Biosimilares y Biosimilares y Equivalencia Equivalencia TerapTerapéuticaéutica

Dra.Olga Delgado

Hospital Universitario Son Dureta

Palma de Mallorca

8º Curso de Evaluaci8º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentosón y Selección de Medicamentos

Hospital Universitario Son DuretaHospital Universitario Son Dureta

Palma de Mallorca, 4-7 mayo 2010

Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos

Comparador es el medicamento de referencia

El margen delta aprobado

La variable reconocida

¿Habría dudas de equivalencia?

Medicamento cuyo principio activo se produce por material de origen biológico (microorganismos, tejidos u órganos, células o fluidos de origen animal o vegeral).

Implantación de material genético por la tecnología del DNA recombinante, conviertiéndolos en productores de sustancias que necesitamos.

Oligopépticos y proteínas naturales, después mejoradas.

Complejas: anticuerpos poli o monoclonales.

¿Qu¿Qué es un medicamento é es un medicamento biotecnológico?biotecnológico?

Medicamentos Medicamentos biotecnolbiotecnológicosógicos

Tipo de molécula Ejemplo

Hormonas Insulina, glucacón, GH, tirotropina, hormona folículo estimulante, eritropoyetina

Citoquinas Interferón-alfa, factor estimulantes colonias granulocitos, interleukinas

Factores coagulación Factor VII, factor VIII, Factor IX

Anticuerpos monoclonales

Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,infliximab,tocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab

Enzimas Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa

Fragmentos protéicos sinténtico

Etanercept

Moléculas conjugadas Peg-interferón alfa 2-a, peg-filgrastim

Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843-9.

Top 10 hospital products in EU (products, molecule and sales)

TOP 10 5EU Hospital products MAT March 08

HERCEPTIN (TRASTUZUMAB) 838.075.916,00 EUR MABTHERA (RITUXIMAB) 597.686.276,00 EUR TAXOTERE (DOCETAXEL) 502.690.788,00 EUR REMICADE(INFLIXIMAB) 463.927.616,00 EUR AVASTIN (BEVACIZUMAB) 383.022.879,00 EUR ENBREL (ETANERCEPT) 320.151.676,00 EUR TRUVADA (EMTRICITABINE/TENOFOVIR) 313.419.881,00 EUR ARANESP ( DARBEPOETIN ALFA) 295.753.853,00 EUR NEORECORMON ( EPOETIN BETA) 254.157.591,00 EUR EPREX (EPOETIN ALFA) 251.376.761,00 EUR

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IMS data 1Q 2008

CaracterCaracterísticas ísticas Medicamentos biotecnolMedicamentos biotecnológicosógicos

Síntesis química Biotecnología

Tamaño molécula Pequeñas Grandes (tridimensionales)

Estructura Simple Proteínas (glicosiladas)

Métodos caracterización

Análisis químicos Ensayos clínicos

GenGenéricos y biosimilareséricos y biosimilares

Patentes de los primeros medicamentos biotecnológicos empezaron caducaron en el 2004-2008 en Europa.

El mercado se abre a versiones genéricas:

Biosimilares (Unión Europea)

Follow-on protein products (Estados Unidos)

Verificación de la similitud de los biosimilares respecto al innovador ha sido un desafío regulatorio para las agencias, en las que la EMEA ha sido pionera.

FDA aún no ha regulado.

Caducidad de patentes de medicamentos biológicos

Producto Marca® Laboratorio Expiración UE Expiración USA

EPO Eprex® Amgen/J&J Caducada 2012

EPO Neorecormon® Roche Caducada Caducada

Interferón 1b Betaferon® Bayer Caducada Caducada

G-CSF Neupogen® Amgen Caducada 2013

Interferón 2b Intron-A ® Schering-Plough Caducada Caducada

Interferón 2a Roferon-A ® Roche Caducada NA

Receptor TNF Enbrel® Amgen/Wyeth 2010 2009

Anti-TNF Remicade® Schering-Plough 2011 2011

Anti-CD20 MabThera® Roche 2013 2015

Anti-HER2 Herceptin® Roche 2014 2014

Anti-EGFR Erbitux® Merck-Serono 2010 2015

Anti-VEGF Avastin® Roche 2019 2017

Ledford H. The same but different. Nature, 2007; 449: 274-276

¿Qu¿Qué es un medicamento biosimilar?é es un medicamento biosimilar?

