II

BILAG I PRODUKTRESUME

III

1. LÆGEMIDLETS NAVN MABTHERA 100 mg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Et hætteglas, til engangsbrug, indeholder 100 mg (i 10 ml) rituximab. Rituximab er et gensplejset chimerisk muse/humant monoclonalt antistof der repræsenterer et glycosyleret immunoglobulin med humane IgG1 konstante regioner og murine light-chain og heavy-chain variable regions sekvenser. Antistoffet fremstilles ved mammalian (kinesisk hamster ovarie) celle suspension kultur og renses ved affinitets kromatografi og ion bytning, inklusive viral inaktivering og rensningsprocedurer. 3. LÆGEMIDDELFORM Koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer MABTHERA er indiceret til behandling af patienter med stadium III-IV follikulært lymfom som er kemoresistent eller har anden eller senere relaps efter kemoterapi. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den anbefalede dosis af MABTHERA som enkeltstofs behandling til voksne patienter er 375 mg/m² legemsoverflade, administreret som intravenøs infusion en gang om ugen, i 4 uger. MABTHERA kan administreres til ambulante patienter. Det anbefales at præmedicinere med perorale analgetika og antihistaminer såsom paracetamol og diphenhydramin før hver infusion af MABTHERA. Første infusion: Den tilberedte MABTHERA opløsning bør administreres som intravenøs infusion gennem en særlig anlagt adgang. Den anbefalede initiale infusionshastighed er 50 mg/time; efter de første 30 minutter kan infusionshastigheden øges med 50 mg/time hver 30. minut til maksimalt 400 mg/time. Hvis der udvikles overfølsomhed eller der opstår et problem som følge af infusionen bør infusionshastigheden nedsættes temporært eller infusionen afbrydes (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Ved bedring af patientens symptomer kan infusionen fortsætte med halv hastighed. Efterfølgende infusioner: Efterfølgende doser af MABTHERA kan infunderes med en initial hastighed på 100 mg/time og øges med 100 mg/time med 30 minutters mellemrum til maksimalt 400 mg/time. Genbehandling efter relaps

IV

Patienter, der initialt har responderet på MABTHERA, er igen blevet behandlet med MABTHERA. Responsraten forekommer at være sammenlignelig hos disse genbehandlede patienter. 4.3 Kontraindikationer MABTHERA er kontraindiceret til patienter med kendt overfølsomhed overfor ethvert af lægemidlets indholdsstoffer eller overfor murine proteiner.

V

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Behandling med MABTHERA bør startes af en specialist i hæmatologi eller i onkologi. Forbigående hypotension og bronchospasme er forekommet i forbindelse med infusion af MABTHERA. Disse symptomer er almindeligvis reversible når MABTHERA infusionen afbrydes temporært og der administreres et analgetikum, et antihistamin, undertiden også intravenøst saltvand eller bronchodilaterende midler. Infusionen kan fortsættes når symptomerne svinder. Eftersom forbigående hypotension kan forekomme under infusion af MABTHERA bør det overvejes at afbryde behandling med antihypertensive lægemidler 12 timer før infusion med MABTHERA. Anfald af angina eller hjertearrytmier er forekommet hos patienter med hjertelidelse i anamnesen. Derfor bør sådanne patienter monitoreres nøje. Anafylaktoide og andre overfølsomhedsreaktioner kan forekomme efter intravenøs administration af proteiner til patienter. Lægemidler til behandling af overfølsomhedsreaktioner, såsom adrenalin, antihistaminer og kortikosteroider, bør være tilgængelige til umiddelbar anvendelse i tilfælde af en allergisk reaktion under indgift af MABTHERA. Patienter bør observeres i den første time af infusionen. Selvom MABTHERA ikke er myelosuppressivt bør forsigtighed udvises når det overvejes at behandle patienter med neutrofiltal på <1,5 x 109/l og/eller thrombocyttal på <75 x 109/l fordi de kliniske erfaringer på denne population er begrænsede. MABTHERA er blevet anvendt til 21 patienter, som havde fået foretaget autolog knoglemarvstransplantation, og til andre risiko grupper med formentlig nedsat knoglemarvsfunktion uden at fremkalde myelotoksicitet. Periodisk monitorering med fuldstændig blodtælling og thrombocyttal bør overvejes under behandling med MABTHERA. Tilberedt infusionsopløsning må ikke indgives som en hurtig intravenøs injektion eller bolus. Pædiatrisk anvendelse Sikkerhed og effekt af MABTHERA til børn er ikke undersøgt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion På nuværende tidspunkt er der ingen tilgængelige data om mulige lægemiddelinteraktioner med MABTHERA. Patienter med titere fra humant anti-muse antistof eller humant anti- chimerisk antistof (HAMA/HACA) kan få allergiske eller overfølsomhedsreaktioner når de behandles med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer. Tolerancegrænse af simultan eller sekventiel kombination af MABTHERA med lægemidler der kan forårsage reduktion af normale B-celler er ikke veldefineret. Ingen synergistisk toksicitet observeredes imidlertid hos 40 patienter behandlet med MABTHERA i kombination med CHOP (cyclophosphamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon).

VI

4.6 Graviditet og amning Graviditet Der er ikke udført reproduktionsundersøgelser med rituximab på dyr. Det vides heller ikke om MABTHERA kan skade fosteret når det anvendes til gravide eller om det kan påvirke fertiliteten. Eftersom det imidlertid vides at IgG kan passere placentabarrieren kan rituximab muligvis forårsage B-celle reduktion hos fosteret. Derfor bør MABTHERA ikke anvendes til gravide med mindre det er på tvingende indikation. På grund af den lange retentionstid hos B-celle reducerede patienter, bør kvinder i den fødedygtige alder anvende sikker antikonception under behandling og i op til 12 måneder efter behandling med MABTHERA. Amning Det vides ikke om rituximab udskilles i modermælk. Eftersom maternelt IgG imidlertid udskilles i modermælk bør MABTHERA ikke anvendes til ammende kvinder. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Det vides ikke om rituximab har en effekt på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, selvom den farmakologiske virkning og de indtil dato rapporterede bivirkninger ikke antyder at en sådan virkning er sandsynlig. 4.8 Bivirkninger De følgende uønskede virkninger refererer til uønskede hændelser observeret i kliniske undersøgelser med MABTHERA på 315 patienter. Disse patienter var tidligere behandlet og hovedparten af dem havde en dårlig prognose. Disse uønskede hændelser kan muligvis ikke relateres direkte til MABTHERA behandling. Patienter med høj tumorbyrde defineret som enkelt læsioner med en diameter > 10 cm syntes at have en øget incidens af grad 3-4 bivirkninger (17% versus 8%). Infusions-relaterede reaktioner Hos størstedelen af patienterne forekommer infusionsrelaterede symptomer bestående primært af feber og kulderystninger/rigor disse symptomer forekommer hovedsagelig under den første MABTHERA infusion, almindeligvis indenfor de første to timer. Andre hyppigt forekommende infusionsrelaterede symptomer er kvalme, urticaria/udslæt, træthed, hovedpine, pruritus, bronchospasme/dyspnoe, følelse af hævelse af tunge og hals (angioødem), irritation i halsen, rhinitis, opkastning, forbigående hypotension, rødmen, og tumor smerte. Mindre hyppigt observeredes eksacerbationer af præeksisterende hjertetilstande såsom angina pectoris og hjerteinsufficiens. Incidensen af infusionsrelaterede hændelser nedsættes stærkt under de følgende infusioner. Hæmatologiske reaktioner Hæmatologiske abnormaliteter forekommer hos en minoritet af patienterne og er sædvanligvis lette og reversible. Svær thrombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 1,3% og 1,9% af patienterne og svær anæmi hos 1,0% af patienterne. En enkelt forekomst af aplastisk anæmi (ren erythrocyt aplasi) og sjældne forekomster af hæmolytisk anæmi rapporteredes efter MABTHERA behandling. Andre bivirkninger

