boala hodgkin 2014
TRANSCRIPT
MOTTO
’’Viata celor care acorda ingrijire bolnavilor este eroica, grea, zbuciumata si cateodata sublima’’
ANDRE MOUROIS
MOTIVATIA LUCRARII
Scopul lucrării este de a sublinia principalele aspecte legate de tulburările
psihologice întâlnite la pacienţii cu boală Hodgkin cât şi evidenţierea rolului deosebit de
important al aplicării principiilor fundamentale de etică medicală, cu scopul de a îmbunătăţi
calitatea vieţii pacienţilor studiaţi.
1
INTRODUCEREINTRODUCEREPuţine boli au generat atâta confuzie şi controverse ca boala Hodgkin. Dezbaterea
asupra bolii s-a centrat nu numai asupra terminologiei (în 1993 Wallhauser a găsit 52
sinonime în literatura de specialitate) dar şi asupra procesului patologic.
Ipoteza că boala Hodgkin este de origine inflamatorie a fost susţinută de mulţi
cercetători. Unii au crezut că este o reacţie atipică de răspuns la acţiunea bacilului Koch,
alţii erau convinşi că este o tumoră malignă. Studii moderne au confirmat că boala
Hodgkin este un proces neoplazic.
Termenul de boala Hodgkin a fost utilizat tradiţional pentru un tip de limfom
malign în care celulele Reed–Sternberg sunt prezente într-un cadru caracteristic de celule
inflamatorii de diferite tipuri acompaniată de fibroză în grade diferite. Identificarea
celulelor tipice Reed–Sternberg (R–S) este necesară pentru diagnosticul de boală
Hodgkin. Din această perspectivă valoarea examenului histopatologic în boala Hodgkin
este de netăgăduit atât în punerea diagnosticului cât şi în evoluţia clinică, prognostic,
răspunsul la tratament ce sunt legate strict de încadrarea bolii în unul din tipurile sale
histologice.
Lucrarea de faţă încearcă să evidenţieze importanţa deosebită a examenului
histopatologic în boala Hodgkin, ca prim pas pe calea unui diagnostic de certitudine, cât şi
în stabilirea unui diagnostic diferenţial faţă de alte entităţi patologice.
2
PARTEA GENERALĂPARTEA GENERALĂ CAPITOLUL I CAPITOLUL I
NOTIUNI DE ANATOMIE, HISTOLOGIE , HISTOFIZIOLOGIE ANOTIUNI DE ANATOMIE, HISTOLOGIE , HISTOFIZIOLOGIE A TESUTULUI LIMFATIC , GANGLIONUL LIMFATIC SI SPLINATESUTULUI LIMFATIC , GANGLIONUL LIMFATIC SI SPLINA
A.Histoarhitectonica limfoganglionului A.Histoarhitectonica limfoganglionului
Organ limfoid secundar, limfoganglionul este constituit din limfocite B şi T
mature, programate, provenite din organele limfoide primare; el reprezintă unul dintre
sediilie principale de desfăşurare a răspunsurilor imune fiziologice, procese care implică
derularea evenimentelor de transformare blastică şi expansiune clonală. Organizarea
conceptuală şi construcţia acestui capitol, cu specific morfologic clasic, constituie
rezultatul consultării şi sintetizării informaţiilor prezentate în tratate de histologie editate
în ţară şi străinătate.
O caracteristică esenţială a limfoganglionului este dinamica morfologică. Aceasta
se traduce prin apariţia unor modificări histoarhitectonice, în funcţie de tipul şi
intensitatea fenomenelor imunologice care au loc în teritoriul respectiv. Astfel, ansamblul
structural general, alături de componenta celulară sunt variabile, reflectând o activitate
de tip imun.
Limfoganglionii sunt localizaţi pe traiectul vaselor limfatice, uneori izolaţi, în
special în zone în care limfaticele de drenaj confluează, în drumul lor spre joncţiunea cu
vasele de tip venos: gât, regiune axilară, inghinală, pliuri de flexie ale membrelor,
retroperitoneal, mediastinal.
Macroscopic, au o culoare alb-cenuşie, iar dimensiunile sunt cuprinse între câţiva
mm şi 1-2 cm. Aspectul este reniform (comparaţi cu o boabă de fasole sau cu o alună),
prezentând o faţă convexă şi una concavă, cu o indentare importantă–zona hilului.
Limfaticele aferente perforează faţa convexă, pătrund în limfoganglion, se ramifică, apoi
se reunesc la nivelul hilului; de aici, ele părăsesc limfoganglionul ca şi limfatice eferente.
Deoarece drenează limfa din anumite regiuni, ei devin tributari acestora şi vor putea
3
reflecta, şi prin modificările dimensionale, o stare patologică ce afectează o anumită arie.
Se apreciază că în organismul uman există între 500–1000 limfoganglioni, realizând o
masă de 600–800 g.
Elemente constituenteElemente constituenteLimfoganglionul prezintă capsulă, stromă şi parenchim.Limfoganglionul prezintă capsulă, stromă şi parenchim.Capsula externăCapsula externă, aflată în continuitate cu ţesutul adipos, este formată din
ţesut conjuctiv dens semiordonat. De pe suprafaţa sa internă, în special din zona concavă
(unde ţesutul conjuctiv este mai bine reprezentat, capsula fiind îngroşată), dar şi din
celelalte zone, se desprind trabecule conjuctive fine care vor pătrunde în masa
limfoganglionului. Ele spaţiază interiorul acestuia, creând compartimente
intercomunicante, fără însă să definească lobuli compleţi sau incompleţi.
Stroma limfoganglionarăStroma limfoganglionară reprezintă scheletul de susţinere al populaţiilor
celulare, predominant limfocitare. Ancorată de faţa internă a capsulei şi de trabecule, ea
este de natură citofibrilară, formând o reţea fină, tridimensională, din celule (denumite
generic celule reticulare) şi din fibre de reticulină. Fibrele de reticulină anastomozate au o
dispoziţie diferită de la o zonă la alta: există arii în care lipsesc complet (centrii
germinativi), sau arii în care se condensează într-o manieră concentrică la periferia
foliculilor limfatici.
ParenchimulParenchimul prezintă un mod de organizare particular, bine conturat şi uşor
de recunoscut. Se disting două zone mari: corticala, localizată la periferie şi medulara, în
centru. Zona periferică este structurată în corticala superficială (subcapsular) şi corticala
profundă/paracorticala (în interior). Corticala superficială este formată din foliculi
limfatici primari şi secundari: populaţia limfocitară predominantă este reprezentată de
limfocite B, astfel încât este considerată o zonă timo–independentă (T–independentă).
Corticala profundă este formată dintr-o aglomerare de limfocite mici, cu aspect dens,
difuz şi omogen, fără limite distincte, aşezate în plajă; aici, limfocitele T sunt
predominante, deci este o zonă timo–dependentă (T–dependentă). În medulară, celulele
limfoide sunt aşezate în cordoane compacte, anastomozate între ele, ca o reţea cu aspect
lacunar; populaţia limfocitară este alcătuită din limfocite B şi T, rezultate în urma
desfăşurării unui răspuns imun.
4
Celulele reticulare stromaleCelulele reticulare stromaleAnsamblul celulelor reticulare stromale este alcătuit din 4 tipuri diferite din punct
de vedere morfologic, citochimic, ultrastructural şi funcţional. Ca aspect general, există
uşoare asemănări: toate sunt celule mari, cu prelungiri citoplasmatice; fiecare categorie
este însă dificil de identificat cu certitudine în microscopie optică; diferenţierea este
posibilă prin utilizarea unor metode complementare. Nici una din aceste celule nu are
funcţie de celulă–stem.
Cele 4 tipuri sunt: celule reticulare fibroblastice, celule reticulare macrofagice,
celule reticulare dendritice şi celule reticulare interdigitate. Primul tip are ca funcţie
principală sinteza fibrelor de reticulină, care alcătuiesc reţeaua anastomozată stromală
(reticol fibros), evidenţiabilă prin tehnici de impregnare argentică. Celelalte trei tipuri au
capacitatea de captare, preluare şi prelucrarea antigenului, iniţiind astfel răspunsul imun.
Ele sunt celule prezentatoare de antigen (APC–antigen presenting cell). În plus, celulele
reticulare dendritice şi cele interdigitate au proprietatea de a crea micromedii speciale
pentru LB, respectiv LT, realizând astfel orientarea şi distribuţia celor două tipuri de
limfocite în zone diferite: zone T–independente (corticala superficială) şi zone T–
dependente (paracorticala).
Celulele reticulare fibroblastice sunt localizate în toate zonele limfoganglionului,
cu predilecţie însă în vecinătatea vaselor. Nu pot fi identificate în microscopia optică.
Microscopia electronică relevă celule electron–dense, cu nucleu alungit, uneori cu
identaţii asemănătoare dinţilor de fierăstrău, cu nucleol central sau marginal. RER este
uşor dilatat, tipic pentru fibroblast, apar puţini ribozomi liberi, uneori aparat Golgi, iar
REN este slab dezvoltat; ataşate RER se observă fascicule de tonofibrile. Există o relaţie
specială între celule şi fibrele de reticulină sintetizate, cu care se păstrează legături, prin
intermediul unor structuri de tip hemidesmozomi: zona de membrană citoplasmatică
unde converg tonofibrilele este condensată, pe când zona de membrană citoplasmatică
dinspre fibrele de reticulină este netedă. Uneori, tonofibrilele par a rupe membrana,
pătrunzând printre fibrele de reticulină adiacente. Citochimic, prezintă cantităţi mici,
dificil de identificat, de fosfatază acidă şi esterază nespecifică, dar au cantităţi importante
de fosfatază alcalină, care demonstrează o activitate celulară intensă.
5
Deşi funcţional sunt responsabile de sinteza fibrelor de reticulină, aceste celule
diferă de fibroblastele tipice ţesutului conjunctiv, ce elaborează alte tipuri de fibre de
colagen (caracteristice ţesutului conjunctiv propriu-zis), cu care nu stabilesc şi nu menţin
relaţii de legătură.Celulele reticulare macrofagice au originea în sistemul fagocitelor
mononucleare, derivând din monocitele circulante şi fiind caracterizate prin capacitatea
de fagocitoză şi digestie pentru celule endogene sau substanţe străine. Sunt localizate în
toate zonele limfoganglionului, uneori cu distribuţie uniformă, alteori mai abundente în
centrul germinativ (aspect de „cer înstelat”) sau mai concentrate în sinusoidele limfatice.
Pot fi identificate în microscopia optică drept celule mari, cu prelungiri
citoplasmatice moderate ca lungime, dar cu lăţime apreciabilă, sau, uneori, ca celule de
formă rotundă, în sinusoide. Ultrastructural, prezintă un nucleu rotund sau ovalar, cu
nucleol central, de mărime medie, cu cromatina fină, uşor electron-densă; se remarcă o
fină condensare de-a lungul membranei nucleare; citoplasma este bine reprezentată,
exprimând prelungiri largi, care se insinuează printre limfocite. Organitele celulare sunt
bine reprezentate: complex Golgi evident, RER, REN în cantităţi variabile, fagolizozomi,
mitocondrii numeroase. Funcţie de localizare, celulele pot avea aspecte diferite: în
corticala superficială, în fagolizozomi apar elemente celulare sau membranare în stadii
diferite de degradare, nucleul este rotund-ovalar, palid, iar citoplasma este translucidă,
clară, cu puţină ergastoplasmă; în paracorticală, în fagolizozomi există incluzii de ceroid,
melanină şi hemosiderină. Citochimic, prezintă o cantitate importantă de fosfatază acidă
şi esterază nespecifică; reacţia PAS este în mod obişnuit negativă, dar uneori, după
fagocitoză, poate fi pozitivă, sub formă de depozite intracitoplasmatice; se mai pot
evidenţia granule lipidice, hemosiderină.
Celulele reticulare dendritice sunt specifice zonelor cu LB (T–independente);
localizarea lor este în corticala superficială, mai ales la nivelul centrilor germinativi, în
hemisferul clar. Au funcţie specifică celulelor prezentatoare de antigene şi sunt
responsabile de crearea micromediului particular pentru stabilirea şi diferenţierea LB.
Prin metode moderne de identificare, s-au descris 7 tipuri de celule reticulare dendritice,
anume forme precursoare (tipul 1, 2, 3, localizate periferic), mature (tipul 4, 5, localizate
în centrul germinativ) şi degenerate (tipul 6, 7). În microscopie optică sunt uneori greu de
diferenţiat de macrofagele caracteristice imaginii de “cer înstelat”; prezintă citoplasmă
6
redusă, palid colorată, cu procese citoplasmatice subţiri, nucleu elongat sau neregulat,
angular, cu membrana nucleară bine evidenţiată, nucleol central, de mărime medie,
moderat bazofil. În microscopie electronică, inelul de citoplasmă este foarte subţire,
nucleul oval, câteodată în “colţuri”, cu nucleol central şi cromatina redusă, dar
condensată într-o zonă îngustă, în interiorul membranei nucleare. Prelungirile
citoplasmatice sunt fine şi se dispun printre celulele centrului germinativ, formând un fel
de reţea cu prelungirile celulelor vecine de acelaşi tip sau cu limfocitele, conectarea fiind
asigurată prin desmozomi; între prelungiri se observă depuneri de material granular
electro-dens, corespunzător complexelor antigen-anticorp, depuneri de colagen sau
fibrină. Citochimic, există cantităţi moderate de esterază nespecifică, fosfataza acidă este
absentă, iar reacţia negativă; în schimb, reacţia pentru 5-nucleotidază este intens pozitivă.
Imunohistochimic, exprimă CD21, CD40, molecule de adeziune de tip ICAM1, VLA4,
receptori pentru fracţiunea C3 a complementului; dau reacţie pozitivă pentru anticorpi
monoclonali DRC1 şi anti-vimentină.
Celulele reticulare interdigitate sunt localizate numai în zonele cu populaţie
limfocitară predominantă de tip T (T–dependente), având caracteristici de celule
prezentatoare de antigene şi rol particular în realizarea microclimatului specific instalării
şi diferenţierii LT. Recent, se consideră că ele derivă din celulele Langerhans ale
epidermului care, după ce preiau antigene de suprafaţă, migrează pe calea vaselor
limfatice, sub formă de „celule cu văl”, spre zonele T–dependente ale organelor limfoide
secundare.
În microscopia optică, au un inel de citoplasmă evident, de culoare bleu-gri palid;
nucleul este polimorf, fie indentat, fie „încreţit”, cu numeroase pliuri sau depresiuni,
nucleol mic, central sau lângă membrana nucleară, clar definită. Ultrastructural, nucleul
este intens lobat sau indentat, cu cromatina fin dispersată, apropiată de membrana
nucleară, şi nucleolul dispus marginal. În inelul de citoplasmă există RER şi complex
Golgi bine dezvoltate, ribozomi, poliribozomi, mitocondrii abundente, vezicule mari,
delimitate de membrană. Citoplasma celulară prezintă numeroase prelungiri, care se
interconectează cu prelungirile celulelor interdigitate vecine şi cu limfocitele; se formează
astfel un sistem de procese citoplasmatice şi invaginaţii membranare. Citochimic, nu
conţin esterază nespecifică şi fosfatază alcalină; dau reacţie moderat pozitivă pentru
7
fosfataza acidă (în citoplasma adiacentă indentării nucleare, corespunzătoare
complexului Golgi) şi PAS; reacţiile la alfa-naftol acetat esterază şi ATP–aza sunt intens
pozitive.
Foliculul limfaticFoliculul limfaticFoliculul limfatic reprezintă modalitatea de organizare a limfocitelor B în organele
limfoide secundare; are o formă rotundă sau ovalară, iar funcţional poate fi în stare de
repaus – primar, areactiv – sau de activitate – folicul limfatic secundar, reactiv.
