BISFOSFONATOS. ASPECTOS CLÍNICOS

Maestría en Osteología y Metabolismo Mineral

IDIM-Universidad del Salvador

María Josefina Pozzo

14 de mayo 2014

BISFOSFONATOS estructura química

O O

R1

La estructura P-C-Ppermite unión a la OHA Modificaciones determinan

afinidad

O- P C P O-

O- O-

R2La cadena lateral diferencia los

BF y determina la potencia

Clasificación de los bisfosfonatos

Efecto de los bisfosfonatos sobre el hueso

Osteoclasto maduro

NitrogenadosNo-nitrogenados

Osteoblasto/osteocito

Todos los BF

Inhibición de la resorción

Farnesil pirofosfato sintetasa

Análogos tóxicos de ATP

Evitan apoptosis

CAPTACIÓN Y LIBERACIÓN DE BISFOSFONATOS POR EL HUESO

Inhibición de farnesil

pirofosfato sintetasa

a. Unión de BF a la hidroxiapatita b. Captación por OC durante reabsorción, cambios que lo llevan a inactivos o a sufrir apoptosis c. Persistencia como grandes células multinucleadas. d. Al suspender tratamiento nuevos ciclos de remodelación pueden liberar BF acumulados e. BF pueden liberarse en forma independiente de OC

Efecto de las estatinas y de BF en la vía del mevalonato

Varios sitios potenciales

de inhibición por los BF

Necesarias para la función y sobrevida de OC

Efecto de los diferentes BF sobre el remodelado óseo

Existen diferencias que dependen

En general es similar para todos los bisfosfonatos

Afinidad de unión a hidroxiapatita

Potencia sobre la enzima FPS

+Diferencias en dosis

Vías de administración

Potencia de BF en la inhibición de la enzima farnesylpirofosfato sintetasa

ZLD > RIS >> IBN > ALN

N-BFs Heterocíclicos Alkyl-amino-BFs

Afinidad de los diferentes BF por la hidroxiapatita

ZLD > ALD > IBN > RIS

Bisfosfonato Potencia Afinidad a OHA

Etidronato 1 1.19

Alendronato 100 < 1000 2.94

Potencia de los diferentes bisfosfonatos

Risedronato 1000 < 10000 2.19

Ibandronato 1000 < 10000 2.36

Zoledronato >10000 3.47

Captación y liberación de los BF de la superficie ósea

BF con gran afinidad ALN y ZLD

Captación ávida Baja liberación Alta readhesión

BF

BF con alta afinidad pueden penetrar menos en el hueso y permanecer cercanas a las superficies de reabsorción

BF pueden ser hallados en orina en fluidos varios meses post inyección

Persistencia de bisfosfonato en el hueso post suspensión

Los BF se acumulan en el esqueleto

El esqueleto tiene una capacidad de unión a los BF potencialmente insaturable.

Excreción de Pamidronato urinario post suspensión de tratamiento oral en niños-jóvenes con osteoporosis severa

Papapoulos S, NEJM 2007; 3561075-1076

potencialmente insaturable.

Al suspender el tratamiento hay continua liberación de BF del hueso y probablemente recaptación

Inhibición del remodelado de los diferentes BF

Estudios cabeza a cabeza usando marcadores séricos y urinarios

ALN >> RIS

ZOL >> RIS

No estudios cabeza a cabeza usando histología como endpoint

Velocidad de inicio de acción de BF y de recuperación al suspenderlos en estudios preclinicos

Inicio de acción Recuperación al suspender

Efecto antifractura de los BF en osteoporosis

Poblaciones de alto riesgo

Aumentan DMO Reducen los marcadores de resorción ósea

Disminuyen (no suprimen la incidencia de fracturas)

BisfosfonatoFracturas

vertebralesFractura de

caderaFracturas no vertebrales

AlendronatoBlack y col

Cummings y col.Black y col

Black y col.Pols y col.

RisedronatoHarris y col

McClung y col.Harris

Efecto comparativo sobre la reducción de distintos tipos de fractura de los diferentes BF en estudios prospectivos randomizados

RisedronatoReginster y col.

McClung y col.McClung y col.

