benzodiazepine - meducine.storage.googleapis.com
TRANSCRIPT
Benzodiazepine Midazolam, Diazepam, Lorazepam
Mekanisme Aksi
• Berikatan dengan set reseptor yang sama dengan barbiturat tetapi pada bagian reseptor yang berbeda
• Berikatan dengan reseptor GABA meningkatkan afinitas reseptor terhadap GABA, pembukaan kanal ion Cloride hiperpolarisasi
• Karena itu disebut sebagai agonis indirek GABA reseptor
David Preston (Slide)
Struktur
• Cincin benzene, cincin diazepine, dan cincin ketiga
• Perubahan pada struktur ini mempengaruhi potensi dan biotransformasinya
• Diazepam dan lorazepam tidak larut air bahan pembawanya iritatif pada vena
Farmakokinetik: Absorpsi
• Absorpsi: Dapat diberikan per oral, intramuscular maupun intravena (sedasi, induksi)
• Diazepam dan lorazepam diabsorpsi baik melalui gastrointestinal dengan kadar puncak tercapai setelah 1-2 jam
• Midazolam oral juga digunakan untuk premedikasi pada anak-anak
• Diazepam secara i.m nyeri
• Lorazepam dan Midazolam secara i.m baik
• Untuk induksi dengan Midazolam i.v
Farmakokinetik: Distribusi • Diazepam: lipid soluble dan menembus sawar otak
• Lorazepam: moderate lipid soluble, onset lebih lama
• Midazolam: water soluble saat pH fisiologis, lebih lipid soluble.
• Terikat dengan protein 90-98%
Farmakokinetik: Biotransformasi
• Di metabolisme di hepar menjadi water soluble. Metabolit diazepam masih aktif
• Diazepam: distribusi luas half life panjang
• Lorazepam half life lebih pendek, tetapi dalam klinis efeknya lebih panjang karena afinitas reseptor yang meningkat
• Midazolam: Half life 2 jam karena ratio ekstraksi hepatiknya tinggi
Farmakokinetik: Ekskresi
• Metabolit diekskresi utamanya melalui urin.
• Kelainan fungsi ginjal prolonged sedation pada pasien dengan dosis besar akibat akumulasi metabolit terkonjugasinya
• Diazepam: siklus enterohepatik konsentrasi di plasma meningkat kembali setelah 6-12 jam
Efek pada Organ: Kardiovaskuler
• Pada dosis anestesi general: depresi minimal pada kardivaskuler, kecuali diberikan bersama dengan opioid.
• Menurunkan tekanan darah, cardiac output, dan peripheral vascular resistance, kadang meningkatkan heart rate.
Efek pada Organ: Respirasi
• Benzodiazepin menurunkan respon terhadap CO2. Efek ini biasanya tidak signifikan kecuali diberikan intravena atau bersama dengan depresan nafas lain.
• Pemberian i.v dapat menyebabkan apneau, karena itu perlu monitoring ketat ventilasi, dan alat resusitasi harus siap digunakan.
Efek pada Organ: Otak
• Menurunkan konsumsi cerebral otak, cerebral blood flow, dan TIK, tetapi tidak sekuat barbiturat.
• Dosis sedatif peroral seringkali bisa menyebabkan antegrade amnesia baik untuk premedikasi
• Mempunyai efek pelumpuh otot yang lemah.
• Semakin tinggi dosis antianxietas, amnesia, sedatif, tidak sadar (pada dosis induksi)
• Diabnding propofol atau thiopental kehilangan kesadaran lebih lama dan sadar kembali juga lebih lama.
