biofármacos

José M. Núñez 2008-0277

Natasha Minaya 2008-0409

Rosa Santos2008-

Laura Yapor 2008-0160

Claudia Grullón 2008-0282

Raisa Sánchez 2006-1715

Oliver Mirabal2008-1106

BIOFÁRMACOS

Monday, November 15, 2010

Anticuerpos Monoclonales: agentes

terapéuticos

Claudia Grullón 2008-0282Monday, November 15, 2010

1895 Hericourt y Richet: primer experimento para producir anticuerpos.

Ehrlich “magic bullets” Anticuerpo -> agente terapéutico.

1975 Kohler y Milstein “hibridoma”

UN POCO DE HISTORIA:


Anticuerpos humanizadosQuimeras


Muromonab-CD3

(Orthoclone OKT3)


Daclizumab


Basiliximab


Efalizumab


INFLIXIMAB


Adalimumab


ABCIXIMAB


Rituximab


TRANSTUZUMAB


AGENTES INMUNOSUPRESORES

José Miguel Núñez 2008-0277


Irradiación 1933

Agentes citotóxicos y glucocorticoides 1960

Glucocorticoides

•Transplantes

•Eritoblastosis fetal

•Enfermedades autoinmunes


•Ciclosporina

•Tacrolimus


INHIBIDORES CALCINEURINA

•Ciclosporina

•Tacrolimus


•Sirolimus

INHIBIDORES DE RAPAMACINA


• Se fosforila

• Unión a receptor de esfingosina 1-fosfato

• Internalización de receptores

FINGOLIMOD


• Se fosforila

• Unión a receptor de esfingosina 1-fosfato

• Internalización de receptores

MODULADORES DEL RECEPTOR ESFINGOSINA 1-P

FINGOLIMOD


•MICOFENOLATO MOFETIL


AGENTES CITOTOXICOS•MICOFENOLATO

MOFETIL


•Adhesión celular •Fagocitosis

•QuimiotaxisMonday, November 15, 2010

•Adhesión celular

GLUCOCORTICOIDES

•Fagocitosis

•QuimiotaxisMonday, November 15, 2010

ANTICUERPOS MONOCLONALES


23

TRANSPLANTE DE TEJIDOS

Natasha Minaya 2008-0409


CONCEPTOS


CONCEPTOS

• Injertos singénicos


CONCEPTOS


• AloinjertosMonday, November 15, 2010

CONCEPTOS


• Aloinjertos

•First set rejection


CONCEPTOS


• Aloinjertos

•First set rejection

•Second set rejectionMonday, November 15, 2010

P. B. MEDAWAR

• Llegó a la conclusión de que el rechazo del injerto es el resultado de una respuesta inmune.

• En 1960 recibió el Premio Nobel en medicina por sus trabajos sobre el rechazo de transplantes.


TIPIFICACIÓN


TIPIFICACIÓN •Grupos sanguíneos

•HLA (antígenos mayores de histocompatibilidad)

•Antígenos menores de histocompatibilidad


MECANISMOS DE RECHAZO


RECHAZO HIPERAGUDO

CARACTERÍSTICAS• Ocurre rápidamente en unos pocos días• Anticuerpos preexistentes a los antígenos del donante• Formación de complejos antígeno-anticuerpo• Activación del sistema del complemento y la coagulación• Infiltración de neutrófilos


RECHAZO AGUDO


RECHAZO AGUDO

• Aparece aprox. 10 días después del transplante.• Citotoxicidad mediada por células y ADCC.• Infiltración de macrófagos y linfocitos en el injerto.


RECHAZO AGUDO


• El rechazo agudo puede ser en forma de rechazo vascular agudo, rechazo celular agudo, o ambos.• Celulas T CD4+ juegan un papel importante.


RECHAZO AGUDO


• El rechazo agudo puede ser en forma de rechazo vascular agudo, rechazo celular agudo, o ambos.• Celulas T CD4+ juegan un papel importante.

•Rechazo celular agudo:•Necrosis de las células del parénquima del injerto.•Lisis citolítica mediada por células T, células NK y macrófagos activados.

•Rechazo vascular agudo:•Necrosis de las células de los vasos sanguíneos del injerto.•Mediado por anticuerpos IgG.•Activación del complemento.Monday, November 15, 2010

•Aparece debido a la acumulación lenta de anticuerpos contra los antígenos del injerto y/o por las respuestas inmunes mediadas por células.

•Comienza muchos meses o años después del trasplante.

