1

BILAG I

PRODUKTRESUME

2

1. LÆGEMIDLETS NAVN Zevalin 1,6 mg/ml radiofarmaceutisk præparationssæt til infusion 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Ibritumomab tiuxetan* 1,6 mg per ml Ét hætteglas indeholder 3,2 mg ibritumomab tiuxetan *produceret fra en genetisk manipuleret kinesisk hamsterovarie (CHO) cellelinie, konjugeret til det chelaterende stof MX-DTPA Zevalin leveres som et sæt til præparation af yttrium-90 radioaktiv mærket ibritumomab tiuxetan. Den endelige formulering efter radioaktiv mærkning indeholder 2,08 mg ibritumomab tiuxetan i et totalt volumen på 10 ml. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Radiofarmaceutisk præparationssæt til infusion Sættet består af 4 forskellige hætteglas. De tre hætteglas indeholder forskellige, klare, farveløse opløsninger. Ét hætteglas er tomt. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer [90Y] radioaktiv mærket Zevalin er indiceret til behandling af voksne patienter med recidiverende eller refraktær CD20+ follikulær B-celle non-Hodgkin's lymfom (NHL). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde [90Y] radioaktiv mærket Zevalin bør kun håndteres og indgives af kvalificeret personale med relevant autorisation til brug og håndtering af radionuklider. Produktet skal præpareres, anvendes, overføres, opbevares og bortskaffes i overensstemmelse med lokale myndigheders regulativer og/eller relevante tilladelser. Infusioner bør gives under nøje overvågning af en erfaren læge med komplet genoplivningsudstyr umiddelbart tilgængeligt (se også afsnit 4.4 vedrørende forsigtighedsregler for brugen af radiofarmaceutiske midler). Zevalin bør anvendes efter en forbehandling med rituximab. Se produktinformationen for rituximab vedrørende detaljeret vejledning i brugen af rituximab. Den klargjorte infusionsopløsning skal gives som en langsom intravenøs indgivelse over 10 minutter. Må ikke indgives som en intravenøs bolus. Den [90Y]-radioaktiv mærkede Zevalin-opløsning skal præpareres ifølge afsnit 6.6 “Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering”. Inden indgivelse til patienten skal den procentvise radioaktive inkorporation af den præparerede [90Y] radioaktiv mærkede Zevalin kontrolleres ifølge proceduren, beskrevet i afsnit 6.6. Hvis den gennemsnitlige radiokemiske renhed er mindre end 95%, bør præparatet ikke indgives. Den anbefalede dosis er:

3

- for patienter med 150.000 blodplader pr. mm3 og mere: 15 MBq [90Y] radioaktiv mærket Zevalin pr. kg legemsvægt op til maksimalt 1200 MBq.

- for patienter med mindre end 150.000, men mere end 100.000 blodplader pr. mm3: 11

MBq [90Y] radioaktiv mærket Zevalin pr. kg legemsvægt op til maksimalt 1200 MBq. [90Y] radioaktiv mærket Zevalin kan indgives direkte ved at standse flowet fra infusionsposen og indgive det direkte i slangen. Der skal være et 0,2- eller 0,22-mikron lavproteinbindende filter på slangen mellem patienten og infusionsporten. Gennemskyl slangen med mindst 10 ml natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%) efter infusion af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin. Behandlingen består af to intravenøse indgivelser af rituximab og én indgivelse af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin i følgende rækkefølge: På dag 1: En intravenøs infusion af rituximab. Infusionsdoseringsforløb for rituximab: 250 mg/m2 rituximab. På dag 8: En intravenøs infusion af rituximab lige inden indgivelse af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin. Infusionsdoseringsforløb for rituximab: 250 mg/m2 rituximab. [90Y] radioaktiv mærket Zevalin-infusion: 10 minutters intravenøs infusion af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin op til en maksimumdosis på 1200 MBq. Hvis den gennemsnitlige radiokemiske renhed er mindre end 95%, bør præparatet ikke indgives. Gentagen brug Data vedrørende genbehandling af patienter med [90Y] radioaktiv mærket Zevalin er ikke tilgængelig. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for ibritumomab tiuxetan, yttriumchlorid eller andre murine proteiner eller nogen af hjælpestofferne. Graviditet og amning. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Radiofarmaceutiske midler bør kun anvendes af kvalificeret personale med behørig statsautorisation til brug og håndtering af radionuklider. Dette radiofarmaceutiske middel må kun modtages, anvendes og indgives af autoriseret personale i specielt angivne kliniske områder. Modtagelse, opbevaring, anvendelse, overførsel og bortskaffes af radiofarmaceutiske midler er underlagt regler og/eller relevante tilladelser fra statslige og lokale myndigheder. Radiofarmaceutiske midler skal præpareres af brugeren på en måde, således at kravene angående strålingssikkerhed og lægemidlets kvalitet opfyldes. Der skal tages passende aseptiske forholdsregler, som overholder kravene i God Klinisk Praksis for lægemidler. [90Y] radioaktiv mærket Zevalin bør ikke indgives til patienter, som har sandsynlighed for at udvikle livstruende tegn på hæmatologisk toksicitet. Zevalin bør ikke indgives til de nedenfor nævnte patienter, da sikkerheden og effekten ikke er blevet fastslået hos disse: - patienter hos hvem mere end 25 % af knoglemarven er infiltreret af lymfomceller, - patienter, som tidligere er behandlet med ekstern strålebehandling, der involverede mere end 25 %

af den aktive knoglemarv, - patienter med blodpladetal <100.000/mm3 eller neutrofiltal <1.500/mm3, og - patienter som tidligere har fået foretaget knoglemarvstransplantation eller stamcellesupport. - børn og unge under 18 år.

4

Særlig forsigtighed er indiceret med hensyn til knoglemarvssvind. Patienter, som blev behandlet med murin-deriverede proteiner inden Zevalin behandlingen, bør testes for humane anti-mus antistoffer (HAMA). Hos patienter, der har udviklet HAMA, kan der forekomme allergiske reaktioner eller overfølsomhedsreaktioner, når de behandles med Zevalin eller andre murin-deriverede proteiner. Anafylaktiske reaktioner og andre overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret hos mindre end 1% af patienterne efter intravenøs indgivelse af proteiner. Medicin til behandling af overfølsomhedsreaktioner, f.eks. adrenalin, antihistaminer og kortikosteroider, bør være umiddelbart tilgængelig i tilfælde af allergiske reaktioner under indgivelse af Zevalin. Efter anvendelse af Zevalin bør patienter generelt testes for HAMA, inden yderligere behandling med mus-deriverede proteiner. Der er ikke udført langvarige dyreforsøg af virkningen på fertilitet og forplantningsevne. På grund af stoffets beskaffenhed bør kvinder i den fødedygtige alder samt mænd anvende effektive præventionsmidler under behandlingen med Zevalin og i 12 måneder efter behandlingen. Der er ikke foretaget studier af sikkerheden ved immunisering med vacciner, især levende virusvacciner, efter behandling med Zevalin. Der er heller ikke foretaget undersøgelser af evnen til at generere primær eller anamnestisk humoral respons over for vacciner. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ingen kendte interaktioner med andre medicinske produkter. Der er ikke udført formelle interaktionsstudier. 4.6 Graviditet og amning Der er ikke udført dyreforsøg med ibritumomab tiuxetan vedrørende forplantningsevne. Da IgG vides at passere placenta og på grund af den samtidige brug af stråling, må Zevalin ikke anvendes under graviditet. Graviditet skal udelukkes inden påbegyndelse af behandling af kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder samt mænd bør anvende effektive præventionsmidler under behandlingen med Zevalin og i 12 måneder efter behandlingen. Når det er nødvendigt at indgive Zevalin til kvinder i den fødedygtige alder, bør der altid forhøres om en evt. graviditet. Ved udebleven menstruation skal kvinden betragtes som gravid, indtil andet er påvist, og alternative behandlinger, der ikke involverer ioniserende stråling, bør derefter overvejes. Det vides ikke, om ibritumomab tiuxetan udskilles i modermælk. Da humant IgG udskilles i modermælk, og da muligheden for absorption og immunosuppression hos barnet er ukendt, skal kvinder ophøre med amning. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Zevalin kunne have indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj og til at betjene maskiner, da svimmelhed er blevet rapporteret som en meget almindelig bivirkning. 4.8 Bivirkninger Strålingsdosen fra den terapeutiske udsættelse kan resultere i sekundære maligniteter og i udvikling af arvelige defekter. Det er nødvendigt at sikre, at risiciene fra strålingen er mindre end risiciene fra selve sygdommen. Majoriteten af behandlede patienter kan forventes at opleve bivirkninger. Hyppigheden af bivirkninger rapporteret nedenfor (meget almindelig ≥ 10%, almindelig ≥ 1 - 10%, usædvanlig <1%) er baseret på data fra kliniske forsøg uanset årsag.

