biofísica de la membrana celular (ii)
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Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, UNAM
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Unidad temática I: sesión IV
Biofísica de la membrana celular (II): Propiedades pasivas y activas de las células
excitables
Resultado de aprendizaje
El estudiante integra los procesos electrofisiológicos en la resolución de un caso clínico.
Indicador de evaluación
El estudiante: ● Define el concepto de excitabilidad celular.
● Enlista los cambios subumbrales en el potencial de la membrana en términos de
un circuito Resistencia-Capacitor (RC).
● Discute los determinantes de las constantes de longitud y de tiempo
● Analiza las fases que constituyen al potencial de acción y las identifica en una
gráfica de voltaje vs tiempo.
● Explica los cambios en la permeabilidad que subyacen a cada fase del potencial
de acción.
● Identifica el papel de los canales iónicos en el potencial de acción.
● Expone los mecanismos involucrados en los periodos refractarios absoluto y
relativo.
1. Introducción
Los potenciales de acción son cambios estereotípicos, abruptos y transitorios en el
potencial de membrana que ocurren en varios tipos de células animales excitables (por
ejemplo, neuronas, células musculares y células endocrinas), Las células que producen
potenciales de acción son consideradas células excitables y pueden ser estimuladas de
manera artificial, inyectando una corriente eléctrica; de ahí su denominación de células
excitables (Fig. 1).
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Fig. 1. Se observa que al inyectar un pulso de corriente de 0.06 nA, se produce un potencial de
acción, y conforme se aumenta la intensidad de los pulsos de corriente inyectados, se aumenta el
número de potenciales de acción que la neurona genera.
En las neuronas, los potenciales de acción desempeñan un papel central en la
comunicación de celular siendo la base de la propagación de señales a lo largo del axón
hacia las terminales axónicas, donde el cambio de voltaje produce la apertura de canales
de calcio y la liberación de neurotransmisores y neuromoduladores en la hendidura
sináptica. Los neurotransmisores liberados pueden a su vez actuar abriendo canales
en las células postsinápticas excitables (otras neuronas, células musculares o células
glandulares). En otros tipos de células no neuronales, la función principal de los potenciales
de acción es activar procesos intracelulares: en las células musculares, por ejemplo, un
potencial de acción es el primer paso en la cadena de eventos que conduce a la contracción;
en las células beta del páncreas, provocan la liberación de insulina. Conocer las bases
fisiológicas de la excitabilidad de las membranas ha permitido comprender numerosos
fenómenos fisiológicos y patológicos.
Numerosos y brillantes científicos aportaron ideas novedosas que fueron consolidando
la disciplina que hoy en día conocemos como electrofisiología. En la página
http://www.facmed.unam.mx/historia/ se puede consultar un interesante recorrido por las
ideas y descubrimientos que llevaron a nuestro entendimiento actual de la fisiología de las
células excitables.
En la práctica anterior (Potencial de membrana), analizamos cómo el potencial eléctrico
que se genera a través de la membrana depende básicamente de las concentraciones iónicas
en el medio intracelular y extracelular, y de la permeabilidad relativa de cada uno de esos
iones. En dicha práctica cambiamos los diferentes parámetros de la ecuación de Goldman-
Hodgkin-Katz y determinamos el voltaje que se alcanzaba en un estado estable. En esta
práctica (potencial de acción), analizaremos el comportamiento de las membranas
excitables cuando se les inyecta una corriente, capaz o no de producir un potencial de
acción.
Es común encontrar analogías donde se comparan las neuritas (axones o dendritas) de
las neuronas a cables por donde fluye una corriente. Sin embargo, un análisis más detallado
demuestra que, si bien las cargas eléctricas (iones) pueden fluir deforma pasiva por dentro
de las neuritas, estos “cables naturales” son muy ineficientes para conducir las corrientes a
distancias largas. Para poder hacer frente a este problema y poder transmitir las señales
eléctricas a distancias grandes (podemos encontrar axones de más de un metro), la célula
recurre a transmitir las señales eléctricas de forma activa mediante la generación de
potenciales de acción.
