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UNIVERSIDAD

DE GUAYAQ

UIL

FACULTA

D DE MEDICIN

ACÀTEDR

A: FARMACOLOGÌA

DR.VACA MENDIET

A WILSON CÈSAR

TRABAJO

Farmacocinética : curva en el tiempo de un fármaco introducido a un organismo vivo.

El fármaco para llegar al órgano blanco y ejercer su acción debe ser administrado, sin importar la vía. Todo fármaco y una parte de él (biodisponibilidad del fármaco) sale y se distribuye en el organismo. Así, parte de él se va al órgano donde ejercerá su acción (farmacodinamia), mientras que la parte restante se fijará en otros tejidos (es decir, sufrirá un proceso metabólico antes de su excreción).

Efecto de primer paso: son las sustancias que antes de ejercer su efecto terapéutico pasan por el Hígado antes de distribuirse. Un ejemplo de esto son los fármacos administrados por vía oral, en los cuales una menor disponibilidad del fármaco, ya que pasa por el Hígado y luego se devuelve para ejercer su acción (recordar que en la vía sublingual no hay efecto de primer paso por lo que la biodisponibilidad en esta vía es mayor).

BIOTRANSFORMACION:Tanto la biotransformación como la excreción de fármacos determinan parámetros farmacocinéticos que pueden ser medidos:● Vida media de eliminación: tiempo que transcurre para que la concentración máxima de un fármaco disminuya a la mitad en un individuo.● Depuración (clearence) (CL): volumen de plasma que es limpiado de un fármaco por unidad de tiempo. Es la cantidad de fármaco sacado de la circulación y eliminado del organismo(en mL/minuto)

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BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

BIOTRANSFORMACIÓN

UNIVERSIDAD

DE GUAYAQ

UIL

FACULTA

D DE MEDICIN

ACÀTEDR

A: FARMACOLOGÌA

DR.VACA MENDIET

A WILSON CÈSAR

TRABAJO

Proceso que sufre el fármaco para modificarse y ser hidrofílico para facilitar su excreción, es decir, trasformar moléculas en sustancias más polares para hacer más fácil su eliminación (proceso activo).No necesariamente el fármaco se inactivará en el hígado, hay fármacos que se ingieren en forma inactiva y el hígado los puede transformar en metabolitos activos (efecto inverso), aumentando su efecto terapéutico dependiendo del tejido. Sin embargo, la mayoría de los fármacos son los que se inactivan para detener su efecto terapéutico.

Efectos del fármaco:● aumentar (metabolitos activos)● disminuir (metabolitos inactivos): la mayoría de los fármacos se inactivan.● inactivarse

● activarse (bioactivación): los fármacos bioactivos aumentan el efecto del fármaco que ya está activo.

“Otras drogas pueden modificar la biotransformación de un fármaco (por interacción con este)”

También puede haber biotransformación en otros órganos (aparte del hígado) dependiendo del fármaco, siempre que exista un sistema enzimático capaz de

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transformar fármacos. Ejemplos:● Riñón● Sistema GI● Pulmones● Y otros sitios específicos donde actúe el fármaco.

El organismo normalmente destoxifica (hormonas, nutrientes, fármacos, etc.) transformando cualquier sustancia en el organismo para lograr eliminarla. Esto ocurre a través de:

● Mecanismos de detoxificarcion bioquímica : (¡es el principal!) ocurre por un equipo enzimático que transforma sustancias xenobióticas (biotransformación o metabolismo).

● Mecanismos de detoxificacion fisiológica : generalmente para eliminar sustancias altamente irritativas y desintoxicar el organismo (Ej: a través del vómito y diarrea). Órganos o tejidos también pueden destoxificar almacenando sustancias toxicas en sus tejidos, evitando que pasen a la sangre y produzcan un daño fisiológico. También por emuntorios y excreciones (orina, heces, sudor y aire espirado).

La “Biotransformación de fármacos” (sustancias xenobióticas) tiene como función principal la inactivación à tratar de que el fármaco se inactive y de esta forma sea eliminado del organismo.

Lo que hace es transformar esta molécula para eliminarla:● Haciéndola mas hidrosoluble● Mas ionizada (más fácil excreción)● Mientras menos ligado a proteínas esté, más fácil eliminación.

Esto conlleva a que los metabolitos tengan menos capacidad de atravesar membranas y poder ser eliminados por los diferentes procesos fisiológicos del organismo (dependiendo del fármaco).