Foliculii limfatici cunosc o dinamică morfologică în ceea ce priveşte dimensiunile şi
structura lor; modificările care apar sunt în directă legătură cu prezenţa unui stimul
antigenic şi cu intensitatea acestuia, implicit deci cu intensitatea unui răspuns imun
antigenic.
Foliculul limfatic primar este format din limfocite B mici, în faza G0 a ciclului
celular. Deoarece majoritatea antigenelor solubile sunt timo – dependente, întotdeauna în
structura unui folicul limfatic primar, în zona periferică, se întâlnesc limfocite T4 helper,
capabile să recunoască un antigen timo – dependent, prezentat prin intermediul unei
celule prezentatoare de antigene (de tip dendritic), în cadrul procesului de cooperare
imunologică.
Ca urmare a stimulării antigenice, foliculul limfatic primar se transformă în
folicul limfatic secundar, caracterizat prin apariţia a două zone:
zona periferică, numită mantaua sau coroana de limfocite;
zona centrală, numită centru germinativ.
Coroana de limfocite este formată din limfocite mici, marea majoritate de tip B,
câteva limfocite T8 supresor cu rol în modularea răspunsului imun, celule reticulare
dendritice, macrofage. Predominenţa netă a limfocitelor mici, cu nuclei intens coloraţi şi
citoplasmă bazofilă, redusă, realizează o densitate celulară mare şi conferă un aspect
compact coroanei de limfocite.
Centrul germinativ prezintă o densitate celulară mai mică; aici celulele sunt mai
mari, cu mai multă citoplasmă, astfel încât în secţiunile microscopice aspectul este mai
palid, zona fiind denumită şi „centru clar”.
8
Foliculul limfatic are o structură polarizată. Mantaua este mai dezvoltată la un pol
comparativ cu polul opus, aria proeminentă numindu-se capişon, iar centrului germinativ
i se descriu două subzone sau hemisfere, unul clar şi unul întunecat. În hemisferul clar,
situat sub capişon, celulele au citoplasma mai palidă, mai puţin bazofilă, nu se observă
mitoze; în hemisferul întunecat, opus capişonului, celulele au citoplasma mai evident
bazofilă, fiind deja activate, deci în curs de transformare blastică: mitozele sunt
frecvente.În urma declanşării unui răspuns imun, în procesul de transformare a unui
folicul limfatic primar în folicul limfatic secundar, limfocitele au capacitatea de a
reîntineri. De aceea, centrul germinativ este considerat expresia morfologică a
fenomenelor de transformare blastică şi expansiune clonală.
Pentru a evita confuziile de denumire cu sindroamele limfoproliferative maligne,
terminologia utilizată pentru elementul proliferativ al centrului germinativ este de
germinoblast sau, mai frecvent, centroblast.
Astfel, din punct de vedere al celularităţii, în centrul germinativ se evidenţiază
centrocite (predominante în hemisferul clar, alături de puţine imunoblaste şi câteva
plasmocite), centroblaste (predominante în hemisferul întunecat), imunoblaste.
Centrocitele sunt celule de dimensiuni mici sau mijlocii, cu nuclei indentaţi,
deformaţi, cu nucleoli multiplii, centrali, sau lângă membrana nucleară; citoplasma este
gri-bleu, palidă; ultrastructural prezintă monoribozomi, cantităţi importante de REN,
vezicule delimitate de membrane; citochimic, fosfataza acidă este prezentă, în granule
mici. Centrocitele sunt în fapt limfocite B în stadiul G0, cu memorie, rezultate dintr-o
expansiune clonală anterioară. În momentul activării, centrocitele se transformă în
centroblaste.
Centroblastele sunt celule de dimensiuni mai mari, cu citoplasma mai bine
reprezentată cantitativ, mai intens bazofilă; nucleii sunt rotunzi, cu cromatina fină,
dispersată şi mai mulţi nucleoli de mărime medie, ataşaţi pe interiorul membranei
nucleare; microscopia electronică evidenţiază frecvent vacuole citoplasmatice,
poliribozomi, o cantitate mică de REN şi RER; citochimic, se remarcă activitatea
fosfatazei acide. Centroblastele sunt celule în stadiul G1 – centrocite activate. Evoluţia lor
continuă, din stadiul G1 în stadiul S, conducând la apariţia imunoblastelor – celule în
stadiul G2, mari, cu citoplasma bazofilă, nuclei rotunzi, nucleol central evident; ele sunt
9
localizate cu precădere înspre periferia centrului germinativ, la limita cu coroana de
limfocite.
În cadrul unui răspuns imun, antigenele timo – dependente vor fi captate la
periferia foliculului, prelucrate de celulele reticulare dendritice şi prezentate limfocitelor
T4 helper existente în periferia foliculului; acestea ajung în zona centrală unde, prin
mecanismul de cooperare imunologică, determină activarea centrocitelor. Pe măsură ce
procesul de activare se dezvoltă, centrocitele se dezvoltă în centroblaste, populând zona
întunecată a centrului germinativ.
Transformarea blastică este urmată de expansiunea clonală. În timpul expansiunii
clonale se desfăşoară un proces de selecţie limfocitară, denumit maturaţie de afinitate;
prin intermediul acestuia se reuşeşte formarea de limfocite perfecte, fără defecte
structurale, dotate cu receptori de mare afinitate. Expansiunea clonală asigură
producerea limfocitelor B cu memorie (parte din ele se vor cantona în hemisferul clar,
parte vor fi puse în circulaţie) şi a limfocitelor B efectorii – plasmocitele. Plasmocitele
rezultă din plasmoblastele / imunoblastele localizate în periferia foliculului; plasmocitele
au o durată scurtă de viaţă (2 – 3 zile); fie că rămân în folicul, sau migrează spre
cordoanele celulare ale zonei medulare, ele sintetizează şi eliberează o cantitate
impresionantă de molecule de Ig, obligatoriu cu acelaşi idiotip, dar cu izotipuri diferite. Ig
trec în lichidul interstiţial de unde, prin pereţii capilarelor, ajung în sânge, sau pătrund în
vasele de tip limfatic. Acest lucru este posibil datorită reţelei de capilare şi limfatice
existente în jurul unui folicul limfatic, reţea care facilitează şi contactul dintre antigene şi
celulele imunocompetente.
Sistemul sinusoidelor limfaticeSistemul sinusoidelor limfaticeLimfaticele aferente perforează capsula limfoganglionului şi pătrund în masa
acestuia. Aici, printr-o reţea de tunele asemănătoare capilarizării, se realizează o
dispersare a vaselor limfatice. Se descrie astfel sistemul sinusoidelor limfatice, format din:
sinusul subcapsular sau marginal;
sinusurile corticale (perifoliculare);
sinusurile paracorticale;
sinusurile medulare.
10
Sinusul marginal dublează în interior suprafaţa capsulei; din el pleacă celelalte
sinusuri prin corticală, având o dispoziţie radiară, frecvent de-a lungul trabeculelor.
Ulterior ele devin sinusuri medulare, converg spre hil, se unesc şi formează limfaticele
eferente.
Funcţiile limfoganglionuluiFuncţiile limfoganglionului Funcţia de filtrare şi purificare a limfeiFuncţia de filtrare şi purificare a limfei
Prin intermediul sinusoidelor limfatice, ale căror particularităţi structurale
facilitează o circulaţie lentă şi turbulentă, limfa vine în contact cu macrofagele; acestea
vor fagocita microbi, viruşi, particule străine.
Această funcţie, de filtrare a limfei, intervine în mecanismele de apărare
nespecifică. Ea se exercită în mod special în cazul unei agresiuni de natură microbiană,
localizată într-o zonă drenată de vase limfatice, care se orientează spre limfoganglionii
tributari. Se determină astfel o reacţie de apărare cu dezvoltarea unui proces inflamator
acut – limfadenita acută.
Uneori însă, posibilităţile de filtru sunt depăşite; germenii microbieni sau celulele
oprite iniţial de macrofage nu pot fi fagocitaţi, proliferarea lor continuă şi se ajunge la
distrugerea parenchimului – adenită supurată, adenopatie neoplazică; în asemenea
cazuri, limfoganglionul poate deveni punctul de plecare a unei diseminări patologice, de
origine infecţioasă sau metastatică.
Funcţia imunologicăFuncţia imunologicăLimfocitele sunt direct implicate în realizarea unui răspuns imun. În cazul unui
antigen circulant, fluxul caracteristic al limfei facilitează captarea acestuia de către
macrofagele insinuate în lumenul sinusoidelor. Ulterior, antigenul este preluat de celulele
reticulare dendritice din zona corticală superficială, realizând o concentrare în jurul
foliculilor. Celulele dendritice, prin proprietăţile lor funcţionale, vor prelucra şi prezente
antigenul, în cupa MHC de clasă II, limfocitelor T4 helper localizate la periferia
foliculilor. Prin cooperare imunologică, sunt stimulate limfocitele B imunocompetente.
Antigenul respectiv procesează o selecţie clonală înaltă, selectând limfocite cu receptori de
suprafaţă complementari. Prin stimulare, se determină succesiunea evenimentelor de
transformare blastică şi expansiune clonală; aceasta implică, secvenţial, migrarea
limfocitelor B stimulate în centrul germinativ, urmată de diviziuni mitotice cu formare de
11
imunoblaste imature, care vor prolifera, formând, în final, celule efectorii (plasmocite
producătoare de anticorpi) şi celule cu memorie. Celulele cu memorie vor permite
declanşarea şi realizarea unui răspuns imun secundar, mult mai rapid, mai intens şi mai
susţinut, la următorul contact cu acelaşi antigen.
Răspunsul imun realizat, de tip umoral, se traduce prin transformările care apar
în zona corticală superficială – timoindependentă; aici se dezvoltă foliculi limfatici
secundari mari, cu centri germinativi proeminenţi, care pot invada şi înlocui, ca
localizare, paracorticala şi medulara.
Dacă antigenul este celular, el va fi captat de celulele interdigitate din zona
paracorticală, determinând apariţia de celule blastice, care se vor multiplica şi vor forma
limfocite T. În plus, limfocitele T aflate în tranzit în zona paracorticală vor fi şi ele
reţinute. Răspunsul imun de tip celular implică un tipar similar al proceselor de
transformare blastică şi expansiune clonală, formându-se limfocite T cu memorie; acestea
din urmă vor intra în curentul sanguin unde, datorită proprietăţilor de circulaţie şi
recirculaţie, vor fi dispersate în tot organismul, fiind capabile să genereze un răspuns
imun secundar.
Într-un răspuns imun celular, se produce hipertrofia zonei paracorticale (timo –
dependente), în detrimentul teritoriilor ocupate normal de corticala superficială şi
medulară. Totuşi, stimularea antigenică este difuză şi nu determină apariţia unor
modificări structurale spectaculoase, de tipul foliculilor limfatici cu centri germinativi
evidenţi.
B. Structura histologică a splineiB. Structura histologică a splineiSplinaSplina este un ţesut conjunctiv, înalt specializat, care are o reţea reticulară
tridimensională ce serveşte ca filtru pentru trecerea sângelui. Diferitele părţi ale reţelei
sunt diferenţiate structural şi angajate în funcţii diferite.
Capsula splineiCapsula splineiEste formată din ţesut conjunctiv cu un conţinut crescut de colagen, fibre elastice
şi puţine celule musculare (miofibroblaste). Este acoperită de un rând de celule turtite ce
alcătuiesc mezoteliul.
12
Trimite prelungiri conjunctive în parenchimul splenic, ce pornesc de la nivelul
hilului, se dispun în jurul pachetelor vasculo-nervoase trabeculare şi formează trabecule
splenice. Nu compartimentează parenchimul splenic.
Parenchimul este format din pulpa roşie şi pulpa albă. Structura parenchimului
splenic este diferită în funcţie de vascularizaţie.
Vascularizaţia funcţionalăVascularizaţia funcţională
La nivelul hilului, artera splenică se ramifică şi se înconjoară de ţesut conjunctiv
(continuarea celui ce formează capsula splenică), devenind artere trabeculare. După un
scurt traiect acestea părăsesc ţesutul conjunctiv şi pătrund în ţesutul splenic, unde se
înconjoară de ţesut limfoid, devenind arteriole centrale ale pulpei albe.
Ţesutul limfoid formează un manşon în jurul arteriorelor numit adventicea
arteriolară limfoidă.
Arteriolele centrale ale pulpei albe se continuă cu capilarele penicilate şi dau
ramuri colaterale ce pătrund în ţesutul limfoid al pulpei albe. Acestea se deschid în
sinusul situat la joncţiunea pulpa albă – pulpa roşie (sinus marginal).
Sinusul marginal se deschide în sinusurile venoase, iar acestea în venule splenice,
vena trabeculară, vena splenică.
Capilarul penicilat are un perete format dintr-un endoteliu continuu, îngroşat din
loc în loc de o teacă de macrofage pericapilare.
Sinusoidele venoase sunt canaliculii cu lumen dilatat şi traiect sinuos. Peretele este
format din celule endoteliale alungite, care îmbracă sinusoidul ca „doagele unui butoi”. În
citoplasma celulelor endoteliale se găsesc miofilamente de actină şi miozină care
traversează membrana plasmatică şi se inseră prin intermediul laminei pe reticulul
stromal adiacent. Miofilamentele se grupează şi formează fascicule fibrilare (fibre de
stress). Prin contracţie se produce scurtarea celulei endoteliale, între ele apar ferestre ce
permit trecerea bidirecţională a elementelor figurate. Există trei tipuri de circulaţie
splenică.
închisă: artera splenică artera trabeculară artera centrală a pulpei
albe capilare penicilate şi colaterale sinus marginal sinusoide
venoase venule splenice vene trabeculare vena splenică.
deschisă: se şuntează sinusul marginal.
13
mixtă: în timpul contracţiei splenice apar ferestre la nivelul sinusoidelor
venoase circulaţie deschisă; în repaus splenic circulaţie de tip închis.
Pulpa albă a splineiPulpa albă a splineiEste formată din ţesutul limfoid al splinei şi reprezintă compartimentul imunologic
major al splinei. Conţine aproximativ 25% din pool-ul de LT (limfocite T)
interschimbabile şi 10 – 15% din LB (limfocite B) interschimbabile.
LT circulante stau în splină 4 – 6 ore, iar LB rămân cel puţin 1 zi.
Ca şi alte tipuri celulare, limfocitele ce intră în splină ajung în zona periferică a
pulpei roşii prin ramuri ale arterei centrale, totuşi 50% din limfocite se întorc în pulpa
albă unde sunt situate spaţial în zonele de LB şi LT.
În splina tăcută imunologic, LB stau într-un reticul circumferenţial cu activitate
diminuată sau absenţă a centrelor germinative. După activarea imunologică apar centri
germinativi şi se extind prin recrutarea limfocitelor din zona periferică a foliculilor (zona
monta). Aceste celule proliferează şi se diferenţiază, în legătură cu macrofagele mari, pale
şi cu celule dendritice întunecate.
În drumul lor de la zona marginală la foliculi LB trec prin pătura limfatică
periarterială unde rămân în contact cu LT pentru câteva ore, permiţând cooperarea LB –
LT.LB şi LT părăsesc pulpa albă prin mişcare centripetă spre artera centrală, care este în
contact cu vase limfatice eferente ce colectează limfocite şi le transportă în ductul toracic.
Pulpa roşie a splineiPulpa roşie a splineiEste formată dintr-o reţea reticulară (cordoanele splenice Bilroth) şi sinusuri
splenice. Ramurile arterei centrale care intră în pulpa roşie fac un unghi de 90°, astfel
încât pe plan fiziologic, plasma care se mişcă marginal este recirculată, în timp ce
elementele figurate rămân în artera principală şi intră în pulpa roşie.
