biomimetic nano delivery carrier and surface chemistry · 2017. 12. 15. · biomimetic nano...

기획특집: 바이오계면공학 응용기술

40 공업화학 전망, 제20권 제6호, 2017

1. 여는 글1)

나노전달체는 질병 치료용 약물이나 유효성분

등의 물질로부터 나아가 에너지와 정보에 이르기

까지 다양한 피전달체를 인체 내의 목적하는 작용

부위에 효과적으로 전달하여 치료 효능을 최대화

하는 기술이다. 기존의 약물전달시스템에 나노기

술의 도입은 질병 진단 및 치료 분야에 획기적인

혁신을 가져왔으며, 차세대 신약 후보물질로 주목

받고 있는 단백질 및 유전자 치료법의 기반 기술

로 맞춤 의약품 시대에 필수적인 기술로 대두되고

있다. 세계 약물전달 시장 규모는 2015년 1,788억

달러에서 4.9%의 연평균 성장률로 성장을 지속하

여 2020년에는 약 2,270억 달러에 이를 것으로 전

망되고 있다(BBC Research, 첨단 약물전달시스

템: 기술과 세계 시장). 특수 질병의 경우 효과적

인 나노전달체에 의하여 효율의 증대로 오는 이익

은 가늠하기 어려울 정도이다. 현재까지 미국

†주저자 (E-mail: [email protected])

FDA 허가를 받은 나노전달체 기반 제품은 독소루

비신 함유 나노리포좀의 Doxyl®과 파클리탁셀 함

유 알부민 나노입자의 Abraxane® 등과 같이 생체

적합성이 우수한 나노전달체를 사용하여 효과적

으로 항암제를 전달하기 위한 제품이다(Table 1).

국내에서도 고분자 자기조립 나노입자에 기반한

삼양사의 제넥솔피엠(Genexol-PM), 나녹셀엠 등

의 허가된 나노전달체 제품이 있다. 현재도 다양

한 제형의 나노기술 기반 항암 치료제들이 임상개

발 단계에 있으며, 항암제뿐만 아니라 다양한 치료

약물을 함유한 전달체 개발 연구가 수행 중이다.

나노전달체의 구체적인 예로써 양친성 고분자

를 이용하여 제조한 자기조립 나노입자를 생각해

볼 수 있다. 일반적으로 양친성 고분자는 수용액

상에서 소수성 코어(hydrophobic core)를 수용성

표면(hydrophilic surface)이 감싸는 형태로 자기조

립체(self-assembly)를 구성하는데, 이때 소수성

코어는 물과 분리된 형태의 영역을 형성하며 수용

성 고분자가 표면에 위치하여 계면을 안정화시킴

으로써, 계면활성제의 미셀(micelle)과 같은 구조

생체모사 나노전달체 연구와 계면화학

오 승 주⋅김 희 진⋅한 사 라⋅정 재 현†

숭실대학교 화학공학과

Biomimetic Nano Delivery Carrier and Surface Chemistry

Seung-joo Oh, Hee-Jin Kim, Sara Han, and Jae Hyun Jeong†

Department of Chemical Engineering, Soongsil University

Abstract: 나노전달체 관련 기술은 다양한 질병 치료에 사용되어 단위세포 수준의 치료를 가능하게 할 뿐 아니라 영상

진단과 접목되어 질병의 진단 및 치료가 동시에 가능한 기술로 진화하고 있다. 본지에서는 이러한 연구 중 하나로

생체모사 나노전달체에 대해 다룬다. 다양한 면역세포 및 백혈구, 적혈구 등의 살아있는 세포의 기능을 나노전달체에

부여하여 전달효율 및 치료효과를 높이고자 하는 기술이다. 지금까지의 나노전달체 연구 및 개발 동향에 대하여 간략

하게 살펴보고 특별히 최근 주목 받고 있는 생체모사 나노전달체의 개념, 제조 방법, 응용 및 앞으로의 전망에 대하여

논하였다.

Keywords: Delivery Carrier, Nano-Cell, Drug Delivery, Surface Chemistry



KIC News, Volume 20, No. 6, 2017 41

를 형성하여 안정한 나노 수준의 입자를 형성하게

된다. 특히 친수성 백본에 소수성 그라프트를 접

목한 양친성 그라프트 공중합체를 사용하여, 소수

성 분자단의 접목도를 변화시켜 다양한 형태의 나

노전달체를 제조하여, 전달하고자 하는 약물이나

전달 목적에 맞게 사용하고자 하는 연구가 진행

중이다. 나아가 수용성 표면을 다양하게 기능화

시킴으로써 입자 자체의 물리화학적 성질과 생물

학적 성질을 변화시켜 체내에서의 순환 시간을 조

절하고 목표 세포로의 축적 효과를 얻을 수 있다.

이러한 자기조립 나노입자를 효과적인 나노전달

체로 개발하기 위해서는 입자 자체의 물리 화학적

특성뿐 아니라 인체 내 목적부위로의 전달 효율을

높이고 치료효과를 증진시킬 수 있는 전달 전략이

필요하다. 현재까지 다양한 약물전달, 방출 제어,

표면 개질 및 표적지향화 기술이 개발되어 목적부

위에 선택적으로 약물을 전달하고 정상조직의 약

물노출을 억제함으로써 약효를 극대화하고 부작

용을 최소화하는 연구가 진행되고 있다. 본지에서

는 이러한 연구 중 하나로 생체모사 나노전달체에

나노전달체 제품명 (제조사) 내용 대상암

리포좀 제제

DOXIL(Centocor Ortho

Biotech, J&J)

Doxorubicin hydrochloride encapsulated in liposomes. (1995년 FDA 허가, 전이성 유방암)

재발성 난소암.카포시 육종,다발성 골수종

DaunoXome(Galen, Ltd.)