5

Anafylaktiske reaktioner og overfølsomhed Anafylaktiske reaktioner og andre overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret hos mindre end 1 % af patienterne efter intravenøs indgivelse af proteiner til patienter. Medicin til behandling af overfølsomhedsreaktioner, f.eks. adrenalin, antihistaminer og kortikosteroider, bør være umiddelbart tilgængelig i tilfælde af allergiske reaktioner under indgivelse af Zevalin. Hæmatologiske bivirkninger Hæmatologisk toksicitet er observeret meget hyppigt i kliniske forsøg og er dosisbegrænsende. Gennemsnitstiden til opnået blodplade- og granulocytnadir var cirka 60 dage efter behandlingsstart. Trombocytopeni grad 3 eller 4 blev rapporteret med en gennemsnitstid til regenerering på 13 og 21 dage og neutropeni grad 3 eller 4 med en gennemsnitstid til regenerering på 8 og 14 dage. Infektioner I løbet af de første 13 uger efter behandling med Zevalin udviklede patienter meget hyppigt infektioner. Grad 3 og grad 4 infektioner rapporteredes hyppigt. Under opfølgningen opstod der hyppigt infektioner. Af disse var grad 3 hyppig og grad 4 mindre hyppig. Sekundære maligniteter Myelodysplasi/akut myeloid leukæmi (AML) er blevet rapporteret hos 5 ud af 211 patienter, som modtog Zevalin-behandling. Risikoen for at udvikle sekundær myelodysplasi eller leukæmi efter behandling med alkylerende stoffer er velkendt. Da alle disse patienter blev forbehandlet med alkylerende stoffer, giver de tilgængelige resultater utilstrækkelige data med hensyn til, hvorvidt Zevalin bidrager til en forøget risiko for myelodysplasi eller utilstrækkelige data vedrørende risikoens omfang. Bivirkninger opstillet efter legemsfunktioner Tabellen nedenfor viser bivirkninger sorteret efter legemsfunktioner: Totalt forekom infektioner af forskellige årsager meget hyppigt, men de er opført i tabellen under den specifikt rapporterede term.

Bivirkninger Legemsfunktion Meget almindelig Almindelig Usædvanlig Kroppen som helhed

Asteni, kulderystelser, feber, infektion, mavesmerte, hovedpine, smerte, halsirritation, rygsmerte.

Rødmen, allergiske reaktioner, brystsmerte, nakkesmerte, ubehag, tumorsmerte, forstørrelse af abdomen, influenzasyndrom, moniliasis (candidiasis), slimhindeforstyrrelser, overdosis, smerte i aksil, bækkensmerte, sepsis.

Cellulitis, kuldesyndrom, tilfældig tilskadekomst, ascites, hypotermi, nedsatte immunoglobuliner, forøgede immunoglobuliner, bakteriel infektion, flankesmerte.

Kardiovaskulære system

Hypotension, hypertension, takykardi, bleghed, palpitation.

Arytmi, kardiovaskulær forstyrrelse, ventrikulære ekstrasystoler, myokardiel iskæmi, migræne, flebitis, dyb tromboflebitis, angina pectoris, arteriel anomali, vaskulær anomali, kardiomyopati, pulmonal emboli, atrieflimren, højresidigt hjertesvigt, blødning, synkope, supraventrikulær takykardi, tromboflebitis, vasodilatation, forhøjet venetryk.

6

Bivirkninger Legemsfunktion Meget almindelig Almindelig Usædvanlig Fordøjelsessystem

Kvalme, opkastning, diaré, anoreksi.

Forstoppelse, dyspepsi, tør mund, mave/tarmforstyrrelse, stomatitis, rektal blødning, gummeblødning, melæna.

Dysfagi, opstød, oesophagitis, flatulens, gastritis, gingivitis, gulsot, abnorm leverfunktion, oral moniliasis (candidiasis), stomatitis ulcerosa, forøget appetit, cholangitis, gastroenteritis, glossitis, gastrointestinal blødning, leversvigt, tarmobstruktion, rektalforstyrrelse, tenesmus, tungeproblem, tandproblem, mundulcus.

Blod- og lymfesystem

Trombocytopeni, anæmi, leukocytopeni, granulo-cytopeni, ekkymose.

Petekkie, hypokrom anæmi, febril neutropeni.

Lymfadenopati, hæmolytisk anæmi, cyanose, let ved at få blå mærker, granulocytose, lymfangitis, pancytopeni.

Injektionssted Smerte ved injektionssted.

Inflammation ved injektionssted, blødning ved injektionssted.

Metabolisme & ernæringsmæssige forstyrrelser

Perifert ødem, angio-ødem, forøget LDH, dehydrering, hyperglykæmi, forøget alkalisk fosfatase, ødem, forøget S-ALAT, vægttab, forøget urinkvælstof i blodet, hypocalcæmi, forøget S-ASAT

Kakeksi, forøget kreatinin, facialødem, hypercalcæmi, hypoglykæmi, hypokaliæmi, bilirubinæmi, hyperlipæmi, hypernatræmi, hyperurikæmi, hypomagnesiæmi, hypofosfatæmi, tørst, vægtforøgelse.

Muskel- og knoglesystem

Artralgi. Myalgi, knoglesmerte, benkramper, myasteni.

Arthritis, spontan knoglefraktur, ledforstyrrelse, seneforstyrrelse.

Nervesystem Svimmelhed. Ængstelse, søvnløshed, depression, paræstesi, hypæstesi, somnolens, vasodilatation, abnorm gangart.

Agitation, stemningslabilitet, rysten, ataksi, forvirring, kramper, unormal koordination, encefalopati, subdural hæmatom, hyperkinesi, nervøsitet, neuralgi, neuritis, forøget spytproduktion, talebesvær, abnorm tænkemåde, trækninger i ansigtet, vertigo, urinretention.

7

Bivirkninger Legemsfunktion Meget almindelig Almindelig Usædvanlig Åndedrætssystem Forøget hoste, dyspnø. Rhinitis, infektion,

bronkospasme, sinusitis, epistaxis, bronkitis, stemmeforandring, brystsmerte, faryngitis, pneumoni.

Astma, pleuraekssudat, lungeforstyrrelse, respirationsforstyrrelse, forøget spytproduktion, hypoventilation, hypoxia, lungehindeforstyrrelse.

Hud Pruritus. Udslæt, urticaria, perspiration, perspiration ved nat, hudforstyrrelse, herpes simplex.

Herpes zoster, makulopapuløst udslæt, tør hud, akne, svampe dermatitis, eksem, furunkulose, hudhypertrofi, læsionsdrænage, pustuløst udslæt.

Specielle sanser Conjunctivitis, amblyopi, abnormt syn.

Dobbeltsyn, øjenforstyrrelse, øjensmerte, smagsforandring, katarakt, tørre øjne, retinablødning, hornhindebetændelse, forstyrrelse i tårekanal, otitis externa, smagstab, tinnitus.

