Fakultas kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJl. Arjuna Utara No.6, Jakarta Barat 11510 Tinjauan PustakaNo. Telp (021) 5694-2061

Analisis Terhadap Gangguan Mekanisme PurinRionaldo Sanjaya P 102012022C5rionaldosanjaya@rocketmail.comPendahuluanProtein merupakan salah satu senyawa yang sangat penting bagi tubuh kita, salah satu protein tersebut yaitu purin dan pirimidin. Kedua nukleotida ini berfungsi sebagai zat monomer dari asam ribonukleotida ( RNA ) dan asam deoksi ribonukleat ( DNA ). Di dalam bahan pangan, purin terdapat dalam asam nukleat berupa nukleoprotein. Nucleoprotein ini kemudian akan diubah menjadi mononukloetida baru kemudian diabsorbsi atau dapat diubah menjadi basa purin atau pirimidin. Basa purin ini kemudian dapat diubah menjadi asam urat yang akan diabsorbsi maupun dieksresikan dalam urin. Asam urat ini dibentuk dengan bantuan enzim xantin oksidase, padaa keadaan fisiologis pembentukan asam urat dapat dihambat dengan Jalur Penyelamatan Purin dimana hasil akhir purin akan berupa AMP ataupun GMP, sehingga kadar asam urat dapat menurun.Seperti pada scenario, dimana seorang ibu dengan asam urat tinggi menunjukkan bahwa jalur penyelamatan purin ini terganggu. Sehingga, kadar asam urat dalam darah meningkat. Ketika asam urat mulai banyak meningkat maka darah akan semakin asam sehingga kadar asam urat serum melebihi batas kelarutannya, dan terjadi kristalisasi natirum urat di jaringan lunak dan sendi. Dalam makalah ini, penulis akan membahas mekanisme sistem metabolisme purin dan pirimidin, peranan / fungsi purin, sumber purin, proses pembentukan asam urat, dan hormon yang berpengaruh dalam proses tersebut.Tujuan dari makalah ini adalah untuk mengetahui mekanisme sistem metabolisme purin dan pirimidin, peranan / fungsi purin, sumber purin, proses pembentukan asam urat, dan hormon yang berpengaruh dalam proses tersebut.

Rumusan MasalahSeorang ibu dengan kadar asam urat darah tinggi

HipotesisTerdapat gangguan jalur penyelamatan purin pada ibu tersebut

Mind Map

Gambar 1, Mind Map

Pencernaan Nukleotida Purin dan PirimidinSebagian besar asam nukleat makanan dimakan dalam bentuk nucleoprotein dari mana asam nukleat dibebaskan dalam usus oleh fungsi enzim proteolitik. Getah pancreas mengandung enzim- enzim ( nuclease ) yang akan memecah asam nukleat menjadi nukleotida. Nuclease ini spesifik untuk 2 jenis asam nukleat yaitu ribonukleas ( RNA ) dan deoksiribonuklease. Enzim enzim usus (polinukleotidase atau fosfoesterase) membantu fungsi nuclease pancreas dalam membentuk mononukleotida dari asam nukleat. Mononukleotida selanjutnya dihidrolisis menjadi nukleosida oleh berbagai nukleotidase dan fosfataase dan bermacam-macam nukleosida yang dibentuk demikian dapat langsung diserap atau dipecahkan lebih lanjut oleh fosforilase usus menjadi basa purin atau pirimidin bebas. Basa tersebut dapat dioksidasi, misalnya, guanine dapat diubah menjadi xantin dan kemudian menjadi asam urat, atau adeonsin dapat diubah menjadi inosin, hipoxantin, dan kemudian menjadi asam urat. Asam urat dapat diabsorbsi melalui mukosa usus dan diekskresi dalam urin. Pada manusia ternyata bahwa sebagian besar purin dalam asam nukleat yang dimakan langsung diubah menjadi asam urat tanpa lebih dulu digabungkan ke dalam asam nukleat.2

Sintesis Nukleotida Purin Pada manusia dan mamalia lainnya, nukleotida purin disintesis untuk memenuhi kebutuhan organisme akan prazat monomer asam nukleat dan untuk fungsi fungsi lain. Langkah pertama dalam sintesis purin ribose -5- fosfat dengan bantuan enzim pirofosforibosafosfatase yang merupakan enzim regulator dan memerlukan ATP dan membentuk pirofosforibosil-5-fosfat. Pirofosforibosil-5-fosfat bereaksi dengan glutamine dengan dikatalisis