Aqueous solution of the citrate salt of daunorubicin encapsulated within lipid vesicles (1996년 FDA 허가)

카포시 육종

MYOCET(Sopherion Therapeutics, LLC and Cephalon, Inc.)

Liposome-encapsulated doxorubicin citratecorresponding to 50 mg doxorubicin hydrochloride(유럽과 캐나다에서 허가, FDA에 다른 항암제와의

병용치료에 대한 임상시험 등록)

전이성 유방암

Mepact(Takeda Pharmaceutical

Company Limited)

Synthetic derivative of muramyl dipeptide in a liposomal formulation

(유럽에서 허가. 미국에서 3상 진행 중)

비전이성

골육종

DepoCyt(Sigma-Tau

Pharmaceuticals, Inc.)

Injectable suspension of the antimetabolitecytarabine, encapsulated into multi-vesicular lipid-based

nanoparticles (유럽에서 허가 미국에서 3상 진행 중)

림프종성 뇌수막염

MARQIBO(Talon Therapeutics Inc.)

Vinca alkaloid antimitotic, encapsulated in the aqueous core of sphingomyelin-based liposomes

(2012 FDA 허가)

림프성 모구성

백혈병

자기조립

나노입자

Genexol-PM(Samyang Biopharma)

Copolymer micellar nanoparticle-entrappedformulation of paclitaxel

(한국에서 식약처 허가. 미국에서 doxorubicin 병용요법으로 전이성 유방암에 대한 2상 진행 중)

전이성 유방암, 췌장암

ONCASPAR(Sigma Tau

Pharmaceuticals Inc.)

l-asparaginase covalently conjugated to monometh oxypolyethylene glycol

(2006년 FDA 허가)

급성 림프성 모구성

백혈병

ZINOSTATINSTIMALAMER

(no proprietary name)

Conjugate protein or copolymer of styrene-maleic acid (SMA) and an antitumor

protein NeoCarzinoStatin (NCS)(1994년에 일본에서 허가)

간세포암종

무기 나노입자NanoTherm

(MagForce Nanotech AG)

Nanoparticle–drug conjugates injected in the tumor site and heated selectively by a magnetic field, resulting in

temperature-dependent release of drug(유럽에서 gliblastoma에 대한 마케팅 허가)

다형성아교모세포종, 전립선암, 췌장암

출처 : Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, 12, 81-103 (2016).

Table 1. 임상허가를 받은 나노전달체 의약품(항암)


42 공업화학 전망, 제20권 제6호, 2017

대해 소개하고자 한다. 다양한 면역세포 및 백혈

구, 적혈구 등의 살아있는 세포의 기능을 나노전

달체에 부여하여 전달효율 및 치료효과를 높이고

자 하는 시도라 하겠다. 다양한 세포의 기능에 대

한 이해는 새로운 나노전달체를 개발하는데 직접

또는 간접적으로 응용될 수 있고 기본적인 현상을

모사하거나 응용함으로써 기능적으로 우수할 뿐

아니라 생체 적합한 새로운 개념의 전달체를 개발

할 수 있으리라 기대된다.

2. 나노전달체와 계면화학

2.1. 나노전달체 연구동향

나노전달체 관련 기술은 다양한 질병 치료에 사

용되어 단위세포 수준의 치료를 가능하게 할 뿐

아니라 영상진단과 접목되어 질병의 진단 및 치료

가 동시에 가능한 기술로 진화하고 있다. 나노전

달체는 나노 수준의 크기를 갖는 약물전달체를 포

함하며, 부피 대비 표면적의 비율이 상대적으로

크기 때문에, 입자 표면에 수식된 리간드의 표적

성이 발현되기 수월하고 또한 표적 부위에서 방출

된 약물의 농도를 국소적으로 제어하고 향상시키

는데 큰 장점을 갖는다.

이러한 나노전달체는 전통적으로 약물전달체로

사용되어온 리포좀(liposome)[1,2]을 필두로, 양친

성 고분자의 자기조립현상을 이용한 자기조립 나

노입자(self-assembled nanoparticle)[3], 지질(lipid)

성분에 기반한 나노입자인 고체 지질 나노입자

(solid-lipid nanoparticle) 또는 나노에멀전(nano-

emulsion)[4], 유화-확산 캡슐화 공정 등으로 제조

되는 나노캡슐(nanocapsule)[5], 이온성 고분자의

복합체 반응을 이용한 나노복합체(nanocomplex)

[6], 초음파 영상 진단에 응용되는 나노버블(nano-

bubble)[7], 덴드리머와 같은 초분자 결집체를 이

용한 나노구조체(nano-construct)[8], 그리고 생물

학적 제어시스템에 응용되고 있는 마이크로/나노

하이드로젤(hydrogel) 등이 있으며, 이를 이용하여

효과적인 나노전달체로 개발하는 연구가 활발히

진행되고 있다.

