bases pharmacologiques des traitements oa par ains et...

BASES PHARMACOLOGIQUES DES

TRAITEMENTS OSTEO-ARTICULAIRES PAR AINS

ET CORTICOIDES

Dr. Florentia Kaguelidou, Pharmacologie Clinique Pédiatrique, Hôpital Robert Debré

L2, Février 2012

Plan du cours

� 1. L’inflammation

� 2. Les maladies ostéo-articulaires

� 3. Principes du traitement

� 3. Les médicaments anti-inflammatoires

� Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

� Anti-inflammatoires stéroïdiens (corticostéroïdes)

A. L’INFLAMMATION

L’inflammation:

Définition

� = ensemble de phénomènes cellulaires, humorales et vasculaires réactionnels à une agression exogène ou endogène

� Réponse de défense de l’organisme, non spécifique

� Phénomène complexe imparfaitement connu

� Buts:

� Supprimer la lésion ou la limiter au niveau local

� Eliminer la cause

� Reconstruire le tissu lèse

L’inflammation:

Etiologies

Inflammation

Physiques

ImmunologiquesInfectieuses

- bactérienne- virale- parasitaire- fongique

- brûlure- traumatisme, corps étranger…- nécrose tissulaire (IDM, pancréatite aigue, …)- mécanique (arthrose)- péricardite, thyroïdite…

- maladies de système:

• polyarthrite rhumatoïde

• spondyloarthropathies

• maladie de Still

• vascularites (LED)…

- entérocolopathies chroniques inflammatoire (RCH, Crohn)

- acide, base- médicament

Néoplasies Chimiques

- cancers solides- hémopathies

L’inflammation:

Médiateurs

� Multiples médiateurs chimiques, provenant du plasma ou des cellules, déclenchent l’inflammation et interviennent à tous les stades de l’inflammation

� 1. Médiateurs d’origine plasmatique

� Présents dans le plasma sous forme de précurseurs

� Activés (protéolyse) pour acquérir leurs propriétés

� 2. Médiateurs d’origine cellulaire

� Soit préformés (stockés → dégranulation)

� Soit synthétisés en réponse à un stimulus

L’inflammation:

Médiateurs

L’inflammation:

Cellules inflammatoires

L’inflammation:

4 Phases

� 1. phase vasculaire (dans les minutes qui

suivent l’agression)

� congestion → œdème inflammatoire → leucodiapédèse

� 2. phase cellulaire (dans les 24 – 48 heures)

� Infiltration par des cellules mononuclées

L’inflammation:

4 Phases

� 1. phase vasculaire (dans les minutes qui suivent l’agression)

� congestion → œdème inflammatoire → leucodiapédèse



� 3. phase de détersion/amplification� Élimination des débris nécrotiques et

de l’agent causal

L’inflammation:

4 Phases

� 1. phase vasculaire (dans les minutes qui suivent l’agression)

� congestion → œdème inflammatoire →leucodiapédèse



� 3. phase de détersion/amplification� Élimination des débris nécrotiques et de

l’agent causal

� 4. phase de régénération ou cicatrisation (dès 48 heures)

� Régénération: remplacement du parenchyme détruit par un parenchyme identique ou

� Cicatrisation: remplacement du parenchyme détruit par du tissu conjonctif

L’inflammation:

Clinique

� Signes locaux:

� Signes généraux:

Cytokines pro-inflammatoires

(TNF-α, IL-1, IL-6)

Prostaglandines

PGE2

Hypothalamusmuscles ↗↗↗↗° taux leptine

Amaigrissement Anorexie Fièvre, asthénie

L’inflammation:

La douleur

L’inflammation:

Mécanisme

fibrinogène fibrine

L’inflammation:

