ba_be.pdf

Yoga Windhu Wardhana

DUA PRODUK OBAT, memiliki :

Zat Aktif sama

Kadar Zat Aktif sama Bentuk sediaan sama (misalnya tablet)

APAKAH KHASIAT/EFEK TERAPI SAMA ???

Sebagian besar obat memperlihatkan gambaran laju

disolusi yang terbatas dan absorpsi in vivo yang tidak lengkap

Beberapa obat diabsorpsi secara terbatas pada saluran cerna

Formulasi obat kemungkinan mengubah laju dan jumlah absorpsi, sehingga menghasilkan kegagalan terapi atau menimbulkan efek samping.

Banyak obat-obat yang mengalami peristiwa extensive first pass effect yang menyebabkan variasi kadar darah yang tinggi antar individu.

Alasan Uji Bioavailabilitas

Metode Uji Biovailabilitas

Metode in Vivo

Melalui demonstrasi efek klinis yang

signifikan

Kompleks, mahal, memakan waktu

Memerlukan ukuran yang sensitif dan

kuantitatif dari respon yang diinginkan

Istilah yang menyatakan jumlah/proporsi (extent)

obat yang diabsorpsi dan kecepatan (rate) absorpsi itu terjadi. Extent biasanya dinyatakan dalam ‘F’.

Biasanya diukur dari perkembangan kadar obat (senyawa aktif) dalam darah atau dari ekskresinya dalam urin.

Bioavaibilitas (Ketersediaan Hayati)

Pengembangan senyawa baru Eksplorasi/pengembangan ilmu Pengembangan produk/formulasi Jaminan mutu produk (quality control)

Tujuan penelitian ketersediaan hayati

Faktor obat Faktor subyek Faktor rute pemberian Faktor antaraksi obat/makanan

Faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas

Sifat fisikokimia obat Faktor Formulasi Faktor Teknologi Pembuatan

Faktor obat

Karakteristik subyek (umur, bobot badan,

jenis kelamin, gol. darah, ras,dll) Kondisi pato-fisiologis Aktivitas dan posisi tubuh (pada subyek

yang sama) dll.

Faktor subyek

Makanan / Minuman obat-obatan lain

Interferensi bahan/ senyawa lain

Absolut : dibandingkan dengan rute i.v. Relatif : antar sediaan/rute

Perhitungan ‘F’

Perhitungan ‘F’ absolut

Data darah: Data urin:

..100%

.uji iv

iv uji

AUC DF

AUC D=

..100%

.uji iv

iv uji

Qe DF

Qe D=

Perhitungan ‘F’ relatif

Data darah: Data urin:

..100%

.uji p

p uji

AUC DF

AUC D=

..100%

.uji p

p uji

Qe DF

Qe D=

AUC adalah luas di bawah kurva (area under the curve) Qe adalah jumlah obat yang diekskresikan secara kumulatif

dalam urin

Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya pada pemberian dengan dosis yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang setara/ekivalen (dengan kondisi yang dibakukan) sehingga efeknya diharapkan akan sama (interchangeable).

Bioekivalen

Kriteria Produk yang diuji Bioekivalensi

1. Produk yang tidak memerlukan uji ekivalensi

2. Produk yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)

3. Produk yang memerlukan uji ekivalensi in vivo.

1. Produk sediaan parenteral (iv, im, sk) dengan kadar sama.

Untuk rute ekstravaskular, boleh menggunakan eksipien berbeda asalkan tidak mempengaruhi keamanan & efikasi.

2. Produk sediaan larutan dengan kadar sama. 3. Produk sediaan serbuk untuk dilarutkan. 4. Produk sediaan gas / aerosol untuk inhalasi. 5. Produk sediaan untuk tetes mata / telinga yang larut air. 6. Produk sediaan topikal.

Kecuali bila produk tanpa pembanding (baru) Perlu pengujian secara in-vivo & in-vitro

Produk yang tidak perlu Uji Ekivalensi

In Vitro Bioekivalen (Disolusi Terbanding)

Prinsip Dua atau lebih produk atau bets yang terdiri dari zat aktif

yang sama dibandingkan Kekuatan dosis produk / bets mungkin atau tidak memiliki

kesamaan (bergantung pada tujuan pengujian) Kondisi pelaksanaan disolusi mirip, seperti :

• Apparatus, medium, volume, kecepatan rotasi & temperatur. • Meminimalkan perbedaan kondisi pengujian sekecil mungkin

Prinsip (cont’d) Sampel diambil pada saat titik yang sama dan

kemudian data (dissolution profiles) dibandingkan Perhitungan: Perubahan volume harus sama pada

medium disolusi

In Vitro Bioekivalen

Dua kondisi tersebut dapat ditentukan jika profile disolusi

kedua produk/bets pada setiap pengujian dengan medium disolusi memiliki kesamaan :