Ibandronato Chesnut y col.No demostró

efectoChesnut

No demostró efecto

Chesnut

Zoledronato Black y col. Black y col Black y col

Alendronato semanalRisedronato semanal y mensual

Ibandronato mensual

Formulaciones de BF de administración a intervalos mayores

No han sido evaluados en RCT que utilicen fracturas como endpoint

Han sido evaluados en estudios de no inferioridad que utilizan surrogados como DMO y marcadores de

recambio óseo

Efectividad

Facilidad en la administración

Buen perfil de seguridad

Bisfosfonatos en tratamiento de osteoporosis

Buen perfil de seguridad

Costo

Drogas de primera línea en la prevención primaria y secundaria de fracturas

� Reacción de fase aguda� Compromiso renal� Complicaciones gastrointestinales

Efectos colaterales de los bisfosfonatos

�Osteonecrosis de los maxilares�Fracturas atípicas de fémur

� Cáncer de esófago� Fibrilación auricular

Osteonecrosis de los maxilares

Fracturas atípicas de fémur

El uso a largo plazo ha sido asociado a algunos eventos no deseados y no reconocidos previamente

Bifosfonatos intravenosos en

pacientes oncológicos

Bifosfonatos orales (alendronato) para

tratamiento de osteoporosis

Se ha postulado el exceso de supresión del remodelado óseo como mecanismo fisiopatológico

Riesgo de exceso de supresión del remodelado

Suppressed Bone Turnover by Bisphosphonates Increas es Microdamage Accumulation and Reduces Some Biomechan ical Properties in Dog Rib Mashiba T y col, J Bone Miner Res 2000;15(4): 613-20

Perros Beagle tratados con altas dosis de alendronatoPerros Beagle tratados con altas dosis de alendronato

Reducción del remodelado y aumento de microfracturas

Disminución de algunas propiedades mecánicas del hueso

Severely Supressed Bone Turnover A Potencial Complication of Alendronate

Therapy

Odvina C 2005

Desde el puntos de vista clínico

Pamidronato y zoledronato induced avascular necrosis of the jaws: a

growing epidemic

Marx RE 2003

9 pacientes que sufrieron fracturas Osteonecrosis of the jaws associated no vertebrales espontáneas

Durante tratamiento con ALD por osteoporosis

Retraso en la curación Pacientes que recibieron altas dosis de BF intravenosos

(Pamidronato y Zoledronato)

Tratados por complicaciones óseas relacionadas a cáncer

with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases

Ruggiero 2004

Severely Supressed Bone Turnover : A Potencial Complication of Alendronate Therapy

A. Ausencia de doble marcación con tetraciclinas en paciente con alendronato + estrógenos

B. Individuo normal

Ovdina y col, JCEM 2005; 90(3): 1294-1301

Severely Supressed Bone Turnover : A Potencial Complication of Alendronate Therapy

Ovdina C y col, JCEM 2005; 90(3): 1294-1301

A. Hueso trabecular del paciente mostrando ausencia de superficie osteoide, osteoblastos y osteoclastos

A. Hueso trabecular de individuo normal superficie osteoide osteoclastos osteoblastos

Cuello femoral

Intertrocantérea

Subtrocantérea

Localización de las fracturas de fémur

Subtrocantérea

Medio diafisaria

FRACTURAS FEMORALES ATÍPICAS

Fracturas de cuello de fémur

Fracturas intertrocantéricas con extensión

El diagnóstico requiere estricta exclusión de

Fracturas intertrocantéricas con extensión subtrocantérea en espiral

Fracturas patológicas asociadas a tumores primarios o metástasicos del hueso

Fracturas periprotésicas

Características clínico-radiológicas de fracturas atípicas según panel de expertos de ASBMR

Shane E y col J Bone Miner Res 2010; 25(11):2267–2294.

� Localización en cualquier lugar a lo largo del fémur, distal al trocánter menor o proximal a los cóndilos femorales

� Sin traumatismo previo o asociado a trauma menor, como caída de propia altura o menor

Criterios mayores

caída de propia altura o menor

� Configuración transversal o minimamente oblicua

� No conminuta

� Fracturas completas se extienden a través de ambas cortezas y pueden estar asociadas a una “spike” medial, las incompletas comprometen solo la corteza lateral

TODOS los criterios mayores se requieren para satisfacer el

diagnóstico de fractura atípicadiagnóstico de fractura atípica

Criterios menores

�Reacción perióstica local en la corteza externa.