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Fig 2. Una señal eléctrica puede transmitirse a lo largo de una neurita, de dos maneras. A:
Conducción pasiva: es el caso de los estímulos subumbrales, nótese que en el sitio de inyección de
cargas se produce el mayor cambio en el potencial de membrana y que decae con la distancia. B:
Propagación activa: Es el caso de los potenciales de acción, nótese que en el esquema se incluyen
canales de cationes que responden a cambios en el voltaje, así una inyección de corriente
despolarizante produce un cambio en el voltaje transmembranal que alcanza el umbral y es
suficiente para abrir dichos canales y propiciar que entren más cationes, regenerándose el ciclo en
la región adyacente de la membrana (propagación del potencial de acción).
Para el caso de la conducción pasiva se puede observar que el voltaje decae
exponencialmente conforme nos alejamos de la pipeta y conforme pasa el tiempo. El
decaimiento de la señal y su dependencia con el tiempo y la distancia puede caracterizarse
con las constantes de tiempo (tau, 𝝉) y de longitud (lambda, 𝛌).
𝜏 = 𝑅𝑚 𝐶𝑚
𝜆 = 𝑅𝑚/𝑅𝑖
En donde:
𝝉= constante de tiempo Rm= resistencia de membrana Cm= capacitancia de la membrana 𝛌= constante de longitud Ri= resistencia interna de la membrana
La constante de tiempo indica el tiempo que una célula tarda en descargarse hasta el
37% del valor máximo que se alcanza cuando aplicamos un pulso de corriente. Podemos
observar que esta constante depende de la resistencia de la membrana y de la capacitancia
(cuando no hemos alcanzado el umbral, las neuronas se comportan como un simple
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capacitor en serie con una resistencia). Si la resistencia aumenta (por ejemplo, al cerrar
canales), habrá menos flujo de corriente a través de la membrana y por lo tanto el voltaje
decae más lentamente y la constante de tiempo aumentará. Si la capacitancia aumenta (por
ejemplo, en una célula grande en comparación con una pequeña), se tardará más tiempo en
disminuir la carga almacenada en la membrana que corresponde al capacitor.
La constante de longitud nos dice que distancia tendremos que alejarnos del sitio de
máximo cambio de voltaje para encontrar que la señal decae hasta el 37% de su valor.
Nótese que la constante de longitud o de espacio, depende básicamente de la resistencia de
la membrana neuronal y de la resistencia interna de la neurona. Las dos formas en que las
neuronas aumentan su constante de longitud es 1) aumentando la 1 resistencia membranal
al poner mielina alrededor de los axones, o 2) en animales que no tienen mielina, los axones
tienen un diámetro muy grande con una baja resistencia interna.
Entender los conceptos de constantes de longitud y tiempo nos permite explicar muchos
fenómenos que observamos en las células excitables, por ejemplo, en el principio de
reclutamiento por tamaño primero se reclutan motoneuronas pequeñas y luego
motoneuronas grandes, esto podría explicarse en términos de que las motoneuronas
pequeñas tienen una menor capacitancia (menos membrana) y por lo tanto se cargan más
rápido. También podemos entender que una neurona que tenga una constante de tiempo o
de longitud mayor, tendrá mayor capacidad de sumar los potenciales postsinápticos que
recibe en la misma sinapsis, pero en tiempos diferentes (suma temporal) o en diferentes
sinapsis (suma espacial). Más aún podemos deducir cómo la mielina ayuda a tener una
mejor conducción de las señales eléctricas, y qué ocurre cuando hay enfermedades que
disminuyen la mielina y por tanto disminuyen la constante de longitud.
Las constantes de longitud y de tiempo son propiedades que explican fenómenos de
"conducción eléctrica pasiva", en las que la señal decae con el tiempo y la distancia. Por lo
tanto, ¿cómo podemos transmitir señales tan pequeñas (cambios en el voltaje del orden de
una décima de voltio) a distancias largas? La respuesta está en que las neuronas usan
canales iónicos que se “activan” rápidamente por cambios en el voltaje y son
fundamentales para generar potenciales de acción. Podemos pensar en los potenciales de
acción como una solución al decaimiento producido por las constantes de longitud y de
tiempo. Conforme un potencial de acción se propaga por el axón, se van abriendo y
cerrando canales de sodio y potasio, lo que permite regenerar el potencial de acción en cada
parte de la membrana.