VII

Lungereaktioner inklusiv bronchokonstriktion er blevet rapporteret under MABTHERA behandling, men kun 2% af alle patienter fik bronchodilatatorer. En enkelt rapport om bronchiolitis obliterans er modtaget. Selvom MABTHERA inducerer B-celle reduktion og kan sættes i forbindelse med nedsat serum immunoglobuliner, synes incidensen af infektioner ikke at være større end forventeligt hos denne patientpopulation og alvorlige eller opportunistiske infektioner var betydelig færre end observeret i forbindelse med konventionel kemoterapi. Under behandling og i op til et års follow-up efter behandling fik henholdsvis 17% og 16% af patienterne infektioner der sædvanligvis var almindelige, ikke opportunistiske og lette. MABTHERA behandling som enkeltstofs terapi er ikke sat i forbindelse med klinisk signifikant lever- eller nyretoksicitet, selvom der er forekommet lette, forbigående forhøjelser af leverfunktionsværdier. Yderligere bivirkninger som forekom hos ≥ 1% af patienterne er anført nedenfor. Hele organismen - asteni, smerter i abdomen, smerter i ryggen, smerter i brystkassen, utilpashed, abdominal hævelse, smerte på infusionssted; Hjerte/kar - hypertension, bradycardi, takykardi, arrytmier, postural hypotension; Gastrointestinale - diarré, dyspepsi, anoreksi; Blod og lymfe - lymfadenopati; Metabolisme og ernæring - hyperglykæmi, perifert ødem, forhøjelse af LDH, hypocalcæmi; Bevægeapparatet - arthralgi, myalgi, smerte, hypertoni; Nervesystemet - svimmelhed, angst, paræstesier, hyperæstesier, agitation, søvnløshed, nervøsitet; Luftvejene - hoste, sinusitis, bronchitis, respiratorisk lidelse; Huden - nattesved, øget svedtenden, herpes simplex, herpes zoster; Sanseorganer og syn - forstyrrelse i tåreudskillelsen, conjunctivitis, smagsforstyrrelse; Yderligere svære bivirkninger som forekom hos <1% af patienterne er anført nedenfor. Blod og lymfe - koagulationsforstyrrelser Luftvejene - asthma, lunge lidelse; 4.9 Overdosering Der er ingen erfaringer vedrørende overdosering i de kliniske undersøgelser. Højere doser end 500 mg/m² legemsoverflade er ikke blevet undersøgt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastisk middel, ATC kode: L01X X20 Rituximab bindes specifikt til transmembran antigenet, CD20, et non-glycosyleret phosphoprotein som findes på præ-B- og modne B-lymfocytter. Antigenet udtrykkes på > 95% af alle B-celle non-Hodgkin’s lymfomer (NHLs). CD20 findes på både normale og på maligne B-celler, men ikke på tidlige forstadier, pro-B-celler, normale plasmaceller eller andet normalt væv. Dette antigen ændres ikke efter antistof binding og fjernes ikke fra

VIII

celleoverfladen. CD20 cirkulerer ikke i plasmaet som et frit antigen og konkurrerer derfor ikke for antistof binding. Rituximabs Fab domain bindes til CD20 antigenet på B lymfocytter og rekrutterer immuneeffektor funktioner til at mediere B-celle lysis via Fc domainet. Mulige celle lysis mekanismer inkluderer komplement afhængig cellulær cytotoksicitet (CDC) som et resultat af C1q binding og antistof afhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) medieret ved en eller flere af Fcγ receptorerne på overfladen af granulocytter, makrofager og NK celler. Median restitution efter 6 måneder. B-celle tallet fandtes normalt mellem 9 og 12 måneder efter perifert B-celle tal faldt til under normaltallet efter den første dosis med begyndende afsluttet behandling. Kliniske laboratoriefund Af 67 patienter der blev vurderet for humant anti-mus antistof HAMA fandtes intet respons. Af 355 patienter der blev vurderet for HACA var mindre end 1,0% (3 patienter) positive. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Hos patienter som fik indgivet enten 125, 250 eller 375 mg/m² legemsoverflade af MABTHERA som en intravenøs infusion en gang ugentlig i 4 uger øgedes serum antistof koncentrationen med stigende doser. Hos patienter der fik indgivet dosen på 375 mg/m² rituximab var middel serum-halveringstiden 68,1 timer, Cmax 238,7 mikrog./ml og middel plasma clearance 0,0459 l/time efter den første infusion; efter den fjerde infusion var middel værdierne for serum-halveringstiden, Cmax og plasma clearance henholdsvis 189,9 timer, 480,7 mikrog./ml og 0,0145 l/time. Der var imidlertid store serumniveau variationer. Rituximab serum koncentrationerne var statistiskt signifikant højere hos responderende patienter sammenlignet med ikke-responderende patienter lige før og efter den fjerde infusion og efter behandling. Serum koncentrationerne var negativt korreleret til tumor byrden. Det var karakteristisk at rituximab var detekterbart i 3 til 6 måneder. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Rituximab er vist at være yderst specifikt overfor CD20 antigenet på B-celler.Toksikologiske undersøgelser på Cynomolgus aber har ikke vist anden effekt end den forventede farmakologiske fjernelse af B-celler i perifert blod og i lymfevæv. Restitutionen af perifere B-celler var karakteriseret af store intraindividuelle variationer. Restitutionen af perifere B- celler startede imidlertid 2 uger efter behandling, og middel B-celle tallet nåede 40% af udgangsværdien efter en 3 måneders periode. Hos Cynomolgus aben observeredes ingen bivirkninger der var uden relation til den målrettede effekt, hverken i enkelt- eller i flerdose undersøgelser. Der er ikke gennemført langtidsundersøgelser på dyr med henblik på vurdering af rituximabs carcinogene potentiale eller for at bestemme dets effekt på fertilitet hos han- og hundyr. Standard mutagenicitets tests er ikke udført fordi sådanne tests ikke er relevante for dette molekyle. På grund af dets karakteristika er det imidlertid ikke sandsynligt at rituximab har noget mutagent potentiale. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