�Engrosamiento generalizado de la cortical diafisaria.

�Pródromos como dolor sordo en el muslo o rodilla.

Características clínico-radiológicas de fracturas atípicas según panel de expertos de ASBMR

Shane E y col J Bone Miner Res 2010; 25(11):2267–2294.

�Pródromos como dolor sordo en el muslo o rodilla.

�Fracturas y síntomas bilaterales.

�Dificultad y retardo en la consolidación.

�Comorbilidades: déficit Vit D, AR, hipofosfatasia.

�Medicamentos: BF, corticoides inhibidores de la bomba de protones.

NINGUNO los criterios menores se requiere para satisfacer el diagnóstico de fractura atípica,

pero han sido asociados con ellaspero han sido asociados con ellas

DIAGNÓSTICO

Radiografía simple: primera línea. En general suficiente para demostrar fracturas completas o incompletas

RNM, centellograma y TC: cuando hay síntomas prodrómicos (estadíos prefractura) o la Rx no es definitoria

Aspectos radiográficos diferenciales entre fracturas de cadera típicas y atípicas

Típica Atípica

PATTERN RADIOLÓGICO ÚNICO

Fractura simple o levemente oblicua

Prominencia de la cortical de un lado (beaking)

Engrosamiento de la cortical cercano a la fractura

RNM en el diagnóstico precoz de fracturas atípicas

RNM- T1 weighted RNM- T2 weighted

Centellografía en el diagnóstico precoz de fracturas atípicas

• 96.3 % habían recibido bisfosfonatos• 98% eran mujeres, promedio edad 71 años y promedio

BMI 26.6.• 53% tenían fracturas osteoporóticas previas, • 2% murió en el año siguiente a la fractura atípica•

REPORT OF A TASK FORCE OF THE ASBMR REPORT OF A TASK FORCE OF THE ASBMR

• 2% murió en el año siguiente a la fractura atípica• Tiempo promedio de ingesta de bisfosfonatos 6.3

años.• 67% tuvo dolor prodrómico• 60% de las fracturas fueron diafisarias y

40% subtrocantéricas.

La proporción aumentó con el tiempo de exposición

Incidence Of Atypical Nontraumatic Diaphyseal Fractures of the Femur Dell R. J Bone Miner Res. 2012; 27 (12): 2544-2550

Análisis de la cohorte de Kaiser Permanente Souther n California

Uso de BF y fracturas atípicas en un estudio de cohorte que abarcó a toda la población femenina con fracturas mayor de 55 años de Suecia.

Schilcher J NEJM 2011;364: 1728-37

Definición osteonecrosis de maxilares ONM relacionada a bisfosfonatos

1. Tratamiento BF actual a previo

2. Hueso necrótico y expuesto en la región maxilofacial de

Se requieren las 3 siguientes características

l American Association of Oral and Maxillofacial Surg eons (AAOMS) J Oral Maxillofac Surg 2009, 67 (suppl) :2-12

2. Hueso necrótico y expuesto en la región maxilofacial de por lo menos 8 semanas de duración

3. No antecedente de radioterapia

American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) J Bone Miner Res 2007, 22(10): 1479-91

Confirmado : los mismos criterios

Sospechoso: duración de menos de 8 semanas

BIFOSFONATOS INTRAVENOSOS EN PACIENTES ONCOLOGICOS

BISFOSFONATOS ORALES EN PACIENTES CON OSTEOPOROSIS

1 a 10 % 0.7 /100000 personas/ años de exposición

INCIDENCIA ESTIMADA

1 a 10 %de exposición

BIFOSFONATOS INTRAVENOSOS EN PACIENTES CON

OSTEOPOROSIS

BISFOSFONATOS ORALES MENSUALES EN PACIENTES CON

OSTEOPOROSIS

La incidencia es muy baja

ETIOPATOGENIA - PROCESO MULTIFACTORIAL

Supresión del turnover óseo

+

Condiciones únicas de la mandíbula y maxilar

Probable efecto antiangiogénico de los BF

lasLa osteonecrosis relacionada a bisfosfonatos no ha

sido observada en otros huesos del esqueleto

A- RELACIONADOS CON LOS BIFOSFONATOS

Potencia de los bisfosfonatos

Dosis utilizadas

Duración del tratamiento

B- FACTORES LOCALES

FACTORES DE RIESGO PARA ONM

B- FACTORES LOCALES

Traumatismo dentolaveolar- Extracciones

Mala higiene. infecciones

C- FACTORES SISTEMICOS Y DEMOGRAFICOS

Corticoides, Quimioterápicos, Ciclofosfamida, Talidom

Edad

Diabetes, hemodiálisis

Sexo femenino

•

ONM RELACIONADA A OTRAS DROGAS

Denosumab

Agentes antiangiogénicosBevacizumab, sorafenib

�Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind studyJ Clin Oncol 2010:28:5132-5139.J Clin Oncol 2010:28:5132-5139.

