BIOMARKER DALAM EPIDEMIOLOGI LINGKUNGAN CHARLES H. NAUMAN, JACK GRIFFITH, JERRY N. BLANCATO, DAN TIM E. ALDRICH

KELOMPOK 3P1801213412 ABDILLAH P1801213413 ULFAH MAHFUDAH P1801213414 DEDDY ALIF UTAMAP1801213415 INGGIT ICHRANAP1801213417 LILISKARLINAP1801213418 WAHYU FAJRIANA HIPTAP1801213421 MUHAMMAD SUBHANP1801213422 ANDI TILKA MUFTIAH RIDJAL P1801213423 SYAMSIR

PENDAHULUAN Seperti disebutkan dalam Bab 6, penilaian eksposur yang

akurat adalah standar penting untuk epidemiologi lingkungan.

Teknik sensitif pemantauan dan analisis laboratorium sekarang sedang digunakan pada bidang biokimia atau epidemiologi molekuler untuk mendeteksi perubahan dalam struktur kimia atau fisiologi yang mungkin secara kualitatif maupun kuantitatif melengkapi pengukuran paparan.

Biomarker (atau biomonitoring) data ukuran paparan internal individu atau dosis memiliki beberapa keunggulan dibandingkan ukuran paparan eksternal untuk tubuh.

DEFINISI, PENGELOMPOKAN PENANDA, DAN KONSEP

Biomonitoring Biomonitoring, atau pemantauan biologis,

telah digambarkan sebagai analisis rutin jaringan tubuh manusia atau merupakan bukti langsung serta tidak langsung dari paparan zat kimia (Miller 1984), atau agen fisik.

Dari awal, monitoring biologi telah menjadi istilah luas yang mencakup pemantauan untuk setiap indikasi bahwa paparan telah terjadi.

PROSES BIOTRANSFORMASI SENYAWA XENOBIOTIK

Biomarker telah diklasifikasikan sebagai paparan, kerentanan, dan efek serta telah didefinisikan oleh Komite NRC pada Biologic Markers (NRC 1989a: NRC 1989b). Biomarker efek adalah indikator kapasitas/perubahan fungsional dari sistem.

HUBUNGAN ANTARA BIOMARKER PAPARAN, EFEK, DAN KERENTANAN

Pengukuran

Biomarker EksposurBiomarker

Efek

Ambient/

Perorangan

KATEGORISASI BIOMARKERTABEL 8-1. KATEGORISASI BIOMARKERTipe 1. Indikator beban tubuh.

A. Residu-Senyawa induk atau metabolit dalam jaringan atau cairan serta napas.B. Interaksi Produk-penambahan (asam nukleat dan protein), reseptor xenobiotik kompleks, konjugat kompleks.

Tipe 2. Respon untuk dosis serapan.A. Respon Fisiologis— I n d u k s i i s o z i m .— I n h i b i s i e n z i m . B. Respon genotoksik.—P e r t u k a r a n k r o m a t i d b e r p a s a n g a n . —K e l a i n a n k r o m o s o m . —M i k r o n u k l e u s . —P e m i s a h a n u n t a i a n D N A . —M u t a s i . C. Respon tingkat organ. —D i s f u n g s i O r g a n . —H i p e r p l a s i a . —P o l i p . D. Respon onkogenik. —A k t i v a s i O n k o g e n . —P r o d u k O n k o g e n . —T u m o r.

Tipe 3. Kecenderungan/perolehan kondisi. A. Aril Hidrokarbon Hidroksilase. B. Tipe asetilator.C. Glutasi S trartsferase.

BIOMARKER TIPE 1 Biomarker tipe 1 mencakup baik penanda paparan dan

penanda efek. Interaksi antar produk untuk membentuk penanda pada

tipe ini disebut efek biologis. Namun, perlu diketahui tidak semua efek biologis merugikan, dan jika tidak terdapat hubungan dengan dampak kesehatan yang merugikan, penanda efek biologis paling berguna sebagai penanda paparan.

Aduksi/Kerusakan DNA mungkin paling dekat sebagai indikator dampak yang merugikan kesehatan karena beberapa dapat dikaitkan dengan mutasi tertentu yang dianggap menyebabkan kanker

Secara umum, biomarker tipe 1 cenderung adalah senyawa spesifik, berbeda dengan banyak biomarker tipe 2.