Câteva arteriole intră direct în sinusuri formând un compartiment de tranzit
rapid. Totuşi, multe se termină în pulpa roşie cu o deschidere, uneori întorcându-se spre
pulpa albă chiar înainte de terminare. Aceasta poate ajuta limfocitele să se întoarcă în
pătura periarterială limfatică.
Majoritatea arteriolelor se deschid într-o zonă numită marginală, imediat
adiacentă păturii limfatice periarteriale. Zona marginală are numeroase macrofage care
14
prezintă antigenele, iar apropierea lor de pulpa albă sugerează că antigenele sunt
transportate şi prezentate limfocitelor din pătura limfatică periarterială.
De la zona marginală, celulele sanguine nu mai sunt conţinute în lumenul vascular,
ci sunt libere în reţeaua reticulară a cordoanelor splenice.
Contracţia proceselor celulare reticulare depinde de filamentele asemănătoare
actinei ce sunt conţinute în structura lor şi astfel se controlează volumul cordoanelor
splenice ce sunt capabile de a elibera sau reţine celule libere.
Celulele reticulare pot acoperi trabeculele şi suprafaţa internă a capsulei şi sunt în
unitate funcţională cu celulele adventiceale ale sinusurilor, iar în interiorul cordoanelor
formează o reţea tridimensională ce nu prezintă strat endotelial în cordoane.
Funcţiile splineiFuncţiile splinei Funcţia imunăFuncţia imună
Splina este un organ imunoreactiv cu o mare eficienţă: capturează antigenele, le
transformă, le concentrează în pulpa albă unde interacţinea LB – LT duce la formarea de
anticorpi (frecvent IgM) în răspunsul imun primar şi secundar.
Macrofagele generează multe componente ale căii clasice a complementului (c) şi
aproape 1/2 din celulele splenice au capacitate de fagocitoză. Toate componentele acestui
răspuns sunt prezente în concentraţie mare în pulpa albă şi zona marginală adiacentă.
Tranzitul unei mari cantităţi de sânge prin splină o face organul principal în
supravegherea antigenelor născute în sânge.
Primul răspuns celular la antigen apare la 24 ore cu expansiunea centrului
germinativ şi apariţia mai multor mitoze cu transformarea plasmocitelor în pulpa albă şi
pătura limfatică periarterială.
La 2 zile plasmocitele încep să penetreze pulpa roşie în poziţie periarterială, iar la
4 zile sunt împrăştiate prin toată pulpa roşie.
La 10 zile centrul germinativ începe să se retragă şi într-o lună revine la normal.
Anticorpii pot fi detectaţi prin metoda formării de plăci la 72 ore şi ating un
maxim la 96 ore. Detectarea anticorpilor serici ating maximul la o săptămână.
Expunerea la antigene duce la generarea de LB cu memorie şi viaţă lungă,
dezvoltare care este dependentă de celulele dendritice reticulare foliculare pot reţine
15
antigenul şi complementul şi să le prezinte LB, ducând astfel la un răspuns imun
secundar accelerat.
Splina este şi o sursă importantă de LT supresoare. Diferenţierea dintre precursori
are loc aici şi LT mature migrează în ganglioni.
Funcţia de filtruFuncţia de filtruCăile înguste formate de reţeaua reticulară a cordoanelor este mărginită de
macrofage şi constituie un filtru excelent pentru particule şi celule (particule încorporate
– pneumococ, celule sanguine, în special hematii îmbătrânite sau cu defect). De asemenea,
se asigură îndepărtarea incluziunilor celulare învelite într-o porţiune de membrană, fără
a distruge celula (granule siderotice, corpi lichizi, resturi nucleare, etc.).
Un fenomen înrudit este remodelarea membranară a reticulocitelor.Reutilizarea
fierului.Eficienţa reutilizării fierului depinde de populaţia de fagocite care preia hematiile
defecte.
Funcţia de rezervorFuncţia de rezervorSplina reprezintă un rezervor pentru diferite tipuri celulare, formându-se pool-uri
interschimbabile cu cele sin sânge.
În mod normal splina nu este rezervor pentru hematiile mature, dar în anumite
stări splenomegalice, splina poate stoca 10 – 45% din hematiile mature.
Reglarea volumului sanguinReglarea volumului sanguinExistă un anumit control asupra volumului plasmozic şi al albuminemiei. La
majoritatea cu splenomegalie cronică, masivă, volumul plasmatic şi masa totală de
albumine sunt mai mari decât în mod normal. După splenectomie volumul plasmatic şi
albuminemia se corectează progresiv (chiar 6 luni). Efectul de feed-back pe care îl
exercită splina nu este cunoscut.
Funcţia hematopoieticăFuncţia hematopoieticăÎn viaţa intrauterină splina este un organ hematopoietic până în luna a V-a.
Metaplazia mieloidă în splina adultului implică numai elemente meduloase anormale, ca
de exemplu celulele neoplazice ale leucemiei mieloide sau plocitemiei vera.
Limfocitele proliferează în splină şi aceasta se evidenţiază prin marcarea timidină
tritiată şi prin prezenţa mitozelor în centrii germinativi.
16
CAPITOLUL IICAPITOLUL IIBOALA HODGKINBOALA HODGKIN
2.1. Definiţie2.1. DefiniţieBoala Hodgkin reprezintă o modificare malignă mică, iniţiată de obicei în
ganglionii limfatici şi având un aspect histopatologic caracteristic. Este definită de
prezenţa celulelor gigante patognomice Reed-Sternberg dispuse pe un fond celular
corespunzător.
2.2. Ipoteze asupra etiologiei şi denumirile vechi ale bolii2.2. Ipoteze asupra etiologiei şi denumirile vechi ale bolii HodgkinHodgkin
În trecut era cunoscută sub denumirea de limfogranulomatoză malignă. Din
această denumire veche se deduce părerea greşită prin care această boală era considerată
un proces inflamator granulomatos cu evoluţie malignă.
S-a reconsiderat opinia şi în prezent se susţine că în boala Hodgkin întâlnim două
procese patologice ce coexistă simultan în acelaşi ţesut: o proliferare malignă reticuloasă
şi o inflamaţie granulomatoasă.
Astăzi boala este considerată un proces neoplazic al ţesutului limfoid cu unele
particularităţi clinico-morfologice diferite faţă de alte limfoame maligne.
Părerile au fost împărţite în ceea ce priveşte originea histogenetică. Unii au
afirmat că sunt forme tumorale monstruoase de origine reticulohistocitară, alţii, datorită
descoperirii unor imunoglobuline pe suprafaţa celulelor, au considerat că derivă din
limfocitele B.
Alţi autori au arătat că imunoglobinele sunt ataşate secundar şi deci nu pot fi
considerate ca fiind receptorii specifici pentru limfocitele B.Nici prin utilizarea de seruri
anti-T şi seruri anti-macrofage nu s-a putut ajunge la o concluzie definitivă în privinţa
originii acesteia (limfocit-T sau histocit).
Se suspicionează că celulele Reed-Sternberg ar fi limfocite B infectate cu virus şi
care nu pot fi înlăturate datorită deficienţelor funcţionale a limfocitelor T prezente la
aceşti bolnavi.
17
Alţii susţin faptul că limfocitele T sunt parazitate de un virus ce printr-un număr
de evenimente duce la transformarea malignă a celulelor.
Etiologia bolii Hodgkin rămâne necunoscută, dar există dovezi convingătoare că
virusul Epstein-Barr (EBV) prezintă un rol important. Indivizii ce au avut un istoric de
infecţie mononucleozică au o incidenţă crescută a bolii Hodgkin. Pacienţii cu boală
Hodgkin au un patern alterat al anticorpilor anti-EBV şi există similarităţi fenotipice
între mononucleoza infecţioasă şi boala Hodgkin. Genomul EBV a fost identificat în
celulele R-S în mai mult de o jumătate din cazuri (în special în subtipul cu celularitate
mixtă, la pacienţii tineri şi/sau în ţările în curs de dezvoltare). De asemenea, există
susceptibilitatea unui factor genetic.Toate datele duc la concluzia generală a interesării în
procesul tumoral al limfocitului T. Astfel, se ştie că bolnavii cu boală Hodgkin au:
deprimată imunitatea celulară;
limfocite T scăzute în periferic;
proliferarea începe în zona timodependentă.
Probe directe nu există pentru a susţine cu certitudine originea celulară a
procesului tumoral, dar certă este afectarea profundă a funcţiei limfocitelor T.
2.3. Celulele Reed-Sternberg – scurtă prezentare2.3. Celulele Reed-Sternberg – scurtă prezentareHistologic, procesul tumoral se prezintă ca o mixtură din celule tumorale şi celule
normale de tip inflamator. Celulele tumorale sunt reprezentate de celula cu aspect
mononuclear, cu caractere de malignitate evidente şi din celule anormale, de talie mare
(celule gigante), cu nuclei monstruoşi, înmuguriţi, cu nucleoli mari, eozinoplici, aşa zisele
celule Reed-Sternberg.Printre aceste celule tumorale se găsesc intercalat celule
inflamatorii de tip reactiv ca: polimorfonucleare neutrofile, eozinofile, plasmocite.
Celulele R-S şi cele înrudite sunt celule aneuploide de tip multiploid.Celulele R-S şi
variantele lor au fascinat cercetătorii bolii Hodgkin. Studii recente au arătat că celulele R-
S sunt clone de olicufreite B neoplazice care, prin secreţia unor cantităţi mari de citokine,
nu sunt implicate doar în simptomele bolii Hodgkin, dar în acelaşi timp asigură propria
creştere şi depăşirea barierei imune.Celulele R-S multinucleate şi distincte din punct de
vedere morfologic – celulele R-S clasice – pot deriva din limfocite T în anumite situaţii,
dar marea majoritate a cazurilor sugerează că ele provin din limfocitele B ale centrilor
18
germinativi din ţesutul limfoid. Aceasta s-a experimentat şi demonstrat prin studierea
genei regiunii variabile (V) a imunoglobulinelor.
CAPITOLUL IIICAPITOLUL IIICLASIFICAREA HISTOLOGICA A BOLII HODGKINCLASIFICAREA HISTOLOGICA A BOLII HODGKIN
Diagnosticul bolii Hodgkin necesită biopsie ce conţine ţesut suficient pentru a pune
cu acurateţe un diagnostic microscopic.
Biopsiile se efectuează de regulă din ganglionii limfatici, dar pot fi ocazional
efectuate şi din alte ţesuturi.
Aspiraţia cu ac subţire sau biopsia cu ac nu sunt adecvate pentru diagnosticul
histologic al bolii Hodgkin.
În decursul anilor au existat multiple clasificări ale bolii Hodgkin, dar cea care a
rămas neschimbată şi valabilă din 1966 este clasificarea Rye.
Pentru mai multe decenii clasificarea lui Jackson şi Parker a bolii Hodgkin (în
granulom, paragranulom şi sarcom) a fost larg utilizată din cauza reproductibilităţii şi a
implicaţiilor prognostice evidente.
Marea obiecţie era faptul că majoritatea cazurilor (80%) se încadrau doar într-o
categorie şi anume granulom Hodgkin.
Conceptul de boală Hodgkin de tip sclerozant asociată cu prognostic foarte bun a
fost introdus prima dată de Smetana şi Cohen, în 1956 şi a fost încorporată într-o nouă
clasificare propusă de Lukes şi colaboratorii.
În această schemă au fost introduse 6 categorii: nodular limfocitic şi/sau histocitic
(< 8H); difuz (< 8H); scleroză nodulară; celularitate mixtă; fibroză difuză şi reticulară.
Această clasificare, într-un fel simplificată în nomenclatură, a fost adoptată de
Nomenclature Committee at the Rye Conference despre boala Hodgkin şi a avut o largă
acceptare.
Alte clasificări propuse au fost înlăturate.
Legătura dintre aceste clasificări este prezentată în tabelul de mai jos:
19
Comparaţie între diferitele tipuri de clasificare histologică a bolii Hodgkin
Jackson şi Parker
1947
Smetana şi Cohen
1956
Lukes
1963
RYE Conference
1966
Paragranulom Paragranulom Limfocitic şi
histocitic difuz
Limfocitic şi
histocitic nodular
Predominantă
limfocitară
Granulom Scleroză nodulară
Granulom
Scleroză nodulară
Celularitate mixtă
Scleroză
nodulară
Celularitate
mixtă
Sarcom Sarcom Fibroză
difuză reticular
Depleţie
limfocitară
În clasificarea Rye, boala Hodgkin este împărţită în 4 subtipuri ce includ:
predominant limfocitar;
scleroză nodulară;
celularitate mixtă;
depleţie limfocitară.
Tabelul de mai jos prezintă sintetic această clasificare.
20
Clasificarea Rye a bolii Hodgkin
Subtip
histologic
Incidenţa Patologie Prognostic
Celule R-S Altele
Predominanţă
limfocitară
2-
10%
Rare Predomină sau
apariţie
normală
Excelent
Scleroză
nodulară
30-
80%
Frecvent
„lacunare”
Noduli limfoizi,
benzi de colagen
Foarte bun
Celularitate
mixtă
20-
40%
Numeroase Infiltrat
pleiomorfic
Bun
Depleţie
limfocitară
2-15% Numeroase,
adesea bizare
Limfocite,
fibroză
pleiomorfică
Rău
Punctul de greutate în punerea unui diagnostic de boală Hodgkin constă în
prezenţa celulelor Reed-Sternberg, celule mari cu nucleu bilobat sau multilobat şi incluzii
mari, asemănător nucleolilor. Există câteva variante morfologice ale celulelor Reed-
Sternberg, iar acestea împreună cu fundalul de proliferare celulară şi fibroasă pot duce la
punerea unui diagnostic de subtip histologic al bolii Hodgkin. Este important de
menţionat că celulele Reed-Sternberg pot fi găsite şi în alte circumstanţe, cum ar fi
mononucleoza infecţioasă şi limfomul non-Hodgkin. În aceste circumstanţe acurateţea
diagnosticului depinde de aprecierea caracteristicilor celulare şi arhitecturale adiţionale
precum şi de studiile imunocitochimice.
21
Este foarte important de subliniat că tratamentul şi prognosticul bolii Hodgkin
este dependent de stadiul bolii, în timp ce în limfoamele non-Hodgkiniene este în principal
bazat pe subtipul histologic.
Tipurile histologice ale bolii Hodgkin rămân constante pe parcursul evoluţiei bolii
în majoritatea cazurilor, în special pentru forma cu scleroză nodulară. La pacienţii ce au
prezentat remisiuni într-un situs ce nu a fost inclus în câmpul de iradiere (şi nu a primit
chimioterapie) se remarcă acelaşi tablou histologic în fragmentele biopsiate cu remisie ca
şi la debutul bolii. Atunci când se produc modificări, de obicei evoluează spre forme mult
mai maligne. Este de amintit că pacienţii cu boală Hodgkin pot prezenta în evoluţie un
limfom non-Hodgkinian sau leucemie, ambele apărând spontan sau ca rezultat al terapiei.
Tipizarea histologică a bolii Hodgkin ar trebui efectuată înainte de începerea
tratamentului. Terapia iradiantă şi chimioterapia pot duce la necroză focală, fibroză şi
aberaţii nucleolare profunde caracteristici ce fac imposibilă o evaluare corectă din
punct de vedere patologic. Aceste alterări pot fi observate în biopsiile post-terapie sau la
autopsie.
Clasificarea utilizată curent în boala Hodgkin este utilă dar departe de a fi ideală.