Systèmes de contrôle

� La réaction inflammatoire est limitée dans le temps: phase de réparation

� 1. cytokines anti-inflammatoires

� TGFβ, IL10…

� 2. anti-protéases

� 3. anti-radicaux libres

� antioxydants enzymatiques et glutathion

� 4. anti-médiateurs lipidiques

� glucocorticoïdes

B. LES MALADIES OSTEO-ARTICULAIRES

Les maladies ostéo-articulaires

� = représentent la cause la plus fréquente de douleurs chroniques et d’invalidité de longue durée

� Touchent les os, les cartilages, les tendons, les ligaments

� Certaines sont plus fréquentes après 50 ans

Causes� Dégénérative

� Arthrose� Ostéoporose

� Inflammatoire� Polyarthrite rhumatoïde� Arthrites à microcristaux: goutte…� Connectivites: LED…� Spondyloarthropathies: spondylarthrite ankylosante, rhumatisme

psoriasique, arthrite associé aux infections digestives inflammatoires…

� Traumatique

� Infectieuse

C. PRINCIPES DU TRAITEMENT

Objectifs du traitement anti-inflammatoire

� Réduire la douleur et l’inflammation

� Dans les processus chroniques:

� Améliorer la qualité de vie

� Mais ne freinent pas l’aggravation de la pathologie lors des poussées évolutives: traitement symptomatique

� 2 grandes classes:

� Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): aspirine + AINS, non salicylés

� Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS): glucocorticoïdes

= agissent sur la synthèse des dérivés de l’acide arachidonique

Mode d’action

D. MEDICAMENTS

ANTI-INFLAMMATOIRES

AntiAnti--inflammatoires non stinflammatoires non stééroroïïdiens:diens:

AINS

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Généralités

� = représentent l’une des familles médicamenteuses les + consommées dans le monde

� Cette famille comprend:� 1. Aspirine

� 2. AINS « classiques », non sélectifs

� 3. Inhibiteurs spécifiques de la COX2, « sélectifs » = coxibs

� Action anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique

� Action antiagrégante plaquettaire (aspirine+++)


Mécanisme d’action

Agrégation plaquettaire


Classification - Pharmacodynamie

Anti-inflammatoires non stéroïdiens, non salicylés

Pharmacocinétique

� Absorption:

� bonne disponibilité (70-80%), non modifiée par la nourriture

� Distribution:

� diffusent dans la plupart des tissus et fluides de l’organisme (liquide synovial mais aussi lait maternel!)

� fortement liés aux protéines plasmatiques (albumine, 60-100%)

� Métabolisme

� hépatique important (CYP3A ou CYP2C)

� Elimination:

� Rénale +++: forme inactive

� Excrétion biliaire et réabsorption (cycle entéro-hépatique)

� Voie orale (cp, gélules):

� Importance de la demi-vie d’élimination (rythme d’administration):

� Injectables (IV, IM)

� Formes topiques:

� Crème: Nifluril® pommade

� Gel: Voltarène Emulgel®

Usage pédiatrique:Suppos (Voltarène®), Suspensions buvables (Advil®)


Voies d’administration


Indications

� Tous les AINS sont:

� anti-inflammatoires

� antalgiques (de moyenne importance, palier 1)

� antipyrétiques

� Susceptibilité individuelle variable: efficacité et tolérance

� Doses anti-inflammatoires > antalgiques et antipyrétiques

� Médicaments de référence en rhumatologie:

� Polyarthrite rhumatoïde

� Goutte

� Spondylarthrite ankylosante

� Arthrose périphérique et rachidienne, pathologie discale

� Pathologie abarticulaire …


Effets indésirables (1)

� La survenue de la plupart des effets indésirables est fonction du terrain, de la dose et de la classe prescrites

� Communs à tous les AINS:

� Intolérance digestive, ulcérations gastriques

� Réduction de la fonction rénale (rétention hydro-sodée)

� Réactions d’hypersensibilité,

bronchospasme

� Antiagrégants plaquettaires



� Effets indésirables particuliers:� Phénylbutazone:

� effets hématologiques (granulopénie, thrombopénie, anémie) + toxicité hépatique