Por último, es importante conocer cómo participan los canales iónicos en cada fase del
potencial de acción para entender cómo es que los cambios en sus conductancias producen
los cambios rápidos, transitorios y estereotípicos en el potencial de membrana que
caracterizan a un potencial de acción. Este conocimiento permite entender diferentes
fenómenos fisiológicos y patológicos, por ejemplo, de qué manera las alteraciones en los
electrolitos pueden modificar la forma de los potenciales de acción o abolirlos
completamente, tal como lo hacen algunas toxinas o fármacos como los anestésicos.
2. Actividades
Actividad 1: simulador de propagación del potencial de acción
Cuando se aplica un estímulo eléctrico a la membrana del axón se produce una
despolarización por activación de los canales de sodio dependientes de voltaje a lo largo
de la membrana axonal. Esto genera un incremento en la permeabilidad para el ion
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haciendo que el potencial de membrana se vea desplazado hacía el potencial de equilibrio
del sodio, con lo que desencadena un potencial de acción.
En 1952, los científicos ingleses Alan Lloyd Hodgkin y Andrew Fielding Huxley
descubrieron varios de los mecanismos que subyacen en la formación y propagación de
potenciales de acción (PA) a través de una neurona; para su estudio utilizaron un axón
gigante de calamar.
A continuación, diseña un experimento en el que estudies la velocidad de transmisión del
potencial de membrana al modificar variables como temperatura, diámetro axonal,
presencia de mielina, conductancia a iones sodio y potasio, así como su concentración
extracelular.
Instrucciones:
● Ingresa al simulador en línea http://nerve.bsd.uchicago.edu/nervejs/MAP1.html
● Haz clic
en
“Propagación del potencial de acción”.
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● En pantalla se muestra un potencial en propagación
● Localiza en la barra de herramientas las funciones “Concentraciones” y
“Parámetros de axón”
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● A continuación, se presentan las variables a modificar.
● Resuelve las tablas con la variable determinada y contesta:
1. ¿Qué relación guarda el cambio con el potencial de acción?
● Al terminar, te invitamos a utilizar el resto de las variables y observar los cambios
para enriquecer tu conocimiento.
Variables:
· Temperatura
· Presencia mielina
· [Na+] extracelular
· [K+] extracelular
· Conductancia Na+ (gNa)
· Conductancia K+ (gK)
· Diámetro axonal
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Tiempo
Variable
Temperatura
Electrodo 1 (V1) Electrodo 2 (V2) Electrodo (V3)
Tº Predeterminada
Tº 2
Tº 3
Tº 4
Tº 5
(Aumenta o disminuye una unidad a la vez para poder analizar los cambios)
Tiempo
Variable [Na]o Electrodo 1 (V1) Electrodo 2 (V2) Electrodo (V3)
[ ] Predeterminada
[ ] 2
[ ] 3
[ ] 4
[ ] 5
(Aumenta o disminuye en 5 unidades por cambio para poder analizar los cambios)
● Ahora agrega mielina al sistema. ¿Qué efecto esperarías en la velocidad de
transmisión? ¿Cuáles son las propiedades de un nervio mielinizado y los
beneficios comparado con un nervio amielinizado?
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Actividad 2: velocidad de conducción en un modelo experimental
Instrucciones:
1. Revisa previamente el siguiente vídeo:
https://www.youtube.com/watch?v=uNM06ONoBAY&t=334s
2. Puedes hacer el análisis que se muestra en el vídeo (si decides hacerlo sigue con
el punto 3 y 4) o seguir el experimento de forma guiada (punto 5).
3. Si te es posible, descarga el programa de análisis de audio Audacity en el siguiente
enlace:
https://www.audacityteam.org/download/
4. Descarga y con el programa Audacity abre el audio que se encuentra en:
https://drive.google.com/file/d/1WoW0Bjd_Z5Sve4uZ8UlLCD9UTupUVPG2/v
iew?usp=sharing
Experimento: Efecto del estiramiento en la velocidad de conducción nerviosa
5. Protocolo utilizado:
Se anestesió a una lombriz con una solución alcohol al 10%. Se dejó a una lombriz
de tierra 6 minutos en la solución anestésica. A continuación, se colocaron 3
electrodos de aguja siguiendo el sistema nervioso gigante medial de la lombriz de
tierra, de la siguiente manera:
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Se midió la distancia entre los electrodos rojo y blanco, y se aplicaron 3 estímulos
táctiles con una sonda de plástico en el extremo oral de la lombriz. Después, se
separaron estos electrodos (estirando la lombriz) y se volvieron a aplicar estímulos
táctiles repetidos. Las siguientes imágenes muestran la distancia de separación en
milímetros entre el primer y el segundo electrodo (rojo y blanco,
respectivamente), que corresponde a 23.74 mm para el primer estímulo y 30.14
mm para el segundo estímulo.