ONM ocurrieron “infrecuentemente” 2% denosumab (20 de 1013) 1.4% zoledronato (14 de 1020)

Prolongación de estudio 2.5 % Denosumab1.8% Zoledronato

�Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men withcastration-resistant prostate cancer: a randomized, double-blind studyLancet 2011, 377:813-22

ONM ocurrieron 1 % denosumab2 % zoledronato

A partir del trabajo de Marx y col se ha postulado el rol de los CTX como marcadores de riesgo de ONM en pacientes tratados

CTX COMO MARCADORES DE RIESGO PARA ONM?CTX COMO MARCADORES DE RIESGO PARA ONM?

ONM en pacientes tratados con bisfosfonatos por osteoporosis que requieren cirugía odontológica

Marx R. J Oral Maxillofac Surg2007, 65 (12): 2397-2410

1) Se establecen categorías de riesgo según valores de CTX

Alto: <100 pg/ml

Moderado: 100-150 pl/ml

Bajo: > 150 mg/dl

RECOMENDACIONE S DELOS AUTORES RECOMENDACIONE S DELOS AUTORES SEGÚN RESULTADOS DEL ESTUDIOSEGÚN RESULTADOS DEL ESTUDIO

Bajo: > 150 mg/dl

2) Se sugiere que la cirugía odontológica no debería realizarse con valores inferiores a 150 pg/ml

3) Se postula necesidad de “drug holiday” hasta alcanzar el valor de 150 pg/ml, asumiendo un aumento promedio de CTX de 26 pg/ml por mes

• Se hacen recomendaciones generales a partir de observaciones un pequeño grupo

• No existió grupo control por lo que paciente tratados tienen valores de CTX en los niveles citados de riesgo y no desarrollan ONM

MOTIVOS POR LOS CUALES NO SE CONSIDERA QUE ESOS MOTIVOS POR LOS CUALES NO SE CONSIDERA QUE ESOS VALORES DE CTX DEBAN USARSEVALORES DE CTX DEBAN USARSE

• En estudios de bisfosfonatos no se han observado ONM a pesar de que gran parte de los pacientes en la rama de extensión de Flex tenían crosslaps < 150 pg/ml

• Zoledronato: 4 estudios que enrollaron 11000 pacientes, 61 % tenían crossolaps < 150 pg/ml

• El aumento de los CTX al suspender suele tardar más que la “drug holiday” propuesta

Estadío 0 Estadío 1 Estadío 2 Estadío 3

No evidencia clínica de hueso necrótico expuesto

Hueso expuesto, necrótico, que es asintomático

Hueso expuesto, necrótico, asociado a dolor e

Hueso expuesto, necrótico, asociado a dolor e infección y una o más de las siguientes

Estadíos clínicos según AAOMS que ayudan a : categorizar los pacientes, guiar el manejo y la recolección de datos

Presencia de hallazgos inespecíficos

infección características:• fractura patológica• fístula extraoral• osteolisis que se extiende al borde inferior

ASBMR Task Force on Bisphosphonate-Associated ONJ 2007

AAOMS Position Paper on Bisphosphonate-Associated ONJ 2007-

Los algoritmos/guías publicadas se basan principalmente en consenso de opiniones de expertos

AAOMS Position Paper on Bisphosphonate-Associated ONJ 2007-2009 Update

Canadian Consensus Practice Guidelines for Bisphosphonate-Associated ONJ 2008

Pacientes que van a iniciar tratamiento con BF intravenosos

�El objetivo es evitar el desarrollo de ONM

� Postergar el inicio del tratamiento hasta que se logre optimizar la salud bucal

