Back to the Future: Psilocybin Trials in Treatment Resistant Depression in the UK. 

James Rucker MBBS BSc MRCPsych PhD

Consultant Psychiatrist. South London & Maudsley NHS Trust

Senior Clinical Lecturer in Mood Disorders & Psychopharmacology. King’s College 

London

NIHR Clinician Scientist Fellow

james.rucker@kcl.ac.uk

Conflicts of Interest

• I have no financial interest in the development of psilocybin as a treatment.

• I was a clinician in clinical trials of psilocybin at Imperial College London.

• I currently hold an NIHR fellowship (UK government funding) to investigate psilocybin. This pays the entirety of my salary and associated trial costs.

• The IoPPN receives money from Compass Pathways Ltd, to perform phase 1 and 2 clinical trials with psilocybin.

• I have attended trial related meetings for these trials, paid for by Compass Pathways Ltd.

• I receive no other pharma money

Two Questions

Can psilocybin be developed into a medicine?

1Will psilocybin be developed into a medicine?

2

Two Questions

Can psilocybin be developed into a medicine?

Yes

Will psilocybin be developed into a medicine?

Only if the evidence supports it.

Overview

• This talk will focus on the evidence for psilocybin in TRD thus far

• An RCT of psilocybin in TRD that will shortly start in 3 centres in the UK (London, Newcastle & Manchester)

SCHEDULE 1 – UK Misuse of Drugs Act (1971)

SCHEDULE I – UN Convention on Drugs 

(1967)

1954

1956

1958

1960

1962

1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

1978

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

2012

2014

2016

Year

PSYCHEDELIC PUBLICATIONS (PROPORTION OF TOTAL PUBMED PUBLICATIONS)

Pre Schedule I Post Schedule I

Phase 1 trials1996 – 2008 (Switzerland) 

Phase 1 Trials2011, United Kingdom (Imperial College London)

Early Phase 2 Psilocybin Trial in TRD, UK, 2016, Imperial College London

Drug Development & Clinical TrialsPre‐Clin Ph. 1 Ph. 2 Ph. 3 Approval

Sativex(THC/CBD)

MDMA (also Schedule 1)

Psilocybin

PMS/Phase 4

7 – 17 years

$350,000,000

Olanzapine

8%

Main obstacles: 1. Money 2. Stigma3. GMP source of drug4. (Schedule 1)

Esketamine

PsiloDep Trial – Psilocybin in Treatment Resistant Depression• Open label, feasibility trial of psilocybin with psychological support in resistant depression.

• Funded – Medical Research Council. 3 years.• Patients seen at Imperial College London clinical research facility (the Hammersmith Hospital) between May 2015 and April 2016.

• N=20 (6 female), current moderate or severe depression (HAMD > 17). Failed at least two antidepressant treatments. 

• Primary Outcome• Quick Inventory of Depressive Symptoms (QIDS) – self rated

Number Sex Age (yrs) Ethnicity Employment status Illness duration (yrs) BDI1 Female 43 Black Employed 30 362 Male 40 Hispanic Unemployed 25 333 Male 37 White Employed 17 224 Female 30 White Studying 10 265 Male 34 White Unemployed 12 386 Female 57 White Unemployed 29 397 Male 52 White Unemployed 27 338 Female 37 White Employed 17 399 Male 37 White Unemployed 15 32

10 Female 36 Black Unemployed 8 4711 Female 64 White Employed 15 2412 Male 45 White Employed 8 3513 Male 27 White Employed 7 2914 Male 49 White Unemployed 30 3615 Male 56 Black Unemployed 30 4416 Male 42 White Unemployed 22 4517 Male 31 Asian Unemployed 7 4418 Male 58 White Part retired 10 2819 Male 62 White Retired 15 4220 Male 44 White Unemployed 20 27

Mean illness duration = 17.7 years (7‐30)Mean medications tried = 4.6 (2‐11)13/20 were psilocybin naïve