� Indometacine:� Céphalées frontales et vertiges, effets

psychodysleptiques

� Kétoprofène:� Dermatoses bulleuses (rares)

� Rofécoxib:� IDM


Mise en route du traitement

� Vérifier les indications et privilégier le paracétamol si efficacité des AINS pas démontrée

� Prescrire toujours la dose minimale efficace

� Durée du traitement variable selon la pathologie, éviter les traitement à long terme

� Pour rendre optimale le rapport bénéfice/risque, ne pas hésiter à:

� changer de classe d’AINS

� varier la posologie


Précautions d’emploi

� Prévention:

� Co-prescription d’une protection gastrique (IPP) si patients àrisque

� Bonne hydratation

� Attention:

� Aux associations médicamenteuses: anticoagulants, sulfamides hypoglycémiants, méthotrexate…

� CI° chez la femme enceinte et surtout pendant le 3ème

trimestre (fermeture du canal artériel)

� Varicelle: infections graves cutanées et sous-cutanées

Aspirine

Un peu d’histoire…

� Effets curatifs d’extraits d’écorce de saule sont

connus depuis très longtemps

� Isolée en 1829:

� Salicine (saule: salix en latin) =

ester d’acide salicylique

� 1893: acétylation par Hoffman (Bayer)

� Acide acétylsalicylique= aspirine®

(Spirea: reine des prés)

Aspirine

2 formes…

� Dans notre organisme l’aspirine existe sous deux formes:

Aspirine

Mécanisme d’action (1)

� L’acide acétylsalicylique (AAS) est un inhibiteur irréversible des COX1 et 2.

� L’acide salicylique (AS) est un inhibiteur réversible des COX1 et 2

Aspirine

Mécanisme d’action (2)

Aspirine

Pharmacodynamie

� L’aspirine est donc:

� Un très bon antiagrégant plaquettaire

� Dose faible

� Effet irréversible

� Un mauvais anti-inflammatoire:

� Dose forte

� Effet réversible

� Sélectivité COX1 et donc mal toléré (estomac et rein)

Aspirine

Pharmacocinétique

� Absorption:

� Rapidement absorbée, biodisponibilité: 60-90%

� Distribution:

� Liaison protéines plasmatiques: 90%

� Bonne diffusion tissulaire (lait maternel et transplacentaire…)

� Métabolisme

� Effet de premier passage hépatique important (desacétylation →acide salicylique)

� Elimination

� Demi-vie = AAS: 15 minutes / AS: 2-4 heures doses faibles, jusqu’à 12 heures pour des doses antalgiques

Aspirine

Indications – effets indésirables

� Même indications en rhumatologie que les AINS qui sont préférés à cause du profil de tolérance

� Préférence pour l’aspirine:� Maladie de Still chez l’enfant

� Rhumatisme articulaire aigu

� Même effets indésirables que les AINS, mêmes précautions d’emploi:� sauf syndrome de Reye chez l’enfant

AntiAnti--inflammatoires stinflammatoires stééroroïïdiens:diens:

Glucocorticoïdes (AIS)

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Généralités

� = glucocorticoïdes

� = vaste famille de médicaments dérivés du cortisol, principal glucocorticoïde surrénalien

� Prescrits depuis des décennies dans de multiples pathologies inflammatoires

� Efficacité anti-inflammatoire incontestable malgré une liste impressionnante d’effets indésirables

� Le choix d’une corticothérapie se fait sur un équilibre acceptable entre une activité anti-inflammatoire suffisante et des effets indésirables tolérables


Corticostéroïdes naturels

� Glandes surrénales: médullo- et corticosurrénale

� La corticosurrénale secrète à partir du cholestérol, les hormones dites stéroïdes:

� 1. les glucocorticoïdes: cortisone, cortisol

� 2. les minéralocorticoïdes: aldostérone

� 3. androgènes: testostérone


Régulation de la sécrétion du cortisol

Hypothalamus

Hypophyse

Corticosurrénale

(corticotrophine)


