip cefalalgic și depresiv major, sindromextrapiramidal bilateral (tremor postural bilateral,Noica prezent pe dreapta), sindrom bipiramidal(ROT vii bilateral, Babinki pozitiv bilateral),tulburari vizuale aparent cu limitarea câmpuluivizual bilateral în toate direcțiile.

Evaluarea oftalmologică efectuată identificăprezența nodulilor Lisch și a vasospasmului lanivelul arterelor retiniene. După instituirea tra­tamentului antiaritmic, anticoagulant, antibiotic,antiagregant plachetar și α, β blocant, tulburareade ritm s­a remis, electrocardiografic decelându­se ritm sinusal cu AV= 100/min.

Pe parcursul spitalizării starea bolnavului s­amenținut stabilă, cu ameliorarea parametrilorbiologici și hemodinamici, dar cu apariția unuisindrom dureros abdominal în special la nivel dehipocondru și flanc stâng în contextul unuiabdomen difuz meteorizat.

Ecografia abdominală efectuată în clinicădescrie prezența unei formațiuni expansive cudiametrul de 110/114 mm la nivelul lojeisuprarenale stângi cu arie de necroză centrală de70 mm, ridicându­se suspiciunea unui feocro­mocitom. În acest sens s­a efectuat dozarea sericăși urinară a catecolaminelor plasmatice, aciduluivanilmandelic și a metanefrinelor (valori crescute)și s­a efectuat explorarea computer tomografică.

Computer tomografia abdomino­pelvină iden­tifică o formațiune macronodulară voluminoasăsituată în loja suprarenaliană stânga bine delimi­tată, neomogenă, cu arie de necroză centrală careocupă 80% din volumul leziunii, un pancreas

2

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

Figura 1.A ­ Pete „café au lait” dispuse la nivel toracic ante­

rior si posterior.B ­ Lipom fesier drept.C ­ Neurofibroame cutanate diseminate la nivelul în­

tregului corp.D ­ Noduli Lisch

atrofic cu deschidere separată a canalului Wirsungcu prezența unei mase de țesut moale de apro­ximativ 10 mm pe topografia papilei, îngrosarecircumferențială importantă a peretelui rectal,colon transvers, ascendent, și cecum cu congestiasubmucoasei pe toată lungimea acestora.

Dat fiind rezultatele imagistice în contextulafecțiunii sistemice s­a opiniat pentru evaluareaendoscopică (fig. 2, 3, 4) a tubului digestiv și sepractică endoscopia digestivă superioară carereleva prezența unui inel Shatzki larg, herniehiatală prin alunecare, mucoasă gastrică cu aspectatrofic, mic polip antral, iar la 3 cm deasuprapapilei formațiune vegetantă burjonată cu papilade aspect normal.

Examenul anatompatologic confirmă prezențaunui GIST­CD34(+) si C­Kit(+).

Explorarea colonoscopică (fig. 5) identificăprezența unor formațiuni tumorale sesile multiplecu diametre ce variază între 0.5­3cm ce se întindpână la 50 cm de marginea anală, unde explorareaîncetează prin lipsa de cooperare a pacientului. La10 cm de marginea anală, leziunile sunt con­glomerate într­o formațiune „în virolă” ce anecesitat biopsiere. Rezultatul anatomopatologicconfirmă un nou GIST cu localizare rectală.

Diagnosticul final al acestui caz a fost: neuro­fibromatoza de tip 1, GIST cu localizare duode­nală și rectală, feocromocitom, hipertensiune

arterială secundară.S­a practicat ablatia formațiunii tumorale

suprarenaliene stângi, cu evoluție favorabilăpostoperator. Piesa de rezecție a fost supusăexamenului histopatologic care confirmă prezențaunui feocromocitom cu comportament benign. S­arecomandat evaluare oncologică pentru stabilireaoportunității inițierii tratamentului cu imatinib(GLIVEC) indicat în tratamentul pacienţilor adulţicu tumori stromale gastrointestinale (GIST)maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD117) pozitiv, precum și consiliere genetică arudelor de sânge.

3

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

Figura 2. Aspect endoscopic: inel Schatzki

Figura 3. Aspect mucoasa gastrică­neurofibrom

Figura 4. GIST – duoden

Figura 5. Aspecte colonoscopice – A și B –formațiuni tumorale sesile multiple cu diametrece variază între 0.5­3 cm

Discuții

Neurofibromatoza de tip 1 este o boală cutransmitere genetică. Boala se manifestă cu ofrecvenţă şi o severitate relativ egală atât labărbaţi cât şi la femei, iar gena mutantă situată peun autozom poate fi moștenită și transmisă cu oprobabilitate egală de către ambele sexe şiindependent de rasă. Boala este determinată demutația genei NF­1, o genă supresoare a creșteriitumorale localizată la nivelul 17q11.2 [1]. Esteuna dintre genele cu potențialul cel mai mare degenerare a mutațiilor la oameni. Ca urmare aacestei susceptibilități crescute, mai bine dejumătate dintre pacienții diagnosticați cuneurofibromatoză nu au antecedente familiale deboală, suferința fiind condiționată de o mutațiespontană [2]. Prezentarea clinică este heterogenăși variază considerabil printre indivizi, fiindinfluențată de tipul mutației, de momentul în cares­a produs aceasta, dimensiunea genei precum șide numărul crescut al exonilor ce pot fi afectați[3].