•Fibrosis resulta en la pérdida de las estructuras normales del órgano.


RECHAZO CRÓNICO•Aparece debido a la acumulación lenta de anticuerpos contra los antígenos del injerto y/o por las respuestas inmunes mediadas por células.

•Comienza muchos meses o años después del trasplante.

•Fibrosis resulta en la pérdida de las estructuras normales del órgano.


TOLERANCIA

•“La tolerancia al transplante es un estado de falta de respuesta inmune a la presencia de antígenos específicos no propios”

Kirk, A. D. et al. Nat. Rev. Nephrol

•Esta tolerancia va a depender principalmente de la respuesta inmune mediada por células.

•La inmunosupresión antes del trasplante del injerto es una de las principales prácticas para evitar o retrasar el proceso de rechazo.


INDUCCIÓN DE TOLERANCIA



•Bortezomib



•Eculizumab•Bortezomib


INJERTO VS. HUÉSPEDAGUDA

CRÓNICA

Erupción cutánea

Fibrosis

IctericiaNecrosis

celular aguda

Atrofia

Daño pulmonar

Alteraciones del Hígado


Laura Yapor2008-0160


1981 GRID 1982 AIDS/SIDA 1983I Dr. Luc

Montagnier, LAV 1984 Robert Gallo,

HTLV-III 1985 LAV=HTLV-III 1986HIV/ VIH


Síndrome de inmunodeficiencia adquirida

• HIV/VIH lentivirus•HIV-1 y HIV-2• Linfocitos T CD4+• Pneumocystis carinii• Kaposi sarcoma• Linfocitos T CD4+ < 200 cel/ml


•

Reconocimiento VIH- CD4• gp 120 y gp 41• Receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4 • Transcriptasa inversa• Integrasa• Proteasa


Inhibidores de la transcriptasa inversa

Inhibidores de la proteasa

Inhibidores de la unión del VIH a células CD4+

Vacunas para la infección del VIH


Inhibidores Nucleósidos/Nucleótidos de Transcriptasa Inversa

Zidovudina Lamivudina Estavudina

Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa

Nevirapina Efavirenz


Análogo de timidina. Inhibe la transcriptasa

inversa en VIH-1, VIH-2, entre otros retrovirus.

Entra a la célula por difusión simple.

Debe ser fosforilada para ser farmacologicamente activa.


Timidina quinasa zidovudina 5’ monofosfato.

Timidilato quinasa zidovudina 5- difosfato.

Nucleosido difosfato quinasa zidovudina 5- trifosfato


La timidina quinasa es especifica para la fase S, lo que explica el por que la zidovudina es mas potente en linfocitos activados.

La zidovudina 5- trifosfato se incorpora en la hebra de ADN transcrita, inhibiendo así la síntesis de ADN viral.


Análogo de nucleósido sintético.

Inhibe transcriptasa inversa VIH-1,VIH-2 y HBV.

Entra a la célula por difusión pasiva.

Debe ser fosforilada a su forma activa: lamivudina 5’ trifosfato


Es convertida a su forma monofosfato por la desoxicitidina quinasa.

La desoxicitidina monofosfato quinasa la convierte a su forma difosfato.

Nucleósido difosfato quinasa la convierte a su forma activa trifosfato lamivudina 5’ trifosfato


Inhibidor de la transcriptasa inversa, activa en VIH.

Analogo de nucleosido sintetico.

Debe ser fosforilado para ejercer su funcion inhibidora.


Timidina quinasa estavudina 5’ monofosfato.

Timidilato quinasa estavudina 5’ difosfato.

Nucleosido difosfato quinasa estavudina 5’ trifosfato>


Inhibe la transcriptasa inversa de VIH, compitiendo con el sustrato natural timidina trifosfato.

Se incorpora en ADN viral causando la terminación de la elongación de la cadena del ADN viral.

Inhibe el ADN polimerasa β y γ de la célula y suprime la síntesis de ADN mitocondrial.

Es mas potente en células que se encuentran en fase de replicación.


Inhibidor no nucleosido de la transcriptasa inversa.

Causa cambio en la conformacion de la transcriptasa inversa del VIH-1.

No ocasiona cambio conformacional en el sitio activo, pero interrumpe la actividad catalitica de esta.


Inhibidor no nucleosido especifico de la transcriptasa inversa en el VIH-1.

Causa cambios en conformacion de la enzima afectanto su actividad catalitica.

No compite con desoxinucleosido trifosfato.


Inhibe la proteasa uniendose a su sitio activo.