Gambar 2. Biosintesis Purin oleh enzim fosforibosilfosfat amidotransferase untuk membentuk 5-fosforibosilamin disertai oleh pemindahan pirofosfat dan pembentukan asalm glutamate. 5- fosforibosilamin kemudian bereaksi dengan glisin untuk membentuk glisinamid ribosil fosfat dengan bantuan enzim glisinamid kinosintase yang memerlukan ATP. N7 glisinamid ribosilfosfat kemudian mengalami formilasi, yang memerlukan N5, N10-meteniltetrahidrofosfat formiltransferase untuk memindahkan gugus C1 menjadi C8 basa purin. Pada reaksi 5, sekali lagi glutamine sebagai amida, amidasi terjadi pada C4 formilglisinamid ribosilfosfat, dikatalisis oleh formilglisinamidin ribosilfosfat sintase, yang memerlukan ATP di samping glutamine. N amida menjadi posisi 3 dalam purin. Penutupan cincin imidazol dikatalisis oleh enzim aminoimidazol ribosilfosfat sintase, yang juga memerlukan ATP dan yang membentuk aminoimidazol ribosilfosfat. Sintesis berlangsung terus sampai aminoimidazol karboksilat ribosil fosfat dengan penambahan gugus karbonil kepada senyawa prazat; sumber gugus karbonil adalah CO2 pernapasan. Sumber nitrogen pada posisi 1 adalah gugus alfa-amino aspartat, bagian sisanya dinyatakam sebagai bagian dari suksinil dari aminoimidazol suksinilkarboksamid ribosilfosfat, disingkat sebagai SAICAR. Pada reaksi 9, gugus suksinil SAICAR dipecah sebagai asam fumarat. Aminoimidazol karboksamid ribosil\fosfat, yang tertinggal, kemudian diformilasi (reaksi 10) oleh N10-formiltetrahidrofolat untuk membentuk amidoimidazol karboksamid ribosilfosfat dalam suatu reaksi yang dikatalisis oleh formil transferase yang cocok. Karbon yang baru ditambahkan, seperti dari C8 basa purin, berasal dari pool C1 melalui pengemban tetrahidrofolat, akan menjadi C2 inti purin.penutupan cincin sekanrang terjadi melalui IMP siklohidrolase, dan dengan demikian nukleotida, purin pertama, asam inosinat dibentuk.Pentingnya metabolism folat dalam sintesis den novo nukleotida purin seharusnya jelas. Dua gugus satu karbon ditambahkan kepada cincin purin pada posisi 8 dan 2 oleh N5,N10 meteniltetrahidrofolat dan N10-formil tetrahidrofolat. Yang terahir berasal dari yang pertama. N5,N10-meniteniltetrahidrofolat berasal dari dehidrogenasi N5,N10metilentetra hidrofolat yang memerlukan NADP. N5,N10-meniteniltetrahidrofolat dibentuk, gugus satu karbon hanya dapat dipindahkan ke dalam purin, dari mana gugus tersebut diberikan kepada N10 formiltetrahidrofolat baik secara langsung maupun setelah diubah. Dengan demikian, pengurangan pembentukan senyawa tetrahidrofolat ini akan mempunyai pengaruh yang merugikan terhadap sintesis purin. Selanjutnya, IMP diubah menjadi GMP. Reaksi pertama dalam rangkaian ini adalah suatu oksidasi yang memakai NAD sebagai kofaktor dan air untuk membentuk XMP. XMP diaminasi oleh gugus amido glutamine dalam suatu reaksi yang memerlukan ATP membentuk GMP. IMP juga dapat menjadi AMP dengan bantuan enzim adnilosuksinat sintase membentuk AMPS dan adenosine kinase membentuk AMP.2

Jalur Penyelamatan PurinGambar 3. Jalur Penyelamatan Purin

Penyelamatan senyawa purin yang sudah terbentuk ini dapat terjadi melalui 2 mekanisme umum. Mekanisme yang secara kwantitatif lebih penting adalah fosoribosilasi basa purin bebas oleh enzim spesifik yang memerlukan PRPP sebgai donor fosfat ribose. Mekanisme umum yang kedua adalah fosorilasi nukleosida purin pada gusu 5 hidroksilnya. Terdapat 2 enzim dalam jaringan manusia yang dapat melakukan fosoribolasi basa purin. Satu enzim mampu untuk melakukan fosforibolasi adenine dengan PRPP untungk menghasilkan AMP yaitu adenine fosibosil transferase. Enzim kedua yaitu hipoxantin-guanian fosforibosil transerase. Yang mampu melakukan fosforibosilasi hipoxantin dan guanin dengan PRPP untung menghasilkan masing masing IMP dan GMP. IMP dan GMP lebih aktif daripada pembentukan AMP dari adenine. Penyelamatan ribonukleosida purin menjadi robonukleotida purin pada manusia hanya dilakukan oleh adenosine kinase.2Pada manusia, terdapat siklus di mana IMP dan GMP serta DNAnya masing masing diubah menjadi nukleosidanya masing-masing (inosin,guanosin ) oleh purin5 nukleotidase. Ribonukleosida dan 2 deoksinukleosida purin ini diubah menjadi hipoxantin atau guanine oleh purin nukleosida fosforilasi. Hipoxantin dan guanine kemudian dapat di fosforibolasi lagi oleh PRPP menjadi IMP dan GMP untuk melengkapi siklus. Terdapat jalan samping siklus ini yang mengikutsertakan pengubahan IMP menjadi AMP, dengan pengubahan AMP lebih lanjut mnejadi adenosine. Yang terakhir ini mungkin dikatalisis oleh purin 5 nukleotidase. Adenosine yang dibentuk kemudian diselamatkan kembali secara langsung menjadi AMP melalui adenosine kinase atau diubah menjadi inosin oleh enzim eadenosin deaminase. Secara kwalitatif fungsi ini berfungsi untuk system imun. Penyelamatan purin bebas oleh adenine fosoribosil trasnferase tampaknya untuk mencegah oksidasi yang diperantai oleh xantin oksidase antara adenine menjadi 2,8 dihidroksiadenin2Sintesis Pirimidin Gambar 4. Sintesis Pirimidin