• Efek analgesik langsung (-)
Barbiturat
Thiamylal, Secobarbital, Phenobarbital, Thiopental,
Methohexytal, Pentobarbital
Mekanisme Aksi
• Bekerja pada RAS di batang otak yang merupakan pusat kesadaran
• Berikatan dengan reseptor GABA
• Potensiasi aktivitas reseptor GABA dengan meningkatkan durasi terbukanya kanal ion Cl-
Struktur dan Aktivitas
• Anestetik, sedatif, hipnosis dan anxiolitik
• Antikonvulsan (phenobarbital)
• Thiopental dan thiamylal mempunyai potensi lebih besar, onset lebih cepat, durasi lebih singkat dibanding phenobarbital dan pentobarbital
• Solutio thiopental 2.5% lebih tidak stabil (maximal 2 minggu penyimpanan)
• Pemberian konsentrasi yang lebih tinggi dari konsentrasi yang direkomendasikan dapat menyebabkan nyeri di tempat penyuntikan serta komplikasi trombosis vena
• Obat-obatan golongan barbiturat mempunyai sifat alkali (PH thiopental >10)
Farmakokinetik
• Absorbsi • Digunakan untuk induksi pada GA
• iv: thiopental, thiamylal, methohexital
• Rectal: thiopental, methohexital, phentobarbital
• im/oral: phentobarbital
• Distribusi • Thiopental:
• Higly protein bound (80%)
• Great lipid solubility
• High nonionized fraction (60%)
• Rapid brain uptake (30 detik)
• Puncak redistribusi tercapai dalam 20-30 menit
• Dosis tergantung BB dan umur (3-7 mg/kgBB)
• Highly lipid soluble: thiopental, thiamylal, methohexital
• Obat yang highly lipid soluble durasinya ditentukan oleh redistribusi bukan oleh metabolisme/eliminasinya → tidak untuk maintenace (half life 12-26 jam)
• Pada syok hipovolemik, hipoalbumin dan acidosis konsentrasi di jantung dan otak menjadi lebih besar
• Pada orang tua dosis sebaiknya diturunkan karena redistribusi yang lebih lambat
Biotransformasi
• Melalui oksidasi di hepar menjadi metabolit inaktif yang larut air
• Methohexital lebih cepat dimetabolisme di hepar dibanding thiopental, sehingga kembalinya fungsi psikomotor lebih cepat pada methohexital
Eliminasi
• Makin terikat protein obat akan makin sedikit mengalami filtrasi di glomerulus
• Makin larut lemak obat akan makin banyak mengalami reabsorbsi di tubulus renalis
• Produk dari metabolisme di hepar akan dibuang melalui ginjal
• Methohexital diekskresikan melalui feses
Efek ke Organ
• Kardiovaskuler • Menurunkan tekanan darah dengan mendepresi pusat vasomotor di medula
sehingga terjadi vasodilatasi
• Sebagai refleks respon tubuh terhadap tensi yang turun ditambah dengan adanya efek vagolitik dari obat itu sendiri maka HR akan meningkat
• Pada kondisi hipovolemia, CHF, blok pada beta-adrenergik CO dan ABP akan menurun drastis
• Perlu hati-hati pula pada pasien dengan hipertensi tak terkontrol karena akan menyebabkan gejolak TD yang tidak terprediksi
• Efek ke sistem kardiovaskuler sangat bervariasi tergantung: cara pemberian, dosis, status volume pasien, baseline otonom pasien, adanya penyakit kardiovaskuler sebelumnya
• Maka sebaiknya obat golongan barbiturat diberikan pelan dengan memperhatikan kecukupan hidrasi pre-operative
• Respirasi • Barbiturat mendepresi pusat napas sehingga berefek menurunnya respon
ventilasi terhadap hipercapnea dan hipoksia (TV dan RR menurun)
• Sedasi dalam dapat menimbulkan obstruksi jalan napas atas?, dosis induksi dapat menyebabkan apnea
• Barbiturat tidak dapat menghilangkan refleks pada airway sepenuhnya sehingga terdapat risiko bronchospasme terutama pada pasien asma
• Otak • Barbiturat menyebabkan vasokonstriksi di otak sehingga CBF, CBV dan ICP
turun
• Namun barbiturat juga menyebabkan turunnya konsumsi oksigen di otak hingga 50% sehingga penurunan CBF tidak terlalu memberikan efek buruk pada sel otak, misal iskemia fokal → pasien trauma kepala, edema cerebri
• Tapi tetap perlu hati-hati terhadap global iskemia misal pada cardiac arrest
• Barbiturat tidak memblok persepsi nyeri dan tidak mempunyai efek muscle relaxan malah pada beberapa kasus menyebabkan kontraksi otot polos yang involunter (methohexital)
• Tolerans dan ketergantungan dapat terjadi secara cepat misal bila digunakan untuk pasien kejang (thiopental)
• Ginjal • Mengurangi renal blood flow dan GFR sesuai dengan penurunan tekanan
darah
• Hepar • Hepatic blood flow menurun
• Keterikatan barbiturat terhadap sitokrom P450 mempengaruhi biotransformasi obat lain misal TCA
• Meningkatkan sintesis asam aminolevulinat yang menstimulasi pembentukan porfirin → acute intermittent porphyria
• Sistem imun • Jarang terjadi reaksi anafilaksis atau anafilaktoid
• Namun pada pasien asma sebaiknya gunakan selain thiopental dan thiamylal → alasan?