IX

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Natriumcitrat Polysorbat 80 Natriumchlorid Natriumhydroxid Saltsyre Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Der er ikke observeret uforligeligheder mellem MABTHERA og polyvinylchlorid eller polyethylen infusionsposer eller infusionssæt. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevar hætteglas ved 2 - 8°C. Beskyt hætteglas med ufortyndet indhold mod direkte sollys. Tilberedte MABTHERA infusionsopløsninger bør anvendes umiddelbart efter fortynding og er stabile i 12 timer ved stuetemperatur. Om nødvendigt kan en tilberedt opløsning opbevares i køleskab (ved 2 - 8°C), og er kemisk stabil i op til 24 timer. MABTHERA indeholder ikke noget antimikrobielt konserveringsmiddel, derfor er det nødvendigt at sikre steriliteten af den tilberedte opløsning. 6.5 Emballage (art og indhold) Hætteglas,af klart glas med butyl gummi prop, uden konserveringsmiddel, til engangsbrug indeholdende 100 mg rituximab i 10 ml (10 mg/ml). Pakninger med 2 hætteglas. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse MABTHERA er en klar, farveløs væske som leveres i sterile, pyrogenfri hætteglas uden konserveringmiddel til engangsbrug. Under anvendelse af aseptiske procedurer trækkes den nødvendige mængde MABTHERA op og fortyndes til en beregnet koncentration på 1 til 4 mg/ml rituximab i en infusionspose der indeholder steril, pyrogenfri 0,9% natriumchlorid eller 5% dextrose i vand. Bland opløsningen ved at vende posen forsigtigt for at undgå skumdannelse. Der skal udvises omhu for at sikre steriliteten af de tilberedte opløsninger. Eftersom lægemidlet ikke indeholder noget antimikrobielt konserveringsmiddel eller bakteriostatiske midler skal aseptiske procedurer observeres. Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før anvendelse. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

X

Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien. 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR REVISION AF TEKSTEN

XI

1. LÆGEMIDLETS NAVN MABTHERA 500 mg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Et hætteglas, til engangsbrug, indeholder 500 mg (i 50 ml) rituximab. Rituximab er et gensplejset chimerisk muse/humant monoclonalt antistof der repræsenterer et glycosyleret immunoglobulin med humane IgG1 konstante regioner og murine light-chain og heavy-chain variable regions sekvenser. Antistoffet fremstilles ved mammalian (kinesisk hamster ovarie) celle suspension kultur og renses ved affinitets kromatografi og ion bytning, inklusive viral inaktivering og rensningsprocedurer.

3. LÆGEMIDDELFORM Koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer MABTHERA er indiceret til behandling af patienter med stadium III-IV follikulært lymfom som er kemoresistent eller har anden eller senere relaps efter kemoterapi. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den anbefalede dosis af MABTHERA som enkeltstofs behandling til voksne patienter er 375 mg/m² legemsoverflade, administreret som intravenøs infusion en gang om ugen, i 4 uger. MABTHERA kan administreres til ambulante patienter. Det anbefales at præmedicinere med perorale analgetika og antihistaminer såsom paracetamol og diphenhydramin før hver infusion af MABTHERA. Første infusion: Den tilberedte MABTHERA opløsning bør administreres som intravenøs infusion gennem en særlig anlagt adgang. Den anbefalede initiale infusionshastighed er 50 mg/time; efter de første 30 minutter kan infusionshastigheden øges med 50 mg/time hver 30. minut til maksimalt 400 mg/time. Hvis der udvikles overfølsomhed eller der opstår et problem som følge af infusionen bør infusionshastigheden nedsættes temporært eller infusionen afbrydes (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Ved bedring af patientens symptomer kan infusionen fortsætte med halv hastighed. Efterfølgende infusioner: Efterfølgende doser af MABTHERA kan infunderes med en initial hastighed på 100 mg/time og øges med 100 mg/time med 30 minutters mellemrum til maksimalt 400 mg/time. Genbehandling efter relaps

XII

Patienter, der initialt har responderet på MABTHERA, er igen blevet behandlet med MABTHERA. Responsraten forekommer at være sammenlignelig hos disse genbehandlede patienter. 4.3 Kontraindikationer MABTHERA er kontraindiceret til patienter med kendt overfølsomhed overfor ethvert af lægemidlets indholdsstoffer eller overfor murine proteiner.

XIII

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Behandling med MABTHERA bør startes af en specialist i hæmatologi eller i onkologi. Forbigående hypotension og bronchospasme er forekommet i forbindelse med infusion af MABTHERA. Disse symptomer er almindeligvis reversible når MABTHERA infusionen afbrydes temporært og der administreres et analgetikum, et antihistamin, undertiden også intravenøst saltvand eller bronchodilaterende midler. Infusionen kan fortsættes når symptomerne svinder. Eftersom forbigående hypotension kan forekomme under infusion af MABTHERA bør det overvejes at afbryde behandling med antihypertensive lægemidler 12 timer før infusion med MABTHERA. Anfald af angina eller hjertearrytmier er forekommet hos patienter med hjertelidelse i anamnesen. Derfor bør sådanne patienter monitoreres nøje. Anafylaktoide og andre overfølsomhedsreaktioner kan forekomme efter intravenøs administration af proteiner til patienter. Lægemidler til behandling af overfølsomhedsreaktioner, såsom adrenalin, antihistaminer og kortikosteroider, bør være tilgængelige til umiddelbar anvendelse i tilfælde af en allergisk reaktion under indgift af MABTHERA. Patienter bør observeres i den første time af infusionen. Selvom MABTHERA ikke er myelosuppressivt bør forsigtighed udvises når det overvejes at behandle patienter med neutrofiltal på <1,5 x 109/l og/eller thrombocyttal på <75 x 109/l fordi de kliniske erfaringer på denne population er begrænsede. MABTHERA er blevet anvendt til 21 patienter, som havde fået foretaget autolog knoglemarvstransplantation, og til andre risiko grupper med formentlig nedsat knoglemarvsfunktion uden at fremkalde myelotoksicitet. Periodisk monitorering med fuldstændig blodtælling og thrombocyttal bør overvejes under behandling med MABTHERA. Tilberedt infusionsopløsning må ikke indgives som en hurtig intravenøs injektion eller bolus. Pædiatrisk anvendelse Sikkerhed og effekt af MABTHERA til børn er ikke undersøgt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion På nuværende tidspunkt er der ingen tilgængelige data om mulige lægemiddelinteraktioner med MABTHERA. Patienter med titere fra humant anti-muse antistof eller humant anti-chimerisk antistof (HAMA/HACA) kan få allergiske eller overfølsomhedsreaktioner når de behandles med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer. Tolerancegrænse af simultan eller sekventiel kombination af MABTHERA med lægemidler der kan forårsage reduktion af normale B-celler er ikke veldefineret. Ingen synergistisk toksicitet observeredes imidlertid hos 40 patienter behandlet med MABTHERA i kombination med CHOP (cyclophosphamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon).