Nukleotida pirimidin memiliki struktur cincin heterosiklik yang juga terdapat dalam inti purin, nukleotida ini memiliki sifat kimia dan faal yang sama dengan nukleotida purin. Beberapa prazat / zat antara yang diperlukan pirimidin dalam sintesisnya yaitu PRPP, glutamine, CO2, aspartat, NAD. Sintesis cincin pirimidin dimulai dengan pembentukan karbamoil fosfat dari glutamine, ATP dan CO2 dalam reaksi yang dikatalisis oleh karbamoil fosfat sintase yang terdapat dalam sitosol sel. Sebaliknya, enzim karbamoil fosfat sintase yang bertanggung jawab bagi langkah-langkah dini pada sintesis urea dalam mitokondria. Langkah pertama yang terlibat dalam biosintesis pirimidin adalah pembentukan karbamoil aspartat oleh kondensasi karbamoil fosfat dan aspartat, suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim aspartat transkarbamoilase. Suatu struktur cincin yang kemudian dapat dibentuk dari karbamoil asoarta oleh lenyapnya H2O yang dikatalisis oleh enzim dihidroorotase. Pada langkah dehidrogenasi selanjutnya dikatalisis oleh dihidroorotat dehidrogenase dan memakai NAD sebagai kofaktor, dibentuk asam orotat. Langkah selanjutnya adalah di mana gugus ribose fosfat ditambahkan pada asam orotat untuk membentuk orotidilat ( orotidin monofosfat, OMP ). Reaksi ini dikatalisis oleh orotat fosforibosil transferase, suatu enzim analog dengan hipoxantn-guanin dan adenine fosforibosil transferase yang diperlukan dalam fosforibosilasi cincin purin yang telah terbentuk. Ribonukleotida pirimidin pertama dibentuk oleh dekarboksilasi orotidilat untuk membentuk uridilat ( uridin monofosfat, UMP ). Jadi, hanya pada langkah kedua dari akhir pada pembentukan UMP cincin heterosiklik yang mengalami fosforibolasi.Enzim dihidroorotat dehidrogenase terdapat dalam mitokondria; sedangkan semua enzim lain dalam jalan pirimidin nukleotida de novo terdapat dalam sitosol. Pirimidin nukleosida monofosfat diubah menjadi derivate difosfat dan trifosfatnya oleh mekanisme yang analog dengan mekanisme yang diuraikan untuk fosforilasi purin nukleosida monofosfat. UTP mengalami aminasi menjadi CTP, suatu reaksi di mana glutaminen memberikan gugus amino dan memerlukan ATP. Reduksi pirimidin nukleosida difofat menjadi 2-deoksinukleosida difosfatnya masing-masing dilakukan oleh mekanisme yang juga analog dengan yang diuraikan untuk nukleotida purin.2Pembentukan timidilat (timidin monofosfat, TMP ) adalah reaksi satu-satunya pada biosintesis nukleotida pirimidin yang memerlukan donor senyawa satu karbon tetrahidrofolat. 2deoksi UMP dimetilasi oleh timidilat sintase, yang menggunakan N5,N10-meniteniltetrahidrofolat sebagai donor metal. Gugus metilen N5,N10-meniteniltetrahidrofolat, yang ditambahkan sebagai gugus metal kepada C5 deoksi UMP, harus direduksi dalam proses donasinya. Sementara metilen direduksi menjadi gugus metal, pengemban tetrahidrofolat dioksidasi menjadi dihidrofolat, dan keadaan hasil reaksi redoks dengan demikian tidak berubah. Metilasi deoksi-UMP menjadi TMP mengakibatkan reduksi keseluruhan gugus hidroksi metal dari serin menjadi gugus metal dengan oksidasi tetrahidrofolat menjadi dihidrofolat yang terjadi berbarengan.2