Corticostéroïdes de synthèse

� A partir du cortisol → corticostéroïdes de synthèse� Durée d’action plus longue� Activité anti-inflammatoire + importante� Propriétés minéralocorticoïdes moindre

Corticoïdes de synthèse

Équilibre hydrosodé

CortisoneEffet glucocorticoïde

Glucides Lipides Protides Effet :

Antipyrétique

Antalgique

Anti-inflammatoire

Minéralocorticoïdes

Effe

t fr

ein

ateu

r



� Les glucocorticoïdes (naturels et de synthèse) présentent une homogénéité de structure: noyau prégnane

� Sur lequel s’ajoutent des fonctions indispensables à l’activitébiologique et des fonctions modulant cette activité



� Les glucocorticoïdes (naturels et de synthèse) présentent une homogénéité de structure avec sur le noyau prégnane

� Sur lequel s’ajoutent des fonctions indispensables à l’activitébiologique et des fonctions modulant cette activité



� Durée d’action du glucocorticoïde (« demi-vie biologique ») = durée de l’inhibition de l’axe corticotrope

� Les corticoïdes à durée d’action moyenne sont actuellement les dérivés les + maniables

0,136 à 54 h25

Bétaméthasone

Célestène®

0,1> 60 h60

Cortivazol

Altim®

0,112 à 36 h5Triamcinolone

Kenacort®

0.88 à 12 h0.8 Cortisone

CorticoïdeEffet Anti-

inflammatoire1/2 vie

Biologique

Activitéminéralo-corticoide

Hydrocortisone

(cortisol)

1 8 à 12 h 1

Prednisone

Cortancyl®4 12 à 36 h 0,8

Prednisolone

Solupred®

4 12 à 36 h 0,8

Méthylprednisolone

Médrol®5 12 à 36 h 0,5

Dexaméthasone

Décadron® 25 36 à 54 h 0,1


Mécanisme d’action

� A. Effets génomiques

� Par l’intermédiaire du récepteur aux glucocorticoïdes (GR)

� Effets génomiques directs

� Effets génomiques indirects

� Effets sur la structure chromosomique

� Régulation post-transcriptionnelle

� B. Effets non génomiques (moins bien connus)

� Interaction directement avec la membrane cellulaire

Régulation transcriptionelle


Mécanisme d’action: GR� Dans les tissus cibles, les glucocorticoïdes se fixent sur des récepteurs

intracellulaires dont l’activation aboutit à la régulation de gènes spécifiques → induction ou répression de la synthèse protéique

� Récepteur des glucocorticoïdes (GR)� Superfamille des Recs aux stéroïdes� Intracellulaire (cytoplasme) sous forme inactive� Ubiquitaire� 3 domaines fonctionnels:

activation du gène liaison à l’ADN liaison au ligand


Mécanisme d’action: GR

� GR inactive dans le cytosol, lié à une complexe protéique dont la «heat-shock protein » HSP 90 et l’immunophilline (IP)

� Seule la fraction libre du

corticoïde (10-20%) est

responsable de l’activité

pharmacologique

� Molécule libre traverse par

diffusion passive la

membrane cellulaire

� La liaison au GR provoque la dissociation du complexe protéique et l’ensemble ligand-récepteur migre dans le noyau (translocation nucléaire)


Mécanisme d’action: effets génomiques directs

� Complexe hormone-récepteur interagit avec l’ADN au niveau des «Glucocorticoides-Responsive-Elements»: GRE → activation de la transcription → ↗° de la production des certaines protéines:

� Lipocortine 1

� IL10…

� 1. Complexe hormone-récepteur interagit avec l’ADN au niveau des « Glucocorticoides-Responsive-Elements »: GRE → activation de la transcription → ↗° de la production des certaines protéines:� Lipocortine 1� IL10…