1. Jika kedua hasil uji dan produk referen (baku) menunjukkan lebih dari 85% disolusi selama 15 min, profile demikian dipertimbangkan memiliki kemiripan • Tidak diperlukan perhitungan

jika tidak seperti diatas, gunakan poin 2 2. Hitung nila f2 (faktor similaritas):

• Jika f2 ≥ 50, Profile pada normalnya memiliki kemiripan (similar)

In Vitro Bioekivalen

Similarity Factor (f2) n = number of time points R(t) = mean % API dissolved of reference product at time point x T(t) = mean % API dissolved of test product at time point x Minimum of 3 time points (zero excluded) 12 units (each in own dissolution vessel) for each product (for

“official” purposes) Only one measurement should be considered after both products

have reached 85 % dissolution RSD at higher time points ≤ 10%

Test Condition

Apparatus (choice)

• Paddle, 50 (75) rpm or • Basket, 100 rpm

Dissolution media All three media for full comparison

1. Buffer pH 6.8 or simulated intestinal fluid without enzymes

2. Buffer pH 4.5 3. 0.1 M HCl or buffer pH 1.2 or simulated gastric

fluid without enzymes

Volume of media 900 ml or less

Temperature 37°C ± 0.5°C

Sampling points 10, 15, 20, 30, 45, (60, 120) min. (typical)

Units (individual) 12 for “official” studies

Example Lamivudine 150 mg & zidovudine 300 mg tablets

Source, WHO publication: Ongoing Monitoring of Antiretroviral Products as Part of

WHO’s Prequalification Project. Journal of Generic Medicines (accepted for publication, January 2006 edition)

Samples from PQ project or bought/requested

Apparatus: paddle at 75 rpm Medium: 900 ml 0.1 M hydrochloric acid, 37°C Sample times: 5, 10, 15, 20, 30 and 45 minutes Analysis: HPLC

Data presented for individual APIs in next tables

Example Lamivudine 150 mg & zidovudine 300 mg tablets

Time (min)

% Lamivudine of label claim dissolved Combivir® Gen-1 Gen-2 Gen-3 Gen-4

5 85 25 92 65 45 10 96 46 96 85 81 15 97 65 98 95 92 20 97 80 98 98 95 30 97 97 98 98 96 45 97 97 98 98 97

≥ 85 in 15 min ?

✔ Reference

no ✔ ✔ ✔

f2 21

Time (min)

% Zidovudine of label claim dissolved Combivir® Gen-1 Gen-2 Gen-3 Gen-4

5 85 22 74 68 45 10 97 44 90 88 83 15 98 64 97 96 95 20 98 81 99 100 98 30 98 100 101 99 99 45 99 100 100 99 100

≥ 85 in 15 min ?

✔ Reference

no ✔ ✔ ✔

f2 20

Conclusion (considering only 0.1 M HCl as medium)

1. 3 products show profile similarity with Combivir® (≥ 85% in 15 minutes)

2. The profiles of Combivir® and Gen-1 are not similar • The products may still show bio-equivalency

The dissolution profiles of the APIs in a particular product are

similar (true for all 5 products) Examples: see profiles of Combivir® and Gen-1

Combivir ® dissolution profile Gen-1 dissolution profile 0.1 M hydrochloric acid 0.1 M hydrochloric acid

Note the similarity of the API profiles of each product APIs highly soluble = dissolution controlled by disintegration time

Is particle size of APIs expected to be critical ?

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40

Time (minutes)

Diss

olut

ion

(%)

LamivudineZidovudine

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40Time (minutes)

Diss

olut

ion

(%)

LamivudineZidovudine

USP Type II / 0.01N HCl 50 RPM / 900 ml

0

20

40

60

80

100

120

Time (Min)Nevipan MGS(1024)05 (90%LT81.12)Nevipan MGS(1024)60B (90%LT30.89)Viramune 992633B

0 10 20 300.00 50.80 73.80 83.980.00 80.00 92.00 96.000.00 83.30 96.60 97.70

% D

rug

Dis

solv

ed

http://www.who.int/medicines/organization/par/FDC/VKAroraWHOGenevaDec.ppt

1 Viramune 2 Nevipan 90% < 31 3 Nevipan 90% < 81 f2 : 1 vs 2 = 72 ✔ f2 : 1 vs 3 = 31 X

f2 : 2 vs 3 = 34 X

1 2

3

Effect of Particle Size on Dissolution of Nevirapine Tablets (Source: Ranbaxy)

USA • In vitro dissolution test can give a theoretical basis to

ensure BE based on IVIVC consideration.