6. Antes de pasar a lo siguiente, reflexiona sobre las hipótesis planteadas:
a. Hipótesis 1: cuando el nervio se estira disminuye su diámetro,
aumentando su resistencia interna. El aumento en la resistencia interna
disminuye la constante de longitud y, con ello, disminuye la velocidad
de conducción, de acuerdo con la siguiente fórmula:
𝜆 = √𝑟𝑚
𝑟𝑖
En donde λ representa la constante de longitud, rm la resistencia de la
membrana y ri la resistencia interna.
b. Hipótesis 2: el estiramiento no modifica el diámetro del axón y, por lo
tanto, no existirá un cambio en la velocidad de conducción.
7. Ahora, analicemos los datos y veamos cuál de las 2 hipótesis es más probable.
Pueden abrir los archivos previamente grabados o realizar los cálculos con los
resultados que se muestran a continuación:
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Estímulo 1:
Estímulo 2:
En el primer estímulo, la latencia medida entre el primer y el segundo valle (que
representan al electrodo rojo y blanco, respectivamente) fue de 57 muestras a una
frecuencia de 44100 Hz. A esta frecuencia de muestreo, cada muestra corresponde a
0.02268 milisegundos.
a. Calcula la latencia del primer estímulo (número de muestras por
duración de cada muestra en milisegundos). Con este valor y la distancia
entre los electrodos para este estímulo (23.74 mm), calcula la velocidad
de conducción en metros sobre segundo
En el segundo estímulo, la latencia medida fue de 71 muestras.
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b. Repite el procedimiento anterior, pero haciendo el cálculo para 71
muestras y 30.14 mm de separación entre los electrodos.
8. ¿Las velocidades de conducción son similares o distintas? ¿Piensan que el
estiramiento del axón afectó la constante de longitud? Discutan los resultados en
equipos y elaboren un reporte de esta actividad.
Discusión
De acuerdo con resultados experimentales publicados, el estiramiento de los nervios de
diversas especies de invertebrados produce una velocidad de conducción máxima que
permanece constante incluso con un estiramiento de 325%. Con este incremento en la
longitud del axón, existe una disminución proporcional en el diámetro del axón, pues la
única manera de justificar estructuralmente tal aumento de la longitud sin modificación del
diámetro sería un aumento del axoplasma mayor a tres veces (lo cual no ocurre). La
disminución del diámetro, de acuerdo con la ecuación para la constante de longitud,
necesariamente aumentará la resistencia interna del axón, disminuirá la constante de
longitud y, finalmente, disminuirá la velocidad de conducción. Sin embargo, esto no
ocurre. Algunos autores han propuesto que el estiramiento axonal cambia las propiedades
de conductancia y capacitancia de la membrana axónica, con un efecto de dirección opuesta
pero igual magnitud sobre la constante de longitud. De este modo, el aumento de la
resistencia interna (ri) del axón se compensaría con el aumento de la resistencia de la
membrana (rm), conservando la velocidad de conducción axonal. Si quieres saber más
sobre este tema, te recomendamos el artículo de Goldman sobre este tema, citado en las
referencias.
Actividad 3: viñetas clínicas
Viñeta Clínica 1
Se presenta al servicio, masculino de 39 años, que presenta imposibilidad para caminar y
mover los brazos, fuerza muscular 0/5 en escala de Daniels, arreflexia osteotendinosa en
miembros inferiores e hiporreflexia en miembros superiores, hipotonía muscular
generalizada, sensibilidad normal, hallazgos de laboratorio típicos de un síndrome de
Guillain-Barré. El paciente refiere enfermedad gastrointestinal de una semana de
evolución.
