DIFERENCIAS ENTRE LA BIOSINTESIS DE LAS PURINAS Y PIRIMIDINAS

PURINAS PIRIMIDINASEl sitio principal de la síntesis de purina está en el hígado. La síntesis de los nucleótidos de purina comienza con el PRPP y conduce al primer nucleótido completamente formado, inosina-5'-monofosfato (IMP).

Las bases pirimidínicas se biosintetizan por una ruta común hasta el Ac Orótico y después se obtiene el nucleótido UMP.

Representadas por Adenina y Guanina, tanto en el DNA como en el RNA.

Representadas por Timina, Citosina y Uracilo El DNA tiene TIMINA y CITOSINA. El RNA tiene URACILO y CITOSINA.

Enzimas:

1. amidotransferasa fosforribosilpirofosfato glutamina (GPAT actividad del gen PPAT)2. glicinamida ribonucleótido sintetasa (GARS actividad del gen GART)3. glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GART actividad del gen GART)4. phosphoribosylformylglycinamide sintasa (PFAS actividad del gen PFAS)5. sintetasa ribonucleótido aminoimidazol (AIRS actividad del gen GART)6. carboxilasa ribonucleótido aminoimidazol (AIRC actividad del gen PAICS)7. sintetasa ribonucleótido succinylaminoimidazolecarboxamide (SAICAR actividad del gen PAICS)8. adenilosuccinato liasa (actividad ADSL del gen ADSL)9. ribonucleótido 5-aminoimidazol-4-carboxamida formiltransferasa (AICARFT actividad del gen ATIC)10. ciclohidrolasa IMP (IMPCH actividad del gen ATIC)

Enzimas:

1. aspartato transcarbamilasa

2. carbamoil aspartato deshidratasa

3. dihidroorotato deshidrogenasa

4. orotato posforribosiltransferasa

5. orotidine-5'-fosfato carboxilasa

PURINAS PIRIMIDINAS

Es regulada por la PRPP (fosforribosil pirofosfato). La PRPP es inhibida por retroalimentación negativa por la:

AMP- ADP GMP- GDP

Se da a través:1- Carbomoil Fosfato Sintasa II

INHIBIDA: UTP, GMP, AMPACTIVADA: PRPP

2- Aspartato TranscarbamoilasaINHIBIDA: CTPACTIVADA: ATP

Su único anillo se sintetiza inmediatamente sobre la Ribosa activada como 5-Fosfo-Ribosil-1-Pirofosfato.

Ambos anillos se sintetizan primero y después se unen a la Ribosa activada como 5-Fosfo-Ribosil-1-Pirofosfato

El ácido Fólico se emplea para adicionar carbono como Metenilo y Formilo.

Una vez formado el anillo del URACILO, el ác. Fólico se emplea para adicionar el grupo Metilo al nucleótido dUMP que se transforma en dTMP

Sus precursores son el ác. Aspártico, la Glicina, dos Glutaminas, CO2 y dos grupos Formilos.

En su síntesis solo se emplea Ác. Glutámico y Carbamil Fosfato.

A partir de la IMP se bifurcan en la vía para la síntesis de AMP y GMP.

El ác. Orotidina-5- Fosfato (OMP) es precursor directo de UMP y CMP.

Trastornos del Metabolismo de Purina

Los problemas clínicos asociados al metabolismo del nucleótido en humanos son predominantemente el resultado del catabolismo anormal de las purinas. Las consecuencias clínicas del metabolismo anormal de purina se extienden de desórdenes medios a severos e incluso fatales. Las manifestaciones clínicas del catabolismo anormal de purina se presentan desde la insolubilidad del producto derivado de la degradación, ácido úrico. La Gota es una condición que resulta de la precipitación del urato como cristales monosódicos de urato (MSU) o de dihidrato pirofosfato de calcio (CPPD) en el líquido sinovial de las articulaciones, conduciendo a inflamación severa y a artritis. La respuesta inflamatoria se debe a la reacción de los cristales con un sistema inflamatorio lo que resulta en la producción de interleucina-1β (IL-1β) y IL-18. La mayoría de las formas de gota son el resultado del exceso en la producción de purina y del catabolismo consiguiente o, a una deficiencia parcial en de la enzima de salvamento, HGPRT. La mayoría de las formas de gota pueden ser tratadas administrando el anti-metabolito: alopurinol. Este compuesto es un análogo estructural de la hipoxantina que inhibe fuertemente la xantina oxidasa.