Se realiza en:● Hígado (principal órgano biotransformador)● Células que tengan un sistema enzimático capaz de biotransformar moléculas (como células intestinales, riñón, bazo, gónadas, placenta, epidermis, sangre).

Los metabolitos deben ser eliminados rápidamente, para esto utilizan equipos enzimáticos, siendo el principal el “Sistema microsomal”, que permite la

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biotransformación de estos metabolitos para su excreción. El sistema microsomal enzimático (citocromo p-450) biotransforma sólo compuestos xenobióticos; las enzimas son moléculas proteicas pero con características lipídicas que entran en microsomas o en el retículoendoplásmico, dependiendo de sus características. Las enzimas de este sistema son principalmente: Esterasas, Reductasas, Oxidasas y glucuroniltransferasas.

Existen otras enzimas (enzimas no microsomales) que también tienen la capacidad de biotransformar fármacos para eliminarlos del organismo:● en sistemas retículoendotelial (endoplásmico) principalmente del hígado y pulmón.● a nivel del plasma, donde hay enzimas que circulan con la sangre y tienen la propiedad de biotransformar.● en el citoplasma de células hepáticas● en las mismas mitocondrias hay enzimas que no forman parte del citocromo p-450.

Función de ambos sistemas enzimáticos: transformar compuestos o metabolitos liposolubles en sustancias más hidrosolubles para ser más fácilmente eliminados, excretados o depurados por el organismo.

Características de la acción enzimáticaEn este capítulo vamos a considerar un grupo de proteínas que cumplen con la función esencial de catalizar las reacciones químicas que en su conjunto constituyen el metabolismo. Estas proteínas, que antiguamente se denominaron fermentos, reciben el nombre de enzimas y frecuentemente son del tipo de las albúminas o de las globulinas pudiendo según el caso ser proteínas simples o conjugadas. Su distribución es muy amplia ya que todos los seres vivos las poseen y podemos asignarles el papel de catalizadores biológicos.

Además de tener las propiedades generales de los catalizadores orgánicos o inorgánicos, las enzimas ejercen su acción presentando las siguientes características:

Especificidad de acciónEsto significa que una enzima en particular cataliza con un sustrato dado, un solo tipo de reacción química y ningún otro. Un buen ejemplo lo constituyen las enzimas que intervienen en el metabolismo de los aminoácidos, compuestos que según el tipo de enzima involucrada dará origen a diferentes productos.

Especificidad por el sustrato

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Cada enzima reconoce de una manera muy selectiva su sustrato basándose en la estructura tridimensional que éste posee. Debido a su especificidad estas enzimas producen a partir de un péptido o proteína dada, un mismo conjunto de fragmentos y son por tanto muy utilizadas en los estudios de secuencia.

Estas características de las enzimas implican que exista un número muy elevado de ellas pues cada sustrato será modificado por su enzima específica.

Condiciones óptimas de actividadCada enzima presenta su máxima actividad en ciertas condiciones experimentales que generalmente tienen que ver con pH, temperatura y la presencia o ausencia de activadores o inhibidores respectivamente.

Clasificación y nomenclaturaDebido al número creciente de enzimas que día a día se purifican y caracterizan, es imperativo emplear un sistema de clasificación lógico. El sistema adoptado internacionalmente asigna la terminación asa al nombre de la enzima y sólo por razones de uso se han conservado nombres triviales como tripsina, quimotripsina, pepsina, papaína y algunos otros.

La clasificación se establece según el tipo de reacción química catalizada y la división en grupos según el tipo de reacción junto con el nombre del sustrato, proporciona la base para el nombre individual de cada enzima.

En consecuencia resultan seis clases principales de enzimas:

Clases principales de enzimas.

Clase

Nombre Acción Catalítica

1.2.3.

4.

5.6.

Óxido reductasasTransferasasHidrolasas

Liasas

IsomerasasLigasas

Catalizan reacciones de óxido-reducción.Catalizan reacciones de transferencia de grupos.Catalizan reacciones de hidrólisis de enlaces covalentes C-O, C-N, C-C, etc.Catalizan reacciones que implican formación de un doble enlace debido a la remoción de un grupo o desaparición de un doble enlace por adición de un grupo.Reacciones de isomeración.Reacciones en las que se forma un enlace entre dos átomos, acompañada de un

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consumo de energía.