Preguntas:
1. ¿Qué esperarías encontrar en la conducción nerviosa de los miembros inferiores
de este paciente?
2. ¿Por qué piensas que los miembros inferiores están más afectados que los
superiores?
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Se le realizó un electromiograma, dándonos como resultados:
● Signos de denervación (fibrilaciones y potenciales positivos de denervación)
abundantes en músculos de miembros inferiores (tibial anterior, gemelos) y en
músculos de la mano (interóseos, abductores del primer y quinto dedos).
● Potenciales de unidad motora (PUMs) con polifasismo ligero.
● Patrón máximo de contracción aislado a oscilaciones simples en músculos de la mano,
oscilaciones simples en músculos de miembros inferiores.
Estos resultados son compatibles con degeneración axonal de distribución
polineurorradicular, con lo que se confirma el diagnóstico de la forma axonal aguda del
síndrome de Guillain-Barré y se realiza una predicción del pronóstico de estos casos. Se
inicia tratamiento con plasmaféresis e inmunoglobulina.
Preguntas:
3. ¿Qué nos dice el electromiograma?
4. ¿Por qué se sugiere que la parte afectada de la neurona es el axón?
5. ¿Cómo esperarías que se alteren la constante de tiempo y de longitud?
Viñeta clínica 2
Paciente masculino de 9 años de edad, ingresa al hospital, con historia de mialgias y
artralgias de un día de evolución de moderada intensidad, atenuadas con analgésico
(ibuprofeno) y reposo, exacerbadas con actividad física; además, se presenta con pérdida
de la fuerza muscular en miembros inferiores de inicio súbito, mientras se encontraba
jugando en la escuela cayó de su propio eje de sustentación sin poder ponerse en pie
nuevamente, la debilidad fue presentándose de manera ascendente, motivo por el cual
acude a nuestro centro hospitalario. Refiere cuadro gastroentérico hace 4 días. Al examen
físico los hallazgos relevantes fueron pérdida de la fuerza muscular en miembros inferiores
2/5 y abolición de los reflejos osteotendinosos. Sensibilidad conservada.
La electromiografía reportó: neuroconducción sensitiva normales, respuestas motoras
tardías.
Fue tratado con inmunoglobulina con mejoría progresiva sin secuelas futuras.
Preguntas:
6. ¿Cuáles son las alteraciones funcionales en el paciente?
7. ¿Cómo esperarías encontrar la mielina en sus fibras nerviosas?
8. ¿Cómo se ve afectada la conductancia y la resistencia en esta enfermedad?
Contexto
La historia del síndrome de Guillain Barré se remonta al año de 1859 cuando Landry
describió las características clínicas de una parálisis ascendente sin amiotrofia; Sin
embargo, fue hasta 1916 que Guillain Barré y Strohl describieron la existencia de un cuadro
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clínico caracterizado por una polirradiculoneuritis acompañada de disociación
albuminocitológica en el examen del líquido cefalorraquídeo. En los 20 años subsecuentes,
más de 30 casos fueron reportados en la literatura médica, siendo el mismo Guillain quien
añadió 10 de estos casos en un artículo que publicó en 1936; desde entonces, la entidad se
conoció bajo el epónimo de Síndrome de Guillain Barré.
El Síndrome de Guillain Barré es una serie heterogénea de neuropatías periféricas
mediadas inmunológicamente. El hallazgo común es la polirradiculopatía de evolución
rápida, que se manifiesta posteriormente a un suceso disparador, que con frecuencia es un
proceso infeccioso. Se manifiesta generalmente con una parálisis motora simétrica con o
sin afectación sensorial y autonómica. Su diagnóstico se basa en el examen
electrodiagnóstico, análisis de LCR y evolución clínica.
El trastorno suele aparecer unos días o semanas después de que la persona haya tenido
síntomas de infección viral respiratoria o intestinal, en algunas ocasiones, el embarazo,
cirugías o las vacunas pueden desencadenar el síndrome. En el presente caso, los síntomas
fueron precedidos por infección gastrointestinal.