Participant Demographics

Telephone and face‐to‐face psychiatric screening

Preparation1‐2 hours

Preparation1‐2 hours

Psilocybin session (10mg)6‐8 hours

Psilocybin session (25mg)6‐8 hours

Integration1‐2 hours

Integration1‐2 hours

Telephone follow up

1 week

1 week

1 week

1 week

1 week

1 week –3 months

• Patients withdrawn from current antidepressants 

• Day patient design – no overnight hospital stays

• 2 people (at least one psychiatrist) with patient at all times

• Patients accompanied home• Rescue medications (never used)

• Oral lorazepam and risperidone• No patient received additional antidepressant treatments in the 5 weeks after psilocybin treatment

• 1 patient dropped out after 25mg session, citing lack of efficacy. He provided 6 month follow up data (depression scores largely unchanged)

• 6/20 patients started new courses of antidepressants between 5 weeks and 6 months

Study Design

Varia‐ble

START

END

Clinical measures

Clinical measures

MRI + Clinical measures

Clinical measures

Clinical measures

MRI + Clinical measures

Clinical measures

Clinical measures

Details of adverse events

• No serious adverse events

• Transient adverse events (expected)• 15/20 reported mild anxiety (30‐150 mins)

• 5/20 reported mild nausea (1‐3 hours)

• 3 instances of mild paranoia responsive to reassurance: subsided after 30‐60 minutes

• 1 prolonged experience (10 hours) ‐ required us to stay with the participant until the early evening.

• 8/20 reported post psilocybin headache (< 1 day)

• No prolonged psychosis or mania

Trial criticisms…

• Low sample number (20)• Pilot trial ‐> feasibility & safety. Not a test of efficacy

• Unblinded, uncontrolled, early phase trial ‐> inflation of effect size

• Almost all self‐referrals to the trial ‐> selection bias• Hawthorne effect• Depression trials have notoriously large placebo effects

The biggest problem in this trial was obtaining GMP (good manufacturing practice) quality psilocybin.

Why? Schedule 1.

Nutt, D. J., King, L. A., & Nichols, D. E. (2013). Nature Reviews Neuroscience, 14(8), 577–585. 

Essential Clinical Info About Psilocybin Therapy

• Existing antidepressants should be withdrawn prior to psilocybin therapy ‐> risks vs benefits of this.

• Single dose treatment. No ongoing medication.

• Day hospital treatment. 9am – 5pm, then home.

• Psychological support before, during and after.

• Psilocybin itself is physiologically non‐toxic• The objective pharmacological effect is mediated by 5HT2a agonism

• The subjective effect is likened to a ‘waking dream’ ‐> high entropy brain state leading to a temporary disintegration of ego‐function.

• Because of this, the set and setting of the therapy is critical.

• Thus, we are testing drug plus psychological support vs. placebo plus psychological support.

• Like ketamine, the initial evidence suggests a rapid antidepressant effect relative to established antidepressants. 

Psilocybin RCTs ‐What are we Testing?

Psilocybin +Psychological Support

Vs.

Placebo +Psychological Support

MADRS/QIDS MADRS/QIDS

MADRS/QIDS MADRS/QIDS

Randomise ‐No difference

Null hypothesis = No differenceAlternative hypothesis = Improvement

BEFORE AFTER

Current UK Phase 2 TrialsInception Authorisation Completion Publication

King’s College LondonPsiDeR (TRD) (NIHR)

P‐TRD (TRD) (also Newcastle, Manchester and 9 other EU sites) (COMPASS)

P‐HV (Healthy volunteers) (COMPASS)

Imperial College LondonPsiloDEP (TRD) (MRC)

PsiloDEP RCT (non TRD) (Alex Mosley Charitable Trust)

P‐TRD (Psilocybin in Treatment Resistant Depression)

• Phase 2b, randomised, controlled trial.

• Start October 2018

• Funder – Compass Pathways. 

• Double blind, 3 arm trial

• 216 adult patients with treatment resistant depression

• 1mg vs 10mg vs 25mg psilocybin

• This is not an efficacy trial. Phase 2b trials are generally about feasibility of treatment delivery and drug safety

• Phase 2b trials aim to estimate the variance in the primary outcome measure ‐> allows an estimate of sample size required for a phase 3 trial.