� Extraer las piezas dentales de mal pronóstico

� Postergar el inicio hasta que la herida epitelice completamente � Postergar el inicio hasta que la herida epitelice completamente (14-21 días)

� Buscar lesiones mucosas producidas por dentaduras y corregir causas

� Educar al paciente en mantener higiene de la boca y realizar los controles periódicos

� Instruir para que consulte ante síntomas (dolor, enrojecimiento)

Pacientes en tratamiento con BF y sin ONM

�Pacientes con tratamientos IV con fines oncológicos : grupo de riesgo

Deben evitarse cirugías electivas Cuando es necesario un procedimiento quirúrgico,

Optimizar la salud de la boca

Cuando es necesario un procedimiento quirúrgico, hacer seguimiento muy estricto

�Pacientes con BF orales o IV con indicación no oncológica: bajo riesgo

Pueden realizarse procedimientos quirúrgicos Duración de tratamientos menores a tres años Ausencia de corticoides

Pacientes en tratamiento con BF y ONM

�Primer objetivo eliminar el dolor, limitar la infección de tejidos blandos u óseos y evitar la progresión de la necrosis

� Debridamiento quirúrgico debe reservarse para el estadío 3 o en casos de secuestros bien definidos

� Algunos secuestros pueden ser removidos sin exponer � Algunos secuestros pueden ser removidos sin exponer hueso no comprometido

� La extracción de una pieza dentaria sintomática dentro de un secuestro puede realizarse sin mayor riesgo

� Utilización de ATB locales o sistémicos (vía oral o IV)

PACIENTES CON DIAGNOSTICO DE ONMPACIENTES CON DIAGNOSTICO DE ONM¿Qué hacer con los ¿Qué hacer con los bisfosfonatosbisfosfonatos??

�ASBMR: suspender solo teniendo en cuenta el motivo por el que se indicó el bisfosfonato.

�Canadian Consensus: evaluar suspensión

�AAOMS intravenosos se suspenden si la condición �AAOMS intravenosos se suspenden si la condición general lo permite. orales: suspender

Por cuánto tiempo debemos tratar

Mujeres con osteopenia sin fracturas son tratadas con bisfosfonatos con la esperanza de prevenir fracturas en un futuro lejano

Los bisfosfonatos deben usarse cuando están indicados

Cummings SR . A 55-year-old woman with osteopenia. Cummings SR . A 55-year-old woman with osteopenia. JAMA 2006; 296:2601–2610.

Khosla S, Melton LJ 3rd . Clinical practice. Osteopenia. N Engl J Med 2007; 356:2293–2300.

McClung MR . Osteopenia: to treat or not to treat? Ann Intern Med 2005; 142:796–797.

Por cuánto tiempo debemos tratar

�Se mantiene con el tiempo el efecto antifractura?

�Tiene riesgos continuar con el tratamiento?

�La suspensión del tratamiento implica reaparición de la �La suspensión del tratamiento implica reaparición de la fragilidad ósea?

� Fosamax Fracture Intervention Trial Long Term Extension (FLEX)

� Reclast Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PTF) extension(HORIZON-PTF) extension

� Actonel Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy-Multinational Trial (VERT-MN) extension

Los estudios de extensión usaron la DMO como endpoint primario

Los estudios iniciales a partir de los cuales se registró cada uno de los bisfosfonatos incluyó entre 3000 y 7500 pacientes, con lo que tenían poder estadístico

para demostrar la eficacia antifractura, lo que no fue así para demostrar la eficacia antifractura, lo que no fue así para los estudios de extensión incluyeron un número

mucho menor de pacientes (entre 164 y 1233)

Análisis de FDA: duración del tratamiento con BF

Whitaker M. N Engl J Med 2012; 366(22): 2048-2050.

Incidencia de todas fracturas en la continuación de los ensayos con BF

Whitaker M. N Engl J Med 2012; 366(22): 2048-2050.