De exemplu, nomenclatura prezintă o legătură minimă între numele dat şi subtitlul
histologic. Un caz cu predominanţă limfocitară sau celularitate mixtă va fi diagnosticat ca
o boală Hodgkin cu scleroză nodulară dacă este prezent ţesutul fibros. Un caz cu
predominenţă limfocitară va fi categorisit ca o boală Hodgkin cu celularitate mixtă dacă
prezintă numeroase celule Reed-Sternberg.
În boala Hodgkin cu depleţie limfocitară limfocitele sunt, totuşi, cele mai
numeroase celule, chiar mai multe decât în tipul cu celularitate mixtă.
O cale alternativă a fost elaborată de Coppleson şi colaboratori şi constă în
evaluarea individuală a frecvenţei diferitelor tipuri celulare. Ei au descoperit că în
cazurile de boală Hodgkin asociate cu un număr mare de limfocite există un prognostic
bun, în timp ce celulele maligne şi mononucleare precum şi celulele ce par a fi histocite
influenţează prognosticul în sens invers.
Celulele Reed-Sternberg independente de celulele mononucleare maligne,
eozinofilele, elemente figurate nu au valoare prognostică.
22
Oricum, Coppleson şi colaboratori au concluzionat că clasificarea RYE a bolii
Hodgkin furnizează mai multe date prognostice decât alte estimări asupra frecvenţei
celulare individuale.
CAPITOLUL IV CAPITOLUL IV MANIFESTARI CLINICEMANIFESTARI CLINICE
Manifestări clinice generaleManifestări clinice generaleExistă o predominanţă masculină (1,5/1) în toate tipurile microscopice cu excepţia
bolii Hodgkin cu scleroză nodulară. Boala se prezintă în multiple variante, cea mai
comună (90% din cazuri) fiind mărirea nedureroasă a ganglionilor superficiali (de obicei
latero-cervicali predominant stângi). Urmează în ordine descrescătoare interesarea
ganglionilor axilori şi inghinali.
Cu excepţia stadiilor precoce, ganglionii limfatici afectaţi de boala Hodgkin sunt
măriţi, uneori chiar giganţi. Aspectul general depinde de subtipul histologic. Consistenţa
variază de la moale la dur dependent de fibroză. Anumite grade ale nodularităţii sunt
adesea apreciate în special în boala Hodgkin cu scleroză nodulară. Pot fi prezente şi
focare de necroză. Cu excepţia bolii Hodgkin cu predominenţă limfocitară, suprafaţa de
secţiune a ganglionului are un aspect mai heterogen comparativ cu alte limfoame non-
Hodgkiniene. În cazuri avansate grave, câţiva ganglioni din acelaşi grup se pot uni şi
forma o masă comună, caracteristică excepţională demonstrată în câteva articole despre
boala Hodgkin.
Febra, transpiraţiile nocturne, pierderea în greutate (aşa numitele simptome B) se
întâlnesc la 25% din cazuri. Prezenţa lor influenţează stadializarea celulară. Pruritul este
frecvent.
Adenopatiile mediastinale se pot prezenta ca localizare unică în 8-10% din cazuri.
Această localizare este sugerată de apariţia unor simptome respiratorii: tuse, dispnee şi
de apariţia fenomenului de compresie a venei cave superioare. Prezenţa determinărilor
mediastinale este confirmată de examenul radiologic toracic.
23
Adenopatiile abdominale pentru evolua fără simptomatologie zgomotoasă, alteori
pot da fenomene de compresiune (ocluzie intestinală, compresiune pe vena cavă
inferioară).
Splenomegalia este prezentă la o minoritate din bolnavi, iar hepatomegalia este şi
mai rară.
Manifestări visceraleManifestări viscerale manifestări pulmonare parenchimatoase primitive sunt rare, iar cele secundare apar
prin contiguitate de la ganglionii mediastinali pe cale hematogenă;
determinări pleurale: se manifestă prin apariţia colecţiilor lichidiene cu celule
maligne caracteristice;
determinări timice: pot fi primitive sau secundare şi sunt rare;
determinări osoase: frecvent manifestate clinic prin dureri osoase;
determinări la nivelul măduvei osoase: în stadii avansate de boală, se evidenţiază pe
biopsiile medulare;
determinări neurologice variate în funcţie de nivelul unde se produc infiltratele
hodgkiniene (reticulo-meduloase, nervi periferici);
determinări digestive: extrem de rare;
interesările hepatice se pot produce prin apariţia unor infiltrate specifice ale
parenchimului hepatic cu sindrom mixt de citoeiză şi colestază moderată.
Caracteristici clinice individualizate pe tipuri histologiceCaracteristici clinice individualizate pe tipuri histologiceDiferenţele clinice importante au fost coroborate cu subtipul microscopic.Pacientul
tipic cu boală Hodgkin cu predominenţă limfocitară este un bărbat în vârstă de 40 ani, cu
afectarea ganglionilor limfatici cervicali. Această formă microscopică practic nu afectează
niciodată splina, ficatul sau măduva osoasă, cu excepţia modificărilor maligne ce apar şi
au un pattern mult mai agresiv decât boala Hodgkin.
Prognosticul este favorabil şi poate prezenta recidive tardive. Poate evolua spre un
limfom difuz cu celule B largi.
Boala Hodgkin cu scleroză nodulară este de departe cel mai frecvent tip. Sunt
caracteristic afectaţi ganglionii limfatici şi/sau mediastinali a unei femei tinere.
Agresivitatea este moderată, dar există forme curabile.
24
Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară poate fi prezentă la adulţi sau vârstnici sub
forma unei boli febrile ca pancitopenie sau limfocitopenie, hepatomegalie, teste hepatice
funcţionale anormale, fără limfadenopatie periferică sau se poate prezenta ca o boală
Hodgkin „clasică”. Această formă se întâlneşte extrem de rar la copii unde de obicei
predomină scleroza nodulară şi forma cu predominanţă limfocitară. Este agresivă, dar
posibil curabil.
În boala Hodgkin cu celularitate mixtă afectarea este predominant masculină
(adult); adesea se prezintă în stadii avansate cu afectarea ganglionilor limfatici, ficatului
şi/sau măduvei. Agresivitatea este moderată, dar este curabil.Afectarea mediastinală este
regulă în boala Hodgkin cu scleroză nodulară, inconstantă în boala Hodgkin cu
celularitate mixtă şi depleţie limfocitară şi excepţională în forma cu predominanţă
limfocitară.
Riscul afectării abdominale este mai mare la pacienţii cu simptomatologie de tip B
şi în boala Hodgkin cu depleţie limfocitară sau celularitate mixtă. Cel mai mare risc îl au
femeile asimptotice cu subtipul histologic de scleroză nodulară (6%).
Suspiciunea de boală Hodgkin ar trebui ridicată pentru toate afectările inelului
Waldeyer, a pielii şi a tractului gastro-intestinal în special dacă aceasta reprezintă prima
manifestare a bolii. Multe din aceste exemple sunt cazuri de limfom non-Hodgkinian cu
celule Reed-Sternberg like.
Pacienţii cu boală Hodgkin au frecvent deficienţe în imunitatea celulară, ceea ce
duce la creşterea susceptibilităţii în contactarea unei boli infecţioase. Oricum,
diagnosticul de boală Hodgkin trebuie privit cu suspiciune, dacă este prezent ca o
complicaţie a unei deficienţe imune naturale, imunosupresie sau alte boli imune. De altfel
există cazuri indubitabile cu aceste asocieri (la pacienţii cu telangiectazie-ataxie şi cei cu
SIDA). Majoritatea acestor entităţi reprezintă în prezent sarcoame imunoblastice ce
conţin imunoblaşti similari morfologic cu celulele Reed-Sternberg.
Clasificarea stadializată a bolii Hodgkin (Ann-Arbor)Clasificarea stadializată a bolii Hodgkin (Ann-Arbor)Urmând biopsiei şi clasificării histopatologice a bolii Hodgkin trebuie să definească
extensia (stadializarea) bolii ce este esenţială pentru alegerea unei terapii adecvate.
În stadializarea Ann-Arbor se întâlnesc două clasificări speciale: clinică şi
patologică.
25
Stadiul clinic este evaluat prin examenul clinic şi alte metode non-invazive, iar
stadiul patologic este bazat pe date obţinute din teste invazive, inclusiv biopsii.
Clasificarea Ann-Arbor a stat la baza deciziei terapeutice în boala Hodgkin încă
din 1971. Ea făcea distincţie între pacienţii ce urmau a beneficia de terapie radioactivă de
cei ce urmau să primească chimioterapie generală. Ultima adăugire clasificării Ann-
Arbor a fost adusă la întâlnirea de la Cotswolds, Anglia, unde s-a recunoscut deosebita
importanţă a tumorii bulk, cu adiţionarea definiţiei de „bulky disease”.
Principiile stadializării au la bază numărul de situsuri afectate, adică dacă
ganglionii limfatici sunt interesaţi de ambele părţi ale diafragmului, dacă afectarea este
de tip „bulky” (în special pentru mediastin), dacă există afectare prin continuitate
extraganglionară (locuri E) sau dacă există o boală diseminată extraganglionar. În final se
urmăresc simptomele tipice sistemice (simptome B).
Stadializarea clinică (CS) se referă la informaţii ce au fost iniţial obţinute prin
biopsie, istoric, examen clinic şi examen radiologic.
Stadializarea patologică (PS) necesită mai multe disponibilităţi din punct de vedere
chirurgical cum ar fi laparotomia şi splenectomia.
Clasificarea stadializată a bolii Hodgkin elaborată la Cotswolds
Stadiul I Afectarea unei singure regiuni ganglionare sau a unei singure
structuri limfoide (splină), timus, inel Waldeyer.
Stadiul II Afectarea a două sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi
parte a diafragmului (mediastinal de o singură parte, ganglionii hilari
bilaterali).
Numărul regiunilor anatomice ar trebui redate prin simbolul
următor (II2).
Stadiul
III
Afectarea unor regiuni ganglionare sau structuri situate de
ambele părţi ale diafragmului.
III1: cu sau fără afectare ganglionară splenică, hilară, celiacă
sau portală.
III2: cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci sau
26
mezenterici.
Stadiul
IV
Afectarea regiunilor extraganglionare notate cu simbolul E.
Titulatura aplicabilă oricărui stadiu de boală
A Fără simptome
B Febră, transpiraţii nocturne, scădere în greutate > 10% în decurs de
6 luni
X Boală „bulky” (cu volum mare)
> 1/3 din diametrul toracic intern
> 10 cm – dimensiune a masei ganglionare
E Afectarea unei singure regiuni extraganglionare situată în
continuarea sau proximal de o regiune ganglionară cunoscută
27
CAPITOLUL VCAPITOLUL VASPECTE MORFOPATOLOGICE ALE BOLII HODGKIN ASPECTE MORFOPATOLOGICE ALE BOLII HODGKIN Chiar şi atunci când diagnosticul pare sigur din punct de vedere clinic este necesar
să facem o biopsie, nu numai pentru confirmarea diagnosticului ci şi pentru încadrarea
tipului histologic de boală.
În majoritatea cazurilor se prelevează un ganglion limfatic, mai rar depozite
extraganglionare din oase, plămâni, ficat, piele, spaţiu retroperitoneal.
Caractere macroscopice ale ganglionilorCaractere macroscopice ale ganglionilorConsistenţa este moderat fermă, elastică. Chiar şi atunci când prezintă dimensiuni
mari, ganglionii rămân discreţi spre deosebire de ganglionii din unele limfoame non-
Hodgkiniene.
Aceasta nu este o caracteristică invariabilă, uneori chiar ganglionii mici afectaţi de
forma cu scleroză nodulară pot fi comasaţi şi septaţi de ţesutul fibros dens ce poate
infiltra zonele învecinate şi ţesutul muscular, simulând un proces inflamator cronic.
Confuzia cu un proces infecţios poate fi sporită şi de edemul local care în timp se
transformă într-o inflamaţie difuză, ascendând total sau parţial boala de bază.
Ganglionii excizaţi au de asemenea aspecte variabile. Ganglionii mari din forma cu
predominenţă limfocitară (PL) au în general o consistenţă moale faţă de ganglionii din
forma cu scleroză nodulară ce pot avea o consistenţă fermă.
Fibroza şi nodularitatea pot fi apreciate uneori cu ochiul liber pe secţiunile
ganglionare.Punctele palide de necroză pot fi vizibile pe fondul omogen de aspect „alb-roz
– carne de peşte”.Uneori se poate observa necroză extensivă sau distrugerea totală a
ganglionului.
HistologieHistologie
28
În general diagnosticul de boală Hodgkin se pune uşor pe baza biopsiei, dar
aceasta este dificil datorită dependenţei de numărul celulelor Reed-Sternberg.
Diagnosticul de certitudine este dat de prezenţa celulelor Reed-Sternberg. Există
însă mai multe variante de celule Reed-Sternberg care diferă între ele suficient pentru a
face imposibilă o descriere model a celulei Reed-Sternberg (R-S). Pe de altă parte celule
Reed-Sternberg sunt întâlnite şi în procese ne-neoplazice, ca şi în alte neoplazii, fapt ce
duce la o interpretare foarte atentă a acestora.
Există câteva caracteristici comune majorităţii cazurilor de boală Hodgkin, şi
anume:
perturbări de grade diferite a arhitecturii ganglionare normale, însoţite de
nodularitate în ariile modificate;
infiltrat celular mixt (polimorf) ce permite dintr-o dată diferenţierea bolii
Hodgkin de multe tipuri de limfoame non-Hodgkiniene;
altă diferenţă foarte importantă - boală Hodgkin-limfom non-Hodgkinian -
constă în prezenţa frecventă a foliculilor germinativi reactivi în ganglioni ce
sunt în rest infiltraţi difuz (boală Hodgkin). Cu excepţia unor limfoame cu
celule T acest fenomen este foarte rar în limfoamele non-Hodgkiniene.
La copii şi adulţi tineri, ganglionii afectaţi pot conţine foliculi germinativi mari şi
activi, chiar dacă nu prezintă cert noduli tumorali. Asemenea foliculi germinativi activi
sunt găsiţi în general în forma cu predominanţă limfocitară şi scleroză nodulară. În stadii
avansate, chiar dacă foliculii pot fi încă identificaţi ei au un aspect de centru germinativ
„ars”, conţinând hialine eozinofilice.
Celulele Reed-Sternberg şi variantele lorCelulele Reed-Sternberg şi variantele lorCelula Reed-Sternberg este o celulă mare cu diametrul de 10-40 microni, cu
citoplasmă abundentă, slab eozinofilică sau şi care poate avea aspect omogen, granular
sau chiar vascular.
Diferă de macrofage prin aspectul nucleului mai mare, polipoid uneori dublu,
bilobat sau multilobat.
Cea mai pregnantă caracteristică a acestei celule este aspectul nucleolului: foarte
mare , central, care se colorează acidofil spre deosebire de majoritatea nucleolilor. Poate
fi rotund, triunghiular, alungit şi este uşor vizibil nu numai datorită mărimii sale ci şi
29
faptului că frecvent este înconjurat de un halou clar, separând nucleolul de membrana
nucleară bine definită.
Celulele binucleate, cu nuclei aşezaţi „în oglindă” constituie aşa numitele celule „în
ochi de bufniţă” şi pot fi distinse uşor chiar la un microscop cu rezoluţie mică.
Celulele R-S trebuie diferenţiate de alte celule multinucleate prezente în ganglionii
limfatici. Mega kariocitele pot fi asemănătoare în coloraţia hematoxilină-eozină, dar pot fi
identificate corect prin prezenţa în citoplasma lor a unor granule intens PAS pozitive şi în
acelaşi timp pe baza citochimiei diferite.Celule morfologic asemănătoare cu celulele R-S
pot fi observate în mononucleaza infecţioasă şi alte boli virale.
Cele mai importante caracteristici de diagnostic diferenţial sunt prezente în tabelul de
mai jos.