� 2. Fixation sur des sites nGRE (rare)→ inhibition de la transcription → ↘° de la production des certaines protéines:� Ostéocalcine� Propriomélanocortine…


Mécanisme d’action: effets génomiques directs


Mécanisme d’action: effets génomiques indirects

� 1. action sur des facteurs de transcription

� AP-1

� NF-kB

� NF-IL6…

� → activation ou surtout inhibition de la transcription de certaines protéines


Mécanisme d’action: effets génomiques

� Régulation transcriptionnelle:

� 1. Activation transcriptionnelle ou transactivation:

� gènes de la lipocortine et des autres protéines anti-inflammatoires

� gènes impliqués dans différentes voies métaboliques

� gènes viraux

= responsable d’une partie des effets anti-inflammatoires et de la plupart des effets métaboliques +++

� 2. inhibition transcriptionnelle ou transrépression:

� Blocage de l’expression de gènes qui sont pour la plupart pro-inflammatoires

= principal mécanisme des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs


Mécanisme d’action: autres effets génomiques

� 1. Effet génomique sur la structure chromosomique

� Modification de la structure de la chromatine = enroulement plusserré de l’ADN réduisant l’accès des facteurs de transcription à leurs sites de fixation

� 2. Régulation post-transcriptionnelle

� S’exerce sur les ARN messagers: ↘° de leur demi-vie par� induction de ribonucléases spécifiques

� Modification de leur stabilité


Mécanisme d’action: effets non génomiques

� Moins bien connus

� Interaction directe avec la membrane cellulaire

� Effet de stabilisation de la membrane: ↘libération des granules préformés contenant des médiateurs de l’inflammation (histamine,…)

� Action sur la régulation des échanges membranaires de Ca++ et de Na+ et des flux d’AMP cyclique

� Ces effets se caractérisent par la rapidité de leur apparition


Pharmacodynamie

� Les corticoïdes régulent:� la réponse immunitaire innée et adaptative � de nombreux métabolismes glucido-protidiques, phosphocalciques

et ioniques

� Multitude des effets physiologiques et pharmacologiques

� Effet dépend:� Du type de composé� De sa concentration:

� Faibles et fortes doses → effets génomiques� Fortes doses → effets non génomiques

� Variabilité de la réponse individuelle+++: parfois cortico-résistance


Pharmacodynamie: anti-inflammatoire, immunosuppresseur

� 1. Molécules cibles

� Cytokines et chémokines: � Pro-inflammatoires: ↘° synthèse

� Anti-inflammatoires: ↗° synthèse

� Enzymes: � inhibition (phospholipase A2, COX2,...)

� Protéines anti-inflammatoires: � ↗° synthèse (lipocortine,…)

� Molécules de l’apoptose et de la prolifération cellulaire: � ↘° synthèse de facteurs de croissance

� 2. Cellules cibles

� Régulent production, prolifération, maturation, activité, capacité de synthèse, migration, survie…


Pharmacodynamie: anti-inflammatoire, immunosuppresseur

� Action sur les différents acteurs de l’immunité et de l’inflammation:

� Effet anti-inflammatoire

� Effet antipyrétique

� Effet antalgique

� Effet immunosuppresseur

� Effet antiallergique


Pharmacodynamie: autres effets

� = effets indésirables

� 1. Effet glucocorticoïde

� Suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

� Effet hyperglycémiant

� Perte musculaire

� Modification de la répartition des graisses

� ↘° des réserves en Ca++

� Effets stimulants sur le SNC

� 2. Effet minéralocorticoïde

� ↗ réabsorption tubulaire de Na+, excrétion rénale de K+ et d’eau


Pharmacocinétique

� Absorption:

� Bonne absorption digestive

� Distribution:

� Bonne diffusion tissulaire

� Fixation 75-90%: transcortine

(Corticoid Binding Globulin, CBG) + l’albumine

� Métabolisme:

� Complètement biotransformés et inactivés au niveau du foie

� Elimination:

