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Bases moléculaires de pharmacog énétique
Xavier Fonrose, Laboratoire de Pharmacologie – Toxicologie, CHU GRENOBLE
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Schéma général de l’action d’un médicament
Concentrationsplasmatiques
Dose RéponseOrganismeSite
d’action
PharmacodynamiePharmacocinétique
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La pharmacocinétique : le devenir d’un médicament dans l’organisme
� Le devenir du médicament dans l’organisme est divisé en 4 différentes étapes pharmacocinétiques� Absorption� Distribution� Métabolisation� Excrétion
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La pharmacocinétique : le devenir d’un médicament dans l’organisme
Tiré de Clinical Pharmacokinetics Concepts and Applications de Malcolm Rowland, Tozer
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La pharmacodynamie : l’action du médicament sur l’organisme
� Les cibles des molécules sont nombreuses
Extrait de The druggable genome. Nat Rev Drug Discov. 2002 Sep;1(9):727-30.
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La pharmacodynamie : l’action du médicament sur l’organisme
� Dans le cas d’un récepteur :
� Il faut que le récepteur soit présent et sensible au médicament
(la quantité de récepteur est également importante)
� Il est également nécessaire que la voie de transduction en aval du récepteur soit fonctionnelle.
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La pharmacodynamie : l’action du médicament sur l’organisme
� Dans le cas d’un récepteur :
Extrait de The genetic basis of variability in drug responses. Nat Rev Drug Discov. 2002 Jan;1(1):37-44.
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La variabilité dans la réponse aux médicaments
� Elle est observée depuis toujours� Au deux niveaux
� Pharmacocinétique� Pharmacodynamique
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La variabilité dans la réponse aux médicaments
� Exemple au niveau pharmacocinétique
Extrait de Pharmacogenetics and the future of medicine (Encyclopedia of Genetics, Genomics, Proteomics and Bioinformatics)
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La variabilité dans la réponse aux médicaments
� Exemple au niveau pharmacodynamique
Extrait de Pharmacogenetics and the future of medicine (Encyclopedia of Genetics, Genomics, Proteomics and Bioinformatics)
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La variabilité dans la réponse aux médicaments
� Quelles sont les causes de la variabilitéobservée ?
� Très nombreuses � Quel est la part de la génétique ?
� Des études chez des jumeaux ont montré que la demi-vie d’élimination d’un médicament était un caractère héritable.
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Causes de variabilité dans la réponse aux médicaments
Tiré de Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeuticshttp://books.mcgraw-hill.com/medical/goodmanandgilman/11th_edition.php
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La variabilité dans la réponse aux médicaments
� La réponse aux médicaments dépend donc de la combinaison de facteurs environnementaux et de facteurs génétiques.
� La part de chacun des facteurs reste difficile à déterminer.
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Causes de variabilité dans la réponse aux médicaments
Tiré de Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeuticshttp://books.mcgraw-hill.com/medical/goodmanandgilman/11th_edition.php
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La Pharmacogénétique
� Elle étudie la base génétique des variations dans la réponse aux médicaments.