약물의 가용화 및 흡수개선을 목적으로 시작된

초기 약물전달체 연구는 체내의 특정부위에 선택

적으로 약물을 송달하고 불필요한 부위로의 이행

을 억제하며, 표적에 도달할 때까지의 통과 장벽

을 쉽게 극복함과 동시에 송달패턴을 제어하여,

이로부터 종합적인 재현성과 도달 효율성 그리고

치료효과 증대를 위한 기술로 발전하였다. 구체적

으로는 암 조직에 의해 형성된 얼기설기한 구조를

갖는 신생혈관 때문에 암 조직 주위에 수십 ~ 수

백 나노미터 크기의 입자들이 축적될 수 있다. 또

한 암 조직 주변의 림프관들은 정상적인 기능을

발휘하지 못하는 경우가 많기 때문에, 암 조직으

로 침투한 물질들은 배출되지 않고 장기간 암 조

직에 체류하여 치료효과를 배가시키게 된다. 이러

한 현상을 EPR 효과(enhanced permeation and re-

tention)라고 하며 이를 통해 약물전달의 효율을

높이고자 나노전달체의 크기를 제어하는 기술이

적용되었다. 뿐만 아니라, 표적 부위에서 과다 발

현되는 수용체나 항원과 선택적으로 결합할 수 있

는 표적지향형 리간드, 항체, 압타머 등을 통해 약

물을 전달하는 능동적 표적지향 방법에 나노전달

체 기술이 적용되어, 보다 효과적으로 리간드의

표적성을 발현시키고 표적 부위에서 방출된 약물

의 농도를 국소적으로 제어하고 향상시키는 기술

로 활용되었다[9,10].

최근 나노전달체 기술은 기존 치료 목적뿐만 아

니라 진단까지 동시에 수행할 수 있는 테라그노시

스 (theragnosis)로 발전 진화하고 있다[11,12]. 특

히 임상에서 사용되고 있는 비침습적 생체영상

(non-invasive in vivo imaging) 장비의 개발에 맞

추어 이 분야는 다양한 연구가 진행되고 있다. 나

아가 세포투과(cell penetrating)가 가능한 나노주

사 전달 기술(nanodoctor)[13,14], 원하는 목적부

위로 이동이 가능한 나노구동 기술, 실시간 모니

터링이 가능한 원격제어(remote control) 기술 등

의 최첨단 기술들이 국⋅내외 연구진들에 의해 집

중적으로 연구가 진행되고 있다.

본지에서는 다양한 나노전달체 연구 중, 특별히

인체 내 생명현상의 핵심 단위인 세포의 구조 및



기능을 모사하고 탑재한 생체모사 나노전달체 연

구에 관하여 기술하고자 한다. 이를 위해 먼저, 나

노전달체가 갖추어야 할 구조적인 특징들에 대해

서 계면화학 관점에서 살펴보고자 한다.