� Demi-vie d’élimination est variable mais rétention intracellulaire +++


Voies d’administration

� L’hydrocortisone et ses dérivés synthétiques sont efficaces par voie orale� Posologies variables selon le terrain, l’indication, la réponse� En général: 1 prise matinale, traitement à jour alterné (1j/2)

� Voie parentérale:� IV: pour obtenir des concentrations plasmatiques élevées� IM: pour prolonger la durée des effets thérapeutiques

� Voie locale: intra- ou péri-articulaire, épidurale� Infiltrations: concentration élevée� Risque infectieux+++: asepsie stricte

= grande lipophilie, diffusion = effets systémiques+++


Indications

� Très variées

� Toutes maladies inflammatoires systémiques

� Surtout formes sévères, avec atteinte multiviscérale

� Exemples: polyarthrite rhumatoïde, maladie de Still, spondylarthrite ankylosante, LED…

� Souvent traitement prolongé� Attention aux doses pour éviter effets indésirables

� Atteinte articulaire inflammatoire

� Mécanique

� DégénérativeInfiltrations


Effets indésirables

� = hypercorticisme iatrogène

� Prévisibles +++, liés aux propriétés pharmacologiques

� Fonction de:� Terrain (âge, maladie, antécédents…)

� Posologie quotidienne, dose totale durée du traitement

� Nature du corticoïde

� (Voie et mode d’administration)



� Intolérance au glucose et diabète sucré

� Aggravation d’un diabète préexistant

� Induction de l’apparition d’un diabète sucré

� Rétention hydrosodée

� Activité minéralocorticoïde résiduelle, proportionnelle à la dose administrée

� Hypokaliémie: traitement prolongé

� Effets secondaires digestifs:

� Risque d’ulcère gastroduodénal < AINS (attention: association des deux+++)

� Pancréatite aigue ou chronique



� Ostéoporose� Complication graves et fréquentes

� Mécanisme complexe� ↘° d’absorption intestinale

� ↗° d’élimination rénale…

� Amyotrophie et myopathie cortisonique

� Ostéonécrose aseptique� Tête fémorale

� Parfois des le début du traitement

� Retard de croissance



� Obésité facio-tronculaire

� Complications cutanées

� Vergetures

� Hirsutisme

� Fragilisation de la peau

� Acné…



� Complication oculaires

� Cataracte postérieur

� Complication psychiatriques

� Fréquent, le + souvent euphorie

� Décompensation possible d’une psychose existante

� Immunosuppression

� Risque infectieux +++

� Bactéries, virus, parasites…



� Accidents de « sevrage » et hypocortisolisme endogène àl’arrêt brutal du traitement

� Insuffisance surrénalienne aigué

� Reprise évolutive de la maladie initiale

(effet rebond)

� HTIC bénigne chez l’enfant

Hypothalamus

Hypophyse

Corticosurrénale


Mise en route du traitement

� Cure courte� Durée brève, de 10-15 jours� Mise en place et arrêt possible rapide� GC à demi-vie brève: prednisone, prednisolone� En une prise journalière, le matin

� Cure prolongée� Si absence de traitement étiologie, évaluer bénéfice/risque� GC à demi-vie brève: prednisone, prednisolone� Dose: dose d’attaque puis dose d’entretien� En 1 ou 2 prises journalières / 1 jour sur 2 (double dose)� Bilan biologique préalable et surveillance� Arrêt progressive, diminution des doses sur plusieurs mois voire

années


Précautions d’emploi

� Rechercher et traiter les infections

� Précautions alimentaires

� Limiter apport sodé et en sucres rapides

� Régime adéquate en protéines, potassium, calcium

� Prévention de l’ostéoporose

� Activité physique, THS, calcium et vitamine D

� Respecter contre-indications et associations médicamenteuses

� Limitation de la durée et de la dose le plus possible, sevrage progressive (recherche d’une insuffisance surrénalienne)

QUESTIONS ?

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