Interaksi Obat
• Dapat digeser oleh obat-obatan yang menduduki protein binding site yang sama sehingga free drug menjadi lebih banyak (kontras, sulfonamid)
• CNS depressant lain menyebabkan potensiasi dari efek sedasi barbiturat (opioid, ethanol, antihistamin) → alkoholik dibutuhkan dosis thiopental lebih tinggi saat induksi
PROPOFOL
1.HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS PROPOFOL
Struktur Kimia :
terdiri dari sebuah cincin fenol tersubtitusi
dengan 2 kelompok isopropil.
(2,6 diisopropil fenol).
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrug
1. Propofol dikemas dalam cairan emulsi minyak dalam air (oil in
water), mengandung minyak kedelai, lesitin (kuning telur) dan
gliserol.
2. Riwayat alergi telur tidak selalu menjadi kontraindikasi penggunaan
propofol. karena, kebanyakan alergi telur melibatkan reaksi terhadap
putih telur (albumin telur), sedangkan lesitin telur diekstrak dari
kuning telur.
3. Formulasi ini akan sering menyebabkan rasa sakit selama injeksi
yang dapat dikurangi dengan injeksi lidocaine sebelumnya atau
dengan mencampurkan lidocaine dengan propofol sebelum injeksi (2
ml 1% lidokain dalam 18 mL propofol).
4. Formulasi propofol dapat mendukung pertumbuhan bakteri, sehingga
teknik steril harus diperhatikan dalam persiapan dan penanganan
propofol. Propofol harus diberikan dalam waktu 6 jam setelah ampul
dibuka.
5. Formulasi propofol terbaru mengandung 0,005% dinatrium edetate
atau 0,025% natrium metabisulfit, untuk membantu menghambat laju
pertumbuhan mikroorganisme
Morgan & Mikhail. Clinical Anesthesiology 5th Edition, 2013
SEDIAAN PROPOFOL
Propofol berwarna putih susu, bersifat isotonik dengan pemekatan 1%
(1 mL = 10mg).
http://www.olegun.com
2.MEKANISME KERJA PROPOFOL
KETERANGAN MEKANISME KERJA PROPOFOL
1. Induksi dengan propofol melibatkan hambatan pada neurotransmiter
yang dimediasi oleh ikatan reseptor GABA-A.
2. Propofol meningkatkan afinitas pengikatan GABA untuk reseptor
GABA-A.
3. Reseptor ini, dipasangkan ke kanal klorida, dan aktivasi reseptor
menyebabkan hyperpolarisasi dari membran saraf.
Morgan & Mikhail. Clinical Anesthesiology 5th Edition, 2013
3.FARMAKOKINETIK PROPOFOL
1.Absorbsi
propofol tersedia dalam pemberian intravena untuk induksi anestesi
umum dan untuk sedasi yang moderat sampai mendalam
FARMAKOKINETIK PROPOFOL
2.Distribusi
a. onset kerja cepat
b. proses pulih sadar lebih cepat, sehubungan dengan pendeknya
waktu paruh distribusi awal (2-8 menit).