BiosimilaresBiosimilares

GenGenéricos y biosimilareséricos y biosimilares

El producto es el proceso

Fármaco

Idéntico principio activo

Equivalencia farmacéutica

Equivalencia farmacocinética

Compuesto similar

No técnica analítica

Ensayos clínicos

Seguridad

Síntesis química Biotecnológicos

GenGenéricoséricos

Aspectos diferenciales biosimilares Aspectos diferenciales biosimilares

Producción

Variabilidad

Impacto en la seguridad

ProducciProducciónón GenGenéricoséricos BiosimilaresBiosimilares

Tamaño molecular Da 100-1.000 18.000-145.000

Registros por lote <10 >250

Test calidad proceso <100 >2000

Procesos críticos <100 >5000

Datos proceso <4.000 >60.000

Cambios pequeños (temperatura o pH) pueden producir grandes diferencias

Cada fabricante debe asegurar la consistencia del proceso.

Aspectos diferenciales biosimilaresAspectos diferenciales biosimilaresProducciProducciónón

Aspectos diferenciales biosimilaresAspectos diferenciales biosimilaresVariabilidad Variabilidad

Copias: Asia-Pacífico y Sudamérica

Heterogenicidad del mismo producto (EPO)

Lotes deEritropoyetina

Lotes deEritropoyetina

Ánodo

Cátodo

Aspectos diferenciales biosimilaresAspectos diferenciales biosimilaresImpacto en la seguridadImpacto en la seguridad

Potencial inmunogénico, muy diferente entre productos muy similares.

Algoritmos informáticos para determinalo, pero es impredecible.

Producción de Ac puede ser banal o muy importante

Antibodymmediated puer red cell aplasia cases, 1997-2002. Data from Schellekens.

0

50

100

150

200

250

1to6/987to12/981to6/997to12/991to6/007to12/001to6/017to12/0131-mayo-0231-octu-02

31dec02

Eprex-associated cases(outside USA)

Epopen associated cases(with USA)

NeoRecormonModification of Eprex

formulation outside USA

Los productos no son exactamente iguales, el proceso de fabricación es el producto y hay que garantizar:

-Calidad

-Eficacia

-Seguridad

-Inmunogenicidad

GarantGarantíasías

La legislación define qué requisitos debe reunir cada producto, para garantizar que es tan seguro y eficaz como el original.

La eficacia se mide en variables diferentes para cada enfermedad tratada.

Estudios en varias fases: calidad y consistencia del proceso de fabricación, seguidos de estudios de eficiencia y seguridad.

Se deben hacer estudios comparativos entre los dos medicamentos.

¿C¿Cómo se evalúa un biosimilar?ómo se evalúa un biosimilar?

Son el pilar del proceso regulatorio

Valorar la eficacia y la seguridad en personas

Estudios de farmacovigilancia y postmarketing

Variabilidad entre razas, sexo, edad

Reacciones derivadas de uso inadecuado, interacciones

Requisitos específicos para cada producto en una sola indicación, pero se consigue autorización para todas las indicaciones.

Estudios en humanosEstudios en humanos

EMEA: primera en regular CHMP

Francia: reglamentación específica

Brasil: conciencia y estiman que debe haber estudios de “no inferioridad” frente a los originales

América central, Ecuador, Venezuela, Argentina, Chile: se presentan biosimilares sin exigencia de estudios clínicos o de farmacovigilancia.

MundialMundial

Proceso regulatorio se inició en 2001 y en 2006 se establecen las guías para la aprobación de productos.

Se establece el procedimiento para mostrar comparabilidad del biosimilar con el producto original en cuanto a calidad, seguridad y eficacia.

2006: primeras aprobaciones de SOMATROPINA (Omnitrope y Valtropin).

EMEAEMEA

Hay 2 productos aprobados: Omnitrope y Cangene.

Los mismos principios que la EMEA.