2.2. 나노전달체와 계면화학

일반적으로 전달체의 크기가 작아지면 단위 질

량당 표면적이 증가하고 계면 에너지가 증가하게

될 뿐만 아니라 전달체 간의 작용하는 힘도 달라

진다[15]. 계면에너지는 일정한 온도와 압력에서

계면의 면적과 계면장력의 곱으로 표현된다. 따라

서 전달체의 크기가 나노미터 수준으로 줄어들면

전달체 시스템이 갖는 표면적이 크게 증가하게 되

어, 계면에너지가 시스템의 전체 에너지에서 차지

하는 비율도 함께 증가하게 된다. 이와 같이, 나노

전달체 시스템에서는 계면에너지의 비중이 매우

커지기 때문에 이를 효과적으로 제어하는 기술이

필요하다. 즉, 구성 분자들이 전체 시스템의 자유

에너지가 최소가 되도록 배열할 수 있는 환경을

제공해 주어야 한다. 계면을 만드는 데 소모되는

에너지를 최소화시켜 전체 시스템에서 넓은 표면

적을 만들 수 있게 되기 때문이다. 이를 통해, 나

노미터 수준의 크기를 갖는 안정한 나노전달체 시

스템을 제조할 수 있다. 분자간의 상호작용과 배

열상태에 따라 초분자적 질서도를 갖게 되고 이

질서도에 따라서 열역학적으로 안정한 초분자 결

집체로 이루어진 나노전달체를 만들 수 있다. 이

러한 나노전달체의 형태를 예측하기 위해, 일반적

으로 packing parameter (p = v0/a0lc)를 사용한다

(Figure 1). 여기서 v0는 소수성 분자단의 부피, a0

는 친수성 분자단의 면적(effective head group

area), lc는 소수성 분자단의 길이(extended length

of the hydrophobic unit)를 의미한다. p 값이 p <

1/3인 경우 구형(sphere), 1/3 < p < 1/2인 경우 실

린더(cylinder), 1/2 < p < 1인 경우 이중층

(bilayer) 형태로 각각 예측된다. 이는 블록 공중합

체뿐 아니라 그라프트 공중합체에도 적용할 수 있

다(Figure 1(b)). 친수성 백본(backbone)에 소수성

분자단이 접목(grafted)된 경우, 소수성 분자단의

접목도(degree of substitution)에 따라 한 개의 소

수성 분자단이 이론적으로 차지하는 친수성 분자

단의 개수가 결정되며, 이를 통해 a0를 계산하고 p

값을 얻을 수 있다. 또한 소수성 분자단의 지름과

길이를 각각 D1과 L, 소수성 분자단 하나에 상응

하는 친수성 분자단의 지름을 D2라고 하면 나노전

달체의 곡률(curvature, K = 2/R)은 2(1-D1/D2)/L

로 간단하게 예측해 볼 수 있다[16]. 특히, 분자 전

체 질량에 대한 친수성 부분의 질량비로 표현되는

친수성비(fhydrophilic, f(w))를 적용하면, f(w) > 45%

인 경우 미셀 형태의 구형의 입자, 45% > f(w) >

25%인 경우 베지클 형태의 입자, f(w) < 25%인

경우 역전된 구조를 갖는 형태를 각각 기대할 수

있다(Figure 1(c))[17]. 예를 들어, Figure 2(b)와

같이 친수성 폴리아미노산에 알킬 사슬을 접목하

여 양친성 고분자를 설계한 경우, 알킬 사슬이 치

환된 접목도가 증가함에 따라 f(w) 값은 작아지게

된다. 세포막의 이중층 구조를 모사하기 위해서는

최소한 접목도가 50% 이상이 되어야 f(w) 값이

45% 이하가 되어, 고분자 베지클 형태를 기대할

수 있다. 하지만 접목도가 50% 이상이 되면, 양친

성 분자가 수용액에 직접 녹지 않게 되어 부가적

으로 용매를 함께 사용해야 하는 문제가 발생한

다. 흥미롭게도 접목도가 5%인 분자는 구형의 나

노입자를 형성하게 되는데, 동시에 입자 내부에서

친수성 분자로부터 소수성 금속 나노입자를 성장

시키면 전체 시스템의 f(w) 값이 낮아져, 구형에서

베지클로 형태 전환이 일어나는 것을 확인할 수

있다[18]. 이와 같이 양친성 분자 합성 단계에서부

터 나노전달체의 크기뿐 아니라 구조를 예측할 수

있고 목적에 맞게 설계하여 사용할 수 있다. 또한

분자의 구조뿐 아니라 분자량, 분자 상호 간의 인

력, 접목도에 따른 분자 사슬의 유동성 및 용매의

선택 등을 함께 고려하면 좀 더 정확한 형태와 크

기를 예측할 수 있다.

최근 다양한 양친성 고분자를 설계하여 이중층

구조를 갖는 나노전달체를 제조하는 연구가 활발

하게 진행되고 있다. Figure 2는 최근 보고된 이중

층 구조를 갖는 타원형(ellipsoidal) 나노전달체 연


44 공업화학 전망, 제20권 제6호, 2017

구결과를 보여주고 있다. 이 연구는 먼저, 수용액

상에서 이중층 나노전달체를 형성할 수 있도록 그

라프트 양친성 고분자를 설계하여 합성하였다

(Figure 2(a)). 그리고 친수성 백본에 소수성 분자

단 뿐만 아니라 친수성 분자단을 함께 도입하여

이중층의 곡률을 변화시키는 방법으로, 종횡비

(aspect ratio) 2.1을 갖는 타원형 형태의 나노전달

체를 제조하였다(Figure 2(b)). 이렇게 제조한 타

*출처 : Science, 297, 967-973 (2002), Soft Matter, 8, 2237-2242 (2012).

Figure 1. 양친성 블록(a) 및 그라프트(b) 공중합체의 고차구조 형태 예측.

*출처 : Advanced Functional Materials, 22, 3239-3246 (2012).

Figure 2. 타원형 나노전달체(ellipsoidal polymersome)를 활용한 표적전달.



원형 나노전달체는 구형의 입자와 비교하여, 표적

전달 효율이 2배 이상 향상됨을 확인하였다(Figure

2(e)). 단순히 표적지향형 분자단의 도입량을 늘리

는 방법으로는 입체간섭 등의 영향으로 표적전달

효율을 효과적으로 향상시키기 어려운 문제점이 있

는데, 이를 해결할 수 있는 단초를 제공한 연구결과

라 하겠다. 이와 같은 표적기능뿐 아니라 다양한 기

능성들을 나노전달체에 탑재하기 위해 전달체 표면

을 개질(surface modification)할 필요가 있다. 이때

다양한 기능들이 효과적으로 작용하도록 설계하기

위해, 일반적인 연속적 화학적 공정법이 아닌 모듈

조립화(modular assembly) 방법을 사용하여 다기능

성 나노전달체를 제조한 연구가 보고되었다(Figure

3). 세포막에는 막 간 단백질(transmembrane pro-

tein)이 지질 이중층 사이에 존재하며 세포의 다양

한 기능들을 수행하고 있다. 이러한 막 간 단백질이

세포막에 분포하는 방법을 모사하여, 기능성 분자

단을 나노전달체에 주입하고자 하였다. 구체적으로

고차가지구조 폴리글리세롤(HPG)과 소수성 분자

단을 연결하여 이중층 사이에 조립 가능한 기능성

분자단을 설계하였다. 이러한 방법은 다양한 세포

의 기능들을 모사하고 맞춤형으로 분자단을 조립하

여 완성되는 생체모사 나노전달체의 한 예라고 할

수 있겠다. 본지에서는 생체모사 나노전달체의 제

조 및 응용에 대해 다음 장에서 보다 다양한 예를

들어 자세히 기술하고자 한다.