XIV

4.6 Graviditet og amning Graviditet Der er ikke udført reproduktionsundersøgelser med rituximab på dyr. Det vides heller ikke om MABTHERA kan skade fosteret når det anvendes til gravide eller om det kan påvirke fertiliteten. Eftersom det imidlertid vides at IgG kan passere placentabarrieren kan rituximab muligvis forårsage B-celle reduktion hos fosteret. Derfor bør MABTHERA ikke anvendes til gravide med mindre det er på tvingende indikation. På grund af den lange retentionstid hos B-celle reducerede patienter, bør kvinder i den fødedygtige alder anvende sikker antikonception under behandling og i op til 12 måneder efter behandling med MABTHERA. Amning Det vides ikke om rituximab udskilles i modermælk. Eftersom maternelt IgG imidlertid udskilles i modermælk bør MABTHERA ikke anvendes til ammende kvinder. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Det vides ikke om rituximab har en effekt på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, selvom den farmakologiske virkning og de indtil dato rapporterede bivirkninger ikke antyder at en sådan virkning er sandsynlig. 4.8 Bivirkninger De følgende uønskede virkninger refererer til uønskede hændelser observeret i kliniske undersøgelser med MABTHERA på 315 patienter. Disse patienter var tidligere behandlet og hovedparten af dem havde en dårlig prognose. Disse uønskede hændelser kan muligvis ikke relateres direkte til MABTHERA behandling. Patienter med høj tumorbyrde defineret som enkelt læsioner med en diameter > 10 cm syntes at have en øget incidens af grad 3-4 bivirkninger (17% versus 8%). Infusions-relaterede reaktioner Hos størstedelen af patienterne forekommer infusionsrelaterede symptomer bestående primært af feber og kulderystninger/rigor disse symptomer forekommer hovedsagelig under den første MABTHERA infusion, almindeligvis indenfor de første to timer. Andre hyppigt forekommende infusionsrelaterede symptomer er kvalme, urticaria/udslæt, træthed, hovedpine, pruritus, bronchospasme/dyspnoe, følelse af hævelse af tunge og hals (angioødem), irritation i halsen, rhinitis, opkastning, forbigående hypotension, rødmen, og tumor smerte. Mindre hyppigt observeredes eksacerbationer af præeksisterende hjertetilstande såsom angina pectoris og hjerteinsufficiens. Incidensen af infusionsrelaterede hændelser nedsættes stærkt under de følgende infusioner. Hæmatologiske reaktioner Hæmatologiske abnormaliteter forekommer hos en minoritet af patienterne og er sædvanligvis lette og reversible. Svær thrombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 1,3% og 1,9% af patienterne og svær anæmi hos 1,0% af patienterne. En enkelt forekomst af aplastisk anæmi (ren erythrocyt aplasi) og sjældne forekomster af hæmolytisk anæmi rapporteredes efter MABTHERA behandling. Andre bivirkninger

XV

Lungereaktioner inklusiv bronchokonstriktion er blevet rapporteret under MABTHERA behandling, men kun 2% af alle patienter fik bronchodilatatorer. En enkelt rapport om bronchiolitis obliterans er modtaget. Selvom MABTHERA inducerer B-celle reduktion og kan sættes i forbindelse med nedsat serum immunoglobuliner, synes incidensen af infektioner ikke at være større end forventeligt hos denne patientpopulation og alvorlige eller opportunistiske infektioner var betydelig færre end observeret i forbindelse med konventionel kemoterapi. Under behandling og i op til et års follow-up efter behandling fik henholdsvis 17% og 16% af patienterne infektioner der sædvanligvis var almindelige, ikke opportunistiske og lette. MABTHERA behandling som enkeltstofs terapi er ikke sat i forbindelse med klinisk signifikant lever- eller nyretoksicitet, selvom der er forekommet lette, forbigående forhøjelser af leverfunktionsværdier. Yderligere bivirkninger som forekom hos ≥ 1% af patienterne er anført nedenfor. Hele organismen - asteni, smerter i abdomen, smerter i ryggen, smerter i brystkassen, utilpashed, abdominal hævelse, smerte på infusionssted; Hjerte/kar - hypertension, bradycardi, takykardi, arrytmier, postural hypotension; Gastrointestinale - diarré, dyspepsi, anoreksi; Blod og lymfe - lymfadenopati; Metabolisme og ernæring - hyperglykæmi, perifert ødem, forhøjelse af LDH, hypocalcæmi; Bevægeapparatet - arthralgi, myalgi, smerte, hypertoni; Nervesystemet - svimmelhed, angst, paræstesier, hyperæstesier, agitation, søvnløshed, nervøsitet; Luftvejene - hoste, sinusitis, bronchitis, respiratorisk lidelse; Huden - nattesved, øget svedtenden, herpes simplex, herpes zoster; Sanseorganer og syn - forstyrrelse i tåreudskillelsen, conjunctivitis, smagsforstyrrelse; Yderligere svære bivirkninger som forekom hos <1% af patienterne er anført nedenfor. Blod og lymfe - koagulationsforstyrrelser Luftvejene - asthma, lunge lidelse; 4.9 Overdosering Der er ingen erfaringer vedrørende overdosering i de kliniske undersøgelser. Højere doser end 500 mg/m² legemsoverflade er ikke blevet undersøgt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastisk middel, ATC kode: L01X X20 Rituximab bindes specifikt til transmembran antigenet, CD20, et non-glycosyleret phosphoprotein som findes på præ-B- og modne B-lymfocytter. Antigenet udtrykkes på > 95% af alle B-celle non-Hodgkin’s lymfomer (NHLs). CD20 findes på både normale og på maligne B-celler, men ikke på tidlige forstadier, pro-B-celler, normale plasmaceller eller andet normalt væv. Dette antigen ændres ikke efter antistof binding og fjernes ikke fra