FASES DEL PROCESO DE BIOTRANSFORMACIÓNHay fármacos que son eliminados por fase I y otros que necesitan pasar además por una fase II:

Fase I: (o de grupos funcionales): ocurren reacciones de oxidación (oxidasas), reducción o hidrólisis, las que forman metabolitos activos (estos deben pasar por la biotransformación de fase II para ser eliminados por el organismo), inactivos o poco activos (estos últimos los mas abundantes).En esta fase se adicionan grupos químicos pequeños (como OH, COOH, NH2+, etc.) para llevar a cabo la transformación del fármaco, ya sea inactivándolo o disminuyendo su actividad (y pasar a fase II para que acá se le agregue un grupo químico que lo inactive totalmente).

Fase II (de biosíntesis o de conjugación) ocurren reacciones de conjugación (agregar ciertas moléculas que se unen con el metabolito activo) produciendo metabolitos inactivos o hidrosolubles. La conjugación sólo se lleva a cabo con metabolitos activos producidos en la fase I y que pasan a este para ser eliminados. En esta fase se agregan moléculas de: ácido glucorónico, glicina, sulfato, etc.

No hay fármacos que pasen directo a la fase II, pero si hay fármacos que están en la fase I y son eliminados en este (siempre y cuando estén totalmente inactivos). Pero si el fármaco está ligeramente activo después de haber pasado por la fase I, aún así debe terminar en la fase II para ser excretado (sobretodo si es xenobiótico).

El citocromo p-450 es el principal biotransformador de sustancias xenobióticas, pero hay otros sistemas no microsomales que pueden tener un papel importantes dependiendo del fármaco. El citocromo inactivado en la membrana puede activarse por sistemas catalíticos que se unen al fármaco y así traspasan electrones, permitiendo la biotransformación. Este proceso permite que el fármaco se modifique, adicionándole ciertos grupos, iones y oxigeno para que el citocromo pueda adoptar otro tipo de moléculas del fármaco.

La doga llega al sistema microsomal y necesita de:● Fármaco llegue al sistema

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CITOCROMO P-

450

● O2● NADPH (dador de hidrogeniones)● H+

Estos nos dan un fármaco leve o totalmente modificado:● Fármaco + O2● NADP+● Agua

Fase IILas moléculas se unen al metabolito activo y lo transforman a una molécula mas hidrosoluble o más ionizada y de esta forma el fármaco es excretada por el organismo.EJ: aspirina (ácido acetil-salicílico) à en la fase I se le adicionan grupos OH à se transforma en acido salisílico (con esto disminuye su actividad en comparación con la aspirina, pero igual ejerce su acción antiinflamatoria – no está inactivo -), por lo que requiere de una fase II à adición de ácido glucurónico (aquí queda inactivo para poder ser excretado vía renal). Es decir, es una molécula que pasa por la fase I pero no es eliminada en ésta y debe pasar a la fase II para ello.

Factores que modifican la metabolización del Fármaco● Factores ambientales● Edad (por la función hepáticaà enzimas en el recién nacido son inmaduras, no tienen una capacidad del 100% de eliminar metabolitos ,y, en ancianos, mayores de 60, la capacidad enzimática disminuye)● Sexo (mujeres más sensibles al alcohol por diferentes enzimas metabólicas)● Factores genéticos (razas que carecen de enzimas o tienen un complejo enzimático mayor, como los asiáticos que resisten menos el alcohol (según el profe resisten más O_ó))● Estados nutricionales (como el raquitismo, disminuyen la biotransformación de fármacos)● En cuadros patológicos (cirrosis, insuficiencia hepática, etc.)

Un fármaco no tiene un efecto terapéutico dado porque hay múltiples factores que modifican la respuesta farmacológica y la biotransformación del fármaco (estos factores dan variabilidad a la respuesta terapéutica fisiológica, desde su absorción a su eliminación).

FENÓMENOS DE INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICALos fármacos rara vez se administran aislados, por lo que es posible que la presencia de un compuesto influya sobre el metabolismo de otro. Compuestos

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que comparten una misma ruta de biotransformación (por ejemplo son sustratos de un mismo CYP), y lo hacen mayoritariamente a través de una sola ruta, son compuestos claramente candidatos a presentar fenómenos de interacción fármaco-fármaco. Estas interacciones pueden ser potencialmente peligrosas cuando se administran fármacos con un intervalo terapéutico estrecho o en pacientes con factores predisponentes.