3. 생체모사 나노전달체

인체 내 생명현상의 핵심 단위인 세포의 방어,

복원, 치료 및 유지 등의 기능을 모사하고 탑재한

생체모사 나노전달체 연구가 활발히 진행되고 있

다. 다양한 인체 내 세포의 기능을 나노전달체에

부여하여 전달효율 및 치료효과를 높이고자 하는

연구이다. 인체 내 살아있는 세포의 세포(수십에

서 수백 마이크로미터 크기)와 비교하여, 생체모

사 나노전달체를 세포의 기능을 모사한 나노미터

크기의 세포라는 의미로 나노세포(nanocells)라 명

명하기도 한다. 본 장에서는 현재까지 보고된 다

양한 생체모사 나노전달체 기술들을 구조적인 측

면과 기능적인 측면으로 나누어 소개하고 이를 구

현하기 위한 계면화학적 접근에 대해 고찰하고자

한다(Table 2).

3.1. 구조적인 생체모사 시스템

살아있는 세포는 인체 내에서 단백질과 지질을

합성하고 에너지를 에너지를 저장 및 변환하기도

하며 유전정보를 다루고, 나아가 세포 내 다양한

물질을 재활용할 수도 있다[19]. 세포가 이렇게 다

양한 작업을 수행할 수 있는 것은 일차적으로는

그 구조와 밀접한 관련이 있다. 즉, 세포는 지질막

에 의해 공간적으로 구별되는 별개의 내부 구획을

갖기 때문에, 그 구획 내에서 각 세포 소기관(골지

체, 미토콘드리아, 리소좀 등)은 각기 다른 기능을

독립적으로 수행할 수 있다.

이러한 세포의 구조를 모사하고자 하는 초기 연

구는 하나의 전달체 내에 다양한 화합물을 분리하

여 봉입할 수 있도록 계층적(hierarchical) 구조를

설계하는 것을 목표로 시작되었다. Figure 4(a)에

서 소개하고 있는 베소좀(vesosomes)이 초기 연구

의 좋은 예라 할 수 있다. 베지클(vesicle)과 이중

층 시트(bilayer sheet) 사이의 가역적인 구조전이

*출처 : Journal of the American Chemical Society, 135, 8770-8773 (2013).

Figure 3. 모듈 조립화(Modular Assembly) 기법을 이용한 표면 개질.


46 공업화학 전망, 제20권 제6호, 2017

를 이용하여 독립적인 다수의 이중층 베지클을 내

부에 갖는 베소좀을 개발하였다[20]. 약물은 먼저

내부 소포 벽을 통해 베소좀의 세포질로 방출되고

그 다음 외부 이중층을 통해 단계적으로 방출된

다. 때문에 이러한 생체모사 시스템은 장기간 동

안 약물방출이 지속 가능하였다. 여러 개의 구별

된 화합물을 가진 블록 공중합체를 설계하는 방법

에서부터 미세유체 반응기와 에멀젼 분사-건조법

을 사용하는 방법 등을 사용하여, 다중 구획

(multicompartment particle) 입자를 제조하는 연

구가 진행되었다(Figure 4(b))[21,22]. 또한, 이러

한 구획화 개념을 기반으로 베지클(lipid vesicle)

안에 고분자 나노입자를 봉입한 나노세포(nanocells)

가 고안되었다(Figure 4(c)). 효과적인 암 치료법으

로 신생혈관 형성을 억제하는 항-신생혈관생성 제

제(anti-angiogenic agents)와 항암제를 함께 투여

하는 방법이 시도되고 있다. 그러나 이러한 치료

법은 항-신생혈관생성 제제가 너무 오랜 시간 동

안 종양의 혈관을 차단할 경우 항암제를 통한 화

학요법 자체가 어려워질 수 있으며, 또한 혈액공

급 차단 이후 종양 내부에서 산소공급이 저하됨에

Strategy Capabilities Type Ref.

세포구조 모사

• 독립적인 내부 구획(세포의 소기관)• 외부 막과 구별된 다중 내부 구획 설계

• 이중 약물 방출 시스템 구현 가능

- 베소좀(리포좀 제제)- 나노세포(다중 구획)- 나노인공세포(무기입자)

20,21,22, 38,40

백혈구

• rolling and adhesion 부착거동

• 표적지향성 향상, 비특이적 결합 억제

• 표면 단백질로 인한 혈관 밖 이동 가능

• 면역 세포에 쉽게 인지되지 않음

- 접착분자 탑재 나노입자

- leuko-like vectors (LLV) - 접착분자 도입 줄기세포

23-27,40

적혈구

• 긴 순환시간(~120 days)• 산소 결합 가능 헴(heme) 분자 구조

• 약물 담지를 위한 넓은 체적

• 면역 세포에 쉽게 인지되지 않음

- 적혈구 막 도입 나노 입자

- 포르피린-리포좀

- 나노스펀지(nanosponges)29-32,38

혈소판

• 지혈 기작의 핵심 요소

• 혈소판 당단백질의 즉각적인 세포 부착

• 전이성 암세포와의 유착성 향상

• 응고 및 치료용 분자의 분비

• 염증 및 면역반응 조절

- 당단백질 plateletsome- 혈소판 막 도입 PLGA 나노입자

- 동맥경화증 치료 나노입자

34,36,40

Table 2. 생체모사 나노전달체 응용

*출처 : Langmuir, 18, 284-288 (2002), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 48, 4589-4593 (2009), Nature, 436, 568-572 (2005).