Diagnosticul pozitiv urmăreşte triada clasică:leziuni hiperpigmentate „café au lait”, neuro­fibroame cutanate şi neoplazii ale sistemuluinervos central şi periferic (tabel 1). Pacienţii maipot prezenta deficienţe neurologice (epilepsie,neurinome ale nervului acustic, glioame ale căiioptice) şi cognitive (retard mental în 40% dincazuri, IQ < 70), noduli Lisch (hamartoame pig­mentate ale irisului), anomalii ale regiunii oro­maxilofaciale, scolioza, feocromocitom, leziuniosoase specifice (pseudoartroza tibială, displaziaaripilor sfenoidului), vasculopatii.

Manifestările cutanate de tipul leziunilor „caféau lait”, pistruilor axilari şi inghinali, neuro­fibroamele, nodulii Lisch sunt identificate lanaştere sau în perioada imediat următoare, fiinddefinitivate până la vârsta de 10 ani. Întrucâtmulte din manifestări sunt influenţate de vârstă undiagnostic de certitudine poate necesita câţiva ani[5].

Malignitățile sunt identificate cu o frecvențăde 3­15% în rândul pacienților cu NF­1, iaranomaliile tubului digestiv au fost raportate cu o

frecvență de 10­25% incluzând: tumori neuro­endocrine ale duodenului, neoplazii mezenchi­male, hiperplazii ale plexului nervos intestinal,alte tumori cu localizare gastrointestinală [22].

Neoplaziile secundare apar abia în perioadaadultă şi mult mai târziu decât manifestărilecutanate [14­16].

Feocromocitomul spre exemplu a fost iden­tificat cu o incidenţă de 1% în rândul pacienţilorcu boală von Reckglinghaussen, iar tumorilestromale gastrointestinale cu o fecvenţă de 4­25%[14, 17­22].

Asocierea neurofibromatozei cu feocromoci­tomul şi GIST­urile este extrem de rară, fiind doarcâteva cazuri citate în literatură.

Oportunități de tratament:

1. Chirurgical: ablația tumorilor confirmate prinexplorările imagistice invazive și non­invazive,cu confirmare histopatologică.

2. Chimioterapie: Imatinib este indicat pentru tra­tamentul pacienților adulți cu tumori stromalegastrointestinale (GIST) maligne inoperabileşi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv,tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu riscsemnificativ de recidivă în urma rezecţieitumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv.Pacienţii cu risc mic sau foarte mic de recidivănu au indicatie de tratament adjuvant.

Concluzii

În accepția generală a medicilor, neurofibro­matoza este o boală ușoară, iar pacientul poate

4

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

Modificat dupaWang JH et al, Journal of Cancer2011(24).

Modificat după National Institute ofHealthconsensusconference 2007(23)

5

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

supraviețui doar cu manifestările cutanate.Însă cunoașterea istoriei naturale a afecțiunii, a

posibilităților variate evolutive în aceasta boală înunele cazuri cu consecințe grave funcționale șiprognostic rezervat, ne face sa fim circumspecțiatunci când formulăm prognosticul unui astfel decaz.

Tabloul clinic tipic nu aduce nici o umbră deîndoială asupra corectitudinii diagnosticului încazul prezentat. Este de remarcat, de asemenea,numărul mare de medici care au fost implicați îninvestigarea suplimentară a acestor cazuri, medicidin cele mai diferite specialități, ceea ce subli­niază necesitatea abordării multimodale a bol­navului cu boala genetică, iar testarea trebuieextinsă și membrilor familiei, transmiterea ADpresupunând un procent de 50% cazuri de boala ladescendenți.

Asocierea neurofibromatozei cu feocromo­citomul şi GIST­urile este o condiție extrem derară, iar la pacienții cu neurofibromatoză de tip 1apariția acuzelor digestive și extradigestive trebu­ie manageriate cu atenție sporită pentru identi­ficarea eventualelor tumori maligne, nonmalignedar și a complicațiilor acestora.

Bibliografie:

1.Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2:a twentyfirstcentury perspective. LancetNeurol 2007; 6:340­51.

2.Gottfried ON, Viskochil DH, Couldwell WT. Neuro­fibromatosis Type 1 and tumorigenesis: molecular mecha­nisms and therapeutic implications. Neurosurg Focus2010; 28: E8.

3.Gutmann D.H., Consensus Group. The diagnostic Evalua­tion and Multidisciplinary menagement of neurofibro­matosis 1 and neurofibromatosis 2. J. Am. Med. Ass.1997; 278: 51–57.

4. Ferner R.E., Huson S.M., Thomas N. et al. Gui­delines forthe diagnosisand management of individuals withneurofibromatosis 1. J. Med. Genet. 2007; 44: 81–88.