Urogenitale system Urinvejsinfektion, dysuria.

Vaginalblødning, urininkontinens, brystsmerte, vandladningshyppighed, albuminuria, hæmaturi, nyresten, nyresvigt, nykturia, oliguri, urogenital forstyrrelse, vandladningsbesvær, degenererede uterinfibromer.

4.9 Overdosering Der er i kliniske studier forekommet overdoseringer på helt op til 19,2 MBq/kg af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin. Der blev observeret forventet hæmatologisk toksicitet i grad 3 eller grad 4. Patienterne kom sig efter disse tegn på toksicitet, og overdoserne fik ikke alvorlige eller fatale følger. Der er ingen kendt specifik antidot mod overdosering med [90Y] radioaktiv mærket Zevalin. Behandlingen består af ophør med anvendelse af Zevalin samt støttende behandling, hvilket kan omfatte vækstfaktorer. Hvis tilgængelig, bør der administreres autolog stamcellestøtte til behandling af hæmatologisk toksicitet. I tilfælde af utilsigtet indgivelse af det rene radiofarmaceutiske mærkningsprodukt yttrium-90, se produktinformationen for yttrium-90. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01X C. Ibritumomab tiuxetan er et rekombinant murint IgG1 kappa-monoklonalt antistof specifikt for B-celle antigenet CD20. Ibritumomab tiuxetan er specifik for antigenet CD20, som befinder sig på overfladen af maligne og normale B-lymfocytter. Under B-celle modning viser CD20 sig først i mellemstadiet af

8

B-lymfoblast (præ-B-celle) og forsvinder under slutstadiet af B-cellernes modning til plasmaceller. Den løsnes ikke fra celleoverfladen og internaliseres ikke ved binding af antistoffer. Det konjugerede antistof har en tilsyneladende affinitetskonstant til CD20 antigenet på cirka 17 nM. Bindingsmønsteret er meget begrænset og har ingen krydsreaktivitet til andre leukocytter eller til andre typer humant væv. [90Y] radioaktiv mærket Zevalin bindes specifikt til B-celler, inklusive maligne celler, der udtrykker CD20. Isotopen yttrium-90 er en ren β-emitter og har en gennemsnitlig vejlængde på cirka 5 mm. Dette resulterer i evnen til at dræbe både målrettede og omkringliggende celler. Rituximab forbehandling er nødvendig for at fjerne cirkulerende B-celler, således at Zevalin kan videregive den radioaktive stråling mere specifikt til lymfomerne. Rituximab indgives i en reduceret dosis sammenlignet med den godkendte monoterapi. Behandling med [90Y] radioaktiv mærket Zevalin fører desuden til depletering af normale CD20+ B-celler. Farmakodynamiske analyser påviste, at dette var en midlertidig virkning; restitution af normale B-celler begyndte inden for 6 måneder, og gennemsnitsantallet af B-celler var inden for normalområdet inden for 9 måneder efter behandlingen. Sikkerheden og effektiviteten af terapeutisk Zevalin-regimen er blevet evalueret i to multicenterstudier, hvori der i alt deltog 197 patienter. Det terapeutiske Zevalin-regimen blev indgivet i to trin (se afsnit 4.2). Effektiviteten og toksiciteten af en variation af det terapeutiske Zevalin-regimen, hvori der anvendtes en reduceret [90Y]-Zevalin-aktivitet, blev yderligere defineret i et tredje studie, hvori der i alt deltog 30 patienter, som havde mild trombocytopeni (blodpladetal 100.000 til 149.000 celler/mm3). Studiet I var et enkelt-arm studie med 54 patienter med recidiverende follikulære lymfomer, der er refraktære over for rituximab-behandling. Patienter blev betragtet som refraktære, hvis deres sidste tidligere behandling med rituximab ikke resulterede i en komplet eller delvis respons, eller hvis tiden til sygdommens progression (TTP = time to disease progression) var < 6 måneder. Studiets primære effektivitetsendepunkt var den overordnede responsgrad (ORR = overall response rate) ved anvendelse af "International Workshop Response Criteria" (IWRC). Sekundære effektivitetsendepunker inkluderede tiden til sygdommens progression (TTP) og responsens varighed (DR = duration of response). I en sekundær analyse, hvor den objektive respons over for terapeutisk Zevalin-regimen blev sammenlignet med reaktionen, der observeredes med den seneste behandling med rituximab, var den gennemsnitlige varighed af respons efter det terapeutiske Zevalin-regimen 6 måneder versus 4 måneder. Tabel 1 giver et resume af effektivitetsdata fra dette studie. Studie 2 var et randomiseret, kontrolleret multicenterstudie, hvor det terapeutiske Zevalin-regimen blev sammenlignet med behandling med rituximab. Studiet blev udført med deltagelse af 143 patienter med recidiverende eller refraktær non-Hodgkin’s lymfom (NHL) eller transformeret B-celle NHL. I alt 73 patienter modtog det terapeutiske Zevalin regimen, og 70 patienter modtog rituximab, indgivet som en intravenøs infusion på 375 mg/m2 ugentlig gange 4 doser. Studiets primære effektivitetsendepunkt var at bestemme ORR ved hjælp af IWRC (se Tabel 1). ORR var signifikant højere (80% vs. 56%, p = 0,002) for patienter behandlet med det terapeutiske Zevalin-regimen. De sekundære endepunkter, varighed af respons og tid til progression, viste ikke signifikante forskelle mellem de to behandlingsarme.

9

Tabel 1. Resume af effektivitetsdata1

Studie 1 Studie 2

Terapeutisk

Zevalin regimen N = 54

Terapeutisk Zevalin regimen

N = 73

Rituximab

N = 70 Overordnet responsgrad (%) 74 80 56 Total responsgrad (%) 15 30 16 CRu grad2 (%) 0 4 4 Gennemsnits DR3,4 (Måneder) [Område5]

6.4 [0,5-24,9+]

13,9 [1,0-30,1+]

11,8 [1,2-24,5]

Gennemsnits TTP3,6

(Måneder) [Område5]

6,8 [1,1-25,9+]

11,2 [0,8-31,5+]

10,1 [0,7-26,1]

1IWRC: International Workshop response criteria 2CRu: Unconfirmed complete response (ubekræftet total respons) 3Estimeret med observeret område. 4Duration of response (responsvarighed): interval fra start af respons til progression af sygdom. 5“+” indikerer en igangværende respons. 6Time to Disease Progression (tiden til sygdommens progression): interval fra første infusion til progression af sygdom.

Studie 3 var et enkelt-arm studie med 30 patienter med recidiverende eller refraktær lavgrads, follikulær eller transformeret B-celle NHL, som havde mild trombocytopeni (blodpladetal 100.000 til 149.000 eller/mm3). Ekskluderet fra studiet var patienter med ≥25% lymfomer i marven og/eller nedsat knoglemarvreserve. Patienter blev betragtet som havende nedsat knoglemarvreserve, hvis de havde et eller flere af følgende: Tidligere myeloablativ terapi med stamcellestøtte; tidligere ekstern stråling til > 25% af den aktive marv; et blodpladetal <100.000 celler/mm3; eller neutrofiltal <1.500 celler/mm3. I dette studie blev der anvendt en modifikation af det terapeutiske Zevalin regimen med en lavere [90Y]-Zevalin aktivitet i forhold til legemsvægt (11 MBq/kg). Objektiv, varig klinisk respons blev observeret [67% ORR (95% CI: 48-85%), 11,8 måneder gennemsnits DR (område: 4-17 måneder)], hvilket resulterede i flere tilfælde af hæmatologisk toksicitet (se afsnit 4.8) end i studie 1 og 2. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Hos patienter, der har fået i.v.-infusioner med 250 mg/m2 rituximab efterfulgt af intravenøse injektioner med 15 MBq/kg af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin, var den gennemsnitlige effektive halveringstid i serum af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin 28 timer. Da yttrium-90 danner et stabilt kompleks med ibritumomab tiuxetan, følger biodistributionen af radiomarkøren antistoffets biodistribution. Stråling fra de udsendte beta-partikler fra yttrium-90 sker i en radius på 5 mm rundt om isotopen. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Vurderinger af humane strålingsdoser afledt fra biodistributionsstudier med mus ved brug af [90Y] eller [111In] radioaktiv mærket ibritumomab tiuxetan forudsagde acceptabel stråling af normalt humant væv med begrænset stråling af skelet og knoglemarv. Linker-chelatet tiuxetan danner et stabilt kompleks med radioisotoperne yttrium-90 og indium-111, og der forventes kun en ubetydelig degradering på grund af radiolyse. Toksicitetsstudier med cynomolgus-aber med enkeltdoser og gentagne doser med det ikke-radioaktive stof indikerede ikke andre risici end den forventede depletering i antallet af B-celler efter brug af ibritumomab tiuxetan alene eller kombineret med rituximab.