� Son objectif : � Adapter les traitements médicamenteux au profil
génétique des patients
� Développer des tests pharmacogénétiques simples et peu coûteux, permettant de prédire de façon fiable la réponse à un traitement donné
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La Pharmacogénétique
� Influence sur la pharmacodynamie
Extrait de W. E. Evans, H. L. McLeod, N Engl J Med 348, 538
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La Pharmacogénétique
� Influence sur la pharmacocinétique
Extrait de W. E. Evans, H. L. McLeod, N Engl J Med 348, 538
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La Pharmacogénétique
� Influence sur la réponse aux médicaments
Extrait de W. E. Evans, H. L. McLeod, N Engl J Med 348, 538
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Gènes impliqués dans la réponse aux médicaments
� On regroupe les gènes en fonction du niveau auquel ils interviennent� Au niveau pharmacocinétique� Au niveau pharmacodynamique
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Gènes impliqués dans la réponse aux médicaments : Au niveau pharmacocinétique
� Les enzymes du métabolisme
The percentage of phase I and phase II metabolism of drugs that each enzyme contributes is estimated by the relative size of each section of the corresponding chart. Tiré de Science. 1999 Oct 15;286(5439):487-91
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Gènes impliqués dans la réponse aux médicaments : Au niveau pharmacocinétique
� Les transporteurs (famille ABC et SLC)
Tiré de Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeuticshttp://books.mcgraw-hill.com/medical/goodmanandgilman/11th_edition.php
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Nature des variations génétiques
� Variations structurales du génome
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Nature des variations génétiques
� Variations structurales du génome
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Nature des variations génétiques
� Polymorphismes nucléotidiques simples (SNP)
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Conséquences des variations génétiques
Tiré de Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (http://books.mcgraw-hill.com/medical/goodmanandgilman/11th_edition.php)
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Exemples de pharmacogénétique
� Tacrolimus et cytochrome P450 3A5
� Warfarine, cytochrome P450 2C9, et VKORC1
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Le tacrolimus� Mécanisme d’action
FK506 : tacrolimusPP2B : calcineurine
Extrait de T. E. Harris, J. C. Lawrence, Jr., Sci STKE 2003, re15
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� Métabolisme� Large variabilité inter individuelle� Absorption faible, dont le profil est variable� La demi-vie du tacrolimus est longue et variable� Métabolisme majoritairement due aux
cytochromes P450 de la sous famille 3A
Le tacrolimus
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O
O
CH3
CH3
CH3
CH2
CH3
OH
CH3
O
OH
OCH3
N
OH
CH3
O
O
O
O
OH
CYP3A5
CYP3A4
Le tacrolimus� Métabolisme
O
O
O
CH3
O
CH3
CH3
CH3
CH2
CH3
OH
CH3
O
OH
OCH3
N
OH
CH3
O
O
O
tacrolimus 13 deméthyl-tacrolimus
Extrait de K. Iwasaki, Drug Metab Pharmacokinet 22, 328
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Les cytochromes P450 3A
� La sous famille 3A comprend plusieurs membres (3A4, 3A5, 3A7, 3A43)
� Les cytochromes 3A4 et 3A5 sont présents au niveau de la paroi intestinale et du foie
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Le cytochrome P450 3A4
� Le cytochrome P450 3A4 est présent chez tous les individus
� Responsable du métabolisme de plus de 50 % des médicaments
� Large variabilité inter individuelle de son activité
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Le cytochrome P450 3A5
� Le cytochrome P450 3A5 n’est présent que chez une fraction variable d’individus
� Les substrats ne sont pas toujours ceux du cytochrome P450 3A4
� Très présent dans les tissus extra-hépatiques
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� La variation d’expression du CYP3A5 est due à des variations de séquence de l’ADN des individus
� Plusieurs polymorphismes sont responsables de la non expression du CYP3A5