Alendronato FLEX

Zoledronato HORIZON

Reducción de fractura vertebrales. Análisis de FDA

Reducción de fracturas clínicas No reducción de fracturas radiológicas

No reducción de fracturas clínicas Reducción de fracturas radiológicas

Análisis posterior del FLEX dividiendo población en 6 grupos basado en fracturas vertebrales y DMO de cuello femoral

La única diferencia significativa fue en el grupo que inicialmente grupo que inicialmente tenía T score en cuello femoral < -2.5 sin fracturas vertebrales

To stop or not to stop, that is the question

EGO SEEMAN

Por cuánto tiempo debemos tratar. Posiciones opuestas

Osteoporos Int 2009; 20:187-195

EGO SEEMAN

Cleveland Clinic Journal of Medicine 2011,78(9): 619-630

Superficie de mineralización medidas por marcación con tetraciclinas en estudios de individuos normales y con tratamientos para la osteoporosis

Clinical trials: antes y después del tratamiento y droga vs placebo

“Drug holiday”

Debe considerarse como una suspensión

temporaria y no permanente de la terapia activa

Discontinuar el BF no significa necesariamente vacaciones

del tratamiento, ya que se espera efecto antiresortivo

por período indeterminado de tiempo

Asegurar ingesta adecuado de calcio

Dosis adecuadas de vitamina D

Estimular actividad física

Análisis de la rama placebo del estudio FLEX (N: 406) Se excluyeron pacientes con T score en cuello femoral <-3 o que habían perdido masa ósea durante el estudio

McNabb, B. J. Bone Miner. Res. 2013; 28:1319-1327

A partir del estudio se sugiere que los pacientes que suspenden

deben someterse controles a intervalos regulares

Las recomendaciones se basan en opiniones de expertos

¿Cuánto tiempo suspender?

Depende del bisfosfonato usado y

de la afinidad que tiene con el hueso

Menor afinidad Mayor afinidad

Risedronatomenor tiempo

1 año

Alendronato Zoledronatomayor tiempo

2-3 años

No hay estudios realizados post suspensión de Ibandronato

¿Cómo monitorear durante el tiempo de suspensión?

� Marcadores de remodelado óseo

� DMO

�Presencia de nuevas fracturas

Algoritmo sugerido por Susan Ott “en espera de mejor evidencia”

Ott S, Cleveland Clinic Journal of Medicine 2011,78: 619-630

Riesgo de fractura del paciente

Duración sugerida del tratamiento

Duración sugerida del descanso

Bajo No indicado NA

Levemente elevado Tratar 5 añosSuspender hasta que DMO disminuya o haya fracturas

Duración de tratamiento con BF y descanso sugeridosWatts N y Diab D; J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(4):1555–1565

Moderadamente elevado

Tratar 5-10 añosSuspender 2-3 años

(a menos que ocurran fracturas o disminuya DMO )

Alto Tratar 10 años

Suspender 1-2 años (a menos que ocurran

fracturas o disminuya DMO). Evaluar alternativas en el

descanso

BF que se adhieren fuertemente ZOL y ALN descanso m ás prolongado BF que se adhieren menos RIS y IBN descanso más cor to

� Los BF han demostrado su eficacia en la prevención de fracturas osteoporóticas. Los beneficios de los tratamientos hasta 5 años superan ampliamente los riesgos

� Las evidencias más allá de los 5 años no son tan claras, por lo tanto es aconsejable en gran mayoría de los pacientes

CONCLUSIONES

por lo tanto es aconsejable en gran mayoría de los pacientes considerar suspensión.

� Los pacientes de alto riesgo (DMO de fémur <-2.5 y/o fracturas vertebrales) pueden beneficiarse con la continuación del tratamiento hasta 10 años, más allá de los cuales se desconoce su beneficio.

� El riesgo de fractura atípica es bajo, pero debe alertarse de ello a los pacientes que continúan con el tratamiento, ya que el riesgo aumenta con el tiempo de exposición. También se debe alertar sobre síntomas prodrómicos que aparecen en alto porcentaje de los casos

CONCLUSIONES

� En presencia de una fractura atípica los bisfosfonatos deben suspenderse

� Los BF no deben usarse en forma indiscriminada. Están indicados en pacientes con alto riesgo de fractura, especialmente aquellos con fracturas vertebrales y/o Tscore en fémur menor a -2.5.

La duración del tratamiento y del descanso deben evaluarse en cada paciente, teniendo en cuenta el riesgo de fractura y la afinidad de unión al hueso del BF utilizado. El período de descanso puede ser más prolongado para ZOL y ALN y más corto para RIS e IBN.

CONCLUSIONES

ZOL y ALN y más corto para RIS e IBN.

MUCHAS GRACIAS !!!MUCHAS GRACIAS !!!