10

Der er ikke udført studier af reproduktiv og udviklingsmæssig toksicitet eller af mutagen og carcinogen virkning (se afsnit 4.4 og 4.6). Der er ikke udført forsøg vedrørende potentielle mutagene og carcinogene virkninger af Zevalin. På grund af udsættelse for ioniserende stråling fra den radioaktive mærkning skal risikoen for mutagene og carcinogene virkninger tages i betragtning. 5.4 Strålingsdosimetri Yttrium-90 henfalder ved emission af beta-partikler af højenergi med en fysisk halveringstid på 64,1 timer (2,67 dage). Produktet af det radioaktive henfald er stabilt zirconium-90. Rækkevidden af beta-emission af yttrium-90 i væv er 5 mm. Analyser af den estimerede absorberede strålingsdosis blev udført ved brug af kvantitativ scanning med gamma-emitter [111In] radioaktiv mærket Zevalin, blodprøveudtagning og MIRDOSE3 software-programmet. Scanningsdosen af [111In] radioaktiv mærket Zevalin blev altid indgivet umiddelbart efter en infusion med rituximab på 250 mg/m² for at nedsætte antallet af perifere CD20+ celler og til at optimere biodistributionen. Efter indgivelse af [111In] radioaktiv mærket Zevalin blev der udført helkrops-scanninger på op til otte forskellige tidspunkter med både anteriore og posteriore scanninger. Blodprøver til beregning af residenstider for rød knoglemarv blev udtaget på op til otte forskellige tidspunkter. Baseret på dosimetriundersøgelser med [111In] radioaktiv mærket Zevalin, udført på 179 patienter, som blev behandlet i fire kliniske forsøg, blev den estimerede strålingsdosimetri for individuelle organer efter indgivelse af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin ved aktiviteter på 15 MBq og 11 MBq udregnet ifølge Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (Tabel2). De estimerede absorberede strålingsdoser til normale organer var væsentligt under de vedtagne øvre sikkerhedsgrænser. Dosimetriresultater for individuelle patienter var ikke prædiktive for toksiciteten af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin, og derfor anbefales en generel udførelse af dosimetri ikke.

11

Tabel 2.

Estimerede absorberede strålingsdoser fra [90Y]-Zevalin

[90Y]-Zevalin mGy/MBq

Organ Gennem-

snit Område

Milt1 9,4 1,8 - 14,4

Testes1 9,1 5,4 - 11,4

Lever1 4,8 2,3 - 8,1

Nedre tyktarmsvæg1 4,8 3,1 – 8,2

Øvre tyktarmsvæg1 3,6 2,0 – 6,7

Hjertevæg1 2,8 1,5 - 3,2

Lunger1 2,0 1,2 - 3,4

Tyndtarm1 1,4 0.8 – 2,1

Rød knoglemarv2 1,3 0,7 - 1,8

Urinblærevæg3 0,9 0,7 - 2,1

Knogleoverflader2 0,9 0,5 - 1,2

Ovarier3 0,4 0,3 - 0,5

Uterus3 0,4 0,3 - 0,5

Binyrer3 0,3 0,0 - 0,5

Hjerne3 0,3 0,0 - 0,5

Bryster3 0,3 0,0 - 0,5

Galdeblærevæg3 0,3 0,0 - 0,5

Muskel3 0,3 0,0 - 0,5

Bugspytkirtel3 0,3 0,0 - 0,5

Hud3 0,3 0,0 - 0,5

Mave3 0,3 0,0 - 0,5

Thymus3 0,3 0,0 - 0,5

Thyroid3 0,3 0,0 - 0,5

Nyrer1 0,1 0,0 - 0,2

Hele kroppen3 0,5 0,2 - 0,7 1 Organområde af interesse 2 Sacrumområde af interesse 3 Hele kroppens område af interesse

12

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Hætteglas ibritumomab tiuxetan:

Natriumchlorid Vand til injektionsvæsker

Hætteglas natriumacetat:

Natriumacetat Vand til injektionsvæsker

Hætteglas bufferopløsning:

Human albuminopløsning Dinatriumphosphat dodecahydrat Kaliumdihydrogenphosphat Kaliumchlorid Natriumhydroxid Pentetatsyre Saltsyre, fortyndet Vand til injektioner

6.2 Uforligeligheder Dette lægemiddel bør ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid Efter præparation anbefales umiddelbar brug. Kemisk og fysisk stabilitet under brug er blevet påvist i 8 timer ved 2°C - 8°C, beskyttet mod lys. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2°C - 8°C (i køleskab). Må ikke nedfryses. Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod lys. Efter præparation: Opbevares ved 2°C - 8°C (i køleskab) og beskyttet mod lys. Opbevares i overensstemmelse med nationale regulativer for radioaktive materialer. 6.5 Emballage (art og indhold) 2 ml ibritumomab tiuxetan opløsning i et hætteglas (glastype I) med en gummiprop (teflon-foret bromobutyl) 2 ml natriumacetatopløsning i et hætteglas (glastype I) med en teflon-foret bromobutyl gummiprop 10 ml bufferopløsning i et hætteglas (glastype I) med en teflon-foret bromobutyl gummiprop 10 ml tomt reaktionshætteglas (glastype I) med en gummiprop (teflon-foret bromobutyl) Pakkestørrelse af 1 sæt 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Læs alle anvisningerne grundigt, inden præparationsproceduren påbegyndes.

13

Anvend aseptisk teknik, og følg forsigtighedsreglerne vedrørende håndtering af radioaktive materialer. Der bør anvendes vandtætte handsker i forbindelse med præparation samt under bestemmelse af den radiokemiske renhed af [90Y] radioaktiv mærket Zevalin. Der er ikke observeret inkompatibilitet mellem Zevalin og infusionssæt. Indgivelse af radiofarmaceutiske præparater indebærer risici for andre personer fra ekstern stråling eller kontamination fra urinspild, opkastning m.m.. Forsigtighedsregler vedrørende beskyttelse mod stråling i henhold til national lovgivning skal derfor følges. Alle ikke brugte produkter eller affaldsprodukter bør bortskaffes ifølge lokale krav. Kontaminerede materialer skal bortskaffes som radioaktivt affald ad autoriseret vej. Specifikation for yttrium-90 • Følgende minimumsspecifikationer for yttrium-90 anbefales: Koncentration af radioaktivitet på anvendelsestidspunktet

1,67 til 3,34 GBq/ml

Total ekstraherbar aktivitet at overføre på anvendelsestidspunktet

≥ 1,48 GBq svarende til 0,44 ml til 0,89 ml yttrium-90 opløsning

HCl koncentration 0,035-0,045 M Chlorididentifikation Positiv Yttriumidentifikation Positiv Radiokemisk renhed af yttrium-90-chloridopløsningen