FDAFDA

EPOEPOCHMP/94527/05CHMP/94527/05

(julio 2006)(julio 2006)

Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology- derived Proteins as Active Substance:

Quality IssuesCHMP/49348/05 (junio 2006)CHMP/49348/05 (junio 2006)

Guideline on Similar Biological Products ContainingBiotechnology- derived Proteins as Active Substance:

Non-Clinical and Clinical IssuesCHMP/42832/05 (junio 2006)CHMP/42832/05 (junio 2006)

G-CSFG-CSF CHMP/31329/05CHMP/31329/05

(junio 2006(junio 2006))

InsulinaInsulina CHMP/32775/05CHMP/32775/05

(junio 2006(junio 2006))

Somatropina Somatropina CHMP/94528/05CHMP/94528/05

(junio 2006)(junio 2006)

General

Calidad

Estudios Clínicos y No Clínicos

Anexos

Guideline on Similar Biological Medicinal Products

CHMP/3097/02 (junio 2004)CHMP/3097/02 (junio 2004)

Guías de EMEA para autorización de BiosimilaresGuías de EMEA para autorización de Biosimilares

Otros documentos EMEA de BiosimilaresOtros documentos EMEA de Biosimilares

Conceptos

Interferon-alfa

Conceptos: Fin consulta 1 august 2006

Reflection paper Aspectos no clínicos y clínicos: efectivo April 2006

HPBM Fin consulta 30 april 2007

Guidelines no-clinical and clinical: efectiva octubre2009

EPO Revisión Guideline no-clinical and clinical será efectiva en septiembre 2010

Anticuerpos monoclonales

Inmunogenicidad: Fin consulta: junio 2009

Guidelines: Fin consulta enero 2010

Hormona Folículo Estimulante (FSH)

Conceptos: Fin consulta Junio 2010

Inmunogenicidad impredecible

Farmacovigilancia para monitorizar inmunogenicidad

Farmacovigilacia Farmacovigilacia PostcomercializaciPostcomercializaciónón

Para una mejor farmacovigilancia, la EMEA definió una guía para la gestión de riesgos aplicable a todo medicamento de uso humano cuya solicitud de autorización sea a través de la EMEA , incluídos los biosimilares. Esta guía está vigente desde Noviembre 2005.

Biosimilares autorizadosBiosimilares autorizados

Somatropina OmnitropeOmnitrope (Sandoz)

E.coli

Genotropin (Pfizer) E.coli

Inmunogenicidad

Valtropin (Biopartners)

E.coli

Humatrope (BioPartner)

Saccharomyces cerevisiae

rHuEpo Abseamed (Renctschler)

Binocrit Binocrit (Renctschler)

Epoetin alfa HEXAL (Renctschler)

Retacrit Retacrit (Norbitec) epo zeta (Hospira)

Silapo (Norbitec) epo zeta

Epo RatioEpo Ratio (Ratiopharm) epo theta

Eprex (Epoetin alfa)

Epoetin beta

Factores estimulantes de colonias granulocitos

RatiograstimRatiograstim (Ratiopharm)

Filgrastim (Ratiopharm)

Biograstim (CT Arzneimittel)

Tevagrastim (Teva)

Neupogen (Amgen)

Biosimilares no autorizadosBiosimilares no autorizados

Interferon alfa-2

Alpheon Roferon-A (Pfizer)

Datos insuficientes

Ensayos eficacia clEnsayos eficacia clínica biosimilaresínica biosimilaresSomatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006)Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006)

Somatropina Omnitrope (Sandoz)

E.coli

Genotropin (Pfizer) E.coli

EC:89 niños + 51

Inmunogenicidad

EC Fase III Somatropin con Genotropin (9 meses) y extensión 6 meses

Pacientes naïve déficit Hormona Crecimiento <-1SD

1º Talla y talla estandarizada edad y sexo mes 6, velocidad mes 0 y 9.

2º: niveles séricos meses 1,3,6 y 9.

Estudio inicial de superioridad rediseñado posteriormente para mostrar similitud.

Ensayos eficacia clEnsayos eficacia clínica biosimilaresínica biosimilaresSomatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006)Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006)

Omnitrope Genotropin

Altura 9 meses 8.6 cm 14.4cm (-0.59;1.06)

HSDS 9 meses -3.0 a -2.3 -3.1 a -2.5 (-0.05;0.30)

Velocidad crecimiento

-2.4 a 6.1 -2.3 a 5.4 (-0.81;2.12)

Anticuerpos 57% 2%

Déficit GH, Síndrome Turner, o IRC.