Dos desórdenes severos, ambos absolutamente bien descritos, están asociados con defectos en el metabolismo de purina: El Síndrome de Lesch-Nyhan  y la enfermedad de inmunodeficiencia severa combinada(SCID). El síndrome de Lesch-Nyhan resulta de la pérdida del gen HGPRT funcional. El desorden es heredado como rasgo ligado al sexo, con el gen HGPRT en el cromosoma X (Xq26–q27.2). Los pacientes con este defecto exhiben no sólo síntomas severos de gota sino también un severo malfuncionamiento del sistema nervioso. En los casos más severos, los pacientes recurren a la auto mutilación. La muerte generalmente ocurre antes que los pacientes alcancen su vigésimo año.

La SCID es más frecuentemente causada (90%) por una deficiencia en la enzima adenosin deaminasa (ADA). ƒsta es la enzima responsable de convertir la adenosina a la inosina en el catabolismo de las purinas. Esta deficiencia conduce selectivamente a una destrucción de los linfocitos B y T, las células que sientan las bases de las respuestas inmunes. En ausencia de ADA, la deoxiadenosina es fosforilada para producir niveles de dATP que son 50 veces más altos que lo normal. Los niveles son especialmente altos en los linfocitos, que tienen cantidades abundantes de enzimas de salvamento, incluyendo nucleosidocinasas. Las altas concentraciones de dATP inhiben la ribonucleótido reductasa (véase abajo), de tal modo que evita que otros dNTPs sean producidos. El efecto neto es de inhibir la síntesis de DNA. Puesto que los linfocitos pueden ser capaces de proliferarse dramáticamente en respuesta al reto antigénico, la inhabilidad para sintetizar DNA deteriora seriamente las respuestas inmunes, y la enfermedad es generalmente fatal en la infancia a menos que se tomen especiales medidas protectoras. Una inmunodeficiencia menos

severa resulta cuando hay una carencia de purina nucleótido fosforilasa (PNP), otra enzima degradante de purina.

Una de las muchas enfermedades de almacenamiento de glicógeno la enfermedad de von Gierke también conduce a la producción excesiva de ácido úrico. Este desorden resulta de una deficiencia en la actividad de la glucosa 6-fosfatasa. El incremento en la disponibilidad de glucosa-6-fosfato aumenta el rango del fluido a través de la vía de la pentosa fosfato, produciendo una elevación en el nivel de ribosa-5-fosfato y por lo tanto de PRPP. Los incrementos en PRPP entonces resultan en exceso de la biosíntesis de purina.

Desorden DefectoNaturaleza del

defecto

Gota

Tres defectos enzimáticos diferentes pueden llevar a la Gota:PRPP sintetasaHGPRTa

Glucosa-6 fosfatasa

actividad:

incrementadadeficienciadeficiencia

Síndrome de Lesch-Nyhan

HGPRT Ausencia de la enzima

SCID ADAb Ausencia de la enzima

Inmunodeficiencia PNPc Ausencia de la enzima

Litiasis renal APRTd Ausencia de la enzima

Xantinuria Xantina oxidasa Ausencia de la enzima

Enfermedad de von Gierke

Glucosa-6-fosfatasadeficiencia de la

enzimaa hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasab adenosina deaminasac purina nucleótido fosforilasad adenosina fosforibosiltransferasa

CASO : GOTA

Un profesor de la facultad de Ciencia de la Salud de 61 años de edad, recibió un homenaje académico 4 días antes de su ingreso al hospital. Después de la ceremonia paso la velada con los amigos, en una reunión que el mismo describió “extremadamente jovial”. A la mañana siguiente sintió un dolor sordo en el flanco superior izquierdo que se fue agravando hasta llegar a hacer necesario la hospitalización. En la exploración no se detectaron signo de enfermedad manifiesta. En el momento del ingreso se tomó una muestra de orina, cuyo pH era de 4,5 y que contenía proteína .En el examen microscopio de sedimento urinario se observaron finos cristales y abundantes cilindro. Se obtuvo una muestra de orina de 24 horas, que contenía 115 mg de proteína y 1,52 g (9 mmol) de ácido úrico. La concentración sérica de acido úrico era 11,8 mg/dL) (0,70 mmol/L); los valores normales están comprendido entre 3,5-7mg/dL (0,2-0,4 mmol/L)

¿EN QUÉ FORMA IÓNICA SE ENCUENTRA EL ÁCIDO ÚRICO EN LA ORINA DE ESTE PACIENTE? ¿CUÁL ES SU SOLUBILIDAD?