Componente Imunoblast Celula R-S
Nucleu
Afinitate
Contur
Poziţie
bazofil
neregulat
adiacent membranei
nucleare
acidofil
regulat (cu halou
clar)
localizat central
Citoplasmă
Afinitate
Pironinofilia
Spaţiul
paranuclear
de obicei amfofilic
frecvent puternică
proeminent
de obicei acidofilă
variabil
neobservabil
Celule
înconjurătoare
imunoblaşti
mononucleari şi elemente
figurate
limfocite şi
histocite
Celulele neoplazice de diferite tipuri tumorale epiteliale sau mezenchimale pot fi
asemănătoare cu celulele R-S.Şi unele tipuri de limfoame non-Hodgkiniene pot fi
acompaniate de celule cu aspect de celule R-S.
30
În toate aceste tulburări enumerate mai sus este important de examinat nu numai
celulele clasice R-S, dar şi fundalul histologic în care ele apar ca populaţie limfoidă cu
multiple atipii citologice ce face puţin probabil diagnosticul de boală Hodgkin.
După cum afirma Rappaport şi colaboratori „noi credem că un diagnostic definitiv
al bolii Hodgkin nu poate fi pus în absenţa celulelor Reed-Sternberg, dar diagnosticul
depinde şi de tabloul histologic în general”. Cu alte cuvinte „celulele R-S sunt necesare
dar nu suficiente pentru un diagnostic de certitudine”.
În acest caz biopsiile unor pacienţi cu diagnosticul deja pus, de boală Hodgkin,
prezenţa unui infiltrat polimorfic cu mononucleare atipice dar fără celule clasice R-S
(pentru biopsii hepatice medulare sau din orice alt organ) poate fi acceptată ca o evidenţă
a existenţei bolii Hodgkin.
Trebuie luate întotdeauna măsuri de precauţie. Celulele limfoide mari atipice
trebuie să fie prezente; un infiltrat eozinofilic, limfocitic sau cu elemente figurate precum
şi prezenţa unui granulom epitelioid nu sunt suficiente.
Originea celulelor R-S rămâne incertă şi controversată. Practic toate celulele
prezente în ganglionul limfatic normal se consideră a fi produse la momente diferite de
timp de către: celule B, celule T, histocite, celule foliculare dendritice şi celule dendritice
interdigitate.
Pe lângă celulele R-S „clasice” există alte două tipuri de celule ce apar în anumite
subtipuri de boală Hodgkin:
celule lacunare – din scleroza nodulară.
celule L&H – din boala Hodgkin cu predominanţă limfocitară.
1. Celule lacunare.1. Celule lacunare.Se numesc aşa datorită fixării imperfecte, ce duce la
micşorarea citoplasmei pale (slab colorate) lăsând un halou clar în jurul celulei ce apare
ca şi când ar fi suspendată în gol.
Nucleul multilobat frecvent se micşorează şi el şi poate apare picnotic. La o fixare
optimă se observă că are unul sau mai mulţi nucleoli bazofili de dimensiuni mai mici
decât cei din celula R-S clasică.
Fixarea imperfectă din scleroza nodulară se datorează capsulei fibroase a
ganglionului şi septurilor fibroase îngroşate care împiedică penetrarea soluţiei fixatoare.
Aceasta poate penetra bine dacă ganglionul este secţionat în prealabil.
31
2. Celule L&H. Ce2. Celule L&H. Celule de dimensiuni diferite, caracterizate printr-un nucleu
mare, multilobat, în care lobii plicaturaţi suprapuşi au fost asemănaţi cu „floricelele de
porumb” (pop-corn). Cromatina nucleară este fin dispersată cu unul sau mai mulţi
nucleoli bazofili. Nucleolii sunt uneori destul de mari dar nu ies în evidenţă ca cei din
celulele R-S clasice. Din această cauză celulele L&H nu sunt atât de uşor de vizualizat,
necesitând microscoape cu rezoluţie mare.
CAPITOLUL VICAPITOLUL VIDIAGNOSTICUL IN BOALA HODGKIN DIAGNOSTICUL IN BOALA HODGKIN
6.1. Boala Hodgkin cu predominanţă limfocitară6.1. Boala Hodgkin cu predominanţă limfocitarăA fost împărţită în următoarele grupuri citologice:
L – când predomină limfocitele mici şi rotunde
L&H – când există o combinaţie limfocite şi histocite
H – când predomină histocitele
Aceste trei tipuri au fost încadrate în funcţie de modelul arhitectural – tip nodular
şi difuz.
Predominanţă limfocitară (PL) – forma nodularăPredominanţă limfocitară (PL) – forma nodularăDistrugerea ganglionului este în general totală, dar poate rămâne un rest de
ganglion neafectat, ca o lamă subţire periferică. Structura normală este înlocuită de o
masă compactă de limfocite cu un aranjament nodular evident, acoperind foliculii şi
sinusurile şi producând o mărire considerabilă a ganglionului.
În interiorul nodulilor există o populaţie de celule împrăştiate, cu nucleu
multilobat şi citoplasma relativ abundentă, slab colorată. Acestea sunt tipul <8H de celule
Reed-Sternberg care s-a observat că au o activitate mitotică mai intensă. Celulele de acest
tip pot fi rare sau numeroase, în schimb celulele R-S sunt întotdeauna foarte rare.Uneori
pot fi găsite şi macrofage mari reactive cu nuclei mici şi citoplasma eozinofilică în număr
variabil de la caz la caz. Aceste macrofage sunt ocazional numeroase şi pot fi binucleate
dar se deosebesc uşor de celulele Reed-Sternberg.
32
Alteori se pot vedea mici grupuri localizate de celule epitelioide, aceste mici
granuloame fiind dispuse în formă de inel în jurul nodulilor limfocitari în acele cazuri în
care leziunile par a fi evoluat prin transformarea progresivă a centrului germinativ.
Transformarea progresivă a centrilor germinativi poate fi văzută înainte sau
concomitent cu boala Hodgkin cu predominanţă limfocitară sau îi poate urma în situaţii
speciale. Asocierea acestei leziuni cu boala Hodgkin cu predominanţă limfocitară
(nodulară) sprijină conceptul că aceasta din urmă este mai intim legată de sistemul
limfocitelor B.
Poppema şi colaboratori au propus pentru prima dată că boala Hodgkin cu
predominanţă limfocitară şi cu pattern nodular, ipoteza că ar lua naştere din regiunile cu
celule B ale ganglionului limfatic. Ei au susţinut teoria lor prin faptul că celulele L&H ce
sunt caracteristice în această situaţie sunt derivate din linia celulară B. aceasta a fost
confirmată şi de alţi autori prin demonstrarea faptului că celulele L&H exprimă markerii
limfocitului B (CD 19, CD 20, CD 22, CD 74, etc.).
În forma PL nodulară limfocitele sunt întotdeauna dominante şi niciodată nu se
observă un aspect de predominanţă histocitară ce caracterizează tipul difuz. Necroza şi
eozinofilele lipsesc, iar plasmocitele sunt puţine sau absente.
Uneori putem întâlni depozite hialine, conţinând cantităţi variabile de colagen, dar
fibroza este adevărată lipseşte.
Predominanţă limfocitară – forma difuzăPredominanţă limfocitară – forma difuzăÎn această formă distrugerea ganglionului este în general totală, putând rămâne
câţiva foliculi germinativi.
Modelul este de leziune difuză sau cel mult o uşoară nodularitate, iar când
arhitectura ganglionului este înlocuită de plaje difuze de limfocite, cu infiltrarea inclusivă
a capsulei ganglionare, aspectul poate fi uşor confundat cu cel liposarcom mai ales dacă
nu sunt observate celulele Reed-Sternberg.
Componenta celulară este mai variată decât în tipul nodular. Ca regulă predomină
limfocitele dar şi celulele epitelioide sau histocitele pot fi numeroase uneori formând mici
grupuri similare celor din toxoplasmoză sau arii granulomatoase extensive care mimează
sarcocidoza sau TBC-ul.
33
Celulele R-S trebuie căutate cu atenţie căci sunt puţine printre celulele epitelioide.
Totuşi, celulele R-S clasice sunt mai numeroase comparativ cu forma PL-nodulară.
Cu timpul celulele epitelioide capătă un nucleu rotund şi nucleoizi vizibili, dând
impresia că se transformă în celule Reed-Sternberg.
În ariile de granulomatoză pot fi evidenţiate mici aglomerări de necroză sporind
confuzia cu TBC-ul.
O dată cu progresia bolii, celulele R-S şi variantele lor devin din ce în ce mai
numeroase, tabloul histologic transformându-se în cel de celularitate mixtă.
Diagnostic diferenţial.Diagnostic diferenţial.Limfom difuz cu celule mari: ocazional celulele L&H
predomină la marginile ganglionului formând o „coroană” în jurul acestuia. În alţii,
celulele creează ciorchini în plaje confluante caractere ce duc la confuzie cu limfomul
difuz cu celule mari.
Toxoplasmoză, sarcoidoză, TBC: atunci când predomină histocitele.
6.2. Boala Hodgkin cu scleroză nodulară6.2. Boala Hodgkin cu scleroză nodularăBoala Hodgkin cu scleroză nodulară este o entitate patologică distinctă care nu
coexistă şi nu se transformă în alt tip de boală Hodgkin.
În clasificarea Lukes (1971), tabloul este caracterizat de 3 aspecte: nodularitate;
benzi de scleroză; celule lacunare.
Clasic se descrie existenţa unor benzi de fibroză ce separă ţesutul limfoid în noduli
bine definiţi. Benzile fibroase au o calitate birefringentă atunci când sunt examinate la
microscopul optic cu lumină polarizată; au în centru frecvent vase de sânge. Suplimentar
la celulele clasice Reed-Sternberg, aici sunt prezente o varietate de celule numite
„lacunare” sau „citoplasmice”. Acest tip de celulă este mare (40-50 m în diametru) cu o
citoplasmă abundentă, clară, cu nuclei multilobaţi ce au numeroase plicaturi şi care
prezintă nucleoli mai mici decât celulele R-S clasice.
Citoplasma „fragilă” a acestor celule este înghesuită aproape de membrana
nucleară astfel încât celula apare ca fiind „suspendată” într-o „lacună”. Acesta este
rezultatul unui arte-fact indus de fixarea cu formol cu atât mai mult cu cât aceasta
lipseşte la fixarea ţesutului în Zenker sau B5. În aceste cazuri se remarcă o aglomerare în
ciorchine a celulelor lacunare, în special în jurul zonelor de necroză. Ele formează plaje
34
sau „plase” bine constituite ce duc la greşeli în diagnosticul diferenţial cu limfomul non-
Hodgkidian cu celule mari, carcinoame, celule tumorale germinative sau timoame.
Cazurile de boală Hodgkin cu scleroză nodulară au arătat că predominanţa
acestor caractere se referă la variantele sinciţiale, sarcomatoide sau sarcomatoase.
Anumiţi specialişti privesc varianta lacunară a celulelor R-S mult mai
reprezentativă pentru boala Hodgkin cu scleroză nodulară decât fibroza în sine şi fac
diagnosticul de boală Hodgkin cu scleroză nodulară în prezenţa celulelor lacunare (chiar
în absenţa totală a fibrozei, aşa numita fază celulară). Oricum, trebuie remarcat că
celulele lacunare nu sunt patognomice pentru această situaţie. Ele pot fi văzute şi în boala
Hodgkin cu celularitate mixtă şi chiar în tulburări reactive.
Componenţa infiltratului non-neoplazic variază mult, de aceea unii autori au
propus împărţirea bolii Hodgkin cu SN în:
tip cu predominanţă limfocitară;
tip cu celularitate mixtă;
tip cu depleţie limfocitară;
tip cu celularitate mixtă şi depleţie limfocitară.
1. Tip cu predominanţă limfocitară1. Tip cu predominanţă limfocitarăPuţine celule lacunare şi celule R-S clasice pe un fundal cu multe limfocite sau
histocite. În unele cazuri se evidenţiază mici focare de celule lacunare.
2. Tip cu celularitate mixtă2. Tip cu celularitate mixtăCelule lacunare şi celule R-S sunt uşor de detectat pe tot cuprinsul ganglionului, pe
un fond bogat în histocite, eozinofile, plasmocite.
3.Tip cu depleţie limfocitară3.Tip cu depleţie limfocitarăAcest subtip se aplică dacă mai mult de 75% din ganglion prezintă această formă.
Au fost observate trei variante citologice de depleţie limfocitară în ganglioni cu SN şi orice
combinaţie a acestora poate coexista în cadrul aceluiaşi ganglion.
fibrohistocitară – histocite şi fibroblaşti cu relativ puţine celule lacunare. A
fost denumit fibrosarcom Hodgkin-like şi poate semăna cu histocitomul
malign în unele zone.
reticulară – plaje relativ uniforme de mononucleare şi celule lacunare;
include şi tipurile denumite „variantă sinciţială”.
35
pleiomorfic – caracterizat de prezenţa celulelor anaplastice gigante asociate
cu prezenţa celulelor lacunare primitiv mononucleare.
Tipurile b) şi c) sunt frecvent asociate cu necroză şi abceseTipurile b) şi c) sunt frecvent asociate cu necroză şi abcese eozinofilice.eozinofilice.
4. Tipul cu celularitate mixtă şi depleţie limfocitară4. Tipul cu celularitate mixtă şi depleţie limfocitarăPrezintă cel puţin 25% depleţie limfocitară (DL). Doar formele reticulare şi
pleiomorfice de DL sunt importante. Varianta fibrohistocitară nu este asociată cu
scăderea supravieţuirii când se adaugă celularitatea mixtă (CM).Numai când peste 75%
din ganglion arată depleţie limfocitară-fibroză atunci şansa de supravieţuire este scăzută,
similară cu cea a grupului clasic de boală Hodgkin cu depleţie limfocitară.
British National Lymphoma Investigation Group (B.N.L.I.G.) a propus împărţirea
bolii Hodgkin cu scleroză nodulară în două categorii (grade). În această schemă sunt
încadrate:
NS I – gradul I şi NS II – gradul IINS I – gradul I şi NS II – gradul IIDacă unul din următoarele criterii sunt îndeplinite se poate vorbi de o boală
Hodgkin agresivă (gradul II):
„pattern” reticular sau pleiomorfic a depleţiei limfocitare în mai mult de
25% din celulele ganglionului limfatic.
Pattern „fibrohistocitic” a depleţiei limfocitare în mai mult de 80% din
celulele ganglionului limfatic.
Prezenţa unor celule numeroase, anaplastice, bizare R-S şi celule Hodgkin fără
depleţie limfocitară în mai mult de 25% din celularitatea ganglionului.
Gradul II include varianta „sinciţială” deja menţionată.
La microscopul electronic (ME), boala Hodgkin cu scleroză nodulară prezintă
numeroase fibre de colagen împreună cu miofibroblaste, acestea sugerând faptul că ar
contribui la retracţia prezentă în aceste cazuri.
Referitor la fibroză trebuie reţinut că, practic, toate tipurile de boală Hodgkin pot
prezenta variante ale acestei modificări, în special post-terapie.
Dacă anatomopatologul este prea liberal în stabilirea criteriilor pentru
diagnosticul de scleroză nodulară, clinica şi conotaţiile prognostice asociate cu tipul
microscopic îşi pierd mult din sens.
36
Diagnostic diferenţial
Limfadenite supurate
Metastaze carcinomatoase
Nuclenoame
În cazurile cu eozinofilie importantă face diagnostic diferenţial cu leziuni benigne
– limfadenită eozinofilică, granulom eozinofilic.
Scleroza nodulară – faza celulară – este uneori confruntată cu PL – tipul modular.