Figure 4. 세포의 구조를 모사한 입자 시스템.

*출처 : Science Advances, 2, 1-9 (2016).

Figure 5. 세포의 구조를 활용하여 나노입자를 합성한 나노

인공세포.



따라 HIF-α (hypoxia induced factor-α) 인자 등

이 생성되어, 일정시간이 지나면 더 급격히 종양

주변으로 신생혈관이 생성될 수 있다. 연구진은

나노미터 크기를 갖는 입자를 만들고 그 안에 또

세포의 핵과 같은 나노입자를 하나 더 포함하는

이중 나노세포 구조를 만들었다. 그리고 나노세포

의 외막에는 표적지향 분자와 PEG 분자를 도입하

고 내부에는 항-신생혈관생성 제제와 항암제를 봉

입하였다. 이렇게 제조된 나노세포는 항-신생혈관

생성 제제는 외벽에 봉입되어 먼저 신속하게 방출

되고 항암제는 나노입자 내부에 봉입되어 종양 내

부에서 방출될 수 있도록 처리하여 치료효과를 증

진시켰다. 이와 같은 구획화 전달시스템은 현재

다양한 약물 조합으로 확대 연구되고 있다. 최근

에는 세포의 구조를 활용하여 금속 나노입자를 합

성하고 안전하게 전달할 수 있는 나노인공세포에

대한 연구 결과가 보고되었다(Figure 5). 세포 이중

층 역할을 하는 리포좀 내부에서 선택적으로 나노

입자를 합성하여 분리정제를 위한 별도의 공정 없

이도 순도를 기존 방법 대비 약 100배 높이는 결

과를 얻었다. 이러한 나노인공세포를 인체 내로

전달하였을 때 기존의 금속 나노입자 보다 뇌, 심

장 및 간세포에 10배 이상 더 잘 전달되었을 뿐 아

니라 독성도 현저히 감소되는 것을 확인하였다.

또한 대부분의 진핵 세포에서 분비되는 30~100

nm 크기의 생체 나노입자인 엑소좀(exosome)을

나노전달체로 개발하고자 연구가 진행되고 있다.

세포가 혈액으로 분비한 엑소좀은 내부의 DNA,

RNA, 펩타이드 등의 단백질, 지질 등으로 이루어

진 물질을 인접 세포 또는 원거리의 세포에 안전

하게 전달할 뿐 아니라 정보 전달, 통신 역할을 하

고 세포 주변의 미세환경에도 영향을 미친다. 엑

소좀 연구는 그 자체로도 의미가 있을 뿐 아니라

상기에서 기술한 생체모사 나노전달체 개발의 나

아갈 방향을 제시해 줄 수 있을 것으로 기대된다.

3.2. 기능적인 생체모사 시스템

염증은 감염이나 조직 손상과 같은 외부 자극에

대한 신체의 생물학적 반응이다. 백혈구가 염증

부위로 이동하고 혈관 벽에 부착하는 과정은 se-

lectin과 integrin이 관여하는 두 단계로 설명할 수

있다. 첫 번째 단계는 selectin-mediated rolling을

하는 과정으로, selectin 분자가 혈류와 함께 흐르

고 있는 백혈구를 포획하는 단계이다. 이때 백혈

구가 혈관 표면에서 구르는 속도(rolling speed)는

selectin 발현 정도, 결합 형성 및 혈류 속도에 비

례한다. 두 번째 단계는 활성화된 integrin 분자가

백혈구를 표면에 부착시키는 과정이다. 이러한 백

혈구의 rolling and adhesion 부착거동은 나노전달

체의 표적지향성을 높이고 정상세포에 대한 비특

이적(non-specific) 결합은 줄일 수 있는 모델로써

연구가 집중적으로 진행되었다. 간단하게는 백혈

구가 혈관에 부착하는데 관여하는 접착 분자로 이

중층 나노전달체 표면을 개질할 수 있다. Selectin

과 결합하는 sLex (sialylated-fucosylated carbohy-

drate sialyl Lewisx) 및 b2-integrins을 모사하는

anti-ICAM1을 전달체 표면에 바이오틴(biotin)을

사용하여 결합시킨다. 이러한 기능이 부여된 나노

전달체는 염증성 접착 분자인 P-selectin과

ICAM1로 코팅된 표면에 특이적으로 부착하는 것

이 확인되었다[23]. 또한 다공성 실리콘 코어와 백

혈구 원형질 막으로 구성된 leuko-like vectors

(LLV)가 개발되었다. 실험결과 흑색 종 마우스 모

델에서 간으로의 흡수는 감소되고 종양으로의 전

달은 향상되었으며 LLV에 항암제를 봉입한 결과

우수한 항암효과를 보였다[24-27]. 무엇보다 백혈

구의 기능을 탑재한 나노전달체는 손상 부위를 특

이적으로 결합할 수 있을 뿐만 아니라, 혈관 내피

장벽을 가로질러 혈관 밖 목적 부위로 능동적으로

전달될 수 있다는 장점을 갖는다. Figure 6은 표적

지향 능력이 없는 줄기세포를 모듈 조립화 기법으

로 백혈구(vascular cell adhesion molecules) 기능

을 탑재하였을 때, 염증 표면에 부착하는 정도가 3배

정도 향상된 것을 보여준다. 무엇보다 백혈구와

같이 rolling and adhesion 부착거동을 보임으로

정상부위 대한 비특이적 결합을 최소화하고 표적

효율을 높일 수 있었다(Figure 6(c))[28].