XVI

celleoverfladen. CD20 cirkulerer ikke i plasmaet som et frit antigen og konkurrerer derfor ikke for antistof binding. Rituximabs Fab domain bindes til CD20 antigenet på B lymfocytter og rekrutterer immuneeffektor funktioner til at mediere B-celle lysis via Fc domainet. Mulige celle lysis mekanismer inkluderer komplement afhængig cellulær cytotoksicitet (CDC) som et resultat af C1q binding og antistof afhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) medieret ved en eller flere af Fcγ receptorerne på overfladen af granulocytter, makrofager og NK celler. Median perifert B-celle tal faldt til under normaltallet efter den første dosis med begyndende restitution efter 6 måneder. B-celle tallet fandtes normalt mellem 9 og 12 måneder efter afsluttet behandling. Kliniske laboratoriefund Af 67 patienter der blev vurderet for humant anti-mus antistof HAMA fandtes intet respons. Af 355 patienter der blev vurderet for HACA var mindre end 1,0% (3 patienter) positive. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Hos patienter som fik indgivet enten 125, 250 eller 375 mg/m² legemsoverflade af MABTHERA som en intravenøs infusion en gang ugentlig i 4 uger øgedes serum antistof koncentrationen med stigende doser. Hos patienter der fik indgivet dosen på 375 mg/m² rituximab var middel serum-halveringstiden 68,1 timer, Cmax 238,7 mikrog./ml og middel plasma clearance 0,0459 l/time efter den første infusion; efter den fjerde infusion var middel værdierne for serum-halveringstiden, Cmax og plasma clearance henholdsvis 189,9 timer, 480,7 mikrog./ml og 0,0145 l/time. Der var imidlertid store serumniveau variationer. Rituximab serum koncentrationerne var statistiskt signifikant højere hos responderende patienter sammenlignet med ikke-responderende patienter lige før og efter den fjerde infusion og efter behandling. Serum koncentrationerne var negativt korreleret til tumor byrden. Det var karakteristisk at rituximab var detekterbart i 3 til 6 måneder. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Rituximab er vist at være yderst specifikt overfor CD20 antigenet på B-celler.Toksikologiske undersøgelser på Cynomolgus aber har ikke vist anden effekt end den forventede farmakologiske fjernelse af B-celler i perifert blod og i lymfevæv. Restitutionen af perifere B-celler var karakteriseret af store intraindividuelle variationer. Restitutionen af perifere B- celler startede imidlertid 2 uger efter behandling, og middel B-celle tallet nåede 40% af udgangsværdien efter en 3 måneders periode. Hos Cynomolgus aben observeredes ingen bivirkninger der var uden relation til den målrettede effekt, hverken i enkelt- eller i flerdose undersøgelser. Der er ikke gennemført langtidsundersøgelser på dyr med henblik på vurdering af rituximabs carcinogene potentiale eller for at bestemme dets effekt på fertilitet hos han- og hundyr. Standard mutagenicitets tests er ikke udført fordi sådanne tests ikke er relevante for dette molekyle. På grund af dets karakteristika er det imidlertid ikke sandsynligt at rituximab har noget mutagent potentiale.

XVII

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Natriumcitrat Polysorbat 80 Natriumchlorid Natriumhydroxid Saltsyre Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Der er ikke observeret uforligeligheder mellem MABTHERA og polyvinylchlorid eller polyethylen infusionsposer eller infusionssæt. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevar hætteglas ved 2 - 8°C. Beskyt hætteglas med ufortyndet indhold mod direkte sollys. Tilberedte MABTHERA infusionsopløsninger bør anvendes umiddelbart efter fortynding og er stabile i 12 timer ved stuetemperatur. Om nødvendigt kan en tilberedt opløsning opbevares i køleskab (ved 2 - 8°C), og er kemisk stabil i op til 24 timer. MABTHERA indeholder ikke noget antimikrobielt konserveringsmiddel, derfor er det nødvendigt at sikre steriliteten af den tilberedte opløsning. 6.5 Emballage (art og indhold) Hætteglas,af klart glas med butyl gummi prop, uden konserveringsmiddel, til engangsbrug indeholdende 500 mg rituximab i 50 ml (10 mg/ml). Pakninger med ét hætteglas. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse MABTHERA er en klar, farveløs væske som leveres i sterile, pyrogenfri hætteglas uden konserveringmiddel til engangsbrug. Under anvendelse af aseptiske procedurer trækkes den nødvendige mængde MABTHERA op og fortyndes til en beregnet koncentration på 1 til 4 mg/ml rituximab i en infusionspose der indeholder steril, pyrogenfri 0,9% natriumchlorid eller 5% dextrose i vand. Bland opløsningen ved at vende posen forsigtigt for at undgå skumdannelse. Der skal udvises omhu for at sikre steriliteten af de tilberedte opløsninger. Eftersom lægemidlet ikke indeholder noget antimikrobielt konserveringsmiddel eller bakteriostatiske midler skal aseptiske procedurer observeres. Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før anvendelse.

XVIII

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien. 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR REVISION AF TEKSTEN

XIX

BILAG II

INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR IMPORT OG BATCHFRIGIVELSE SAMT BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR

UDLEVERING OG BRUG

XX

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE Fremstiller ansvarlig for import og batchfrigivelse inden for Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde Hoffmann La Roche Ltd. D - 79639 Grenzach-Wyhlen TYSKLAND Virksomhedsgodkendelse udstedt den 16. august 1996 af Regierungspräsidium Freiburg. B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept.

XXI

BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

XXII

A. ETIKETTERING

XXIII

Tekst på ydre emballage (kartoner)

Mabthera 100 mg Rituximab 10 mg/ml 2 hætteglas indeholdende 10 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning Et hætteglas indeholder 100 mg rituximab, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumcitrat, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektion. Til intravenøs anvendelse. Skal fortyndes før anvendelse Opbevares utilgængeligt for børn Receptpligtigt lægemiddel Læs indlægssedlen før anvendelse, også med hensyn til holdbarhed af fremstillede

opløsninger Opbevares i køleskab (2-8 °C). Beskyt hætteglas med ufortyndet indhold mod direkte sollys Indehaver af markedsføringstilladelsen: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien Nummer i EU-registret for lægemidler: Anv. Før: Batchnr.:

XXIV

Etiket til hætteglas Mabthera 100 mg Rituximab 10 mg/ml 10 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning Et hætteglas indeholder 100 mg rituximab, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumcitrat, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektion. Til intravenøs anvendelse. Skal fortyndes før anvendelse Læs indlægssedlen før anvendelse, også med hensyn til holdbarhed af fremstillede

opløsninger Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien Anv. Før: Batchnr.:

XXV

Tekst på ydre emballage (kartoner)