≥ 95% af fri ionisk yttrium-90

Bakterielle endotoksiner ≤ 150 EU/ml Sterilitet Ingen vækst Radionukleid renhed strontium-90 indhold ≤ 0,74 MBq strontium-90 /

37 GBq yttrium-90 Metalurenheder Totale metaller* ≤ 50 ppm Individuelle metaller* ≤ 10 ppm hver

* Den specifikke fremstillingsproces bestemmer hvilke metaller, der skal inkluderes. Metallerne kan kontrolleres gennem procesvalidering eller frigivelsestest. • Yderligere tests der kan være nødvendige til vurdering af egnethed: Proces-specifikke urenheder: Totalt organisk kulstof (f.eks. organiske chelatdannere) Under kvantiseringsgrænsen* Restprodukter (f.eks. ammoniak, nitrat) Under kvantiseringsgrænsen* Totale Alpha-urenheder Under kvantiseringsgrænsen* Totale andre Beta-urenheder (non-strontium-90) Under kvantiseringsgrænsen* Totale Gamma-urenheder Under kvantiseringsgrænsen* * Skal inkluderes som frigivelsestests eller kontrolleres gennem procesvalidering, hvis kvantiseringsgrænsen overskrides. Anvisninger for radioaktiv mærkning af Zevalin med yttrium-90: Steril, pyrogen-fri yttrium-90-chlorid af den ovenfor specificerede kvalitet skal anvendes til præparation af den [ 90Y] radioaktiv mærkede Zevalin.

14

Før den radioaktive mærkning skal det nedkølede Zevalin-sæt bringes op til stuetemperatur (25°C). Rengør gummipropperne på alle kolde hætteglas samt hætteglasset med yttrium-90-chlorid med en egnet spritserviet, og lad dem lufttørre. Placér det kolde reaktionshætteglas inde i en egnet afskærmning (plastik indkapslet i bly). Trin 1: Overfør natriumacetatopløsningen til reaktionshætteglasset Overfør natriumacetatopløsningen til reaktionshætteglasset med en 1-ml steril sprøjte. Voluminet af den tilførte natriumacetatopløsning er 1,2 gange større end voluminet af yttrium-90-chlorid, som overføres i trin 2. Trin 2: Overfør yttrium-90-chlorid til reaktionshætteglasset Overfør med en 1-ml steril sprøjte 1500 MBq yttrium-90-chlorid aseptisk til reaktionshætteglasset, som indeholder natriumacetatopløsningen, overført i trin 1. Bland det fuldstændigt ved at dække hele reaktionshætteglassets indvendige overflade. Bland opløsningen ved at vende og rulle beholderen. Bør ikke rystes. Undgå skumdannelse. Trin 3: Overfør ibritumomab tiuxetan opløsningen til reaktionshætteglasset Overfør 1,3 ml ibritumomab tiuxetan opløsning til reaktionshætteglasset med en 2-3 ml steril sprøjte. Bland det fuldstændigt ved at dække hele reaktionshætteglassets indvendige overflade. Bland opløsningen ved at vende og rulle beholderen. Bør ikke rystes. Undgå skumdannelse. Inkubér yttrium-90-chlorid/acetat/ibritumomab tiuxetan-opløsningen ved stuetemperatur i fem minutter. Inkubationstider, der er længere end seks minutter eller kortere end fire minutter, vil resultere i utilstrækkelig radioaktiv inkorporation. Trin 4: Tilfør bufferopløsning til reaktionshætteglasset Træk ved brug af en 10-ml sprøjte med en nål med stor lumen (18-20 G) så meget bufferopløsning op, at det vil resultere i et kombineret totalvolumen på 10 ml. Efter de fem minutters inkubationstid tilføres bufferopløsningen reaktionshætteglasset, hvilket afslutter inkubationen. Umiddelbart inden denne tilførsel udtrækkes et lige så stort volumen luft ud af reaktionshætteglasset for at normalisere trykket. Tilfør forsigtigt bufferopløsningen langs reaktionshætteglassets inderside. Bør ikke rystes. Undgå skumdannelse. Trin 5: Bestem den specifikke radioaktivitet af den [90Y] radioaktiv mærkede Zevalin-opløsning. Den radiokemiske renhed af det radioaktivt mærkede præparat gælder, så længe mere end 95% af det tilførte yttrium-90 er inkorporeret i det monoklonale antistof. Den procentvise radioaktive inkorporation af den færdige [90Y] radioaktiv mærkede Zevalin skal kontrolleres inden indgivelse til patienten ifølge proceduren beskrevet nedenfor. Forsigtighed: Patientdosis må ikke overskride 1200 MBq.

15

Anvisninger for bestemmelse af den procentvise radioaktive inkorporation. Bestemmelse af den radiokemiske renhed udføres ved brug af tyndtlagskromatografi (Instant Thin Layer Chromatography (ITLC)) og bør udføres ifølge nedenstående procedure. Påkrævet udstyr, som ikke er indeholdt i Zevalin-sættet: - Fremkalderkammer til kromatografi - Mobil fase: 9 mg/ml (0,9%) natriumchloridopløsning, fri for bakteriostatiske stoffer - ITLC-strips (f.eks. ITLC silica gel (SG) plates Art. nr. 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor,

Michigan, USA eller tilsvarende; dimensioner: 0,5 cm x 6 cm, begyndelsespunkt: 1,4 cm, skæringslinie: 3,5 cm, væskefront: 5,4 cm)

- Scintillationsglas - LSC cocktail (f.eks. Ultima Gold, katalognr. 6013329, Packard Instruments, USA eller

tilsvarende) Bestemmelsesprocedure: 1) Tilfør cirka 0,8 ml 0,9% natriumchloridopløsning til fremkalderkammeret, men sørg for, at

væsken ikke når 1,4 cm begyndelsespunktet på ITCL-strippen. 2) Placér med en 1 ml insulinsprøjte med en 25- til 26-G nål en hængende dråbe (7-10 µl) af [90Y]

radioaktiv mærket Zevalin på ITLC-strippen ved dens begyndelsespunkt. Sæt en dråbe på én strip ad gangen, og kør tre ITLC-strips. Det kan være nødvendigt at foretage en fortynding (1:100) inden den [90Y] radioaktiv mærkede Zevalin påføres strippene.

3) Placér ITLC-strippen i fremkalderkammeret, og lad væskefronten vandre forbi 5,4 cm mærket. 4) Tag ITLC-strippen ud, og skær den midt over ved 3,5 cm skæringslinien. Placér hver halvdel i

separate scintillationsglas, og tilfør 5 ml LSC cocktail (f.eks. Ultima Gold, katalognr. 6013329, Packard Instruments, USA eller tilsvarende). Tæl hvert hætteglas i en beta-tæller eller i en passende tæller i ét minut (CPM), registrér nettotallene, korrigeret for baggrund.

5) Beregn den gennemsnitlige radiokemiske renhed (RCP) på følgende måde: 6) Gennemsnit % RCP = netto CPM nederste halvdel x 100

netto CPM øverste halvdel + netto CPM nederste halvdel 7) Hvis den gennemsnitlige radiokemiske renhed er mindre end 95%, bør præparatet ikke indgives. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Schering AG 13342 Berlin Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16

BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE

ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET AKTIVE STOF

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF

INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

17

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET AKTIVE STOF

Navn og adresse på fremstilleren af de(t) biologisk aktive stof(fer) IDEC Pharmaceuticals Corp. 3030 Callan Road San Diego, CA 92121 USA Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Schering AG Müllerstrasse 178 13342 Berlin TYSKLAND B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN • BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2). • ANDRE BETINGELSER C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for den fastsatte tidsramme afslutte undersøgelser i henhold til nedennævnte oversigt. Resultaterne af undersøgelserne vil danne grundlaget for den årlige revurdering af benefit/risk-forholdet. Område Beskrivelse Dato for

opfyldelsen

KLINISKE

IDEC-undersøgelse 106-10 “En prospektiv randomiseret, fase III-, multicenter-, kontrolleret undersøgelse til evaluering af sikkerheden og virkningen af terapeutisk Zevalin regimen plus Rituxan sammenlignet med Rituxan alene hos patienter med recidiverende eller refraktære follikulære ikke-hodgkins lymfomer.” Firmaet forpligter sig til at fremlægge årlige undersøgelsesrapporter. Undersøgelsesprotokollen forelægges efter anmodning. Undersøgelsesrapporten er planlagt til den 28. februar 2007 efter aftale med FDA; der er planlagt en toårig opfølgningsperiode for at muliggøre en opfølgningsperiode på fire år for hver enkelt patient.