BCS Japan • In vitro dissolution test can ensure BE by enhancing the

sensitivity to the differences in dissolution. Discriminative dissolution test

Dissolution test in BE assessment

IR products (No dose-dumping) • Low mechanical stress (e.g. Paddle method) • Low agitation (e.g. 50 rpm) • Multiple pHs in a physiological pH range • No surfactant

CR products (Dose-dumping) o Low and high mechanical stress (Paddle and

Disintegration apparatus) o Low and high agitation (50 and 200 rpm) o Multiple pHs in a physiological pH range o Low and high concentrations of surfactant o Low and high ionic strength

Discriminative dissolution test

Dissolution test for IR products - Paddle method -

Acidic drug Basic drug Neutral drug Coated product

poorly-soluble drug

50 rpm pH 1.2 pH 1.2 pH 1.2 pH 5.5-6.5 pH 3.0-5.0 pH 4.0 pH 6.8-7.5 pH 6.8 pH 6.8 Water Water Water each medium

+ surfactant 100 rpm A discriminative pH between pH 1.2 – 7.5

In Japan, more than 60 % of aged people (over 60 years

old) are achlorhydric subjects and show almost the neutral gastric pH.

Multiple pHs are necessary to ensure BE in normal and

achlorhydric subjects since the oral products showing the similar dissolution at one pH point do not always show the same dissolution at another pH.

Why multiple-pH media ?

Use of Dissolution test in BE assessment

Similar dissolution at all pHs by discriminative in vitro tests

Likely bioequivalent without subject-formulation interaction

No need of strict human study decrease of sample size waiver of human study

Use of Dissolution test in BE assessment

1. Generic products Exemption from 90 % confidence interval (C.I.)

If dissolutions are similar, test products will be approved even if 90 % C.I. of Cmax or AUC is out of 80 - 125 %.

Strict human test using specific subjects

If dissolutions differ at pH 6.8, achlorhydric subjects are required in human test.

2. Minor change in formulation or strengths

If dissolutions are similar, human test can be waived for all drugs.

Guidance in USA (SUPAC-IR : changes in components and composition, wide therapeutic range)

Guidance in JAPAN (IR, minor changes in Excipients)

BCS is not yet introduced in BE tests in Japan although its advantage and disadvantage have been discussed in many opportunities.

Why ?

Comments from Japanese regulatory are…

Reasons of No BCS in Japan

Permeability and solubility of drugs are not the direct causes of Bioinequivalence in oral drug products. Bioinequivalence is caused mainly by the differences in formulation and/or manufacturing processes.

BE of most IR products is well assured by the multiple-pH

media dissolution test in Japan in which classification of drugs is not necessary.

Reasons of No BCS in Japan

BCS is employed to simplify dissolution tests in U.S.A. However, multiple-pH media dissolution test must be performed in Japan because of the high % achlorhydric subjects.

Permeability is still unknown for many drugs, that makes it

difficult to introduce BCS in regulation.

Let’s see our BPOM legislation

Diperlukan bila :

Ada risiko bahwa perbedaan bioavailabilitas dapat menyebabkan

inekivalensi terapi.

In Vivo Bioekivalensi

studi bioekivalensi farmakokinetik studi farmakodinamik komparatif uji klinik komparatif

Pelaksanaan In Vivo Bioekivalen

1. IR, dengan kriteria : Respons terapi yang pasti (critical use drugs), seperti :

antituberkulosis, antiretroviral, antimalaria, antibakteri, antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi, antiasma.

Batas keamanan/indeks terapi yang sempit; kurva dosis-respons yang curam, seperti : digoksin, antiaritmia, antikoagulan, obat - obat sitostatik, litium, fenitoin, siklosporin, sulfonilurea, teofilin.

Produk yang diuji in vivo bioekivalen

1. IR, dengan kriteria : Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau bioinekivalensi

dengan obat yang bersangkutan atau obat-obat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip (tidak berhubungan dengan masalah disolusi), misal : absorpsi bervariasi atau tidak lengkap; eliminasi presistemik yang tinggi; farmakokinetik nonlinear; sifat-sifat fisiokimia yang tidak menguntungkan (misal :

kelarutan rendah, permeabilitas rendah, tidak stabil, dsb.).


1. IR, dengan kriteria eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi

bioekivalensi

2. Produk obat non-oral dan non-parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik, misal : sediaan transdermal, supositoria, permen karet nikotin, gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit.


3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang

bekerja sistemik.

4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo.


5. Produk bekerja lokal, bukan larutan (oral, nasal, okular,

dermal, rektal, vaginal, dsb.) studi klinik atau farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif dan/atau studi in vitro.

Pada kasus-kasus tertentu, pengukuran kadar obat dalam darah masih diperlukan dengan alasan keamanan untuk melihat adanya absorpsi yang tidak diinginkan


Kam Sia

ba_be.pdf

Documents