Fármacos que se administran, principalmente por motivos terapéuticos, que tienen la propiedad de aumentar los niveles enzimáticos (actúan sobre el citocromo p-450) à este efecto disminuye la

actividad y función de otros fármacos (interés clínico del por qué preguntamos los fármacos que está tomando el paciente, para modificar o no la dosis a administrar).

Dependiendo de si el fármaco produce metabolitos activos o inactivos, el poder inductor del fármaco va a variar. Si el metabolito del fármaco es inactivo, el poder inductor del equipo enzimático va a disminuir su intensidad y/o duración del fármaco cuyo metabolito es inducido (EJ: barbitúricos), pero si el metabolito del fármaco es activo, la inducción enzimática será mayor (aumento de la actividad del fármaco y de sus procesos activos gracias al proceso enzimático potenciado) à esto es importante por el “rango terapéutico”, porque si aumenta esta actividad terapéutica corremos el riesgo de aumentar también su toxicidad. EJ: el alcohol.

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INDUCTORES

ENZIMÁTICOS

Inducción enzimática Es el resultado de una mayor síntesis de enzimas del citocromo P450 tras la exposición duradera a un agente inductor, incrementando así la tasa de biotransformación y la disminución de la disponibilidad y actividad del fármaco original, o bien aumentando la toxicidad del fármaco en el caso de que su biotransformación de lugar a metabolitos activos. Como consecuencia puede aumentar o disminuir la toxicidad farmacológica. Algunos pacientes desarrollan “tolerancia” frente a algunos fármacos que son autoinductores de su metabolismo. Una metabolización más activa no se correlaciona siempre con una disminución de la toxicidad. La inducción puede tener consecuencias negativas al favorecer la aparición de metabolitos tóxicos. Tal es el caso del efecto inductor que causa la ingesta crónica de alcohol en el metabolismo del paracetamol cuyos metabolitos de fase I son los principales causantes de su toxicidad. Por ello, el efecto hepatotóxico del paracetamol es mayor en alcohólicos ya que en ellos tiene lugar una mayor síntesis de un metabolito reactivo, N-acetil-p-benzoquinoneimida, mediado por CYP2E1. Si un fármaco inductor reduce los efectos de otro fármaco, sería necesario aumentar la dosis de éste último con la finalidad de alcanzar los efectos terapéuticos deseados. No obstante, es importante llevar a cabo una monitorización exhaustiva en el caso de la coadministración de ambos fármacos, ya que conllevaría un cierto riesgo la interrupción del fármaco inductor sin reducir la dosis del otro fármaco, dando lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas y de los efectos adversos de éste último.

Disminuyen la capacidad enzimática del organismo, pueden aumentar la vida media

del fármaco y así su actividad farmacológica, disminuye la capacidad enzimática (es decir,

no se biotransforman de forma rápida).

Hay que saber cuáles fármacos son inductores y cuales inhibidores (cuando se dan fármacos en conjunto) à importancia clínica: para recetarlos dependiendo del caso. El paciente podría tener otros fármacos y se deben saber sus características para saber que administrar, ya que dentro de sus efectos negativos están el aumento de la toxicidad o de la patología (es el riesgo de aumentar las dosis para un mayor efecto terapéutico).Consecuencias clínicas:La Inhibición enzimática aumenta vida media del fármaco à aumenta su actividad farmacológica. Puede producir el efecto de “acumulación farmacológica” (el paciente no sabe que el fármaco se reacumula y aumenta su vida media,

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INHIBIDORES

ENZIMÁTICOS

manteniéndose en la concentración plasmática), también se disminuye la capacidad enzimática si está el inhibidor y se produce la acumulación.

La inhibición específica de la acción enzimática puede ser de tipo reversible o de tipo irreversible. El primer tipo incluye la inhibición competitiva y la no competitiva y el segundo se refiere a la inhibición incompetitiva. A continuación examinaremos las características de cada una y cómo podemos identificarlas por su representación gráfica según Lineweaver-Burk.