BIOMARKER TIPE 2 & RESPON FISIOLOGIS MARKER/PENANDA Biomarker tipe 2 mewakili seluruh efek, tetapi, seperti

telah disebutkan, banyak juga yang berfungsi sebagai penanda paparan. Pada dasarnya semua biomarker tipe 2 secara kimiawi tidak spesifik, namun dapat ditunjukkan sebagai akibat dari paparan berbagai zat kimia. Demikian, penanda ini mungkin yang paling penting untuk memastikan paparan senyawa campuran

Banyak respon fisiologis dapat digunakan sebagai indeks paparan. Sebuah contoh yang umum digunakan adalah bahwa enzim diinduksi dari sistem sitokrom P4,50 mixed-function oxidase (MFO) yang menengahi/mengindikasikan Tahap I reaksi metabolisme dari xenobiotik.

RESPON GENOTOKSIK MARKER/PENANDA Ada banyak tes genetox, beberapa

diantaranya adalah: Pertukaran kromatid berpasangan: Pertukaran

kromatid berpasangan telah sering digunakan sebagai biomarker untuk menilai potensi mutagenik bahan kimia. Pertukaran kromatid berpasangan terjadi selama replikasi sel. Meskipun SCES tidak mengetahui hasil akhir penyakit, namun merupakan tanda bahwa perubahan kromosom telah terjadi.

Penyimpangan Kromosom: Kelainan kromosom dapat diklasifikasikan secara struktural maupun numerik. Kerusakan struktural dapat diidentifikasi pada pembelahan sel selama metafase (tipe-kromosom dan tipe-kromatid). Sedangkan secara numerik, dilakukan dengan sebuah software untuk analisis konsisten dari data kelainan kromosom (US EPA 1990a)

Mikronuklei Uji mikronukleus mendeteksi kehadiran fragmen

kromosom dalam sel interfase yang telah dikeluarkan dari inti.

Fragmen ini adalah hasil dari kerusakan kromosom yang terjadi dalam siklus mitosis sebelumnya

Kerusakan rantai DNA Teknik Single Cell Gel (SCG), telah dikembangkan

dalam beberapa tahun terakhir sebagai ukuran sensitif dari kerusakan rantai tunggal

LANJ…..

Mutasi Mutasi adalah perubahan urutan nukleotida DNA Mutasi diwariskan dalam arti direplikasi melalui

pembelahan sel somatik, atau dapat diteruskan kepada keturunannya jika mutasi hadir dalam benih sel.

Aduksi Protein/DNA Zarbl dkk. (1985) dan Bishop (1987) telah

menunjukkan mekanisme untuk menghubungkan adisi, mutasi, dan karsinogenesis

Penyelidikan epidemiologi dari hubungan ini telah dibatasi karena kurangnya uji sensitif dan spesifik yang dapat diterapkan pada populasi masyarakat.

LANJ….

PENILAIAN TINGKAT RESPON ORGAN

Tingkat respon organ atau disfungsi organ, merupakan biomarker dari paparan dan efek.

Respon ini sering disamakan dengan efek Nonkarsinogenik dari polusi lingkungan, yang terkait dengan efek kesehatan, dan mengindikasikan adanya eksposur kimia spesifik.

Dalam konteks epidemiologi lingkungan, biomarker kerusakan atau disfungsi organ adalah perubahan terukur dalam sel atau produk sel yang disebabkan oleh efek abnormal pada sistem organ tertentu (CDC / ATSDR 1990).

Dermatitis adalah suatu respon umum yang biasanya didapati indikasi paparan lingkungan. Gejala-gejala (yang berfungsi sebagai biomarker) dari dermatitis adalah eritema, vesikel, dan pengerasan kulit. Bagian dermatitis menjadi kronis, dan terjadi penebalan kulit. Perkembangan dari penyakit tersebut berupa, terbentuknya vesikel mikroskopis dan makroskopis (lepuh kecil) dan bula (vesikel besar)

PENILAIAN RESPON ONKOGENIK

Merupakan salah satu kelas khusus penanda respon yaitu aktivasi onkogen dan hasil protein onkogen .

Onkogen aktif terjadi pada tumor dari semua jenis mamalia dan pada lesi prakanker, menunjukkan bahwa onkogen menjadi sebuah langkah menuju kanker, serta merupakan langkah awal untuk kemungkinan intervensi klinis

Proto-onkogen dapat diaktifkan oleh sejumlah proses termasuk amplifikasi, mutasi, dan translokasi kromosom

BIOMARKER TIPE 3 Biomarker tipe 3 mencakup semua tanda yang mungkin

menunjukkan kerentanan host dalam peningkatan dampak setelah paparan kimia tertentu.