Activa en contra maduracion de VIH-1 y VIH-2.

Bloquea empalme de las poliproteinas virales.


Inhibe proteasa en VIH-1 y VIH-2.

Se une a la proteasa viral, ihibiendo el procesamiento de los precursores de las poliproteinas gag-pol.


Es activa contra el VIH-1.

Péptido con secuencia que coincide con el receptor gp41 en la membrana del VIH-1.

Bloquea fusión de membranas.


La mayoría de las vacunas son de organismos muertos o de organismos muertos atenuados

El VIH muerto no tiene antigenicidad.Unión de anticuerpo no se produce 6-12 semanas luego de la infección.

Los anticuerpos neutralizantes no se secretan hasta después de la reducción de niveles virales, producido por células CD8+.


Diversidad genética del VIH.

La membrana externa del VIH oculta su epitopo, por lo que gp120 genéticamente diseñado es incapaz de imitar su respuesta.


Inducción de la respuesta de células T para controlar la proliferación viral en el periodo inicial de la infección.

No van a prevenir infección.

Inhibir proliferación de VIH.

Proteger células de memoria T CD4+.


Hipersensibilidad o

Alergias

Rosa Santos 2008-0197


Hipersensibilidad

Es el resultado de una reacción inflamatoria que puede tener efectos nocivos y producir lesión tisular grave e incluso la muerte,la cual implica una reacción incrementada o inapropiada a un antígeno.Este fenomeno se puede desarrollar mediante la rama humoral, iniciada por anticuerpos o por el complejo Ag-Ac hipersensibilidad inmediata o también por la rama mediada por células hipersensibilidad de tipo retrasada (DHT)

Palabra clave Anafilaxis

El término de alergia (del griego allos, que significa "otro", y ergon, que significa "trabajo")fue introducido en 1906 por von Priquet. Atopia (del griego, que significa "fuera de lugar


Según la clasificación de Gell y Coombs las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en :

Tipo I Tipo II Tipo II Tipo VI

Hipersensibilidad mediada por IgE

El Ag induce enlace cruzado de la IgE fijada en mastocitos y bascófilos con liberación de mediadores vasoactivos.

Las manifestaciones típicas incluyen anafilaxias sistémica y localizada como fiebre de heno, asma , ronchas , alergias a los alimentos y eccema

Hipersensibilidad citotóxica mediada por IgG

Hipersensibilidad mediada por complejos inmunitarios

Hipersensibilidad mediada por células

Las manifestaciones típicas comprenden reacciones por transfusión de sangre, eritroblastosis fetal y anemia hemolítica autoinmunitaria.

El Ac dirigido contra los antígenos de superficie celular media la destrucción celular por activación del complemento o de las ADCC

Los complejos Ag-Ac que se depositan en diversos tejidos inducen activación del com-plemento y reacción inflamatoria subsecuente mediadapor infiltración de neutrofilos

Las manifestaciones típicasabarcan reacciones localizadas de Arthus y reacciones generalizadas como enfeme-dad del suero, vasculitis ne-crosante , glomerulonefritis, artritis reumatoide y lupus eritematoso diseminado.

Las células TH 1 sensibilizadas liberan citocinas que activan macrófagos o células Tc que median la lesión celular diresta. Las manifestaciones tipicas incluyen dermatitis por contacto, reacciones tuberculares y rechazo de injerto.


Reacción Tipo I o mediada por IgE

Se compone: •Alérgeno •Anticuerpo IgE•FcεR( Tipo I y II)•Mastocitos y basófilos

Palabras calveAtopia


Proteínas Suero extrañoVacunas

Pólenes CentenoAmbrosia Gramíneas del genero Phleum

FármacosPenicilinaSulfonamidas Anestésicos localesSalicilatos

Alimentos Nueces Pescados y Mariscos Huevos Guisantes , frijoles Leche

Productos de los insectosVeneno de abeja Veneno de avispa Veneno de hormiga Cáliz de cucaracha Ácaros del polvo Esporas del mohoPelo y caspa de animales


Anticuerpos Reagínicos (IgE)

La producción de IgE en lugar de IgG en respuesta a un antígeno contribuye a la etiología y la patogénesis de la enfermedad alérgica. IgE se une a las células a través de alta afinidado de baja afinidad receptores Fc. Los mastocitos principalmente expresan receptores de alta afinidad,mientras que los eosinófilos, linfocitos y distintos tipos de células, de forma expresa de baja afinidad receptores.