Årlige rapporter Den endelige rapport forelægges senest den 28. februar 2007.

Igangværende Schering-undersøgelse 304820

Der gennemføres en undersøgelse af effekten og sikkerheden af efterfølgende behandling med 90Y-ibritumomab tiuxetan versus ingen yderligere behandling af patienter med follikulære ikke-

Den endelige rapport forelægges senest den

18

hodgkins lymfomer grad III eller IV, som har opnået delvis eller fuldstændig remission efter kemoterapi som førstebehandling. Det er en prospektiv, multicenter-, randomiseret klinisk fase-III-undersøgelse. Resultaterne vedrørende virkning (progressionsfri overlevelse) skal være tilgængelige to år efter inddragelse af den sidste patient, hvilket er forventet i 2006. Af statistiske årsager kan der ikke gennemføres interimanalyser af virkningen. Der fremlægges årligt medicinske sikkerhedsoversigter. Undersøgelsesprotokollen forelægges efter anmodning.

31. december 2007.

LÆGEMIDDELOVERVÅGNING

Firmaet forpligter sig til at regelmæssigt at fremlægge separate afsnit om myelodysplastiske syndromer (MDS) / akut myelogen leukæmi (AML) samt om hæmatologisk toksicitet i de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR).

Datoen for den første PSUR afhænger af datoen for godkendelse.

19

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

20

A. ETIKETTERING

21

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE {ART/TYPE} 1. LÆGEMIDLETS NAVN Zevalin 1,6 mg/ ml Radiofarmaceutisk præparationssæt til infusion Ibritumomab tiuxetan 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Én ml indeholder ibritumomab* tiuxetan 1,6 mg per ml Ét hætteglas indeholder 3,2 mg ibritumomab tiuxetan *produceret fra en genetisk manipuleret kinesisk hamsterovarie (CHO) cellelinie, konjugeret til det chelaterende stof MX-DTPA 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Sæt til klargøring af radiofarmaceutisk præparat til infusion (i hætteglas): 3,2 mg ibritumomab tiuxetan i natriumchloridopløsning 2 ml natriumacetatopløsning 10 ml bufferopløsning: human albuminopløsning, dinatriumphosphat dodecahydrat, natriumhydroxid, kaliumdihydrogenphosphat, kaliumchlorid, pentetatsyre, fortyndet saltsyre, vand til injektionsvæsker Tomt reaktionshætteglas (10 ml) 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Skal kombineres med yttrium-90 inden intravenøs indgivelse. Se produktresumeet for yttrium-90 for instruktioner vedrørende forberedelse og anvendelse. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR

BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Må kun administreres af uddannet personale

22

8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} Efter præparation anbefales umiddelbar brug. Kemisk og fysisk stabilitet under brug er blevet påvist i 8 timer ved 2°C - 8°C, beskyttet mod lys. 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2°C – 8°C (i køleskab) Må ikke nedfryses Opbevares i den originale beholder for at beskytte mod lys 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF

UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Schering AG, 13342 Berlin, Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch {nummer} 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

23

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER {ART/TYPE} 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Ibritumomab tiuxetan opløsning 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Batch {nummer} 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 3,2 mg/2 ml

24

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER {ART/TYPE} 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Natriumacetatopløsning 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Batch {nummer} 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 2 ml

25

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER {ART/TYPE} 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) Zevalin 1,6 mg/ml Bufferopløsning 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Batch {nummer} 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 10 ml

26

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER {ART/TYPE} 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Reaktionshætteglas 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Batch {nummer} 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER Tomt

27

B. INDLÆGSSEDDEL

28

INDLÆGSSEDDEL

Læs denne indlægsseddel omhyggeligt, inden du begynder at anvende dette lægemiddel. -Gem indlægssedlen. Du får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis du har yderligere spørgsmål, bedes du kontakte din læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til dig personligt, og du bør ikke give det videre til andre. Det kunne

skade dem, selv om deres symptomer er de samme som dine egne. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Zevalin er, og hvad det anvendes til 2. Hvad du skal gøre, før du begynder at anvende Zevalin 3. Hvordan du anvender Zevalin 4. Hvilke mulige bivirkninger Zevalin har 5. Hvordan du opbevarer Zevalin 6. Yderligere oplysninger Zevalin 1,6 mg/ ml Sæt til klargøring af radiofarmaceutisk præparat til infusion Ibritumomab tiuxetan Det aktive stof er ibritumomab tiuxetan (3,2 mg/ 2 ml). De øvrige indholdsstoffer er natriumchlorid; natriumacetat; natriumhydroxid; human albuminopløsning; dinatriumphosphat dodecahydrat; kalium-dihydrogen-phosphat; kaliumchlorid; fortyndet saltsyre; pentetatsyre; vand til injektionsvæsker. Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller: Schering AG, 13342 Berlin, Tyskland 1. Hvad Zevalin er, og hvad det anvendes til Zevalin leveres som et sæt til præparation af yttrium-90 radioaktiv mærket ibritumomab tiuxetan. Zevalin er et medikament, der tilhører en gruppe lægemidler (kaldet selektive monoklonale antistoffer), som er rettet mod visse celler i kroppen. Det leveres som en opløsning i sæt af fire hætteglas. Det bruges sammen med et radioaktivt stof, kaldet yttrium, som giver Zevalin en meget lille dosis radioaktivitet, der anvendes, når det når sit mål. Zevalin anvendes til behandling af non-Hodgkin’s lymfom. Dette er en ondartet sygdom der rammer visse af de hvide blodlegemer, kaldet lymfocytter. Zevalin anvendes, hvis en tidligere behandling ikke har virket eller er holdt op med at virke. De hvide blodlegemer, lymfocytterne, deltager normalt i kroppens bekæmpelse af sygdom. Hos mennesker med non-Hodgkin’s lymfom producerer kroppen for mange abnorme lymfocytter, som ikke fungerer korrekt, og som kan fortrænge sunde celler i knoglemarven (hvor de fleste nye blodlegemer dannes) og i blodet. Dette kan føre til infektioner, anæmi, blå mærker, overdreven blødning eller endda organsvigt. Sygdommen kan desuden forårsage, at lymfeknuder og andre organer såsom lever og milt bliver større. Zevalin er en målrettet behandling, hvor Zevalin fastgør sig til de abnorme hvide celler. Efter at være blevet blandet med det radioaktive stof yttrium bringer Zevalin små doser radioaktivitet til lige netop de steder, hvor de abnorme celler vokser, og dræber de abnorme celler. 2. Hvad du skal gøre, før du begynder at anvende Zevalin Du må ikke modtage Zevalin:

� Hvis du er allergisk (hvis du er overfølsom) over for det aktive stof (ibritumomab tiuxetan), over for yttriumchlorid, over for museproteiner eller over for et hvilket som

29

helst af de andre stoffer i Zevalin. Se listen i det skraverede område for oven til højre. Hvis du mener, at dette gælder for dig, bør du informere din læge herom.

� Hvis du er gravid eller kunne være gravid. Du må ikke modtage Zevalin, hvis du er gravid; se den detaljerede rådgivning yderst til højre.

� Hvis du ammer. Du må ikke modtage Zevalin, hvis du ammer; se den detaljerede rådgivning yderst til højre. Informér din læge.