Mabthera 500 mg Rituximab 10 mg/ml 1 hætteglas indeholdende 50 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning Et hætteglas indeholder 500 mg rituximab, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumcitrat, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektion. Til intravenøs anvendelse. Skal fortyndes før anvendelse Opbevares utilgængeligt for børn Receptpligtigt lægemiddel Læs indlægssedlen før anvendelse, også med hensyn til holdbarhed af fremstillede

opløsninger Opbevares i køleskab (2-8 °C). Beskyt hætteglas med ufortyndet indhold mod direkte sollys Indehaver af markedsføringstilladelsen: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien Nummer i EU-registret for lægemidler: Anv. Før: Batchnr.:

XXVI

Etiket til hætteglas Mabthera 500 mg Rituximab 10 mg/ml 50 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning Et hætteglas indeholder 500 mg rituximab, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumcitrat, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektion. Til intravenøs anvendelse. Skal fortyndes før anvendelse Læs indlægssedlen før anvendelse, også med hensyn til holdbarhed af fremstillede

opløsninger Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien Anv. Før: Batchnr.:

XXVII

B. INDLÆGSSEDDEL

XXVIII

INDLÆGSSEDDEL

(MABTHERA hætteglas 100 mg)

Lægemidlets navn MABTHERA 100 mg Rituximab Hvis De ønsker at vide mere om produktet, eller hvis der er noget De ikke forstår i indlægssedlen kontakt venligst Deres læge eller apoteket. Komposition Det aktive stof i MABTHERA er rituximab. Hætteglasset på 10 ml indeholder 100 mg rituximab. Hætteglasset (10 ml) indeholder også hjælpestofferne (yderligere indholdsstoffer) natriumcitrat, polysorbat 80, natriumchlorid, natriumhydroxid, saltsyre og vand til injektionsvæsker. Lægemiddelform og indhold MABTHERA leveres som infusionskoncentrat til opløsning. Hætteglas på 10 ml findes i pakninger med 2 hætteglas. Det er nødvendigt at fortynde koncentratet før infusion. Lægemiddeltype MABTHERA er et monoklonalt antistof. Monoklonale antistoffer er proteiner som specifikt genkender og bindes til et unikt andet protein som kaldes antigen. MABTHERA bindes til et antigen på overfladen af særlige hvide blod celler, B lymfocytter. Derved hindrer det den sygelige vækst af disse celler. Indehaver af markedsføringstilladelsen Indehaveren af markedsføringstilladelsen er Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien. Fremstiller, som er ansvarlig for batchfrigørelse, og importør Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Tyskland. Hvornår anvendes Mabthera? MABTHERA anvendes til behandling af patienter med en speciel lidelse der påvirker lymfesystemet. Det anvendes især til tilstande hvor andre behandlinger ikke har haft virkning.

XXIX

Vigtig information før anvendelse af Mabthera Hvornår bør MABTHERA ikke anvendes? De må ikke få MABTHERA indgivet hvis De er overfølsom overfor rituximab eller ethvert af hætteglassets indholdsstoffer eller er overfølsom overfor proteinstoffer af lignende oprindelse. Deres læge vil informere Dem om dette.

XXX

Forsigtigshedsregler under brugen Når De behandles med MABTHERA kan overfølsomhedsreaktioner, såsom fald i blodtrykket og vejrtrækningsvanskeligheder, forekomme. Disse virkninger forekommer oftest i forbindelse med den første infusion og er forbigående. De vil blive observeret af plejepersonale i den første time af infusionen. Hvis De udvikler en allergisk reaktion vil Deres læge midlertidigt nedsætte infusionshastigheden eller afbryde infusionen og behandle Dem hensigtmæssigt. Efter bedring af symptomerne kan infusionen fortsætte. På grund af muligheden for forbigående nedsættelse af blodtrykket i begyndelsen af behandlingen er det muligt at patienter i behandling med blodtryksnedsættende lægemidler vil blive rådet af deres læge til at stoppe indtagelsen af blodtryksnedsættende medicin 12 timer før infusion med MABTHERA. Hvis De har eller tidligere har haft en hjertelidelse (såsom angina pectoris, hjertearrytmier eller nedsat hjertefunktion) vil Deres læge tage særligt hensyn hertil under behandling med Mabthera. Behandling med MABTHERA kan forårsage abnorme ændringer i Deres blod. Derfor vil Deres læge tage blodprøver periodisk under behandlingen. Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner Før De påbegynder behandling skal De være sikker på at Deres læge ved om De indtager andre lægemidler (inklusive håndkøbsmedicin og lægemidler der ikke er udskrevet af Deres læge). Dette er meget vigtigt fordi anvendelse af mere end et lægemiddel på samme tid kan forstærke eller nedsætte effekterne af lægemidlerne. Derfor bør man ikke anvende MABTHERA sammen med andre lægemidler uden lægens godkendelse. Det er muligt at De, efter behandling med MABTHERA, kan komme ud for allergiske reaktioner hvis De behandles med andre lægemidler indeholdende monoklonale antistoffer. Anvendelse til børn På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelige oplysninger til at anbefale anvendelse af MABTHERA til børn. Anvendelse under graviditet og amning De skal fortælle Deres læge hvis De er gravid, hvis De tror De er gravid eller hvis De ønsker at blive gravid. Deres læge vil fortælle Dem om fordele og ulemper ved anvendelse af MABTHERA under graviditet. Hvis De er en kvinde i den fødedygtige alder skal De anvende sikker antikonception under behandling med MABTHERA og i op til 12 måneder efter behandling. De bør ikke amme Deres barn under behandling med MABTHERA fordi det ikke vides om MABTHERA udskilles i modermælk. Påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj og bruge maskiner Det vides ikke om MABTHERA påvirker Deres evne til at føre motorkøretøj eller bruge maskiner. Anvendelse af fremstillede infusionsopløsninger Fremstillede infusionsopløsninger af MABTHERA bør anvendes umiddelbart efter fortynding og er stabile i 12 timer ved stuetemperatur. Om nødvendigt kan fremstillede opløsninger opbevares i køleskab (ved 2 - 8°C) og er kemisk stabile i op til 24 timer. MABTHERA indeholder ikke noget antimikrobielt konserveringsmiddel; derfor skal man være omhyggelig for at sikre den fremstillede opløsnings sterilitet.