P‐TRD –Recruitment Criteria

1. Age 18+ 

2. Current ≥ moderate depression (HAM‐D ≥ 18)

3. Failed ≥ 2 antidepressants but ≤ 4. No ECT.

4. Duration of current episode 3 months to 2 years

5. No past history of mania or psychosis

6. No current drug/alcohol dependence

7. No serious suicide attempts in the past year (requiring hospitalisation)

8. In practice we are also likely to exclude people with EUPD and strong family histories of psychosis.

9. Those who fail criteria 3 & 4 may be eligible for my NIHR trial

10. Discussion of potential participants –psilocybin@kcl.ac.uk

P‐TRD ‐ Basic Design

Recruit TaperADx Randomise

25mg psilocybin

10mg psilocybin

1mg psilocybin

Follow Up Study End

Up To 8 weeks 1 day 12 weeks

Visit 1 2 3 4 5 6 7 8

Description ScreeningVisit

BaselineVisit

TreatmentVisit

Follow Up Visit 1

Follow Up Visit 2

Follow Up Visit 3

Follow Up Visit 4

Follow Up Visit 5

Time 1‐8 weeks 1 day 12 weeksLocation King’s College Hospital Clinical Research FacilityLength of 

Visit 4 hours 4‐6 hours 8 hours 4 hours 4‐6 

hours 4 hours 2 hours 2 hours

Statistical Analysis

• Performed by an institution independent from the Sponsor (Compass)

• Primary outcome measure – MADRS

• Primary outcome taken by independent, blinded raters

• Primary end point ‐ 3 weeks post treatment

• Primary statistical analysis – mixed model for repeated measures with treatment, visit, study site, prior psychedelic experience, treatment by visit interaction, participant as a random effect, and baseline MADRS total score included. 

• Comparator is 1mg psilocybin vs. optimal dose (10mg or 25mg)

Longer Term

• Phase 3 trials ‐> Licensing of ‘drug plus specialist delivery context’

• Reschedule to Schedule 2 with restrictions to specialist prescribers and centres

• Cost model ‐ Psilocybin therapy ‘cheaper than a course of CBT’

• Care Pathway Point – In‐between primary and secondary care

• Delivered in specialist centres only

Summary

• Psilocybin is now being manufactured to GMP standard in the UK, with matching placebo capsules

• Significant trial funding and government approvals are now in place

• This should allow deliver good quality clinical trials that may evidence the licensing of psilocybin as a treatment for resistant depression

• However, many drugs fail and there are particular problems fitting psilocybin into the established drug development and clinical trials models

• To discuss referrals please email psilocybin@kcl.ac.uk

Thank you

psilocybin@kcl.ac.uk

Other Clinical Psychedelic Studies

LSD

Mescaline

Psilocybin

DMT

5‐HT/Serotonin

Phenethylamine

Ergolide

CLASSICALPSYCHEDELICS Tryptamines

Type 2a Serotonin Receptors (5‐HT2aR) Mediate the Psychedelic Effect

↑5‐HT2ARaffinity

Potency →

LSD

Glennon, R. A., Titeler, M., & McKenney, J. D. (1984). Evidence for 5-HT2 involvement in the mechanism of action of hallucinogenic agents. Life Sciences, 35(25), 2505–2511.

Where is the 5‐HT2a Receptor? 

Hot colours = 5‐HT2A in cortex

Erritzoe, D., Frokjaer, V. G., Holst, K. K., Christoffersen, M., Johansen, S. S., Svarer, C., et al. (2011). In Vivo Imaging of Cerebral Serotonin Transporter and Serotonin2A Receptor Binding in 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA or “Ecstasy”) and Hallucinogen Users. Archives of General Psychiatry, 68(6), 562. http://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2011.56

Acknowledgements: Prof Allan Young, Prof David Nutt, Dr Robin Carhart‐Harris, Dr NefizeYalin, Dr Dilveer Sually, Prof Mitul Mehta, Dr Luke Jelen, Dr Simon Ruffell, Dr Robert Lawrence, Prof Anthony Cleare, Dr James Stone, DrPaul Stokes, Dr Roland Zahn, Dr Camilla Day, Prof Peter McGuffin, DrGerome Breen….and last (but BY NO MEANS least) the inestimable Mrs Caroline Loveland