적혈구(erythrocyte)는 지름이 약 7~8 µm의 크


48 공업화학 전망, 제20권 제6호, 2017

기로 독특한 원반 모양의 형태를 갖는다. 표면적

을 일정하게 유지하면서 형태를 압착하여, 지름이

3 µm 정도 되는 모세혈관도 통과할 수 있을 만큼

매우 유연하다. 이러한 적혈구의 기능을 모사하는

연구는 크게 두 방향으로 나눌 수 있다. 첫째는 혈

류에서 자유롭게 순환할 수 있는 능력을 모사하여

나노전달체의 짧은 반감기에 대한 문제점을 극복

하는 것이다. 둘째는 적혈구의 헤모글로빈 내의

헵(heme) 분자 구조를 모사하는 것이다. 혈액 중

적혈구는 철이 도입된 헴 분자를 통해 산소 분자

를 전달하는 중요한 역할을 담당하고 있다. 최근

연구에는 이러한 헴 분자 구조를 갖는 포르피린을

리피드에 결합하여 포르피린-리포좀을 제조하고

초음파 영상에 응용한 연구가 발표되었다(Figure 8)

[33]. 적혈구가 120일이나 되는 반감기를 갖는 이

유는 골수 세포에서 편재되어 나타나는 CD47과

신호조절 단백질(SIRP-α) 수용체의 발현으로 식

균작용에 의한 분해를 피할 수 있기 때문이다. 적혈

구는 우수한 생체적합성과 생분해성 그리고 낮은

면역원성 때문에 약물전달체로 사용하기에 좋은 모

델 세포로 활발하게 연구되고 있다. Liangfang

Zhang 연구팀은 혈액으로부터 적혈구를 분리한

후, 적혈구 막이 코팅 된 나노입자 (RBC-NPs)를

제조하였다. 적혈구 막이 접목된 나노입자는 저

삼투압 처리와 압출을 이용하여 적혈구 막 유래의

배지클과 나노입자를 제조하고, 기계적 공압출로

코팅하여 제조하였다(Figure 7)[29,30,38]. 제조한

전달체의 단백질 함량을 조사한 결과, 적혈구와 매

우 유사하다는 것을 확인하였다. 구체적으로는

RBC-NPs에서 적혈구와 거의 같은 밀도로 CD47

이 표면 발현되어 있는 것을 확인할 수 있었다

[31]. 때문에 동물실험에서 RBC-NP는 PEG만으

로 개질된 대조군 전달체보다 우수한 혈류 순환

시간을 나타냈다[29]. 또한 RBC-NP를 독소 나노

스펀지(toxin nanosponges)로도 개발하였다[32].

적혈구 막과 고분자 코어로 구성된 나노스펀지는

표면에 형성된 기공을 통해 독소를 흡수한다. 생

체 내 모델에서 이 나노스펀지는 staphylococcal al-

pha-hemolysin (a-toxin)의 독성을 2일 이상 중화시

켜 실험 쥐의 생존율을 더 높였다.

혈소판(platelet)은 지혈 기작의 핵심 요소이며,

선천적인 면역반응과 후천척인 적응 면역반응을

매개하는 필수 기능을 수행한다. 혈소판 기능을

모사한 나노입자 개발의 초기 연구는 리포좀 제조

시 혈소판에서 유래된 주요 막 단백질을 포함시키

는 것이었다. 즉, 15가지 이상의 혈소판 막 당단백

질을 리포좀의 이중층에 삽입하여 리포좀을 제조

하였고 이를 plateletsome이라 명명하였다. 혈소판

감소 쥐 모델에서 혈소판은 꼬리 출혈 시간을

67%로 감소시켰다[34]. 또한, 최소 15개의 혈소판

당단백질을 함유하는 plateletsome은 단일 당단백질

을 함유한 plateletsome 보다 혈액 손실을 현저히

감소시키는 것으로 확인되었다.

최근 연구에서는 상이한 코어 나노입자에 원형

질 막을 사용하여 서로 통합시켜 생체모사 나노입

자를 개발하는 것을 목표로 하고 있다. 혈소판의

복잡한 표면을 모사하기 위해, 정제된 혈소판 막

에서 유래된 소낭을 단분산 실리카 마이크로입자

(PMDV-Si)에 처리하여 CD41 및 CD47, 그리고

글리칸을 포함한 여러 혈소판 막 당단백질을 도입

하였다[35]. 이러한 표면 개질 방법을 통해 입자

식균 작용이 약 3배 감소했다. 또한, PMDV-Si는

혈소판과 유사한 부착 성질을 나타내어 이식 후에

생체 활성이 유지되었다. 또한 분리된 혈소판 막을

사용하여 PLGA로 제조된 나노 입자의 표면을 개

질하였다[36]. 이 혈소판으로 은폐된 나노입자는

손상된 혈관 구조에 특이적 결합을 하였고 도세탁

셀(docetaxel)을 봉입한 경우 동물실험에서 신생 내

막의 성장을 억제하였다. 무엇보다 박테리아는 혈

소판을 이용하기 때문에 혈소판이 부착된 병원체에

대한 치료 가능성도 확인되었다[37]. 이러한 혈소

판 모사 전달체 기술은 종양 연구뿐 아니라 출혈

및 아테롬성 동맥 경화증 관련 질환에도 활용되고

있다. 일반적으로 혈소판을 모사한 나노기술은 혈관

손상을 치료하는 연구 및 응고 관련 치료법 개발에

집중적으로 연구되고 있다[38,40].