Inhibición competitivaEn este tipo de inactivación, el inhibidor (I) posee una estructura química similar a la del sustrato: esto le permite fijarse reversiblemente en el sitio activo de la enzima excluyendo el sustrato que previamente se haya unido. La enzima no modifica el inhibidor porque éste no posee enlaces susceptibles al ataque catalítico, que si están presentes en el sustrato. La situación puede representarse con las reacciones:

De acuerdo con esto podemos deducir que la magnitud de la inhibición dependerá de la [I] y que un exceso de S elimina la inhibición pues se usará toda la enzima libre y el equilibrio se desplazará hacia la formación de ES, y de allí a la formación de P.

A partir de las ecuaciones planteadas se puede obtener la ecuación 10: 

 Dondev = velocidad de reacción en presencia del inhibidor.Vmax = velocidad máxima en presencia del inhibidorK¡ = constante de inhibición La cinética con y sin inhibidor competitivo se presentaría gráficamente así:

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Catálisis enzimática inhibida competitivamente

Observamos que con un exceso de sustrato alcanzamos la misma Vmax que en su ausencia. No sucede lo mismo para los valores de KM pues en presencia de inhibidor (KM (2)) la constante es más alta, o lo que es lo mismo, disminuye la afinidad por el sustrato.

Representación según Lineweaver-Burk de la inhibición competitiva

Inhibición no competitivaSe presenta por la unión reversible del inhibidor a un sitio de la enzima libre o con sustrato, diferente del sitio activo. Esta unión provoca cambios en la conformación de la enzima alterando así el sitio activo e impidiendo por consiguiente la transformación del sustrato. Las reacciones que ocurren simultáneamente son:

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En la reacción 12, la enzima no es capaz de modificar S por las razones anotadas; en consecuencia con un exceso de sustrato no podemos recuperar la totalidad de las moléculas de enzima y por tanto no alcanzaremos la misma Vmax obtenida en ausencia de inhibidor. La figura 23 ilustra lo anterior.

Cinética de una enzima inhibida no competitivamente

El tratamiento matemático de esta situación1 resulta en la ecuación 13:

 La cual se representa en la figura 24 y comparada con la enzima en ausencia de inhibidor muestra que decrece la Vmax pero que KM no cambia.

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Este tipo de inhibición se presenta con frecuencia con metabolitos intermedios que se combinan con enzimas reguladoras disminuyendo la actividad de sus sitios

catalíticos.

Representación según Lineweaver-Burk de la inhibición no competitiva

Inhibición IncompetitivaLa característica más importante de esta inhibición es la unión irreversible (por enlaces covalentes) del inhibidor con una de las cadenas laterales de los aminoácidos presentes en el sitio activo; en algunos casos la unión irreversible se hace sobre el complejo ES. Esta inhibición se presenta más frecuentemente con enzimas que tienen mecanismos complejos y la representación gráfica de la ecuación de Lineweaver-Burk es:

Representación de la inhibición Incompetitiva

Y su expresión matemática es:

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De la figura 25 deducimos que en este tipo de inhibición los valores de KM y Vmax son menores que los obtenidos en ausencia de inhibidor.

Otros factores que pueden modificar la acción del fármaco

Fármacos que aceleran su propio metabolismo. Por ejemplo, hay poblaciones genéticas con mayor capacidad enzimática: acetiladores rápidos o lentos (capacidad de biotransformar compuestos en forma más

rápida o lenta).

Hay fármacos que producen metabolitos tóxicosà se debe conocer la cantidad de fármaco que se puede biotransformar. Ej: El paracetamol no puede sobrepasar la ingesta de 2 gramos por día, porque se transformará en un metabolito toxico que producirá necrosis hepática.

Factores que influencian la actividad enzimáticaDado que el sitio activo es el responsable de la actividad catalítica de la enzima, es esencial preservar su conformación en la proteína nativa. Aquellos factores que modifican la conformación de las proteínas influirán por consiguiente en la actividad enzimática y nos referimos en particular al pH, la temperatura y los efectores.

pHLa actividad enzimática en función del pH puede cambiar en la forma indicada en las siguientes gráficas:

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FÁRMACOS

AUTOINDUCTORES

Ejemplos de actividad de algunas enzimas en función del pH Observamos que cada enzima tiene un pH (o un rango de pH, para algunas) en el que su actividad es máxima; este valor corresponde al pH óptimo el cual es una consecuencia de la intervención de:

Los pKa de los grupos laterales presentes en el sitio activo que efectúan la catálisis.