Du skal muligvis være særlig forsigtig med Zevalin Din læge skal i visse tilfælde overveje nøje, hvorvidt du bør modtage Zevalin:

� Hvis en fjerdedel eller mere af din knoglemarv indeholder ondartede abnorme celler

� Hvis du har modtaget ekstern strålebehandling (en bestemt slags radioterapi) på mere end en fjerdedel af din knoglemarv

� Hvis antallet af blodplader i dit blod er mindre end 100.000/mm3 eller antallet af hvide blodlegemer er mindre end 1.500/mm3.

� Hvis du tidligere har fået foretaget knoglemarvstransplantation eller har modtaget blodstamceller.

Hvis du har modtaget visse andre typer antistofbehandling, inden du begynder at modtage Zevalin, er der større sandsynlighed for, at du vil opleve en allergisk reaktion (overfølsomhed). Det er derfor muligvis nødvendigt, at du bliver testet for specielle antistoffer. Din læge vil fortælle dig, hvorvidt dette gælder for dig. Efter behandling med Zevalin bør du informere din læge om Zevalin-behandlingen, hvis han planlægger at behandle dig med et andet antistof. Dette vil hjælpe med til at undgå en mulig allergisk reaktion (overfølsomhedsreaktion). Sikkerheden vedrørende immunisering med vacciner, især levende vaccinevira efter behandling med Zevalin, er ikke blevet undersøgt. Kroppens evne til at reagere på vacciner er heller ikke blevet undersøgt. Børn og unge må ikke modtage Zevalin Sikkerheden af Zevalin og hvordan Zevalin virker hos børn og unge er endnu ikke blevet afprøvet. Bilkørsel og betjening af maskiner Det er muligt, at Zevalin vil have indvirkning på din evne til at føre motorkøretøj og til at betjene værktøj eller maskiner, da svimmelhed er en meget hyppig bivirkning. Vær forsigtig, og forsøg ikke at køre bil eller betjene maskiner, indtil du er sikker på, at du ikke er påvirket af medicinen. Indtagelse af andre lægemidler Du bør informere din læge, hvis du tager eller for nylig har taget andre lægemidler - dette gælder også håndkøbsmedicin. 3. Hvordan du anvender Zevalin Zevalin vil kun blive givet af erfarent personale, og det vil kun blive håndteret af korrekt uddannet personale på hospitalet. Inden du modtager selve Zevalinen, vil du modtage et andet lægemiddel – kaldet rituximab – for at forbedre virkningen af Zevalin. De første to infusioner af din behandling er rituximab. Du skal komme til to hospitalsbesøg med én uges mellemrum.

30

� Ved dit første besøg (dag 1) vil du blive givet

o en rituximab-infusion

� Ved dit andet besøg (dag 8) vil du blive givet

o én rituximab-infusion

o én Zevalin-infusion lige derefter.

Du vil modtage i alt 3 infusioner. Dermed vil behandlingen være afsluttet. En infusion betyder, at lægemidlet gives ved drop ind i en vene. Zevalin-infusioner varer sædvanligvis cirka 10 minutter. Rituximab-infusioner kan vare en time eller to. Hvor meget Zevalin gives der Lægen vil beregne din individuelle dosis. Dosis vil være afhængig af din legemsvægt samt af antallet af blodplader i dit blod. Efter du har modtaget Zevalin Mængden af stråling, som din krop vil blive udsat for under et forløb med Zevalin, er mindre end ved strålebehandling. Med denne type radioaktivitet er der ingen direkte virkning af strålingen uden for kroppen. Du udsætter ikke andre mennesker for stråling. En lille del af radioaktiviteten vil blive udskilt fra kroppen gennem urinen. Den resterende del vil henfalde inde i kroppen, og der vil ikke være nogen radioaktivitet tilbage. Der er én enkel forholdsregel, du bør tage på grund af radioaktiviteten:

� Vask dine hænder særlig grundigt efter toiletbesøg i den første uge efter Zevalin-infusionen.

� Din læge vil med regelmæssige intervaller tage små blodprøver for at monitorere blodpladetallet og antallet af hvide blodlegemer. Disse viser normalt lavere tal omkring dag 60 efter behandlingens start. I forbindelse med dette vil din læge sørge for, at alle forholdsregler tages i tilfælde af infektiøse hændelser.

Forholdsregler vedrørende graviditet � Hvis du er i stand til at blive gravid, skal du bruge en pålidelig præventionsmetode

(f.eks. p-pille, implantat, pessar, kondom eller spiral). Graviditet skal være udelukket før du påbegynder behandlingen, under behandlingen og i et år efter behandlingen.

� Mænd, som har modtaget Zevalin, og som er i stand til at blive fædre, skal anvende en pålidelig præventionsmetode under behandlingen samt i et år efter ophør med behandlingen.

Amning

� Tal med din læge inden du begynder at amme efter afslutning af behandlingen, da antistoffer udskilles i modermælk.

4. Hvilke mulige bivirkninger Zevalin har Zevalin kan have bivirkninger, og de fleste mennesker, der får Zevalin, vil sandsynligvis opleve nogle af bivirkningerne. Da mange bivirkninger ligner virkningerne fra sygdommen, er det ikke altid tydeligt, om en bivirkning, der sås i forsøg med Zevalin, var forårsaget af Zevalin eller ej.

� Hvis du er bekymret over nogle af disse bivirkninger, bør du rådføre dig med din læge.

31

Nedenfor er der en liste over mulige bivirkninger, opstillet efter den del af kroppen de har indvirkning på, og efter hvor almindelige de er. Meget almindelig betyder, at 10 eller flere ud af hver 100 sandsynligvis får disse bivirkninger. Almindelig: Mellem 1 og 10 ud af hver 100 får sandsynligvis disse bivirkninger. Usædvanlig: Færre end 1 ud af hver 100 får sandsynligvis disse bivirkninger. Generelt og kroppen som helhed Meget almindelig: Svaghed, kulderystelser, feber, bakteriel infektion, hovedpine, smerte, halsirritation, mavepine, ondt i ryggen. Almindelig: Rødmen, allergiske reaktioner, generel følelse af ubehag; smerte i bryst, hals, armhule, bækken eller tumorområdet; forstørret mave; influenzalignende symptomer; svampeinfektioner (f.eks. trøske); forstyrrelser af forskellige dele af kroppens slimhinder f.eks. munden og næsen; allergiske reaktioner. Usædvanlig: Forkølelseslignende symptomer, lav legemstemperatur, smerte i siden; tilfældig tilskadekomst; varm, øm og rød hud (sommetider feber). Hjerte- og kredsløbssystem Almindelig: Lavt blodtryk, højt blodtryk, hurtige eller uregelmæssige hjerteslag, bleg hud. Usædvanlig: Ændring i hjerterytmen, hjerte- og kredsløbsforstyrrelse, ekstra hjerteslag, brystsmerte, sygdom i hjertemusklen, forstyrrelser i blodkarrene i og rundt om hjertet inklusive blodpropper og reduceret blodgennemstrømning; hjerteproblemer førende til væskeansamling i ben og fødder; blødning, besvimelse, migræne; blokeret lungearterie, hævelse og rødmen langs en vene, udvidelse af blodkar, øget tryk i venerne. Fordøjelsessystem, lever og galdegange Meget almindelig: Kvalme, opkastning, diaré, appetitløshed. Almindelig: Tør mund, øm mund, blødende gummer; forstoppelse, fordøjelsesbesvær; blødning ved endetarmsåbning, sort tjærelignende afføring, forstyrrelser i fordøjelsessystemet. Usædvanlig: Svampeinfektion i munden, sår i munden, hævede og blødende gummer, tandproblemer; hævet, rød eller øm tunge (eller andre tungeproblemer); synkebesvær, betændelse i spiserør, maveproblemer, hævelse på grund af væskeansamling rundt om maven, ræben, overdreven luft i fordøjelsessystem, forøget appetit; gulsot, abnorm leverfunktion eller leversvigt, betændelse i fordøjelsessystem eller galdegange; blødning eller tilstoppelse i fordøjelsessystemet, fornemmelse af ufuldstændig tømning af tarmen, andre problemer relateret til endetarmen. Blod- og lymfesystem Meget almindelig: Blå mærker, lavere blodpladetal og lavere antal røde eller hvide blodlegemer. Almindelig: Røde pletter under huden, manglende røde blodlegemer, formindsket antal hvide blodlegemer, hvilket kan medføre feber. Usædvanlig: Hævede kirtler i nakken, ødelæggelse af røde blodlegemer, blå læber eller hud, forøgelse af antallet af hvide blodlegemer, betændelse i lymfekar, formindsket antal af samtlige blodlegemer muligvis førende til træthed, hyppige infektioner, blødning og feber; ændring af blodproteiner som bekæmper sygdom.