5. Huson S.M., Korf B. Phakomatoses in: Emery’s andRimoin’s Principlesand Practice of Medical Genetics,Churchill­Lvingstone, London 2002; 3: 3162–202.

6. Korf BR, Huson SM. The Phakamatoses. In: Rimoin D,Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR. Principles and practiceof medical genetics, 5th edn. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 2006: 2817–50.

7.Bandipalliam P. Syndrome of earlyonset colon cancer,haematological malignancy and features of neuro­fibromatosis in HNPCC families with homozygous­mismatch repair gene mutations. Fam Cancer 2005;4:323–33.

8. De Luca A, Bottiloo I, Sarkozy A, Carta C, Neri C,Bellacchio E, Schirinzi A,Conti E, Zampino G, BattagliaA et al. NF1 gene mutations represent the majormolecular event under lyingneuro­fibromatosis–Noonansyndrome. Am J Med Genet 2005;77:1092–1101.

9. Evans DGR, Moran A, King A, Saeed S, Gurusinghe N,Ramsden R. Incidence of vestibular schwannoma andneurofibromatosis 2 in thenorthwest of England over a10­year period: higher incidencet hanpreviouslythought.OtolNeurotol 2005;26:93–7.

10. Trofatter J, MacCollin M, Rutter JL, Murrell JR, DuyaoMP, Parry DM, Eldridge R, et al. Anovel­moe­sin–esrin–radixin­like gene is a candidate for theneurofibromatosis 2 tumours suppressor. Cell 1993;72:791–800.

11. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V,Newton V, Harris R. A clinicalstudy of type 2 neuro­fibromatosis. Q J Med 1992;84:603–18.

12. MacCollin M, Chiocca EA, Evans DG, Friedman JM,Horvitz R, Jaramillo D, Lev M, et al. Diagnostic criteriafor schwannomatosis. Neurology 2005;64:1838–45.

13.Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH, Lasota J. Gastro­intestinal stromaltumours in patients with neurofi­bromatosis 1: a clinicopathologic and molecular geneticstudy of 45 cases. Am J SurgPathol 2006;30:90–6.

14.Fuller CE, Williams GT. Gastrointestinal manifestationsof type 1 neurofibromatozis. Histopathology 1991;19:1–11.

15. Giuly CA, Picand R, Giuly D, Monges B, Nguyen­Cat R.Von Recklinghausendisease and gastrointestinal stromal­tumors. American Journal of Surgery 2003;185:86–7.

16. Mullan MH, Gauger PG, Thompson NW. Endocrinetumors of the pancreas: reviewand recent advances. ANZJournal of Surgery 2001;71:475–82.

17. Rizzo S, Bonomo S, Moser A, Bottura D, Castellini C,Mazzola F, et al. Bilateral pheochromocytoma associatedwith duodeno­jejunal GIST in patientswith von Rec­klinghausendisease: report of a clinical case. ChirurgiaItaliana 2001;53:243–6.

18. Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH, Lasota J.Gastrointestinal stromaltumors in patients with neuro­fibromatozis 1: a clinicopathologic and molecular geneticstudy of 45 cases. American Journal of Surgical Patho­logy 2006;30:90–6.

19. Andersson J, Sihto H, Meis­Kindblom JM, Joensuu H,Nupponen N, Kindblom LG. NF1­associated gastro­intestinal stromal tumors have unique clinical, phe­notypic, and genotypic characteristics. American Journalof Surgical Pathology 2005;29:1170–6.

20.Wheeler MH, Curley IR, Williams ED. The association ofneurofibromatozis, pheochromocytoma, and somatostat inrich duodenal carcinoid tumor. Surgery 1986;100:1163–8.

21.Yantiss RK, Rosenberg AE, Sarran L, Besmer P, AntonescuCR. Multiple gastrointestinalstromaltumors in type 1neurofibromatozis: a pathologicand molecular study.Modern Pathology 2005;18:475–84.

22. Costi R, Caruana P, Sarli L, Violi V, Roncoroni L, BordiC. Ampullary adenocarcinoma in neurofibromatozistype1. Case report andliteraturereview. Modern Pathology2001;14:1169–74.

23. Ferner R.E., Huson S.M., Thomas N. et al. Guidelines forthediagnosisand management of individualswithneurofibromatosis1. J. Med. Genet. 2007; 44: 81–88.

24. Wang JH, Lasota J, Miettinen M. SuccinateDehydrogenase Subunit B (SDHB) Is Expressed inNeurofibromatosis 1­Associated Gastrointestinal StromalTumors (Gists): Implications for the SDHB ExpressionBased Classification of Gists. J Cancer 2011; 2: 90­3.

Copyright: © 2015 Jurnalul Medical de Bucovina. Acesta este un articol cu acces liber distribuit de www.jmbucovina.ro cupermisiunea nerestricționată pentru utilizarea, distribuția și reproducerea pe orice mediu, cu condiția ca autorul original sisursa să fie creditate.