XXXI

Hvordan anvendes MABTHERA Dosering og administrationshyppighed Deres læge vil muligvis råde Dem til at indtage lægemidler til at forebygge smerte og allergi før hver MABTHERA infusion. Lægen vil indgive en passende dosis af MABTHERA som infusion en gang om ugen i 4 uger. Dosis afhænger af Deres højde og vægt. Standardbehandlingen De vil få er på ialt 4 infusioner. Imidlertid kan Deres læge ændre på dosis og/eller antallet af infusioner, afhængig af omstændighederne ved Deres sygdom eller virkningen af lægemidlet. Det er muligt at gentage behandlingskuren med MABTHERA. Indgivelsesmåde og indgivelsesvej MABTHERA indgives af sundhedspersonale, efter fortynding, som en intravenøs infusion. Til fortynding kan anvendes pyrogen-fri 0,9% saltvand eller 5% dextrose i vand. Fortynding skal resultere i en koncentration på 1 til 4 mg rituximab pr. ml infusionsopløsning. Varighed af behandlingen En behandlingskur varer almindeligvis 22 dage. Bivirkninger Samtidig med dets ønskede virkninger kan et lægemiddel forårsage nogle uønskede virkninger. Især indenfor de første 2 timer af den første infusion kan De få feber, kuldegysninger og rysten. Andre infusionsrelaterede virkninger er: vabler og hudkløe, kvalme, træthed, hovedpine, vejrtrækningsvanskeligheder, følelse af hævelse af tunge og hals, kløende løbende næse, opkastning, rødmen, uregelmæssige hjerteslag og tumor smerte. Præeksisterende hjertetilstande såsom angina pectoris eller nedsat hjertefunktion kan forværres. Ved de efterfølgende infusioner vil hyppigheden af disse reaktioner være mindre. MABTHERA kan også forårsage ændringer i blodet og påvirke leverfunktionsprøver. Der er observeret infektioner under og efter behandlingen. Derudover kan, i sjældne tilfælde, nogle af følgende bivirkninger forekomme: smerte, især smerte i maven, ryggen, brystkassen, muskler og led, og smerte på infusionsstedet, utilpashed, følelse af forstørrelse af maven, blodtryksændringer, ændringer i hjerteaktionen, diarré, sure opstød, nedsat appetit, anæmi, forstyrrelser af lymfesystemet, koagulationsforstyrrelser, øget muskelspænding, svimmelhed, angst, ændret følelse (en unormal følelse i arme og ben såsom brændende, stikkende, kildende eller prikkende), nedsættelse af berøringsfølelsen (nedsat følsomhed i huden), ophidselse, søvnløshed (kan ikke falde i søvn), nervøsitet, hoste, bihulebetændelse (inflammation af bihulerne), bronchitis (inflammation i lungerne), herpes simplex (virus infektion), herpes zoster (virus infektion), øget svedtendens, ændret tåreflåd (unormale tårer), konjunctivitis (inflammation af øjets overflade) og smagsændringer. Hvis De kommer ud for disse bivirkninger eller især hvis De kommer ud for enhver uønsket virkning der ikke er nævnt i denne indlægsseddel bør De henvende Dem til Deres læge eller på apoteket. Hvordan opbevares MABTHERA

XXXII

Hvis De får infusioner hjemme, opbevar altid hætteglassene i den lukkede originale pakning ved 2 - 8°C (i køleskab). Lægemidlet skal altid opbevares utilgængeligt for børn. Lægemidlet må ikke anvendes efter udløbsdatoen, der er trykt på yderpakningen og på hætteglassets etiket. Husk at aflevere uanvendt lægemiddel på apoteket. Dato for seneste revision

XXXIII

Andre oplysninger For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11

Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, 20131 Milano Tel: (02) 28 84

Luxembourg: Zie/voir/siehe Belgique/België

Danmark: Roche A/S Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99

Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 29 12 22

Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140

Österreich: Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79 521

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαµάνας & ∆ελφών 4, 151 25 Μαρούσι Αττική Τηλ: (01) 68 06 600

Portugal: Roche Farmacêutica Química Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65

España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, 28025 Madrid Tel: (91) 508 62 40

Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, 02631 Espoo / Espo Tel: (09) 52 53 31

France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: (01) 46 40 50 00

Sverige: Roche AB Box 47327, 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00

Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 79 77

United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707) 36 60 00

XXXIV

INDLÆGSSEDDEL (MABTHERA hætteglas 500 mg) Lægemidlets navn MABTHERA 500 mg Rituximab Hvis De ønsker at vide mere om produktet, eller hvis der er noget De ikke forstår i indlægssedlen kontakt venligst Deres læge eller apoteket. Komposition Det aktive stof i MABTHERA er rituximab. Hætteglasset på 50 ml indeholder 500 mg rituximab. Hætteglasset (50 ml) indeholder også hjælpestofferne (yderligere indholdsstoffer) natriumcitrat, polysorbat 80, natriumchlorid, natriumhydroxid, saltsyre og vand til injektionsvæsker. Lægemiddelform og indhold MABTHERA leveres som infusionskoncentrat til opløsning. Hætteglas på 50 ml findes i pakninger med 1 hætteglas. Det er nødvendigt at fortynde koncentratet før infusion. Lægemiddeltype MABTHERA er et monoklonalt antistof. Monoklonale antistoffer er proteiner som specifikt genkender og bindes til et unikt andet protein som kaldes antigen. MABTHERA bindes til et antigen på overfladen af særlige hvide blod celler, B lymfocytter. Derved hindrer det den sygelige vækst af disse celler. Indehaver af markedsføringstilladelsen Indehaveren af markedsføringstilladelsen er Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien. Fremstiller, som er ansvarlig for batchfrigørelse, og importør Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Tyskland. Hvornår anvendes Mabthera? MABTHERA anvendes til behandling af patienter med en speciel lidelse der påvirker lymfesystemet. Det anvendes især til tilstande hvor andre behandlinger ikke har haft virkning.

XXXV

Vigtig information før anvendelse af Mabthera Hvornår bør MABTHERA ikke anvendes? De må ikke få MABTHERA indgivet hvis De er overfølsom overfor rituximab eller ethvert af hætteglassets indholdsstoffer eller er overfølsom overfor proteinstoffer af lignende oprindelse. Deres læge vil informere Dem om dette.