pemulihan propofol lebih cepat dibandingkan dengan pemulihan
dari methohexital, thiopental, ketamin, atau etomidat. Hal ini
membuat propofol menjadi agen yang baik untuk anestesi rawat
jalan
FARMAKOKINETIK PROPOFOL
3.Metabolisme
a. klirens propofol melebihi aliran darah hepar
kecepatan klirens yang sangat tinggi memberi kontribusi untuk
pemulihan yang relatif cepat setelah infus yang kontinyu
b. konjugasi di hati menghasilkan metabolit tidak aktif yang
dieliminasi oleh bersihan ginjal
FARMAKOKINETIK PROPOFOL
4.Ekskresi
meskipun metabolit propofol terutama diekskresikan dalam urin, gagal
ginjal kronis tidak mempengaruhi clearance obat induk
4.EFEK PROPOFOL PADA SISTEM ORGAN
1.Kardiovaskular
a. penurunan tekanan darah akibat penurunan resistensi vaskuler
sistemik (penghambatan aktivitas vasokonstriktor simpatis),
preload, dan kontraktilitas jantung.
faktor yang terkait dengan hipotensi yang diakibatkan induksi
propofol meliputi dosis besar, injeksi cepat, dan usia tua.
EFEK PROPOFOL PADA SISTEM ORGAN
b. perubahan denyut jantung dan cardiac output biasanya sementara
dan tidak signifikan pada pasien sehat tetapi bisa berat pada pasien
pada usia tua, mereka mendapat beta blocker adrenergik, atau
mereka dengan gangguan fungsi ventrikel
EFEK PROPOFOL PADA SISTEM ORGAN
2.Respirasi
a. propofol merupakan depresan pernafasan yang dalam, yang
biasanya menyebabkan apnea setelah pemberian dosis induksi.
Bahkan ketika digunakan untuk sedasi sadar pada dosis
subanesthetic.
b. propofol menghambat drive ventilasi akibat hipoksia dan menekan
respon normal terhadap hypercarbia
EFEK PROPOFOL PADA SISTEM ORGAN
3.Cerebral
a. propofol menurunkan aliran darah otak dan tekanan intrakranial
b. pada pasien dengan peningkatan tekanan intrakranial, propofol
dapat menyebabkan penurunan penting dalam CPP (< 50 mmHg)
5.INTERAKSI OBAT
1. konsentrasi fentanil dan alfentanil dapat meningkat dengan pemberian
bersama propofol.
2. banyak dokter memberikan sejumlah kecil midazolam (misalnya, 30
mcg/kg) sebelum induksi dengan propofol, midazolam dapat
mengurangi dosis propofol yang dibutuhkan oleh lebih dari 10%
RANGKUMAN
Mechanism of Action :
Propofol is a short-acting anaesthetic given for induction and
maintenance of general anaesthesia.
Onset :
30 sec
Duration :
3-10 min
RANGKUMAN
Distribution :
Extensively redistributed from brain to other tissues; crosses the
placenta and enters breast milk. Protein-binding : 95%
Metabolism :
Extensively hepatic; converted to water-soluble sulfate and
glucuronide conjugates
RANGKUMAN
Excretion :
Urine (as metabolites); faeces. Elimination half-life:40 min (initial);
4-7 hr (terminal).
http://mims.com/INDONESIA
KETAMIN
Mekanisme Kerja
Ketamin mempunyai efek ganda diseluruh sistem saraf pusat
Menghambat refleks polysinaptic disumsum tulang belakang serta efek eksitasi neurotransmitter di area tertentu dari otak.
Ketamin secara fungsional menyebabkan dissosiasi thalamus. Secara klinis, keadaan nampak sadar (misal membuka mata,menelan, kontraktur otot)tetapi sebenarnya pasiennya tidak sadar lingkungan sekitarnya.
• Diperkenalkan pada tahun 1970
• Sangat lipofilik (44% tidak terionisasi pada pH fisiologis)
• Racemic mixture of two stereoisomers: S(+) and R(-)
• S(+) isomer has 4x greater affinity for the NMDA receptor than R(-) isomer.