� Les polymorphismes sont reliés à des mécanismes biologiques explication la non expression
Le cytochrome P450 3A5
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DNA
REG
GENE
i) Pre-mRNA
ii) mRNA
iii) Protein
exons
introns
L’expression des gènes
� Schéma général
épissage
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L’expression des gènes
� L’épissage des ARNm
Extrait de G. S. Wang, T. A. Cooper, Nat Rev Genet 8, 749
Exon Splicing Enhancers (ESEs)Exon Splicing Suppressors (ESSs)Intronic Splicing Enhancers (ISEs)
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Le cytochrome P450 3A5
� L’allèle sauvage, expresseur, est indiqué *1
� Allèle CYP3A5 *7 (rs41303343)décalage phase lecture
� Allèle CYP3A5 *6 (rs10264272)défaut d’épissage
� Allèle CYP3A5 *3 (rs776746)défaut d’épissage
� Allèle CYP3A5 *1
o Non expresseuro Expresseur
Extrait de http://www.cypalleles.ki.se/cyp3a5.htm
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Tacrolimus et CYP3A5
� Les différents polymorphismes du CYP3A5 altèrent la pharmacocinétique du tacrolimus� CYP3A5 *1
� CYP3A5 *3
Extrait de E. Thervet et al., Transplantation 76, 1233
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Etude rétrospective
� Objectif : � Etudier l’impact du génotypage des allèles *3, *6
et *7 sur la posologie de tacrolimus
� Méthodes � Recueil des données biologiques et cliniques
des patients� Génotypage effectué
� PCR-RFLP � allèle *3 � SSCP et/ ou séquençage � allèles *6 et *7
� Analyse statistique : test de Kruskall-Wallis
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Présentation de la population étudiée
0,15 mg/kgPosologie de tacrolimus initiale
67,9 [38,5 – 112,0]Poids (kg, extrêmes)
37,6 (n=53)Sexe F (%)
48,2 [15,4 – 74,4]Age (ans, extrêmes)
N=141Caractéristiques
Schéma d’immunosuppressionThymoglobulines de J0 à J5CorticoïdesAcide MycophénoliqueIntroduction du tacrolimus à J4
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Tacrolimus et CYP3A5
Posologie moyenne (mg/Kg) : 0,145 (min : 0,038 – max : 0,471)
Coefficient de variation : 53,6%
Nom
bres
de
patie
nts
Posologie (mg/kg)
0
2
4
6
8
10
12
14
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5
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Analyse des posologies en fonction du génotypage *3
� Génotypage effectué par PCR-RFLP� Recherche de l’allèle *3 (rs 776746)
TTGTCTTTCA A TATCTCT (patient X)
TTGTCTTTCA G TATCTCT (patient Y) *3
� Si le patient n’est pas porteur de l’allèle *3, il est classé comme étant porteur de l’allèle sauvage *1
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� Allèle *3 (rs776746)
Analyse des posologies en fonction du génotypage *3
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Résultats du génotypage *3
Nombre (%) 6 (4%) 24 (17%) 111 (79%)
Médiane (mg/Kg) 0,38 0,18 0,11Cœf. de variation (%) 34,2 42,6 38,5
Pos
olog
ie (
mg/
kg)
ExpresseurHomozygote
(*1/*1)
ExpresseurHétérozygote
(*1/*3)
Non Expresseur(* 3/*3)
Analyse sur l’allèle *3
p < 0,05 p < 0,05p < 0,05
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
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Analyse des posologies en fonction du génotypage *3
� Résultat conforme aux données de la littérature
� La variabilité reste importante dans les 3 différents groupes
� Quelles sont les autres causes de variabilité ?
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131
2
3 4
5
6
7
8 9
10
11
12
Allèle *3 (rs776746)Intron 3
Allèle *6 (rs10264272)Exon 7
Allèle *7 (rs41303343)Exon 11
Le cytochrome P450 3A5
� Emplacement des mutations
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� Allèle *6 (rs10264272)
Le cytochrome P450 3A5
Extrait de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp_ref.cgi?rs=10264272
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� Allèle *7 (rs41303343)
Le cytochrome P450 3A5
Extrait de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp_ref.cgi?rs=41303343
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Résultats des génotypage *3, *6 et *7
n= 3 (2%)
n= 20 (14%)
n= 2 (1%)
n= 1 (1%)
n= 3 (2%)
n= 1 (1%)
n= 111 (79%)
*1/*1
*1/*3
*1/*6
*1/*7
*3/*6
*3/*7
*3/*3
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Nombre (%) 3 (2%) 23 (16%) 115 (82%)Médiane (mg/Kg) 0,39 0,23 0,105Cœf. de variation (%) 19,0 39,0 38,8