Los cristales de urato sódico desencadenan una serie de reacciones que dan lugar a la inflamación que caracteriza a la artritis gotosa aguda. El primer paso es probablemente la activación del factor HAGEMAN, zimógeno de una proteasa. La proteasa activada induce la filtración leucocitaria y la fagocitosis de los cristales de urato mediante una serie de reacciones que no se conocen con detalles. La fagocitosis provoca la destrucción de los lisosomas y la consiguiente liberación de enzimas hidrolíticas, que destruyen los tejidos y desencadenan un proceso inflamatorio. Los cristales de urato presentes en el líquido articular se encuentran a un pH próximo a la neutralidad. Por tanto, están compuestos de urato monosódico, ya que los pKa del ácido úrico son 5,7 y 10,3. Por otra parte, los cálculos renales suelen estar formados por cristales de ácido úrico, ya que la orina puede tener un pH comprendido entre 4,5 y 5,0.

Desórdenes del Metabolismo de Pirimidina

Porque los productos del catabolismo de pirimidina son solubles, pocos desórdenes resultan del exceso en los niveles de síntesis o catabolismo. Dos desórdenes heredados que afectan la biosíntesis de pirimidina son el resultado de deficiencias en la enzima bifuncional que cataliza los dos últimos pasos de la síntesis de UMP, orotato fosforibosil transferasa y OMP decarboxilasa. Estas deficiencias resultan en aciduria orótica que causa retardo en el crecimiento, y anemia severa causada por eritrocitos hipocrómicos y la médula megaloblástica. La leucopenia es también común en acidurias oróticas. Los desórdenes pueden ser tratados con uridina y/o citidina, que conducen al incremento en la producción de UMP por medio de la acción de las nucleosido cinasas. El UMP entonces inhibe la CPS-II, atenuando así la producción de ácido orótico.

Desorden Enzima defectuosa

Aciduria OróticaSintetasa uridina monofosfato, UMPS; también llamado OMP decarboxilasa o orotato fosforribosiltransferasa, OPRT

Orótico aciduria debido a la deficiencia de OTC(moderada, sin componente hematológico)

La enzima del ciclo de la urea, ornitina transcarbamoilasa, es deficiente

Aciduria β-aminoisobutiricaTransaminasa, afecta la función del ciclo de la urea durante la deaminación de α-amino ácidos a α-cetoácidos

Aciduria orótica inducida por drogas

OMP descarboxilasa

CASO: ACIDURÍA ORÓTICA

En una situación clínica denominada aciduria orótica hereditaria, caracterizada por crecimiento retrasado y fuerte anemia, se excretan niveles elevados de ácido orótico.La base bioquímica de este aumento en la producción de ácido orótico es la ausencia de uno, o de los dos, enzimas orotato fosforribosiltransferasa y OMP-descarboxilasa. Aunque esta enfermedad es relativamente rara, el conocimiento de la base metabólica de la misma no sólo ha conducido a un tratamiento eficaz sino que también ha confirmado el lugar de regulación de la síntesis de nucleótidos pirimidínicos. Cuando se alimenta a estos pacientes con citidina o uridina no sólo hay una marcada mejoría en la manifestación hematológica sino que disminuye la formación de ácido orótico. La base metabólica se puede explicar de la manera siguiente: La uridina o la citidina después de su conversión en nucleótido por la célula esquiva el bloqueo en la orotato fosforribosiltransferasa/OMP-descarboxilasa proporcionando a las células en rápido crecimiento, tales como las células eritropoyéticas, los nucleótidos pirimidínicos necesarios para la síntesis de RNA y DNA. Además, la formación intracelular de UTP a partir de estos nucleótidos actúa como retroinhibidor de la carbamoilfosfato sintetasa II deteniendo la síntesis de ácido orótico.