Ambele sunt nodulare, dar celulele R-S tipice pentru SN sunt „lacunare”, de dimensiuni
crescute, cu citoplasmă abundentă şi în plus să se acumuleze în centrul nodulilor
neoplaziei.
6.3. Boala Hodgkin cu celularitate mixtă6.3. Boala Hodgkin cu celularitate mixtăAcest tablou histologic este frecvent descris ca boală Hodgkin „clasică”. Procesul
este mai degrabă difuz decât nodular şi afectează cea mai mare parte sau tot ganglionul,
putând rămâne şi câţiva foliculi reactivi (în special la pacienţii tineri).
În boala Hodgkin cu celularitate mixtă se întâlnesc un număr mare de eozinefile,
elemente figurate, celule mononucleare atipice ce sunt amestecate cu celule R-S clasice
numeroase, dând tabloul de „cer înstelat”. Poate fi prezentă necroza focală, iar fibroza
poate fi minimă sau absentă. Într-un fel ironic boala Hodgkin cu celularitate mixtă ce
pare cea mai apropiată de forma clasică de boală descrisă în cărţile de morfopatologie a
devenit astăzi aproape un tablou de excludere a bolii Hodgkin.
Au fost descrise câteva subtipuri histologice fără importanţă din punct de vedere
prognostic. Acestea sunt:
Predominanţă limfocitară cu exces difuz/focal de celule R-S clasice.
PL sau histocitară cu exces difuz/focal de celule R-S clasice.
Celularitate mixtă „tipică” cu adăugire de limfocite eozinofile, histocite, plasmocite
şi celule Reed-Sternberg.
Cazuri cu caracteristici histologice sugerând SN – scleroza nodulară.
Cazuri cu arii de fibroză reticulară/difuză de depleţie limfocitară asociată cu CM –
celularitate mixtă – sau cazuri cu creşterea numărului de celule pleiomorfice.
37
Un procent relativ ridicat de bolnavi sunt depistaţi în stadiul III şi IV. Într-o
anumită măsură boala Hodgkin cu celularitate mixtă a fost folosită pentru a include toate
cazurile de boală Hodgkin ce nu se transformă prompt în altă categorie.
Acest concept al „coşului de gunoi” ar trebui să fie evitat şi astfel de cazuri ar
trebui să fie considerate neclasificabile sau ne-subclasificate mai departe.
Diagnostic diferenţialDiagnostic diferenţialCând eozinofilele sunt foarte numeroase facem diagnostic diferenţial cu:
limfadenita eozinofilică;
granulom eozinofilic (histocitoza X);
limfom non-Hodgkinian (limfom plasmocitic şi limfom imunoblastic) ce prezintă
un grad mare de pleiomorfism. Diagnosticul se pune pe evidenţierea celulelor R-
S.Celulele R-S like pot fi întâlnite în unele forme de carcinom cu metastaze renale sau alte
neoplazii. Confuzia apare dacă există şi eozinofilie asociată
6.4. Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară6.4. Boala Hodgkin cu depleţie limfocitarăReprezintă 5% din toate cazurile de boală Hodgkin şi include două subtipuri
morfologice diferite desemnate ca „fibroză difuză” şi „reticulară” după clasificarea
Lukes.
Subtipul cu fibroză difuză – se caracterizează printr-o distribuţie difuză a
arhitecturii, celularitate scăzută cu câteva celule inflamatorii, cu răspândire aleatorie a
materialului fibrotic şi proteic. Celulele R-S clasice sunt greu de găsit, dar celulele
mononucleare (exemplu: celule Hodgkin) sunt frecvente.
Subtipul reticular – prezintă celule R-S numeroase, adesea cu forme bizare
(„sarcom Hodgkin”), alături de care se află celule mononucleare atipice şi alte elemente.
Zonele de necroză sunt mult mai comune decât în alte tipuri. Este prezentă depleţia
limfocitară.
Acest subtip de boală Hodgkin trebuie net distins (diagnostic diferenţial) de
limfomul non-Hodgkinian cu cele mari şi de forma de boală Hodgkin cu SN cu agregate
de celule lacunare.
Într-adevăr, studii recente au indicat o incidenţă mai scăzută a bolii Hodgkin cu
depleţie limfocitară decât se raportase anterior şi s-a sugerat că anumite cazuri
diagnosticate anterior ca boală Hodgkin cu depleţie limfocitară ar fi putut reprezenta
38
limfoame imunoblastice cu celule mari. Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară a fost
considerată o entitate clinico-patologică distinctă, apărând la pacienţi vârstnici cu
adenopatie periferică minimă şi boală abdominală extinsă. Totuşi, acest sindrom este
acum pus sub semnul întrebării datorită descoperirii faptului că limfoamele difuze de
grad înalt au fost de obicei prost clasificate ca boală Hodgkin. Aceeaşi dilemă a dus la
opinia specialiştilor că această formă de boală Hodgkin ar fi asociată cu un prognostic
prost atunci când sunt utilizate criterii severe (stricte).
Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară este cea mai comună categorie văzută în
asociaţie cu SIDA. Astfel de pacienţi au de obicei boală extinsă cu implicarea ficatului şi
măduvei osoase. Absenţa unui răspuns limfocitic efectiv poate contribui la
comportamentul agresiv clinic şi patologic.
Există în literatura de specialitate şi o entitate provizorie:
6.5. Boala Hodgkin clasică „bogată” în limfocite6.5. Boala Hodgkin clasică „bogată” în limfociteTabloul clinic este asemănător bolii Hodgkin cu scleroză nodulară sau cu
celularitate mixtă.Histologic prezintă o distribuţie difuză a arhitecturii cu celule R-S
clasice inconstante (mai puţine decât celulele L&H) dispuse pe un fundal bogat în
limfocite.Această entitate era clasificată în trecut în cadrul bolii Hodgkin cu
predominanţă limfocitară.
39
CAPITOLUL VIICAPITOLUL VIIEVOLUTIA, PROGNOSTICUL SI SEMNIFICATIA DIFERITELOREVOLUTIA, PROGNOSTICUL SI SEMNIFICATIA DIFERITELOR
TIPURI CELULARE IN BOALA HODGKIN TIPURI CELULARE IN BOALA HODGKIN
Relaţia dintre limfocite şi celulele R-S, pentru prima dată studiată de Rosenthal,
sugerează ipoteza că limfocitele în forma PL par să aibă un rol în apărare – probabil de
control asupra proliferării celulelor neoplazice. Acest control este imperfect dovedit de
multiplicarea celulelor R-S şi de scăderea imunităţii celulare. Deşi, în general, în boala
Hodgkin numărul limfocitelor în sângele periferic este scăzut, în forma cu PL găsim
frecvent o limfocitoză absolută.
Tradiţional formele cu predominanţă limfocitară şi scleroză nodulară au cel mai
favorabil prognostic intermediar, iar tipul de depleţie limfocitară are cel mai rău
prognostic.Prognosticul pe termen lung al bolii Hodgkin cu predominanţă limfocitară este
atât de bun încât a fost supranumit „forma benignă” a bolii Hodgkin şi chiar pus la
îndoială dacă este o boală neoplazică.
Spre deosebire, boala Hodgkin cu DL are un prognostic sumbru. În seriile
Bearmann media de supravieţuire a fost de 25,1 luni cu 8 pacienţi (21%) ce au
supravieţuit 4 ani sau mai mult.
În general nu au fost depistate diferenţe de prognostic între tipul cu scleroză
nodulară şi tipul cu depleţie limfocitară.
40
PlasmocitelePlasmociteleÎn stadiile iniţiale lipsesc în ganglion tinzând să crească cu evoluţia bolii şi
scăderea limfocitelor. Ele sunt numeroase în stadii avansate sau evolutive de boală,
aglomerate în special la periferia leziunii.
Macrofage „spumoase”Macrofage „spumoase”Aspectul „spumos” poate da aspectul unei xantogranulomatoze în special în forma
cu scleroză nodulară.
EozinofileleEozinofileleSunt frecvent întâlnite. Ca şi plasmocitele, prezenţa lor în număr mare determină
un prognostic rău de boală şi este asociată cu boală în evoluţie. Aşa numitele „abcese
eozinofilice” pot fi confundate cu celule Langerhans granulomatoase (granulom
eozinofilic); reacţii de hipersensibilitate sau „granulomatoză alergică”.
Alte celule inflamatoriiAlte celule inflamatoriiCelulele dendritice foliculare cu proteina S-100 pozitivă, mastocite şi celule B
monocitoide – pot fi numeroase.
Particularităţi de boală Castleman-likeParticularităţi de boală Castleman-likeUnele cazuri de boală Hodgkin pot fi acompaniate sau precedate de un infiltrat
plasmocitic precum şi de anormalităţi ale centrilor germinativi, foarte asemănătoare cu
aspectele din boala Castleman.
Celulele epitelioide şi apariţia granuloameloCelulele epitelioide şi apariţia granuloamelor
Ca şi în alte neoplazii şi în boala Hodgkin întâlnim o populaţie abundentă de
macrofage, predominant în jurul ariilor de necroză. Celulele epitelioide, alături de
histocite, reprezintă o trăsătură histologică majoră în unele tipuri de boală Hodgkin, mai
ales în PL forma difuză şi CM.
Semnificaţia acestei cantităţi crescute de celule epitelioide este necunoscută, dar se
pare că se datorează producerii unui factor de inhibare a migrării macrofagelor (MIF) de
către celulele limfoide.
Granuloamele pot fi rare sau numeroase şi uneori suficient de mari pentru a fi
vizibile cu ochiul liber. Pot avea şi alte localizări: ficat, ganglioni limfatici abdominali,
măduvă osoasă. Granuloamele sunt mai frecvente la pacienţii ale căror biopsii
ganglionare au evidenţiat abundente celule epitelioide.
41
Nu există dovezi că apariţia granuloamelor ar influenţa prognosticul în mod
favorabil.
Limfom LennertLimfom LennertÎn 1968 Lennert şi Mestdogh au descris sub numele de limfogranulomatoză cu
celule epitelioide o leziune care de atunci s-a numit limfom Lennert.
Leziunea se caracterizează prin pierderea arhitecturii normale ganglionare şi prin
mici aglomerări de celule epitelioide distribuite uniform. Deşi celulele R-S erau în general
absente, autorii au considerat că ar reprezenta o variantă specială de boală Hodgkin.
Datele actuale au relevat faptul că sunt două entităţi patologice diferite,
diagnosticul fiind pus de prezenţa sau absenţa celulelor R-S. Clinic apare mai frecvent la
vârstnici cu stadii mai avansate de boală, simptomatici, având un prognostic mai grav
decât forma L&H.
Histologic este caracterizat de distribuţia difuză, uniformă a unor grămezi de
celule epitelioide printre care se găsesc câteva celule R-S tipice.
Limfocitele sunt scăzute, iar plasmocitele sunt frecvente.
Numărul celulelor epitelioide poate fluctua şi tabloul histologic se poate
transforma în tipul DL, cu dispariţia grămăjoarelor de celule apitelioide.
Amiloidul şi paraamiloidul în boala HodgkinAmiloidul şi paraamiloidul în boala HodgkinÎn formele de boală Hodgkin cu evoluţie îndelungată, unii ganglioni pot fi ocupaţi
parţial sau total de o masă compactă, amorfă, de material hialin, cu câteva limfocite,
proces denumit hialinoză (paraamiloid). Mult mai rar apare şi amiloidul în boala
Hodgkin.
42
CAPITOLUL VIIICAPITOLUL VIIITRATAMENTUL IN BOALA HODGKINTRATAMENTUL IN BOALA HODGKIN
Prognosticul pacienţilor cu boală Hodgkin s-a îmbunătăţit considerabil în ultimele
trei decenii datorită perfecţionării stadializării şi cunoaşterii relaţiei tip histologic-
prognostic, a dezvoltării radioterapiei supervoltate şi a folosirii programelor
chimioterapeutice eficiente.
RadioterapiaRadioterapiaSuccesul radioterapiei depinde de:
doza de radiaţie pe câmp;
suprafaţa câmpului;
energia radiantă;
precizia iradierii.
Doza tumoricidică de 3600-4400 cGy elimină leziunile din cadrul bolii Hodgkin.
Iradierea ca unică terapie este folosită ca tratament iniţial la pacienţii cu stadiile I
şi II de boală. Iradierea în manta şi paraaortic este de ales la pacienţii cu boală în stadiul
IA şi IIA, cu vindecare între 80% şi 85%.
Iradierea în manta acoperă ganglionii limfatici de deasupra diafragmului, inclusiv
ganglionii submandibulari, cervicali, supraclaviculari, intraclaviculari, axilari,
mediastinali şi hilari.Iradierea paraaortică acoperă ganglionii limfatici de la diafragm
până la bifurcaţia aortei, precum şi splina sau pediculul splenic (după splenectomie).
43
Pacienţii cu stadii IA şi IIA tipul histologic SN sau PL cu localizare
supradiafragmatică, fără afectare mediastinală, pot fi trataţi doar cu radioterapie.
Pacienţii cu stadii IB şi IIB pot fi trataţi cu radioterapie cu vindecare 70%-75%
din cazuri. Există controverse asupra asocierii radioterapiei cu chimioterapia la pacienţii
în stadiile I şi II ce prezintă mase largi mediastinale (bulky disease) sau afectare
ganglionară limitată în vecinătatea leziunii (tip E în clasificarea Ann-Arbor) sau
manifestări sistemice.
ChimioterapiaChimioterapiaSe folosesc combinaţii chimioterapice MOPP (VINCRISTINA®,
PROCARBAZINA®, PREDNISON®).
asigură remisiune completă în 70%-80% din cazurile cu stadii avansate de boală;
între 50%-66% din cazurile cu remisiune nu au dezvoltat recurenţe în 10-20 ani de
observaţie;
în 50% din pacienţii cu stadii IIIB şi IV s-au vindecat doar cu chimioterapie.
Administrarea se face în cure repetate la 4 săptămâni de cel puţin 6 ori. Se mai
repetă două cure după remisiunea clinică completă.
Se mai foloseşte şi combinaţia ABVD (adriamicină, bleomicină, vinblastină,
dacarbazină).
Alte scheme:Alte scheme: MOPP alternând liniar cu ABVD;
MOPP/ABVD într-un singur ciclu de iniţiere.
Stadializarea post tratamentStadializarea post tratamentÎn unele centre, pe unele serii selectate de pacienţi, laparatomia pentru stadializare
se face după tratament, în scopul de a vedea dacă există încă semne de boală activă ce
necesită continuarea tratamentului.
În splină şi ganglionii biopsiaţi ariile tratate eficient se văd ca focare sau arii
masive, astructurale, de material hialin, cu rare limfocite , macrofage, uneori prezentând
depozite de hemosiderină.
Uneori, în jurul acestor arii se mai pot observa arii de boală activă, cu celule R-S şi
mitoze, ceea ce înseamnă că boala nu a fost eradicată.
44
Prezenţa granuloamelor în absenţa celulelor R-S nu este suficientă pentru a
considera că boala este încă activă.
PARTEA SPECIALAPARTEA SPECIALACAPITOLUL ICAPITOLUL I
MATERIAL SI METODAMATERIAL SI METODA
Pentru a efectua lucrarea „Consideraţii anatomo-patologice în boala Hodgkin” am
ales studiul cazuisticii „Institutului Victor Babeş”.
Am efectuat în acest Institut un studiu retrospectiv pe 5 ani (1993-1998), selectând
un număr de 52 de cazuri reprezentând blocuri consult, adică material uman fixat în
formol 10% adus în fază de bloc de parafină cu ajutorul metodelor convenţionale.
Metodele folosite în cercetarea ganglionului limfatic au fost:
metode histologice – biopsia ganglionară;
metode citologice
puncţia ganglionară
amprenta ganglionară.