Kerentanan dari suatu biomarker terpisah dari paparan yang sedang dievaluasi, dan terdiri dari dua jenis: diperoleh dan ditentukan secara genetik (Vine dan McFarland 1990). Indikator kerentanan yang diperoleh meliputi usia, diet (misalnya, asupan vitamin, konsumsi alkohol), gaya hidup, paparan sebelumnya untuk senyawa beracun, dan infeksi serta penyakit sebelumnya.

Biomarker secara genetik, kepentingannya bagi epidemiologi lingkungan sangat banyak; tiga contoh:

1. Induksi Enzim Aril hidrokarbon Hidroksilase (AHH). 2. N-asetiltransferase, enzim non-induksi yang berfungsi dalam

mendetoksifikasi amina aromatik seperti benzidin dan 4 - aminobiphenyl melalui asetilasi

3. Enzim glutathione-s-transferase (gst)

POTENSI TINGKAT RELATIF BERBAGAI BIOMARKER KAITANNYA DENGAN WAKTU SETELAH TERPAPAR

APLIKASI UNTUK KESEHATAN MASYARAKAT

Tujuan penelitian di bidang biomarker adalah untuk mengembangkan penanda tahap awal dalam kontinum/rangkaian yang dapat berhubungan (sebaiknya secara kuantitatif) untuk hasil/pengukuran secara klinis. Selain itu, penggunaan biomarker bertujuan untuk menghindari dampak yang tidak perlu, (kecacatan dan kematian dini)

Penanda paparan (aduksi asam nukleat, atau protein, reseptor-xenobiotik kompleks, dan konjugat yang muncul dalam urin) dikembangkan melalui studi hewan dan kemudian diterapkan pada populasi manusia yang terpapar. Penanda efek awal mungkin termasuk salah satu dari beberapa kerusakan gen dalam organisme hidup dengan pengujiian kadar logam, atau tanda produk gen yang mungkin mewakili aktivasi onkogen pada hewan dan manusia.

GAMBAR 8-5. Alur Waktu dari Efektivitas Berbagai Indikator Hazard, Pajanan, dan Pengaruh Intervensi

Penyakit.Sumber: Diadaptasi dari Alhertini 1990.

Efek kesehatan Biomarker yang muncul kemudian memerlukan intervensi dalam bentuk percobaan obat. Contoh meliputi hyperplasia jaringan, polip, dan tumor.

Kurva ini mewakili peluang penyakit dapat diturunkan pada periode waktu tertentu jika indikator bahaya awal serta biomarker pajanan dan efek berhasil dikembangkan dan digunakan.

PERTIMBANGAN METODOLOGI

Biomarker(mis. pajanan

fosfin pada Tingkat SCE)

variabel dependen

variabel independen

Dalam sebuah studi cross-sectional(untuk mengamati efek pajanan fosfin pada tingkat SCE pada pekerja yang bekerja di mesin gandum)

Dalam studi desain kohort prospektif (menyelidiki hubungan pajanan fosfin dengan terjadinya kanker)

Hal ini jelas bahwa hubungan temporal kejadian dan biomarker menentukan desain penelitian yang akan digunakan. Struktur temporal yang mendasari adalah paparan-biomarker-efek.

Biomarker tidak dapat mendahului paparan; Namun, biomarker dapat bertahan tanpa batas waktu setelah paparan berhenti, atau mungkin bersamaan dengan paparan (menghilang setelah paparan berhenti).

Jika biomarker terus berlanjut, maka pendekatan kohort prospektif atau historis dapat digunakan.

Lanjut…

KESIMPULAN Faktor yang digunakan dalam

merancang studi epidemiologi dengan menggunakan biomarker:

1. Efek biologis dari paparan/eksposur 2. Paparan pada individu 3. Farmakokinetik 4. Faktor etika dan hukum

KESIMPULAN Faktor etika dan hukum menjadi faktor penting dalam

penggunaan biomarker dalam studi epidemiologi Sebagai contoh, pengambilan sampel pada organ tubuh

manusia (misalnya, darah, otopsi, keguguran) harus menerapkan prosedur informed consent

Salah satu aspek harus diperhatikan dalam penggunaan Biomarker yaitu peneliti harus menjelaskan kepada objek (manusia) tentang tujuan penelitiannya dan penyakit yang akan ditimbulkan dari paparan sehingga memuaskan objek penelitian

Studi biomarker memerlukan sampel biologis dari individu, berbeda dengan pendekatan epidemiologi tradisional yang menggunakan komunitas

Penggunaan biomarker pada individu bertujuan untuk melihat efek pada populasi dan merupakan studi yang harus dikembangkan pada epidemiologi