Jalur penyelamatan pirimidinKarena sel mamalia tidak banyak menggunakan ulang pirimidin bebas, reaksi penyelamatan mengubah ribonuklosida pirimidin serta deoksiribonukleosida pirimidin menjadi nukleotida masing masing. Foforiltransferase ( kinase ) yang bergantung ATP mengatalisis fosforilasi difosfat menjadi nukleotida trifosfat padanan masing masing. Selain itu, orotat fosforibosiltransferase, suatu enzim pada sintesis nukleotida pirimidin, menyelamatkan asam ortotat dengan mengubahnya menjadi orotidin monofosfat. 3

Fungsi purinPurin memiliki fungsi utama sebagai prazat / zat antara monomerik yang membentuk DNA dan RNA, selain itu purin juga berfungsi dalam system biologi sebagai sumber ATP, sebagai isyarat pengatur ( cAMP dan siklik GMP ) pada berbagai macam jaringan dan organism, dan sebagai komponen koenzim yang banyak dipakai yaitu, FAD, NAD, NADP, dan komponen donor metil yang penting.2

Sumber Purin

Gambar 5. Sumber PurinPembentukan Asam Urat

Gambar 6. Proses pembentukan asam uratAdenosin akan diubah menjadi inosin oleh adenosine deaminase. Kemudian inosin menjadi hipoxantin, kemudian menjadi xantin. Guanosine menjadi guanine dan menjadi xantin. Xantin dengann xantin oksidase menjadi asam urat.Pembentukan asam urat terbanyak ditentukan oleh pH lingkungan ( misalnya darah, urin, atau CCS ). Jadi, dalam keadaan fisiologis hanya ditemukan asam urat dan garam mononatriumnya, natrium urat. Dalam cairan dengan pH kurang dari 5,75, jenis molekul yang terbanyak adalah asam urat. Dalam cairan dengan pH sama dengan asam urat. Pada pH lebih dari 5,75, natrium urat menjadi dominan dalam larutan.2Ketika kadar asam urat serum melebihi batas kelarutannya, natrium urat akan sulit larut dan mengendap membentuk kristal. Penimbunan Kristal natrium urat terutama pada jaringan lunak, khususnya sendi. Endapan urat ini disebut tophi.3Diet PurinBila telah terjadi pembengkakan sendi atau kadar asam urat serum lebih dari 10 mg/dl, penderita harus diet bebas purin. Namun, pada kenyataanya tidak mungkin merencanakan diet tanpa purin karena hampir semua bahan makanan sumber protein mengandung nukleoprotein.Diet yang normal biasanya mengandung 600-1000 mg purin per hari. Oleh karena itu, diet bagi penderita gout harus dikurangi kandungan purinnya hingga kira kira hanya mengonsumsi sekitar 100-150 mg purin per hari.1PembahasanJalur penyelamatan purin sangatlah penting, pada jalur ini ada enzim yang berperan penting yaitu Adenosin Fosoribosil Transferaase dan Hipoxantin Guanin Transferase. Ketika terjadi gangguan pada defisiensi enzim APRT dan HGPRT maka akan terjadi pembentukan dan ekskresi purin menjadi meningkat, sehingga hasil asam urat pun meningkat. Pada peningkatan enzim PRPP pun dapat meningkatkan produksi dan eksresi purin melalui peningkatan Vmax maupun penurunan Km Ribosa 5 fosfat.Ketika produksi asam urat dalam darah meningkat, maka pH darah akan semakin turun. Karena tinggi kadar asam urat dalam darah maka kejenuhan serum akan meningkat sehingga natrium urat akan sulit larut dan mengendap. Natrium urat yang mengendap akan membentuk Kristal, dan menumpuk di jaringan lunak khususnya sendi. Pada scenario didapat seorang ibu dengan ibu jari kaki bengkak (tophus) dan nyeri dikarenakan adanya penimbunan natrium urat pada daerah tersebut. Ibu tersebut memerlukan diet purin sekitar 100-150mf per hari.

KesimpulanHipotesis benar, bahwa pembengkakan kaki pada ibu tersebut dikarenakan tingginya asam urat darah, dimana meningkatnya asam urat dalam darah karena adanya gangguan enzim yang berperan dalam jalur pelenyamatan purin.

Daftar Pustaka1. Pranaji DK. Perencanaan menu untuk penderita gangguan asam urat. Jakarta: Penebar Swadaya;2003.p.9-11.2. Martin DW. Biokimia ( Review of biochemistry ). Jakarta: EGC; 2004.p.391-400.3. Rodwell VW. Biokimia harper. Jakarta: EGC; 2009.p.311-20.

10