Hasta este momento no existe cura alguna conocida para el Síndrome de Guillain-Barré,
pues ciertas terapias se limitan a disminuir la gravedad de la enfermedad y acelerar la
recuperación de los pacientes. Actualmente se defiende el uso del tratamiento combinado
de inmunoglobulinas IV y plasmaféresis. En estos enfermos se impone cumplir las medidas
generales prescritas para evitar y prevenir la aparición de complicaciones graves, que
causan rápidamente la muerte.
Cuando el Síndrome de Guillain-Barré va precedido de una infección viral, es posible que
el virus cambie la naturaleza de las células en el sistema nervioso por lo que se reconoce a
las células propias como extrañas, por lo que ciertas clases de linfocitos, atacan la mielina.
Cuando esto ocurre, los recubrimientos de mielina de los nervios periféricos son lesionados
o quedan afectados, estos no pueden transmitir señales con eficiencia. A ello se debe el que
los músculos comiencen a perder su capacidad de responder a las señales del cerebro, el
cerebro también recibe menos señales sensoriales del resto del cuerpo, resultando en una
incapacidad de sentir las texturas, el calor, el dolor y otras sensaciones. Como alternativa,
el cerebro puede recibir señales inapropiadas que resultan en cosquilleo de la piel o en
sensaciones dolorosas (parestesias e hiperestesias).
Debido a que las señales que van hacia y vienen desde los brazos y las piernas han de
recorrer largas distancias, son las más vulnerables a la interrupción. Por tanto, las
debilidades musculares y las sensaciones de cosquilleo aparecen inicialmente en manos y
pies que progresan ascendentemente.
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Preguntas:
Después de leer el contexto anterior sobre el síndrome de Guillain-Barré, contesta, analiza
y reflexiona:
9. ¿Qué sucede con la constante de longitud en pacientes con este síndrome?
10. ¿Qué sucede con la constante de tiempo?
11. ¿Qué sucede con la resistencia del axón afectado?
12. ¿Cómo la desmielinización se relaciona con la conductancia?
Glosario
● Arreflexia: situación clínica en la cual no se produce ningún tipo de respuesta
cuando se estimulan los reflejos osteotendinosos.
● Artralgias: Dolor en una o varias articulaciones.
● Disociación albuminocitológica: Elevación de las proteínas en el líquido
cefalorraquídeo, manteniendo un número de células normal.
● Escala de Daniels: herramienta utilizada para medir la fuerza de los músculos
en el cuerpo humano, especialmente en pacientes con trastornos
neuromusculares o lesiones localizadas.
● Hiporreflexia: disminución de la respuesta refleja en la exploración clínica, es
decir los reflejos osteotendinosos están ausentes.
● Mialgias: Dolor muscular, que puede afectar a uno o varios músculos del
cuerpo.
● Parálisis ascendente sin amiotrofia: Pérdida total o parcial de la capacidad de
movimiento de una o más partes del cuerpo, generalmente, debido a una lesión
nerviosa, que afecta de manera caudal a cefálica.
● Plasmaféresis: Técnica o procedimiento terapéutico de depuración sanguínea
extracorpórea.
● Polifasismo: Potencial que presenta varias fases o componentes que atraviesan
la línea de base. Término en neurofisiología para describir morfológicamente los
potenciales.
● Polirradiculoneuritis: inflamación de varias raíces nerviosas.
● Polirradiculopatía: Enfermedades o lesiones que afectan múltiples raíces de
nervios espinales.
3. Actividad de evaluación
Se recomienda realizar equipos de trabajo, en dónde los estudiantes expliquen el efecto
observado en las propiedades biofísicas, al realizar las lecciones. Se deberán fundamentar
sus hallazgos. Es recomendable que se utilice un foro de discusión en línea para realizar
la actividad.
Referencias
● Melida O, Ramos FC. (octubre 2017 - marzo 2018). Síndrome de Guillain Barré
Recurrente: Reporte de caso. Acta Pediátrica Hondureña, Vol. 8, No. 2, 791-795.
● Tresguerres. Fisiología humana. 4ª Edición. Madrid: Mcgraw-Hill. 2010.
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● Goldman L. (1961). The effect of stretch on the conduction velocity of single nerve
fibers in Aplysia. Journal of cellular and comparative physiology, 57, 185–191.
https://doi.org/10.1002/jcp.1030570306
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