Analyse basée sur les allèles *3, *6 et *7
ExpresseurHomozygote
(*1/*1)
ExpresseurHétérozygote
(*1/*3, *1/*7, *1/*6)
Non Expresseur(* 3/*3, *7/*3, *6/*3)
Rappel : Analyse basée seulement sur l’allèle *3
ExpresseurHomozygote
(*1/*1)
ExpresseurHétérozygote
(*1/*3)
Non Expresseur(* 3/*3)
Nombre (%) 6 (4%) 24 (17%) 111 (79%)
Médiane (mg/Kg) 0,38 0,18 0,11Cœf. de variation (%) 34,2 42,6 38,5
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Génotypage *1, *3, *6 et *7
Nombre (%) 3 (2%) 23 (16%) 115 (82%)
Médiane (mg/Kg) 0,39 0,23 0,105Cœf. de variation (%) 19,0 39,0 38,8
Pos
olog
ie (
mg/
kg)
ExpresseurHétérozygote
(*1/*3, *1/*7, *1/*6)
Non Expresseur(* 3/*3, *7/*3, *6/*3)
ExpresseurHomozygote
(*1/*1)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5 p < 0,05 p < 0,05p < 0,05
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Intérêt du génotypage systématique des allèles *6 et *7
Expresseur Homozygote (*1/*1)
Expresseur Hétérozygote (*1/*3)
Non Expresseur (* 3/*3)
Pos
olog
ie (
mg/
kg)
Observations0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Patients (de 1 à 141)
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0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Intérêt du génotypage systématique des allèles *6 et *7
Expresseur Homozygote (*1/*1)
Expresseur Hétérozygote (*1/*3, *1/*7, *1/*6)
Non Expresseur (* 3/*3, *3/*6, *3/*7)
Ajout des allèles *6 et *7
Patients (de 1 à 141)
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Intérêt du génotypage systématique des allèles *6 et *7
� L’ajout des allèles *6 et *7 modifie le génotype de 7 patients sur 30 (23%).
� Il diminue la variabilité, modifie les médianes de certains groupes
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Intérêt du génotypage systématique des allèles *6 et *7
� Intérêt du génotypage systématique des allèles *6 et *7
� Permet d’éviter un surdosage lors de l’initiation du traitement
*1/*3 *6 ou *7/*3
Expresseur hétérozygote Non expresseur
Posologie recommandée 0,23 mg/kg
Posologie recommandée0,1 mg/kg
Allèles *6 ou *7
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Conclusion
� Nécessité de déterminer le génotype complet� Posologie double chez les expresseurs
hétérozygotes du CYP3A5� 0,23 mg/kg vs 0,11 mg/kg
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Perspectives
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Nombre (%) 3 (2%) 23 (16%) 115 (82%)
Médiane (mg/Kg) 0,39 0,23 0,105Cœf. de variation (%) 19,0 39,0 38,8
ExpresseurHétérozygote
(*1/*3, *1/*7, *1/*6)
Non Expresseur(* 3/*3, *7/*3, *6/*3)
ExpresseurHomozygote
(*1/*1)
Patients (de 1 à 141)
Continuer à faire diminuer la variabilité entre les groupes
En recherchant d’autres polymorphismes génétiques
Mais aussi en ne négligeant pas les autres facteurs de variabilité
•Interactions médicamenteuses
•Exposition aux corticoides
•Inducteurs médicamenteux
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La warfarine
� Mécanisme d’action
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La warfarine
� Il faut établir une dose efficace, qui amène àun niveau d’hypocoagulation ni trop bas (risque thrombotique – INR < 2.0) ni trop haut (risque hémorragique – INR > 4.0)
� La surveillance se fait par l’INR� Pour une même dose donnée à chaque
patient, l’INR est très variable.
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La warfarine
� Quelles sont les causes de la variabilité ?� Influence du CYP450 2C9
� Allèle défectif *2 et *3
Cytochrome P450 Genotype and Warfarin Dose
5.1
3.93.4
4.74.0
2.01.5
0
1
2
3
4
5
6
7
*1/*1 *1/*2 *1/*3 *1/*5 *2/*2 *2/*3 *3/*3
N=369
B. Gage et al. B. Gage et al. Thromb HaemostThromb Haemost.. 2004;91:872004;91:87--94.94.
Mea
n W
arfa
rin D
ose,
mg/
dM
ean
War
farin
Dos
e, m
g/d
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La warfarine
� Quelles sont les causes de la variabilité ?� Influence de VKORC1
Correlation between VKORC1 Haplotype Groups and VKORC1 mRNA Expression
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La warfarine
� Quelles sont les causes de la variabilité ?
CYP2C9 (up to 15%)
VKORC1 (up to 25%)
Other factors (up to 40%)
Age, sex,
weight (10-20%)