• S(+) ketamin has greater anesthetic and analgesic potency
Struktur
Ketamin adalah analog struktural phencyclidine
Ketamin digunakan untuk induksi anestesi secara IV, terutama anestesi dalam kondisi dimna untuk menghasilkan stimulasi simpatis (hipovolemia,trauma)
Organic Chemistry
Phencyclidine derivative • Has two stereoisomers • R- and S+ • Have different anesthetic potencies
(1:3-4) but similar kinetic
S-(+)-ketamine R-(-)-ketamine
Farmakokinetik
• Ketamine dapat diberikan secara oral, nasal, rektal, subkutan, dan epidural, tetapi dalam praktek klinis biasanya diberikan intravena atau intramuskular . Kadar puncak plasma biasanya dicapai dalam waktu 10-15 menit setelah injeksi intramuskular .
• Ketamin lebih larut dalam lemak dan kurang terikat protein daripada thiopental.
Farmakokinetik
• Excretion: primary urine
• Ketamin mengalami biotransformasi di hati untuk menjadi beberapa metabolit, salah satunya norketamine mempertahankan aktivitas anestesi
Efek Pada Sistem Organ
• CV: menghambat reuptake dari katekolamin (NE) di terminal saraf mengakibatkan peningkatan HR, BP, CO
• Diperkirakan ketamin melemahkan fungsi baroreseptor dengan mempengaruhi reseptor NMDA di solitarius inti tractus (efek sistem saraf pusat)
• Paru: Stimulasi hasil reseptor adrenergik B2 dalam bronkus relaksan otot polos (brochodilation): meningkat saliva dan sekresi trakeobronkial (esp pada anak-anak). Tidak menyebabkan depresi ventilasi
• Neurologis: meningkatkan aliran darah otak, metabolisme dan ICP. Ambang kejang berubah
Interaksi Obat
• Diazepam dan efek cardiostimulatory midazolam melemahkan efek stimulasi kardiovaskular ketamin dan diazepam memperpanjang waktu paruh eliminasi ketamin
Etomidate
Adalah..
• Obat induksi iv
• Bekerja cepat
• Efek gangguan hemodimanik minimal
• Efek depresi pernafasan minimal
• Proteksi fungsi serebral lebih aman dibanding tiopenton.
• Bersifat TIDAK stabil, TIDAK larut air.
• Tersedia 2mg/ml dalam propylene glycol (35% dalam volume) dengan pH 6,9
• Menyebabkan nyeri saat injeksi, bisa injeksi lidokain sebelum masuk etomidate.
Mekanisme Kerja
• etomidate menekan sistem pengaktif retikuler dan meniru efek penghambatan GABA.
• Secara spesifik, etomidate (terutama R (+) isomer) muncul untuk mengikat dari GABA tipe A reseptor ke subunit, meningkatkan afinitas untuk GABA.
• Etomidate memiliki efek disinhibitory pada bagian sistem saraf yang mengendalikan aktivitas motorik ekstrapiramidal.
Efek pada sistem organ
• Cardiovascular • Minim efek
• Sedikit penurunan pada arterial blood pressure
• Kontraktilitas myocardia & CO tetap.
• Etomidate tidak melepas histamin
• Respiratory • Ventilasi sedikit efektif dengan etomidate dibanding
barbiturate atau benzodiazepine.
• Cerebral • Menurunkan Cerebral Metabolic rate, cerebral flow,
IntraCranial Preassure sama baiknya dengan thiopental. • Maintenance CPP bagus • Sedatif hipnotic, analgesik yang kurang baik
• Endocrine • Ciri khas dari etomidat adalah dapat menginhibisi sintesis
steroid adrenal • Etomidat memblokir secara reversibel pada 11-beta-
hydroxylase penurunan produksi dari kortisol, kortikosteron dan aldosteron.
• Infus etomidate jangka panjang sebabkan adrenocortical suppresion.
• Infus etomidate jangka panjang meningkatkan mortality rate pada pasien critical ill.
Interaksi obat
• Fentanyl menaikkan level plasma + memanjang eliminasi T ½ dari etomidate
• Opioids menurunkan karakteristik myoclonus dari induksi etomidate.