32

Rundt om injektionsstedet Almindelig: Smerte ved injektionsstedet. Usædvanlig: Hævelse, rødmen, varme og smerte, samt blødning ved injektionsstedet. Metaboliske system og udskillelsessystem Almindelig: Hævelse på grund af væskeansamling i arme og ben samt andet væv; hævelse af ansigtet, læberne, munden, tungen eller halsen; tab af kropsvæske, høje sukkerniveauer i blodet, høje leverenzymniveauer, ændring af visse blodværdier, vægttab. Usædvanlig: Alvorligt vægttab, vægtforøgelse, lave blodsukkerniveauer, forøgelse af blodfedtstoffer, tørst. Knogler, led og muskler Meget almindelig: Ledsmerte. Almindelig: Muskelsmerte, knoglesmerte, kramper i benene, muskler bliver svage og hurtigt trætte. Usædvanlig: Let til knoglebrud, led- eller seneproblemer, gigt. Nervesystem og sanser Meget almindelig: Svimmelhed. Almindelig: Følelse af angst, søvnbesvær, depression, stikken og prikken, formindsket følsomhed, søvnighed, udvidelse af blodkar, øjenbetændelse, problemer med synet, abnorm eller ustabil gang. Usædvanlig: Ophidselse, følelsesmæssige problemer, forvirring, usædvanlig overaktivitet, nervøsitet; rysten, kramper, muskeltrækninger, abnorm koordination; hjernefunktionsforstyrrelse, abnorm tænkemåde, blodansamling mellem hjerneskal og hjerne; kraftig smerte eller betændelse langs nerverne, talebesvær, svimmelhed (vertigo); dobbeltsyn, øjensmerte, stær, tørre øjne, blødning i den bageste del af øjet, hornhindeforstyrrelse, ændringer i tåreudskillelsen; infektion i det ydre øre, vedvarende støj i ørerne (tinnitus); tab af eller ændring i smagssans, forøget spytproduktion, øjenforstyrrelse, urinretention. Lunger, åndedrætsystem Meget almindelig: Forøget hoste, åndedrætsbesvær. Almindelig: Hiven efter vejret, løbende næse, infektion; følelse af spænding i næse, kinder eller bag øjnene; næseblod, bronkitis, stemmeforandring, lungebetændelse, øm hals og ubehag ved synkning. Usædvanlig: Astma, åndedræts- og lungeforstyrrelse, forøget opspytproduktion, reduceret lungefunktion, forstyrrelse i mellemgulv. Hud Meget almindelig: Kløe. Almindelig: Udslæt, nældefeber, svedafsondring (inklusive svedafsondring om natten), forkølelsessår (herpes simplex), hudlidelse. Usædvanlig: Helvedesild (herpes zoster), tør eller betændt hud, akne, svampeinfektion i huden, bylder, fortykkelse af huden, udsivning fra sår, udslæt med filipenser. Urinvejs- og forplantningssystem Almindelig: Urinvejsinfektion, smerte i forbindelse med vandladning Usædvanlig: Ikke længere i stand til at holde på vandet, hyppig vandladning, blod og proteiner i urinen, nyresten, nyresvigt, natlig vandladning, svækket vandladning, lader mindre vand end normalt, forstyrrelse i urinvejs- og forplantningssystemet, degenereret fibrøst væv i livmoderen, vaginablødning, brystsmerte. Tumorer og ondartede sygdomme Hos en lille procentdel (mindre end 3 ud af 100) af de cancerpatienter, der deltager i visse studier med Zevalin, er der blevet rapporteret andre typer cancer, der relateres til blodet: myelodysplasi eller akut myeloid leukæmi (AML). Risikoen for, at disse sekundære cancertyper opstår efter behandling med alkylerende midler er allerede kendt af læger. En forudgående behandling med alkylerende midler er imidlertid standardprocedure inden behandling med Zevalin. Det er derfor vanskeligt at vide, hvorvidt Zevalin bidrager til denne risiko for at udvikle en sekundær cancersygdom.

33

� Hvis du får problemer med nogle af disse bivirkninger, eller hvis du oplever andre

bivirkninger, som ikke er nævnt her, bør du informere din læge eller dit apotek herom.

5. Hvordan du opbevarer Zevalin Opbevares ved 2°C - 8°C (i køleskab). Må ikke nedfryses. Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod lys. Efter præparation: Opbevares ved 2°C - 8°C (i køleskab) og beskyttet mod lys. Opbevares i overensstemmelse med nationale regulativer for radioaktive materialer.

34

6. Yderligere oplysninger For yderligere information vedrørende dette lægemiddel bedes du kontakte den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. België/ Belgique/Belgien N.V. Schering S.A. J.E. Mommaertslaan 14 B-1831 Diegem Tél/Tel: +32 271 28500

Ísland Thorarensen Lyf Vatnagardar 18 IS-104 Reykjavik Tel: +354 530 7100

Danmark Schering AS Herstedøstervej 27-29 DK-2620 Albertslund Tlf: +45 43 29 09 99

Luxembourg/Luxemburg N.V. Schering S.A. J.E. Mommaertslaan 14 B-1831 Diegem Belgique/Belgien Tél: +32 271 28500

Deutschland Medac Schering Onkologie GmbH Nördliche Auffahrtsallee 44 D-80638 München Tel. +49 89 745144 0

Nederland Schering Nederland BV Postbus 116 NL-1380 AC Weesp Tel: +31 294 46 24 24

Ελλάδα SCHERING ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Κύπρου 12-14 & Λεωφ. Ηρακλείου 466 141 22 ΗΡΑΚΛΕΙΟ τηλ. 210-2723192

Norge Schering Norge AS Postboks 183 N-1321 Stabekk Tel: +47 67 592000 Österreich Schering Wien Ges.m.b.H. Postfach 50 A-1147 Wien Tel: +43 1 9 70 37

España Schering España S.A. C. Méndez Alvaro, 55 E-28045 Madrid Tel: +34 91 5069350

Portugal Schering Lusitana Lda. Estrada Nacional 249, km 15 Apartado 16 P-2726-901 Mem Martins Tel: +351 21 9 26 99 00

France Schering S.A. Rue de Toufflers F-59390 Lys-Lez-Lannoy Tél: +33 20 20 80 80

Suomi/Finland Schering Oy Eerikinkatu 24 FIN-00100 Helsinki Puh/Tlf: +358 9 685 0440

Ireland HE Clissmann 44 Dartmouth Square IRL-Dublin 6 Tel: +353 1 6 68 85 66

Sverige Schering Nordiska AB Box 912 SE-175 29 Järfälla Tlf: +46 8 728 42 00

35

Italia SCHERING S.p.A. Via L. Mancinelli, 11 I-20131 Milano Tel: +39 – 02 21 65 1

United Kingdom Schering Health Care Ltd. The Brow GB-Burgess Hill, West Sussex RH15 9NE Tel: +44 (0) 1444 23 23 23

Denne indlægsseddel blev sidst godkendt d. {dato}.