Biopsia ganglionară
Diagnosticul afecţiunilor limfoganglionare începe cu un examen bioptic. Biopsia
ganglionară este indicată în orice adenopatie ce depăşeşte trei săptămâni, mai ales dacă
sunt afectaţi ganglionii supraclaviculari, cervicali sau mai multe grupe ganglionare şi este
însoţită de semne generale.
45
Se recomandă ca biopsia să se efectueze înaintea oricărui tratament radioterapic
sau citostatic.
Secţiunile se vor colora cu hematoxilină-eozină, Van Gieson şi în funcţie de cerinţe
se vor executa coloraţiile speciale: GIEMSA şi impregnarea argentică Gömöri a căror
tehnică o redăm în continuare.
Includerea la parafinăIncluderea la parafinăIncluderea la parafină constă în impregnarea şi montarea piesei în parafină.
Metoda prezintă următorii timpi:
deshidratarea;
clarificarea;
parafinarea;
includerea propriu-zisă.
Deshidratarea se face obişnuit, cu alcool etilic. Piesa este trecută prin soluţii din ce
în ce mai concentrate de alcool, până la alcoolul absolut.
Clarificarea pieselor este necesară întrucât alcoolul nu este miscibil cu parafina.
De obicei pentru clarificare se foloseşte benzenul.
Apoi piesele îmbibate cu lichide miscibile cu parafina sunt trecute în băile de
parafină care conţin parafină lichidă la o temperatură de 54°C.
Corelaţia hematoxilină-eozinăCorelaţia hematoxilină-eozinăSecţiunile au fost colorate cu hematoxilină-eozină (hemalaun Mager) timp de 10-20
minute. Urmează spălarea cu apă distilată, apoi virarea în apă de robinet sau soluţii
diluate de carbonat de litiu. A urmat colorarea citoplasmelor cu eozină timp de 1-2
minute, îndepărtarea excesului de eozină prin spălarea cu apă, deshidratarea secţiunilor
cu alcool de concentraţie crescândă şi montarea în balsam de Canada.
Rezultate:Rezultate: nucleii – violet-roşcat
citoplasma – roşie.
Coloraţia GIEMSA după LennertColoraţia GIEMSA după Lennert deparafinare până la apă distilată;
colorare cu soluţie GIEMSA (80 ml apă distilată + 20 ml
soluţie GIEMSA) timp de o oră;
46
secţiunile sunt scoase din soluţia GIEMSA şi trecute în 100 ml
apă distilată la care s-au adăugat 3-4 picături de acid acetic glacial. Secţiunile sunt agitate
uşor în această soluţie câteva secunde apoi trecute imediat în:
alcool absolut 96°, diferenţiere 2 minute prin control
microscopic;
se întrerupe diferenţierea şi în acelaşi timp se realizează
deshidratarea prin imersare câte 2 minute în trei băi succesive de alcool izopropilic 2
minute şi 3 trei băi xilen 2 minute.
Se montează cu Fukit (ulei de cedru).
RezultateRezultate ARN şi ADN în albastru;
Substanţe acidofile în roşu-oranj;
MPZ acide în roşu-violet
Impregnarea argentică după metoda Gömöri
Se foloseşte pentru evidenţierea fibrelor de reticulină.
Tehnica
deparafinare 3 băi fiecare a câte 5 minute;
hidratare în băi de alcooluri de concentraţie scăzută 4 băi a
câte 3 minute;
spălare cu apă de robinet 5 minute;
trecere în apă de robinet 5 minute;
spălare în apă de robinet;
decolorarea secţiunilor cu metabisulfit de K până devin
albicioase – 2 minute – spălare cu apă de robinet;
tratare cu alaun de fier şi amoniu 2% (soluţie proaspătă şi
făcută numai din cristale violet) 2 minute;
spălare în apă curgătoare;
clătire în 2 băi de apă bidistilată;
impregnare în soluţie amoniacală de azotat de argint;
spălare cu apă bidistilată;
reducere cu formol 10% până se înegresc – 5 minute;
47
spălare în apă curgătoare –10 minute;
spălare cu apă bidistilată;
reducere cu metabisulfit de K 3% - 1 minut;
fixare în tiosulfat de Na 10% - 1 minut;
spălare cu apă bidistilată;
deshidratare în două băi de alcool etilic 96° - 10 minute;
deshidratare în două băi de alcool etilic absolut – 10 minute;
clarificare în trei băi de xilol;
montare cu balsam de Canada;
termostat 37°C – 24 ore.
RezultateRezultateFibrele de reticulină se evidenţiază în negru intens, cele de colagen în roşu-
purpuriu, nucleii în negru, citoplasmele în galben sau cenuşiu.
Examinarea microscopică a preparatelor începe cu obiectivul mic care indică dacă
arhitectura ganglionului este păstrată sau ştearsă.
În general, în boala Hodgkin arhitectura ganglionară este ştearsă. Atunci nu se
mai văd sinusurile şi foliculii şi analiza celulelor se va face cu obiectivul mare.
Se va cerceta tipul celulei, numărul şi forma nucleilor, mărimea şi localizarea
nucleolilor, abundenţa şi culoarea citoplasmei. Cu ajutorul impregnaţiei argentice vom
pune în evidenţă pattern-ul nodular sau folicular, numărul şi aranjamentul vaselor,
cantitatea de fibre de reticulină.
În unele cazuri pentru a pune un diagnostic este necesar să aplicăm pe secţiunile la
parafină metode imunohistochimice.
48
CAPITOLUL IICAPITOLUL IIREZULTATE SI DISCUTIIREZULTATE SI DISCUTII
Studiul a fost efectuat pe materialul biopsic al Institutului „Victor Babeş”
însumând 52 de cazuri.
Materialul biopsic a fost recoltat după cum este prezentat în tabelul următor:
Biopsii prelevate
Biopsii prelevate din: Numărul biopsiilor
Ganglionii latero-cervicali 44
Splină 3
Ganglion submandibular 1
Ganglioni axilari 2
Ganglioni supraclaviculari 1
Ganglioni retroperitoneali 1
Cele 52 de cazuri au avut vârste cuprinse între 17 şi 72 de ani şi au fost încadrate
în grupe de vârstă după cum urmează din tabelul următor.
Distribuţia pe grupe de vârstă
49
Grupa de vârstă
(ani)
Număr de cazuri Procentaj (%)
0-30 30 57,69
30-50 10 19,23
50-70 10 19,23
Peste 70 2 3,84
Curba de distribuţie pe vârstă a bolii demonstrează faptul că boala Hodgkin este
predominentă la vârstele tinere (0-30 ani) şi cu o uşoară creştere a incidenţei după 50 de
ani.
Repartiţia pe tipuri histologice este prezentată în următorul tabel.
Repartiţia pe tipuri histologice
Tip de boală Număr cazuri Procentaj
(%)
Vârsta
medie (ani)B F
Predominanţă
limfocitară
6 5 21,16 39
Scleroză
nodulară
11 9 38,46 32
Celularitate
mixtă
10 4 26,92 31
Depleţie
limfocitară
4 3 13,46 55
Subtipul de boală Hodgkin cu scleroză nodulară este cel mai frecvent diagnosticat
şi afectează în special femeile tinere în stadiu precoce de prezentare, ceea ce corespunde
50
cazuisticii pe care am analizat-o unde au fost identificate 20 de cazuri reprezentând
38,46% din totalul diagnosticelor.
Subtipul de boală Hodgkin cu celularitate mixtă este ca frecvenţă de diagnosticare
pe locul al doilea, iar sexul mai frecvent afectat este cel masculin. În cazuistica noastră au
fost 14 cazuri (10 – M, 4 – F) însumând un procentaj de 26,92%.
Subtipul de boală Hodgkin cu predominenţă limfocitară este o formă rar
diagnosticată, adesea putând fi confundat cu un limfom non-Hodgkinian cu grad scăzut
de malignitate.
Subtipul de boală Hodgkin cu depleţie limfocitară este de asemenea o formă rar
diagnosticată datorită faptului că în trecut multe din aceste cazuri au fost diagnosticate ca
limfom non-Hodgkinian cu celule T. Acest subtip este frecvent asociat cu infecţia HIV şi
este diagnosticat frecvent la persoanele vârstnice şi la populaţiile din lumea a treia. În
studiul nostru au fost identificate 7 cazuri la care vârsta medie a fost de 55 de ani.
Repartiţia pe sexe este dată în tabelul următor şi se corelează cu datele din
literatura de specialitate în care boala Hodgkin predomină la sexul masculin.
Repartiţia pe sexe
Sex Număr cazuri Procentaj (%)
Masculin 28 54
Feminin 24 46
În cele ce urmează vom prezenta unele din tipurile histopatologice întâlnite în lotul
studiat.
Pentru cercetarea aspectelor microscopice ale entităţilor nosologice incluse în
această temă am consultat colecţia de preparate microscopice a „Institutului Victor
Babeş”, în care am efectuat studiul. Dintre aceste preparate microscopice le-am selectat
pe cele mai reprezentative.
FIGURA 1 FIGURA 1 Tipuri de celule Reed-Sternberg , coloraţie hematoxilină-eozină , Ob.100.
Legendă :
centru – celula Hodgkin
51
lateral-stânga – celula Reed-Sternberg binucleată
lateral-dreapta – celula Reed-Sternberg în mitoză
sus-stânga – celula Reed-Sternberg
sus-dreapta – celula Reed-Sternberg
jos – celula Reed-Sternberg lacunară (nucleu multilobat ,
citoplasmă slab colorată ce lasă un halou în jurul celulei dând impresia că e
suspendată).FIGURA 2
Amprentă ganglionară . Coloraţie Giemsa . Ob.100.
Celulă Reed-Sternberg binucleată (1) şi celulă Hodgkin mononucleată (2) pe un
fond de limfocite ; un granulocit segmentat la polul inferior (3) .
Cea mai frecvent diagnosticată a fost boala Hodgkin cu scleroză nodulară . Iată
câteva aspecte morfopatologice :
FIGURA 2FIGURA 2Boală Hodgkin cu scleroză nodulară tip I cu celule Reed-Sternberg de tip lacunar
izolate . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.
FIGURA 3FIGURA 3Boală Hodgkin cu scleroză nodulară tip I cu celule Reed-Sternberg de tip lacunar
izolate . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.
FIGURA 4FIGURA 4Boală Hodgkin cu scleroză nodulară tip II – arii cu celule Reed-Sternberg de tip
lacunar ; scleroză nodularizantă .Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.
FIGURA 5FIGURA 5Boală Hodgkin cu scleroză nodulară tip II cu necroză secundară (dreapta) .
Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.
Diagnosticul diferenţial în boala Hodgkin cu scleroză nodulară se face cu
limfadenopatia angioimunoblastică .
FIGURA 6FIGURA 6Limfadenopatia angioimunoblastică (proliferare vasculară importantă cu aspect
arborizant ; frecvente plasmocite şi imunoblaşti cu dispunere mai ales perivascular) .
Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.
FIGURA 7FIGURA 7
52
Limfadenopatia angioimunoblastică (proliferare vasculară importantă cu aspect
arborizant ; frecvente plasmocite şi imunoblaşti cu dispunere mai ales perivascular) . În
centru un imunoblast (celulă de talie mare , nucleol mare , bazofil , situat central) . DD.
Celula Hodgkin . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.În cazuistica examinată , pe locul
2 ca frecvenţă s-au situat cazurile de boală Hodgkin cu celularitate mixtă .
FIGURA 8FIGURA 8Boală Hodgkin cu celularitate mixtă , cu structură ganglionară păstrată (în stânga
infiltratul neoplazic , în dreapta centrul folicular indemn) .
Coloraţie hematoxilină-eozină.Ob.40.
FIGURA 9FIGURA 9Boală Hodgkin cu celularitate mixtă – structură remaniată prin infiltrat celular
polimorf alcătuit din limfocite , histiocite şi foarte frecvente eozinofile , celule Hodgkin şi
celule gigante de tip Reed-Sternberg (săgeata) . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.
FIGURA 10FIGURA 10Boală Hodgkin cu celularitate mixtă . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.
FIGURA 11FIGURA 11Boală Hodgkin cu celularitate mixtă cu frecvente celule epitelioide (celule de talie
mare , citoplasmă abundentă , nucleu ovalar , cromatină fină) . Se remarcă o celulă
Hodgkin în câmpul inferior (săgeată) . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.În boala
Hodgkin cu epitelioide se face DD. cu toxoplasmoza
FIGURA 12FIGURA 12Toxoplasmoză – limfadenită granulomatoasă tip Piringer (grupuri de celule
epitelioide interfolicular şi în centrii germinativi) – în centrul figurii un centru germinativ
infiltrat cu epitelioide la polu inferior . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.
FIGURA 13FIGURA 13Boală Hodgkin cu celularitate mixtă cu aspect asemănător de limfom malign non-
Hodgkinian CD30(+) . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.
FIGURA 14FIGURA 14Limfom malign non-Hodgkinian cu celule mari anaplazice CD30(+) . Pattern
sinusal al invaziei maligne .Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.Boala Hodgkin cu
53
predominenţă limfocitară a fost surprinsă în mai multe ipostaze : clasică , tip Castleman
şi s-a făcut diagnostic diferenţial cu boala Castleman şi limfomul malign non-Hodgkinian
de tip limfocitic .
FIGURA 15FIGURA 15Boală Hodgkin cu predominenţă limfocitară – forma difuză . Arhitectura
ganglionului este înlocuită cu plaje de limfocite printre care se găsesc epitelioide şi
histiocite. Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.
FIGURA 16FIGURA 16Boală Hodgkin cu predominenţă limfocitară – forma difuză cu celule Reed-
Sternberg greu observabile printre numeroasele epitelioide . Coloraţie hematoxilină-
eozină . Ob.40.
FIGURA 17FIGURA 17Boala Hodgkin cu predominenţă limfocitară – forma nodulară . Structura
ganglionului este înlocuită de o masă compactă de limfocite cu aspect nodular evident ce
acoperă foliculii şi sinusurile . Coloraţie Giemsa . Ob.10.
FIGURA 18FIGURA 18Boala Hodgkin cu predominenţă limfocitară – forma nodulară cu prezenţa
celulelor L&H (pop-corn) . Coloraţie Giemsa . Ob.40.
FIGURA 19FIGURA 19Boală Hodgkin cu predominanţă limfocitară tip Castleman-like . Coloraţie
hematoxilină-eozină . Ob.10
FIGURA 20FIGURA 20Boală Castleman – tipul hialino-vascular (vase hialinizate ce pătrund în centrii
germinativi atrofici ; coroană limfocitară cu dispunere concentrică) . Coloraţie
hematoxilină-eozină . Ob.10.
FIGURA 21FIGURA 21Limfom malign non-Hodgkinian difuz de tip limfocitic (izomorf cu LLC) .
Structura limfoganglionului total remaniată prin prezenţa unui infiltrat celular
54
monomorf alcătuit din celule limfoide de talie mică , având aspect de limfocite mature ;
rare celule de talie mare , mononucleate (paraimunoblaşti – săgeata) . Coloraţie
hematoxilină-eozină . Ob.40.Ultimul tip de boală Hodgkin care este şi cel mai rar
diagnosticat este cel cu depleţie limfocitară .
FIGURA 22FIGURA 22Boală Hodgkin cu depleţie limfocitară . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.
CAPITOLUL IIICAPITOLUL IIIPLAN DE NURSING PENTRU CAZURILE STUDIATEPLAN DE NURSING PENTRU CAZURILE STUDIATE
CAZ NR.1CAZ NR.1
Surse Surse : pacient, familie
Date fixe :Date fixe : Nume si prenume : Durac Ileana
Varsta: 43 ani
Nationalitatea : romana
Religie:ortodoxa
Data internarii : 05.01
Data externarii: 14.01
Date variabileDate variabile:Domiciliul: loc. Calafat, jud. Dolj
Conditii de locuit: bune
Ocupatia : muncitoare
DiagnosticDiagnostic: Boala Hodgkin
Istoricul boliiIstoricul bolii. Pacienta afirma ca de aproximativ 6 luni prezinta marire
de volum si consistenta crescuta a ganglionilor de la nivelul gatului , axilei si de la nivelul
inghinal.
