benzodiazépines et apparentées et mortalité ... · troubles du rythme, maladie veineuse...
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7ème colloque de pharmaco-épidémiologie – Paris, 11 juin 2015
Benzodiazépines et apparentées et mortalité
cardiovasculaire dans la cohorte E3N
A. Fournier, G. Gusto, F. Clavel-Chapelon, MC. Boutron-Ruault, S. Mesrine
Inserm U1018, CESP - Centre de Recherche en
Épidémiologie et Santé des Populations – Équipe
« Mode de vie, gènes et santé : épidémiologie
intégrée trans-générationnelle »
• Action sur les récepteurs GABA
• Propriétés anxiolytiques, hypnotiques,
anticonvulsivantes et myorelaxantes
• Les molécules :
– Benzodiazépines : alprazolam (Xanax), bromazépam
(Lexomil), diazépam (Valium), lorzépam (Temesta), prazépam
(Lysanxia), lormétazépam (Noctamide), …
– Apparentées aux benzodiazépines : zolpidem (Stilnox),
zopiclone (Imovane)
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Les benzodiazépines et apparentées
• En 2012, 11,5 millions de
Français ont consommé au
moins une fois une BZD
• En 2012, un tiers des femmes
de plus de 65 ans ont
consommé une BZD
anxiolytique et 18 % une BZD
hypnotique
• Depuis 1991, la durée maximale
de prescription est limitée à 12
semaines pour les anxiolytiques
et 4 semaines pour les
hypnotiques
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Utilisation des BZD
• Connus : pbs cognitifs ou psychomoteurs (=> chutes), troubles du
comportement, tolérance, dépendance
• BZD et morbimortalité cardiovasculaire : 16 études
observationnelles aux résultats hétérogènes …
– ↗ risque d’AVC pour 1 étude sur 7
– ↗ risque de cardiopathie ischémique pour 2 études sur 5
– ↗ risque de mortalité cardiovasculaire pour 3 études sur 6
• … et avec certaines limites – Définition de l’exposition variable
– Exposition non mise à jour au cours du suivi
– Ajustements insuffisants ? Les troubles du sommeil, l’anxiété,
la dépression sont associés à une ↗ du risque de
morbimortalité cardiovasculaire
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Les effets secondaires des BZD
Une augmentation même modérée du risque
cardiovasculaire aurait des conséquences
importantes, surtout chez le sujet âgé où la mortalité
cardiovasculaire reste la première cause de mortalité
• Objectif : étudier l’association entre prise de BZD et
mortalité cardiovasculaire dans une population
relativement âgée
• Matériel : la cohorte E3N, cohorte de femmes
françaises de plus de 55 ans
• Financement (appel à projet de
recherche 2012)
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Objectif de l’étude
100 000 femmes de la MGEN, nées entre 1925 et 1950
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Matériel : la cohorte E3N
* Notamment diabète, cholestérol, HTA, et maladies cardiovasculaires
** Notamment prise, au moins 3 fois par semaine au moment du remplissage du
questionnaire, de « psychotropes (antidépresseurs, tranquillisants,…) » / « somnifères »
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Méthodes
• Décès cardiovasculaire : cause initiale code CIM-10 I00-I99
• Modèles de Cox avec âge comme échelle de temps
• Variables d’exposition et autres variables mises à jour au cours du
suivi introduites comme variables dépendantes du temps
• Sélection des variables confondantes par une procédure pas-à-
pas
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Résultats : caractéristiques de la population
Caractéristiques à l’inclusion Délivrance récente de BZD à la fin du suivi
Pas de délivrance de
BZD depuis le 01/01/2004
Activité physique faible 26,7% 20,7%
Fumeuse 12,5% 8,7%
ATCD personnel d'hypertension 31,4% 24,5%
ATCD personnel de troubles du rythme cardiaque 20,7% 13,3%
ATCD personnel de troubles psychologiques ayant nécessité un traitement
51,3% 20,5%
Pas de prise antérieure (avant 2004) de psychotropes 42,8% 90,4%
Sommeil tout le temps pas bon ces 7 derniers jours 13,1% 3,8%
Score CESD >22 17,4% 5,9%
Délivrance de médicaments dans les deux ans précédant la fin du suivi
Antidépresseurs 62,5% 10,9%
Analgésiques opiacés 32,5% 10,5%
Hypocholestérolémiants 39,7% 25,7%
Anti-thrombotiques 29,5% 15,8%
Médicaments à visée cardiaque 57,8% 35,8%
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Associations BZD-mortalité cardiovasculaire
M1 : âge
M2 : M1 + indicateur de consommation récente de soins +
antithrombotiques + médicaments à visée cardiaque
M3 : M2 + antidépresseurs + consommation de psychotropes avant 2004
M4 : M1 + antidépresseurs
HR de décès d’origine cardiovasculaire
Ref = aucun remboursement de BZD depuis janvier 2004
Dernière délivrance <4mois
– n = 162 cas
Dernière délivrance il y a
4-24 mois – n = 76 cas
Dernière délivrance il y a plus
de 24 mois – n = 49 cas
• Pas d’interaction significative avec :
– la délivrance d’antidépresseurs,
– l’âge,
– l’existence d’ATCD cardiovasculaire (AVC, angine de poitrine, infarctus du myocarde,
troubles du rythme, maladie veineuse thromboembolique, artérite des membres inférieurs),
– la délivrance antérieure d’antithrombiques,
– la délivrance de médicaments à visée cardiaque,
– la prise de psychotropes avant le début du suivi.
• Pas d’effet confondant supplémentaire du niveau de
symptomatologie dépressive ou de la durée/qualité du sommeil en
début de suivi
• La délivrance d’antidépresseurs est fortement associée au risque
de décès cardiovasculaire : HR = 2 pour une délivrance récente,
1,5 pour une dernière délivrance il y a 4-24 mois, 1,0 si plus
ancienne
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Résultats complémentaires
(1)Pas d’association significative entre BZD et mortalité
cardiovasculaire dans une population de femmes de plus de 55
ans
(2) Importance de la prise en compte de la consommation
d’antidépresseurs
(3)L’association entre médicaments antidépresseurs et mortalité
cardiovasculaire, plausible biologiquement, mériterait d’être
étudiée plus en détails dans une étude ad hoc :
– Sélection des variables confondantes propres à la relation
antidépresseurs-mortalité cardiovasculaire
– Interactions avec d’autres médicaments
– Évaluation du risque en fonction du type d’antidépresseurs
A venir : évaluation de l ’association BZD-décès par
cancer et BZD-décès d’autres causes que cancer ou
cardiovasculaire
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Discussion / conclusion