XXXVI

Forsigtigshedsregler under brugen Når De behandles med MABTHERA kan overfølsomhedsreaktioner, såsom fald i blodtrykket og vejrtrækningsvanskeligheder, forekomme. Disse virkninger forekommer oftest i forbindelse med den første infusion og er forbigående. De vil blive observeret af plejepersonale i den første time af infusionen. Hvis De udvikler en allergisk reaktion vil Deres læge midlertidigt nedsætte infusionshastigheden eller afbryde infusionen og behandle Dem hensigtmæssigt. Efter bedring af symptomerne kan infusionen fortsætte. På grund af muligheden for forbigående nedsættelse af blodtrykket i begyndelsen af behandlingen er det muligt at patienter i behandling med blodtryksnedsættende lægemidler vil blive rådet af deres læge til at stoppe indtagelsen af blodtryksnedsættende medicin 12 timer før infusion med MABTHERA. Hvis De har eller tidligere har haft en hjertelidelse (såsom angina pectoris, hjertearrytmier eller nedsat hjertefunktion) vil Deres læge tage særligt hensyn hertil under behandling med Mabthera. Behandling med MABTHERA kan forårsage abnorme ændringer i Deres blod. Derfor vil Deres læge tage blodprøver periodisk under behandlingen. Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner Før De påbegynder behandling skal De være sikker på at Deres læge ved om De indtager andre lægemidler (inklusive håndkøbsmedicin og lægemidler der ikke er udskrevet af Deres læge). Dette er meget vigtigt fordi anvendelse af mere end et lægemiddel på samme tid kan forstærke eller nedsætte effekterne af lægemidlerne. Derfor bør man ikke anvende MABTHERA sammen med andre lægemidler uden lægens godkendelse. Det er muligt at De, efter behandling med MABTHERA, kan komme ud for allergiske reaktioner hvis De behandles med andre lægemidler indeholdende monoklonale antistoffer. Anvendelse til børn På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelige oplysninger til at anbefale anvendelse af MABTHERA til børn. Anvendelse under graviditet og amning De skal fortælle Deres læge hvis De er gravid, hvis De tror De er gravid eller hvis De ønsker at blive gravid. Deres læge vil fortælle Dem om fordele og ulemper ved anvendelse af MABTHERA under graviditet. Hvis De er en kvinde i den fødedygtige alder skal De anvende sikker antikonception under behandling med MABTHERA og i op til 12 måneder efter behandling. De bør ikke amme Deres barn under behandling med MABTHERA fordi det ikke vides om MABTHERA udskilles i modermælk. Påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj og bruge maskiner Det vides ikke om MABTHERA påvirker Deres evne til at føre motorkøretøj eller bruge maskiner. Anvendelse af fremstillede infusionsopløsninger Fremstillede infusionsopløsninger af MABTHERA bør anvendes umiddelbart efter fortynding og er stabile i 12 timer ved stuetemperatur. Om nødvendigt kan fremstillede opløsninger opbevares i køleskab (ved 2 - 8°C) og er kemisk stabile i op til 24 timer. MABTHERA indeholder ikke noget antimikrobielt konserveringsmiddel; derfor skal man være omhyggelig for at sikre den fremstillede opløsnings sterilitet.

XXXVII

Hvordan anvendes MABTHERA Dosering og administrationshyppighed Deres læge vil muligvis råde Dem til at indtage lægemidler til at forebygge smerte og allergi før hver MABTHERA infusion. Lægen vil indgive en passende dosis af MABTHERA som infusion en gang om ugen i 4 uger. Dosis afhænger af Deres højde og vægt. Standardbehandlingen De vil få er på ialt 4 infusioner. Imidlertid kan Deres læge ændre på dosis og/eller antallet af infusioner, afhængig af omstændighederne ved Deres sygdom eller virkningen af lægemidlet. Det er muligt at gentage behandlingskuren med MABTHERA. Indgivelsesmåde og indgivelsesvej MABTHERA indgives af sundhedspersonale, efter fortynding, som en intravenøs infusion. Til fortynding kan anvendes pyrogen-fri 0,9% saltvand eller 5% dextrose i vand. Fortynding skal resultere i en koncentration på 1 til 4 mg rituximab pr. ml infusionsopløsning. Varighed af behandlingen En behandlingskur varer almindeligvis 22 dage. Bivirkninger Samtidig med dets ønskede virkninger kan et lægemiddel forårsage nogle uønskede virkninger. Især indenfor de første 2 timer af den første infusion kan De få feber, kuldegysninger og rysten. Andre infusionsrelaterede virkninger er: vabler og hudkløe, kvalme, træthed, hovedpine, vejrtrækningsvanskeligheder, følelse af hævelse af tunge og hals, kløende løbende næse, opkastning, rødmen, uregelmæssige hjerteslag og tumor smerte. Præeksisterende hjertetilstande såsom angina pectoris eller nedsat hjertefunktion kan forværres. Ved de efterfølgende infusioner vil hyppigheden af disse reaktioner være mindre. MABTHERA kan også forårsage ændringer i blodet og påvirke leverfunktionsprøver. Der er observeret infektioner under og efter behandlingen. Derudover kan, i sjældne tilfælde, nogle af følgende bivirkninger forekomme: smerte, især smerte i maven, ryggen, brystkassen, muskler og led, og smerte på infusionsstedet, utilpashed, følelse af forstørrelse af maven, blodtryksændringer, ændringer i hjerteaktionen, diarré, sure opstød, nedsat appetit, anæmi, forstyrrelser af lymfesystemet, koagulationsforstyrrelser, øget muskelspænding, svimmelhed, angst, ændret følelse (en unormal følelse i arme og ben såsom brændende, stikkende, kildende eller prikkende), nedsættelse af berøringsfølelsen (nedsat følsomhed i huden), ophidselse, søvnløshed (kan ikke falde i søvn), nervøsitet, hoste, bihulebetændelse (inflammation af bihulerne), bronchitis (inflammation i lungerne), herpes simplex (virus infektion), herpes zoster (virus infektion), øget svedtendens, ændret tåreflåd (unormale tårer), konjunctivitis (inflammation af øjets overflade) og smagsændringer. Hvis De kommer ud for disse bivirkninger eller især hvis De kommer ud for enhver uønsket virkning der ikke er nævnt i denne indlægsseddel bør De henvende Dem til Deres læge eller på apoteket. Hvordan opbevares MABTHERA Hvis De får infusioner hjemme, opbevar altid hætteglassene i den lukkede originale pakning ved 2 - 8°C (i køleskab).

XXXVIII

Lægemidlet skal altid opbevares utilgængeligt for børn. Lægemidlet må ikke anvendes efter udløbsdatoen, der er trykt på yderpakningen og på hætteglassets etiket. Husk at aflevere uanvendt lægemiddel på apoteket. Dato for seneste revision Andre oplysninger For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11

Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, 20131 Milano Tel: (02) 28 84

Luxembourg: Zie/voir/siehe Belgique/België

Danmark: Roche a/s Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99

Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 29 12 22

Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140

Österreich: Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79 521

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαµάνας & ∆ελφών 4, 151 25 Μαρούσι Αττική Τηλ: (01) 68 06 600

Portugal: Roche Farmacêutica Química Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65

España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, 28025 Madrid Tel: (91) 508 62 40

Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, 02631 Espoo / Espo Tel: (09) 52 53 31

France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: (01) 46 40 50 00

Sverige: Roche AB Box 47327, 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00

XXXIX

Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 79 77

United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707) 36 60 00