Prezinta febra crescuta , transpiratii nocturne, oboseala, scadere in greutate
prurit consistent corporal, lipsa de aer ( dispnee).
55
Solicita internarea pentru a beneficia de tratament si ingrijirile
corespunzatoare suferintelor.
Motivele internariiMotivele internarii : oboseala , scaderea in greutate, prurit consistent,
transpiratii nocturne.
Anamneza medicalaAnamneza medicala Antecedente HC:neaga TBC in familie , SIDA
Antecedente personale: fara importanta.
Conditii de viata si munca:Conditii de viata si munca: Locuieste cu familia sa
Lucreaza in mediu toxic.
Capacitatea de adaptare la o perioada dificilaCapacitatea de adaptare la o perioada dificila: se
adapteaza relativ usor la starea de boala.
Aceasta persoana trebuie instruita in legatura cu : regimul de viata, tratament,
control periodic, evitarea stresului si efortului.
Interventii autonomeInterventii autonome monitorizarea functiilor vitale;
asigurarea unui mediu ambiant pentru combaterea anxietatii;
incurajarea pacientei sa-si exprime gandurile, sentimentele in
legatura cu problema de dependenta;
combaterea frisoanelor , acoperind bolnavul cu mai multe paturi;
mentinerea igienei corporale.
Interventii delegateInterventii delegate recoltarea de sange pentru examene complete de laborator;
hidratarea pacientei parenteral si oral;
pregatirea pacientei pentru biopsie, ecografie ganglionara, RMN;
administrarea tratamentului cu chimioterapie;
administrarea de medicamente cu scopul de a combate efectele
adverse ale chimioterapiei ( antidiareice, antivomitive);
curatarea cavitatii bucale si aplicarea tratamentului local asupra
ulceratiilor aparute in urma chimioterapiei.
56
EvaluareEvaluare Pacienta are o buna respiratie;
este echilibrata circulatoriu, hidroelectrolitic si psihic;
pacienta a inceput sa castige in greutate;
este relexata si se poate odihni;
este afebrila.
Manifestari de dependenta:Manifestari de dependenta:1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.
dificultate in respiratie , manifestata prin dispnee;
2. Nevoia de a se alimenta si hidrata2. Nevoia de a se alimenta si hidrata dificultate de a se hidrata si hrani , manifestata prin tuse seaca,
permanenta.
3. Nevoia de a dormi si a se odihni.3. Nevoia de a dormi si a se odihni. alterarea confortului de a se odihni , prin epuizare , anxietate , tuse
iritativa, dispnee, transpiratii nocturne.
4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca.4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca. alterarea ei manifestata prin dezinteres fata de tinuta, apatie.
5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele este alterata, manifestata prin anxietate, apatie.
6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite normale.normale.
hipotermie, frisoane, tegumente reci , dezechilibru hidroelectrolitic.
7. Nevoia de a se recrea.7. Nevoia de a se recrea. dezinteres in a indeplini activitati recreative , manifestat prin
slabiciune, oboseala , stare depresiva.
8. Nevoia de a fi ocupat si util.8. Nevoia de a fi ocupat si util. alterata prin manifestari de somnolenta, depresie, diminuarea
motivatiei
57
58
59
60
61
CAZ NR.2CAZ NR.2
Surse Surse : pacient, familie
Date fixeDate fixe Nume si prenume : Iliescu Lavinia
Varsta: 39 ani
Nationalitatea : romana
Religie:ortodoxa
Data internarii : 14.03
Data externarii: 23.03
Date variabileDate variabile:Domiciliul: loc. Desa, jud. Dolj
Conditii de locuit: bune
Ocupatia : educatoare
DiagnosticDiagnostic: Boala Hodgkin
Istoricul boliiIstoricul bolii. Pacienta afirma ca prezinta o consistenta crescuta a
ganglionilor de la nivelul gatului , axilei si de la nivelul inghinal.
Prezinta febra crescuta , transpiratii nocturne, oboseala, scadere in greutate ,
prurit consistent corporal, lipsa de aer ( dispnee).
Solicita internarea pentru a beneficia de tratament si ingrijirile
corespunzatoare suferintelor.
62
Motivele internariiMotivele internarii : scaderea in greutate, prurit consistent,
transpiratii nocturne.
Anamneza medicalaAnamneza medicala Antecedente HC:neaga TBC in familie , SIDA
Antecedente personale: fara importanta.
Conditii de viata si munca:Conditii de viata si munca: Locuieste cu familia sa
Munceste in conditii normale
Capacitatea de adaptare la o perioada dificilaCapacitatea de adaptare la o perioada dificila: se adapteaza
relativ usor la starea de boala.
Aceasta persoana trebuie instruita in legatura cu : regimul de viata, tratament,
control periodic, evitarea stresului si efortului.
Interventii autonomeInterventii autonome monitorizarea functiilor vitale;
asigurarea unui mediu ambiant pentru combaterea anxietatii;
incurajarea pacientei sa-si exprime gandurile, sentimentele in
legatura cu problema de dependenta;
mentinerea igienei corporale.
Interventii delegateInterventii delegate recoltarea de sange pentru examene complete de laborator;
hidratarea pacienteiparenteral si oral;
pregatirea pacientei pentru biopsie, ecografie ganglionara, RMN;
administrarea tratamentului cu chimioterapie;
administrarea de medicamente cu scopul de a combate efectele
adverse ale chimioterapiei ( antidiareice, antivomitive);
curatarea cavitatii bucale si aplicarea tratamentului local asupra
ulceratiilor aparute in urma chimioterapiei.
EvaluareEvaluare pacienta are o buna respiratie;
este echilibrat circulatorn, hidroelectrolitic si psihic;
pacienta a inceput sa castige in greutate;
63
este relexata si se poate odihni;
este afebrila.
Manifestari de dependenta:Manifestari de dependenta:1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.
dificultate in respiratie , manifestata prin dispnee;
2. Nevoia de a se alimenta si hidrata2. Nevoia de a se alimenta si hidrata dificultate de a se hidrata si hrani , manifestata prin tuse seaca,
permanenta.
3. Nevoia de a dormi si a se odihni.3. Nevoia de a dormi si a se odihni. alterarea confortului de a se odihni , prin epuizare , anxietate , tuse
iritativa, dispnee, transpiratii nocturne.
4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca.4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca. alterarea ei manifestata prin dezinteres fata de tinuta, apatie.
5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele este alterata, manifestata prin anxietate, apatie.
6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite normale.normale.
hipotermie, frisoane, tegumente reci , dezechilibru hidroelectrolitic.
7. Nevoia de a se recrea.7. Nevoia de a se recrea. dezinteres in a indeplini activitati recreative , manifestat prin
slabiciune, oboseala , stare depresiva.
8. Nevoia de a fi ocupat si util.8. Nevoia de a fi ocupat si util. alterata prin manifestari de somnolenta, depresie, diminuarea
motivatiei
64
65
66
67
68
CAZ NR. 3CAZ NR. 3
Surse Surse : pacient, familie
Date fixe :Date fixe : Nume si prenume : Iovan Sorina
Varsta: 49 ani
Nationalitatea : romana
Religie:ortodoxa
Data internarii : 02.02
Data externarii: 11.02
Date variabileDate variabile:Domiciliul: loc. Basarabi, jud. Dolj
Conditii de locuit: bune
Ocupatia : inginera
DiagnosticDiagnostic: Boala Hodgkin
Istoricul boliiIstoricul bolii. Pacienta afirma ca de aproximativ 3 luni prezinta marire
de volum si consistenta crescuta a ganglionilor de la nivelul gatului , axilei si de la nivelul
inghinal.
Prezinta febra crescuta , transpiratii nocturne, oboseala, scadere in greutate ,
prurit consistent corporal, lipsa de aer ( dispnee).
69
Solicita internarea pentru a beneficia de tratament si ingrijirile corespunzatoare
suferintelor.
Motivele internariiMotivele internarii : oboseala , scaderea in greutate, prurit consistent,
transpiratii nocturne.
Anamneza medicalaAnamneza medicala Antecedente HC:neaga TBC in familie , SIDA
Antecedente personale: fara importanta.
Conditii de viata si munca:Conditii de viata si munca: Locuieste cu familia sa
Lucreaza in mediu normal
Capacitatea de adaptare la o perioada dificilaCapacitatea de adaptare la o perioada dificila: se adapteaza
relativ usor la starea de boala.
Aceasta persoana trebuie instruita in legatura cu : regimul de viata, tratament,
control periodic, evitarea stresului si efortului.
Interventii autonomeInterventii autonome monitorizarea functiilor vitale;
asigurarea unui mediu ambiant pentru combaterea anxietatii;
incurajarea pacientei sa-si exprime gandurile, sentimentele in
legatura cu problema de dependenta;
combaterea frisoanelor , acoperind bolnavul cu mai multe paturi;
Interventii delegateInterventii delegate recoltarea de sange pentru examene complete de laborator;
pregatirea pacientei pentru biopsie, ecografie ganglionara, RMN;
administrarea tratamentului cu chimioterapie;
administrarea de medicamente cu scopul de a combate efectele
adverse ale chimioterapiei ( antidiareice, antivomitive);
curatarea cavitatii bucale si aplicarea tratamentului local asupra
ulceratiilor aparute in urma chimioterapiei.
EvaluareEvaluare pacienta are o buna respiratie;
este echilibrata circulatorn, hidroelectrolitic si psihic;
70
pacienta a inceput sa castige in greutate;
este relexata si se poate odihni;
este afebrila.
Manifestari de dependenta:Manifestari de dependenta:1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.
dificultate in respiratie , manifestata prin dispnee;
2. Nevoia de a se alimenta si hidrata2. Nevoia de a se alimenta si hidrata dificultate de a se hidrata si hrani , manifestata prin tuse seaca,
permanenta.
3. Nevoia de a dormi si a se odihni.3. Nevoia de a dormi si a se odihni. alterarea confortului de a se odihni , prin epuizare , anxietate , tuse
iritativa, dispnee, transpiratii nocturne.
4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca.4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca. alterarea ei manifestata prin dezinteres fata de tinuta, apatie.
5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele este alterata, manifestata prin anxietate, apatie.
6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite normale.normale.
hipotermie, frisoane, tegumente reci , dezechilibru hidroelectrolitic.
7. Nevoia de a se recrea.7. Nevoia de a se recrea. dezinteres in a indeplini activitati recreative , manifestat prin
slabiciune, oboseala , stare depresiva.
8. Nevoia de a fi ocupat si util.8. Nevoia de a fi ocupat si util. alterata prin manifestari de somnolenta, depresie, diminuarea
motivatiei
71
72
73
74
75
CONCLUZIICONCLUZIIStudiul a fost efectuat pe 52 de cazuri în perioada 1993-1998 din histoteca
Institutului „Victor Babeş”.În cazurile studiate am folosit clasificarea Lukes reactualizată
la RYE Conference în 1966. Am cercetat boala Hodgkin în funcţie de tipul histopatologic,
vârsta şi sexul pacienţilor.
Boala Hodgkin cuprinde patru tipuri histologice:
Boala Hodgkin cu predominenţă limfocitară;
Boala Hodgkin cu scleroză nodulară;
Boala Hodgkin cu celularitate mixtă:
Boala Hodkin cu depleţie limfocitară.
Am constatat că cele mai frecvente tipuri diagnosticate de boală Hodgkin sunt, în
ordine descrescătoare, următoarele:
Subtipul cu scleroză nodulară – 20 de cazuri – 38,46%.
Subtipul cu celularitate mixtă – 14 cazuri – 26,92%.
Subtipul cu predominanţă limfocitară – 11 cazuri – 21,16%.
Subtipul cu depleţie limfocitară – 7 cazuri – 13,46%.
În ceea ce priveşte repartiţia pe grupe de vârstă şi sex am constatat că grupa de
vârstă cea mai afectată este cea cuprinsă între 0-30 ani, iar sexul masculin este cel mai
76
frecvent afectat cu excepţia bolii Hodgkin subtipul cu scleroză nodulară, care este mai
frecvent la femei.În mod obişnuit se face diagnostic diferenţial între boala Hodgkin şi
următoarele entităţi patologice: limfom limfocitic, limfom difuz cu celule mari,
toxoplasmoză.Am diagnosticat în cazuistica noastră şi forme rare de boală Hodgkin cum
ar fi tip Castleman-like sau forma cu epitelioide.
În concluzie, în ultimii ani s-a observat nu numai o creştere a numărului de cazuri
de boală Hodgkin – predominant la vârste tinere – dar şi o marcată diferenţiere a
acesteia.
BibliografieBibliografie
1. 1. Badea M., Daniela Badea, TBadea M., Daniela Badea, Tăănase Alina, M. Popescu, Genunche Doriana,nase Alina, M. Popescu, Genunche Doriana,
Diaconu L. Diaconu L. – – „Limfom malign B cu celule mari „Limfom malign B cu celule mari şşi determini determinăări cerebrale”;ri cerebrale”;
Zilele UMF Craiova, 23 - 24 aprilie Zilele UMF Craiova, 23 - 24 aprilie 19991999;;
2. 2. Badea M., Daniela Badea, LuminiBadea M., Daniela Badea, Luminiţţa Diaconu, Doriana Genunche a Diaconu, Doriana Genunche ––
„Limfomul în manta“„Limfomul în manta“; Infomedica, nr. 6, ; Infomedica, nr. 6, 20002000
3. 3. Badea M., Alina TBadea M., Alina Tăănase, Daniela Badea, M. Popescu, Doriana Genunche nase, Daniela Badea, M. Popescu, Doriana Genunche ––
„Limfom malign non-Hodgkin cu celule mari B”; „Limfom malign non-Hodgkin cu celule mari B”; Infomedica, nr. 9, Infomedica, nr. 9, 20002000
4. 4. Badea M., Daniela Badea, L. Diaconu, Doriana Genunche Badea M., Daniela Badea, L. Diaconu, Doriana Genunche – – „Limfomul în„Limfomul în
manta-aspecte histologice manta-aspecte histologice şşi clinico-biologice²i clinico-biologice², Documenta Haematologica, vol., Documenta Haematologica, vol.
6, nr. 4, 6, nr. 4, 20012001
5. Coli5. Coliţă ţă D., Gociu MD., Gociu M. – . – „Limfoamele maligne nonhodgkiniene”„Limfoamele maligne nonhodgkiniene”, Tratat de, Tratat de
77
MedicinMedicină ă InternInternă ă – Hematologie, partea a II-a, Editura Medical– Hematologie, partea a II-a, Editura Medicalăă,,
BucureBucureşşti,ti,19971997;;
6. 6. DuDuţă ţă Doriana, D. ColiDoriana, D. Coliţăţă, G. G, G. Găăman, M. Badea man, M. Badea – – „Corela„Corelaţţii clinice ii clinice şşii
terapeutice la pacienterapeutice la pacienţţii cu limfoame difuze cu celule mari B"ii cu limfoame difuze cu celule mari B"; Documenta; Documenta
Haematologica, vol. XVIII,nr. 1-2,Haematologica, vol. XVIII,nr. 1-2,20072007;;
7.G7.Găăman G., Gman G., Găăman Aman A. – . – „Boli limfoproliferative cronice”, „Boli limfoproliferative cronice”, Editura BenettEditura Benett
Medical, BucureMedical, Bucureşşti, ti, 20052005..
78