Los pKa de los grupos que en el sitio activo ayudan a fijar el sustrato Los pKa de las cadenas laterales que contribuyen a estabilizar la

conformación global de la enzima. Los pKa de los grupos funcionales del sustrato, si éste tiene cargas

La mayoría de las enzimas tienen pH óptimos cercanos a la neutralidad pero que no necesariamente coinciden con el pH intracelular; esto sugiere que en condiciones fisiológicas algunas enzimas no actúan al máximo de su capacidad.El pH óptimo puede variar por la influencia de los siguientes factores:

Origen de la enzima; las enzimas que modifican el mismo sustrato pero que por provenir de diferentes fuentes difieren en su pH óptimo, pl, KM, velocidad de inactivación térmica, etc., reciben el nombre de isoenzimas; en ellas las variaciones en pH óptimo pueden ser hasta de 2,5 a 3 unidades de pH.

Origen del sustrato: en estos casos la variación en pH generalmente es menor de 0,5 unidades de pH.

Concentración de sustrato: a bajas concentraciones de sustrato, KM varía con el pH y el pH óptimo se desplaza hacia la zona donde KM aumenta al aumentar el pH. Esta es la razón por la cual KM se determina a [S] elevadas con el fin de evitar los cambios en función de pH.

Presencia de sustancias asociadas: Generalmente las impurezas modifican el pH óptimo por razones que no son claras.

Las variaciones de actividad con cambios de pH indican la necesidad de usar tampones cuando se está trabajando con enzimas, lo cual nos permite eliminar estas variaciones.

Temperatura

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Las enzimas presentan un comportamiento dual respecto a la temperatura. En el rango 5ºC - 50ºC la actividad aumenta, ya que la velocidad de reacción se incrementa. A temperaturas superiores (60ºC a 80ºC) la gran mayoría de las enzimas se inactivan debido a la desnaturalización que sufren. Una excepción a este comportamiento la constituyen las enzimas de las bacterias termófilas que se encuentran en hábitats muy cálidos, como son las fuentes termales.Para cada enzima existe una temperatura óptima en la cual su actividad es máxima.EfectoresCon este nombre designamos iones o moléculas pequeñas que activan o inhiben las reacciones enzimáticas.Los activadores más corrientes son iones como Ca+2, Mg+2, Mn+2, Zn+2 o grupos reductores (por lo general -SH).Los inhibidores son de una naturaleza más variada y provocan según el caso, diferentes tipos de inactivación.

Enzimas

Ubicación Disminución Aumento

Fosfatasa Alcalina

Huesos/Placenta/Hígado

Desnutrición/Deficiencia de proteína

Niños/Tuberculosis/Consolidacion de fracturas/ tumores óseos

TGO Hígado/Musculo Cardiaco Disminuye por penicilina

Infarto/Hepatitis/Traumatismo

GGT Riñón/Hígado/Páncreas/Intestino

Disminuye por ingestión de algunos medicamentos

Alcoholismo/Obesidad/Insuficiencia renal /Hepatitis/ Tumor hepático/ Cirrosis

Amilasa

Glándulas Salivales/Páncreas

Cáncer pancreático/Toxemia del embarazo

Pancreatitis Aguda/ Cáncer de Páncreas/Paperas/ Embarazo ectópico

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ANOMALÌAS

ENZIMÀTICAS

Lipasa Hígado/ Estomago/Intestinos/ Leche Materna

Embarazo/Tuberculosis/Diabetes Sacarina(Mellitus)

Pancreatitis aguda/Carcinoma Pancreático/Gastroenteritis

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http://datateca.unad.edu.co/contenidos/201103/201103/ leccin_13_factores_que_influencian_la_actividad_enzimtica.html

http://www.sefh.es/bibliotecavirtual/Curso_actualizacion3/1.3.pdf http://datateca.unad.edu.co/contenidos/201103/201103/

leccin_14_inhibicin_enzimtica.html http://www.revcolanestold.com.co/pdf/esp/1979/1979%20enero%20-

%20marzo/mejor/Induccion%20anzimatica.pdf http://2011.elmedicointeractivo.com/farmacia/temas/tema1-2/

farmaa4.htm?botsearch http://datateca.unad.edu.co/contenidos/201103/201103/

leccin_11_caractersticas_de_la_accin_enzimtica.html http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/BA-RES-6.pdf http://www.bvsde.ops-oms.org/bvsacd/eco/031563/031563-05.pdf

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BIBLIOGRAFÌA