Talla baja gestacional

Síndrome Prader-Willi

Adultos déficit crecimiento

Ensayos eficacia clEnsayos eficacia clínica biosimilaresínica biosimilaresEpoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009)Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009)

6 ensayos clínicos en IRC (2 EC doble ciego, aleatorizados)

No inferioridad comparado con Epoetin beta

2 vías de administración

Variables: cambio nivel Hg final tratamiento

Tratamiento previo EPO-beta

Delta <1.0 g/dL

rHuEpo Epo Ratio (Ratiopharm) epo theta Epoetin beta

Ensayos eficacia clEnsayos eficacia clínica biosimilaresínica biosimilaresEpoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009)Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009)

Anemia sintomática asociada IRC

Anemia sintomática en pacientes con cáncer con quimioterapia con enfermedad no mieloide

Nota: no autorizado en autodonación en programa de donación de sangre autóloga

Aspectos deAspectos de

Calidad y Calidad y eficaciaeficacia

Comparador es el de referencia

Una indicación y se extiende a las demás

Menor número de pacientes

Aspectos deAspectos de

seguridadseguridadInmunogenicidad

Consecuencia impredecible

Detección sistema inmune y causas

Plan de farmacovigilancia y gestión riesgos

Intercambiabilidad

Aspectos delAspectos del Coste-eficaciaCoste-eficacia

Cada vez más importancia

Impacto sanitario y económico global

ValoraciValoración de biosimilaresón de biosimilares

Trazabilidad

Programas de farmacovigilancia y gestión de riesgos

No pueden ser sustituidos

DispensaciDispensaciónón

Nomenclatura

Ampliación de indicaciones

Capacidad inmunogénica impredecible

Intercambio terapéutico

Puntos a debatePuntos a debate

Denominación (International Nonproprietary Name)Denominación (International Nonproprietary Name)

Nomenclatura

Ampliación de indicaciones

Capacidad inmunogénica impredecible

Intercambio terapéutico

Puntos a debatePuntos a debate

Introducción de biosimilares de EPO (Alemania)

Market Share (units)

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

Oct '07 Nov '07 Dec '07 Jan '08 Feb '08 Mar '08 Apr '08 May '08 Jun '08 Jul '08 Aug '08

EPO total % EPO 1ª gen %

14.4%

23.4%

10.6%11.8%

13.1%

8.2%

9.9%

3.5%5.0%

6.5%

2.0%

13.5%

16.3%17.3%

19.6%

21.6%

8.2%

10.6%

3.2%

5.6%

0.4%

0.7%

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

Original Biosimilar

Introducción del biosimilar de Filgrastim (Alemania) Diciembre 2008 – Febrero 2009

35%

Febrero 2009Diciembre 2008 Enero 2009

Gasto Filgratim y Pegfilgrastim

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

90000

100000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3

Pegfilgrastim

Filgrastim

2009 2010

Biosimilars: 2 waves & 3 levels of difficulty

1500

1000

500

0

2000

Jul-2009Oct-2006 Dec-2014Apr-2012 Jun-2020Sep-2017Jan-2004Apr-2001

M d

ólar

s (U

SA

)

EE.UU.Europe

2nd wave1st wave

Long lasting

Monoclonalantibodies

Recombinant proteíns

Infliximab

EPO ($5.4b)

EPO

Enoxaparin

IFN-

Enoxaparin

G-CSFIFN-

IFN-a

G-CSFInfliximab

RituximabTrastuzumab

PEG-IFN-a

PEG-G-CSF

Darb-EPO

Darb-EPO

PEG-G-CSFRituximab

Expiry of the patentPhrma, 2007

ConclusiConclusiónón

Biosimilares estarán cada día más presentes en los hospitales

Las repercusiones económica de su aparición y selección son muy importantes

Los procesos de evaluación y aprobación son propios, y específicos de cada molécula. Suficientes garantías regulatorias.

Evaluados en los hospitales en términos económicos, se seguridad y de intercambiabilidad.