이러한 생체모사 나노전달체가 효과적인 약물

전달체로 성공을 거두기 위해서는 세포의 기능을



모사한 나노전달체 제조 기술뿐 아니라, 계속해서

인체 내 환경 나아가 세포수준의 생물학적 이해가

필요하다. 예를 들어, 세포 내로 약물이 전달되는

과정에서 표적화에 의한 세포 내 이입도 중요하지

만, 이후 약물이 엔도좀(endosome)의 막을 탈출해

야만 비로소 약물이 효과적으로 세포에 작용할 수

있다는 생물학적 이해도 필요하다. 엔도좀의 낮은

pH 때문에 약물이 파괴되어 목적한 치료효과를

기대하기 어렵게 되기 때문이다. 이에 엔도좀 내

부의 낮은 pH에서 전달체의 구조가 불안정해져

약물이 세포질로 방출되게 하는 pH 민감성 전달

체에 대한 연구도 진행되고 있다. 또한 세포주사

가 가능한 CPP (cell penetrating peptide)를 사용

하여 약물의 엔도좀 탈출을 돕는 시도도 약물전달

체 연구에 적용되고 있다. 또한 세포 내 이입 경로

를 고려하여 나노전달체에 두 가지 다른 리간드

*출처 : Journal of the American Chemical Society 135, 8770-8773 (2013).

Figure 6. 백혈구의 기능을 모사한 표적지향형 세포전달체.

*출처 : Advanced Healthcare Matterials, 1, 537-547 (2012).

Figure 7. 적혈구의 기능을 모사한 스텔스 나노전달체.


50 공업화학 전망, 제20권 제6호, 2017

(folic acid와 transferrin)를 접목하여 헬라 세포로

의 유전자 주입 정도를 확인한 연구도 보고되었으

며 세포 종류에 따라 특정 경로를 선택해야 함을

확인하였다[39]. 이와 같이 전달체에 기능성을 효과

적으로 부여하는 기술적 문제 이외에, 목적 부위세

포와 인체 내 환경에 대한 이해가 중요하다 하겠다.

4. 맺음말

본지에서는 지금까지의 나노전달체 연구 및 개

발 동향에 대하여 간략하게 살펴보았고 또한 최근

주목 받고 있는 생체모사 나노전달체의 개념, 제

조 방법, 응용 및 앞으로의 전망에 대하여 논하였

다. 이러한 생체모사 나노전달체가 효과적인 약물

전달체로 성공을 거두기 위해서는 세포의 기능을

모사한 나노전달체 제조 기술뿐 아니라, 계속해서

인체 내 환경 나아가 세포수준의 생물학적 이해가

필요하다. 또한, 인체 응용을 위한 약물전달체는

생체적합성이 높아야 하고 인체 내에서 사용 후

안전하게 제거되거나 대사과정 혹은 세포 내에서

재사용되어야 한다. 미국 UCLA 대학의 데밍

(Timothy Deming) 연구팀은 생체 성분의 구성 요

소인 20여 가지의 아미노산(amino acid)을 사용하

여 생체적합성이 높고 생체모사가 가능한 자기조

립 나노구조체를 제조하는 연구를 활발히 진행하

고 있다. 특히 아미노산 결합체인 올리고 펩타이

드는 단백질의 2차 구조에서 볼 수 있는 막대 모

양의 알파-헬리스(rod-like α-helix) 또는 베타-시

트(crystalline β- sheet)형태를 갖는다. 때문에 아

미노산의 배열을 조절하고 설계하여, 수용액 상에

서 고도로 정립된 나노구조체를 형성하고 인체 내

에서 생체분자의 자기조립 및 나아가 분자인식 등

의 기능을 모사하고자 하는 시도가 진행 중이다.

이와 같이 생체적합한 소재 기술, 나노전달체 제

조 기술, 인체 내 세포 및 환경에 대한 생물학적

이해를 바탕으로 인체 내 목적하는 작용 부위에

효과적으로 약물을 전달하고 치료 효능을 최대화

하는 생체모사 나노전달체를 개발할 수 있으리라

기대된다.

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한 사 라2004~2009 서울시립대학교 작곡과(학사)2012~현재 숭실대학교 화학공학과

(석박통합)

김 희 진2008~2013 숭실대학교 화학공학과(학사)2013~2015 숭실대학교 화학공학과(석사)2015~현재 숭실대학교 화학공학과(박사)

정 재 현1997~2001 연세대학교 화학공학과(학사)2001~2003 KAIST 생명화학공학과(석사)2003~2007 KAIST 생명화학공학과(박사) 2007~2008 LG화학기술연구원

2008~2013 University of Illinois at Urbana-Champaign, 생명화학공학과 박사후연구원

2013~2013 이화여자대학교 화학〮나노과학과

특임교수

2013~현재 숭실대학교 화학공학과 조교수

biomimetic nano delivery carrier and surface chemistry · 2017. 12. 15. · biomimetic nano...

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