Mastocitos y basófilos


Receptorea Fc fijadores de IgE (FcεR)


Hipersensibilidad citotóxica o Tipo II


Hipersensibilidad mediada por complejos inmunitarios o tipo III


Hipersensibilidad retrasada( DHT) o mediada por células


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TERAPIA GENICARaisa Sanchez

2006-1715Oliver Mirabal

2008-1106Monday, November 15, 2010

TERAPIA GENICA


Segun su aplicacion celular

Terapia genica somatica

Terapia genica germinal


Métodos para realizar terapia genica

•Ex vivo.•In vivo.•In situ


TeóricamenteInserción génica

Modificación génica

Cirugía génica


Técnicas de inserción génica Metodo Tecnica

Métodos físicos Microinyección Electroporación Microproyectiles

Métodos químicos Fosfato cálcico Policationes Lípidos Liposomas Membranas derivadas de eritrocitos

Vectores virales Retrovirus Adenovirus o virus asociados (AAV) Herpetovirus


Celulas candidatas para la manipulacion genetica

1⁰ Las células deben ser lo suficientemente fuertes y suceptibles.

2⁰ Las células deben tener una larga vida: meses, años o, mejor aún, toda la vida del paciente.


Enfermedad Producto normal del gen defectuoso

Celulas a modificar por la terapia genica

Inmunodeficiencia combinada severa

Enzima adenosin desaminasa (ADA)

Celulas de la medula osea o linfocitos T

Hemoglobinopatias (talasemia)

B-globina de la hemoglobina

Celulas de la medula osea

Hemofilia A Factor VIII de la coagulacion

Celulas del higado o fibroblastos

Hemofilia B Factos IX de la coagulacion

Celulas del higado o fibroblastos

Hipercolesterolemia familiar

Receptor del higado para LDL

Celulas del higado

Fibrosis quistica Producto del gen CFTR que mantiene libre de mucus los tubos aéreos de los pulmones

Celulas del pulmon

Distrofia muscular distrofina Celulas musculares


CONDICIONES DE APLICABILIDAD DE LA TERAPIA GÉNICA

Tipo de herencia

Patron hereditario

Naturaleza de la mutacion

Expresion genica

Tamano del ADNc

Mas facil en cel

extraidas


PROCEDIMIENTO ESTANDAR


Retrovirus Adenovirus Herpes virus Lentivirus

PRINCIPALES TIPOS DE VECTORES


TERAPIA GENICA EN ANIMALES

inyección en huevos lit/lit de unas 5 mil copias

de un fragmento de DNA lineal fusionado al

promotor del gen de la metalotioneína de ratón.

Implantación de los huevos en

hembras pseudopreñadas.

Analisis de la descendencia.


HISTORIA DE LA TERAPIA GENICA.

1970• se sentaron las bases para transferir genes entre diferentes células u organismos

1978• se sentaron las bases para transferir genes entre diferentes células u organismos

1980• Talasemia

1989• Aprobación del primer protocolo clínico de inserción de un gen


1990• Primer ensayo de terapia génica.

1992• transferencia del gen ADA a linfocitos.• Transferencia de genes relacionados con tumores.


TRANSFERENCIA DEL GEN ADA A LINFOCITOS.


COMPLICACIONES DE LA TERAPIA GENICA

LA MORAL DEL MEDICO.

CAPACIDAD DE LOS VECTORES VIRALES PARA INFECTAR LAS LINEAS CELULARES DEL PROGENITOR Y EL POTENCIAL DANO COLATERAL DE LA INSERCION.

LA TERAPIA GENICA GERMINAL SELECCIONA Y DETERMINA LAS CARACTERISTICAS DE LAS GENERACIONES FUTURAS SIN PREVIO CONSENTIMIENTO.

PRODUCIR DANOS IRREVERSIBLES EN EL ORGANISMO.


CONCLUSION


• Inmunofarmacology. Manzoor M. Khan. 2008.

• Graft-versus-host disease. Warren D. Shlomchik.Nature Reviews Immunology 7, 340-352 (May 2007)

• Special Feature Characteristics of protein–carbohydrate interactions as a basis for developing novel carbohydrate-based antirejection therapies. Immunology and Cell Biology (2005) 83, 694–708

• B cells and transplantation tolerance. Kirk, A. D. et al. Nature Reviews Nephrology 6, 584–593 (2010)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS


http://www.nature.com/nri/journal/v7/n5/full/nri2000.html

http://www.nature.com/nri/journal/v7/n5/full/nri2000.html

GRACIAS

PREGUNTAS?


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